WO1993002668A1 - Composes d'ammonium quaternaires micro-encapsules - Google Patents

Composes d'ammonium quaternaires micro-encapsules Download PDF

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WO1993002668A1
WO1993002668A1 PCT/FR1992/000759 FR9200759W WO9302668A1 WO 1993002668 A1 WO1993002668 A1 WO 1993002668A1 FR 9200759 W FR9200759 W FR 9200759W WO 9302668 A1 WO9302668 A1 WO 9302668A1
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Jean-Pierre Benoit
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Hutchinson
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    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/622—Microcapsules

Definitions

  • the present invention relates to microcapsules containing water-soluble amphiphilic substances such as antiseptics, to their preparation process and to their applications.
  • microcapsules are particles of spherical shape, the size of which ranges between 1 and 1250 ⁇ m, made up of a support material containing the encapsulated substance. Depending on the structure of the support material, there are two types of microcapsules:
  • the support material is a solid envelope, of variable thickness containing the substance to be encapsulated
  • microcapsules also called microspheres in which the support material is a continuous network, in which the substance to be encapsulated is dispersed.
  • microcapsule includes only reservoir type microcapsules.
  • Many substances can be encapsulated: they can be chemicals such as drugs or pesticides, or macromolecules such as enzymes, and also living cells.
  • microcapsules are used in many fields such as pharmacy, bio-industry, cosmetics, food industry, pulp industry, etc ...
  • EP 52 510 which describes microcapsules prepared by a phase separation technique using a coacervation, such as mineral oils or vegetable oils.
  • microcapsules prepared by this method as well as by other similar methods have the disadvantage of forming agglutinates (inter-adhesion of particles), during the preparation of said microcapsules.
  • aqueous phase added to the organic phase, mixing the two phases with stirring and / or in the presence of an emulsifying agent and then evaporating the solvent, generally with stirring and at room temperature, to obtain the microcapsules desired.
  • Application EP 145 240 more particularly describes microcapsules produced by preparing a W / O emulsion (primary emulsion) comprising an aqueous internal layer containing a hydrophilic substance and a substance known as drug retention (natural or synthetic mucilage or compounds of molecular weights and more particularly gelatin) and an oily layer containing a polymer, preferably a polylactic acid or a copolymer of lactic acid and glycolic acid or their mixtures, in a water-immiscible solvent such as dichloromethane , then by thickening or solidifying said aqueous internal layer so as to obtain a viscosity greater than 5,000 centipoise, then by preparing a secondary W / O / W emulsion, in the presence of a conveying surfactant finally, by subjecting the emulsion thus obtained to evaporation of the solvent.
  • a W / O emulsion primary emulsion
  • microcapsules with a diameter of between 0.5 and 400 ⁇ m.
  • These microcapsules of the prior art have the major drawback of not being suitable for the encapsulation of amphiphilic substances and of being more particularly intended to provide preparations for controlled release of the active principle located in the internal aqueous layer.
  • the problem which the Applicant has posed does not relate to the production of microcapsules for internal use and controlled release but is essentially relating to microcapsules more particularly suitable for external use, and which allow the release of an antiseptic located in the central nucleus with aqueous phase, only during the crushing of said microcapsules.
  • Another method used to encapsulate liquid substances is microencapsulation by interfacial polycondensation.
  • microcapsules have a certain rigidity and are therefore not suitable for certain applications for which it is preferable that the active principle is released only during the crushing of the microparticles, and this, by the exercise of a certain pressure on the object containing said particles, for example when a glove for medical use is inadvertently pierced by a needle.
  • the Applicant has sought to develop more flexible microcapsules, of greater maneuverability and usable in numerous applications, in which they allow the release of the active principle, and in particular of an ammonium quaternary, only by crushing.
  • the present invention relates to microcapsules comprising at least one active principle, characterized in that they contain a hydrophilic internal core comprising at least one amphiphilic, water-soluble and gellable active principle, having a viscosity greater than 5 centipoise, coated in a wall selected from the group which includes walls based on a copolymer of ethylene and vinyl acetate (EVA), walls based on a copolymer of vinylidene chloride and vinyl chloride and walls based on polycarbonate.
  • EVA ethylene and vinyl acetate
  • the amphiphilic, water-soluble and gellable substance is a quaternary ammonium.
  • the amphiphilic, water-soluble and gellable substance is dimethyldidecylammonium, at a concentration of between 5 and 50% (w / w), preferably between 20 and 35%.
  • dimethyldidecylammonium is understood to mean both the basic product and its salts (halides, dihalides, organic salts, for example).
  • Quaternary ammoniums are in fact of particular interest in local applications, such as bactericides, fungicides and virucides. For example, the action of dimethyldidecylammonium on the HIV virus has been demonstrated.
  • the microcapsules in accordance with the invention contain amphiphilic and water-soluble substances, in particular quaternary ammoniums, whereas such substances usually favor oil / water emulsions and destabilize emulsions of water / oil type and are sufficiently flexible so that the active ingredient (s) are not released only under pressure crushing.
  • the amphiphilic, water-soluble and gellable active principle is associated with at least one other substance, compatible with said active principle.
  • said substance is an antiseptic chosen from the group of bisguanidines.
  • the second substance is in particular a chlorhexidine salt and more particularly chlorhexidine digluconate.
  • the hydrophilic internal core is either based on pure water, or based on a mixture of water and a hydrophilic polymer, or based on a hydroalcoholic mixture, including a hydrophilic polymer and a polyol.
  • the hydrophilic polymer is in particular a polyvinyl alcohol and the polyol is in particular glycerol or ethylene glycol.
  • the wall comprises a copolymer of ethylene and vinyl acetate
  • the percentage of vinyl acetate in said copolymer is between 30 and 46%.
  • the percentage of vinyl acetate is 40%.
  • the present invention also relates to a process for preparing microcapsules by a solvent evaporation method, which comprises a step of preparing a water in oil emulsion (W / O), a hydrophilic, aqueous phase or hydroalcoholic containing at least one substance to be encapsulated in an oily phase containing a suitable polymer in solution in a suitable solvent and a second stage of formation of microcapsules by evaporation of solvent, which process is characterized in that:
  • A- the production of the W / O emulsion comprises: (a) a step during which the hydrophilic, aqueous or hydroalcoholic phase containing at least one amphiphilic, water-soluble and gellable substance to be encapsulated, at a concentration such as said aqueous phase or hydroalcoholic has a viscosity greater than 5 centipoise, -which substance is possibly associated with at least one other substance compatible with said gelling substance, - is emulsified in an oily phase containing a copolymer chosen from the group consisting of ethylene / vinyl acetate, copolymers of vinylidene chloride and vinyl chloride (PVDC / PVC) and polycarbonate polymers, dissolved in a water immiscible and volatile solvent [primary water in oil emulsion (W / O)] ;
  • Evaporation of the solvent can in particular be carried out by suitable stirring of the medium.
  • the amphiphilic, water-soluble and gellable substance is dimethyldidecylammonium.
  • said dimethyldidecylammonium is present at a concentration of between 5 and 50% (w / w), preferably between 20 and 35%.
  • the other / the other substance (s) compatible (s) with said amphiphilic, water-soluble and gellable substance is / are an antiseptic chosen from the group of bisguanidines.
  • the second substance is in particular a chlorhexidine salt such as the hydrochloride diacetate or the chlorhexidine digluconate.
  • hydrophilic phase of step (a) when the hydrophilic phase of step (a) is an aqueous phase, the latter comprises water, optionally combined with a hydrophilic polymer; when the hydrophilic phase of step (a) is a hydroalcoholic phase, the latter consists of a polyol immiscible with the solvent of the copolymer of the wall of said microcapsules, optionally combined with a hydrophilic polymer.
  • copolymers are advantageously dissolved in a halogenated and volatile solvent, chosen for example, without limitation, from dichloromethane and a suitable mixture of dichloromethane / acetone.
  • the copolymer when the copolymer is the ethylene / vinyl acetate copolymer, it comprises 30 to 46% of vinyl acetate, preferably 40%.
  • said lubricating agent is advantageously talc (second aqueous phase), at a concentration of the order of 1.3 to 5% by weight in water.
  • step (c) is carried out either at room temperature, or by heating to a temperature between 40 ° C and 70 ° C.
  • the process according to the invention makes it possible to obtain, without adding an emulsifying agent and in particular a surfactant, flexible microcapsules, containing at least one amphiphilic substance, water-soluble and gellable, of homogeneous dimensions, sufficiently elastic so as not to be crushed and to release the active principle which they contain only after the exertion of a significant pressure, and not during a simple manipulation.
  • microcapsules are particularly well suited for external use, and can be incorporated, without limitation, into papers, textiles (woven and non-woven), including dressing objects (dressings, compresses) and operating drapes. , sponges and materials based on polymers, in particular elastomers (gloves for medical or surgical use, condoms etc.), to nail brushes (surgical brushes, for example), to disinfecting powders, etc. .
  • the invention also comprises other provisions, which will emerge from the description which follows, which refers to examples of implementation of the method which is the subject of the present invention.
  • EXAMPLE 1 Preparation of microcapsules in accordance with the invention containing a single active principle and the inner core of which is aqueous.
  • the encapsulated antiseptic is dimethyldidecylammonium chloride ("BARDAC 22" ® LONZA FRANCE); it is a quaternary ammonium salt, which therefore has all the properties of this chemical class:
  • fungi fungi, and viruses (retroviruses, especially HIV),
  • the commercial aqueous solution is 60%. In the present example, this solution is diluted to half.
  • the viscosity of the "Bardac 22" ® solution is measured using a capillary viscometer at 20 ° C (Ubbelohde tube). Viscosities with 28, 36 and 47 centipoise values at 20 ° C are obtained for 20%, 30% and 40% solutions.
  • the wall of the microcapsules consists of EVA (ethylene / vinyl acetate copolymer) containing
  • the water used during the tests is purified and deionized. This quality is essential for the dissolution of the antiseptic since it is incompatible with divalent cations.
  • Dichloromethane or methylene chloride is a volatile chlorinated solvent, the boiling point of which is 40 ° C.
  • ALKON aqueous suspension of 40% zinc stearate
  • microcapsules When the microcapsules are formed, it is filtered, for example, on a Buchner funnel with a vacuum flask.
  • microcapsules are thus collected on filter paper.
  • EXAMPLE 2 Another preparation of microcapsules in accordance with the invention containing a single active principle.
  • FIG. 1 shows the appearance of the microcapsules obtained, observed under the microscope and which are well differentiated from one another.
  • the unstable W / O primary emulsion is vigorously shaken and introduced into 800 g of pure water with stirring (first external phase).
  • the secondary emulsion is formed instantly.
  • microcapsules When the microcapsules are formed, we filter, for example, on a B ⁇ chner funnel with a vacuum flask.
  • microcapsules are recovered on the filter paper.
  • EXAMPLE 4 Another preparation of microcapsules with hydroalcoholic content.
  • Glycerol (or ethylene glycol) 66.0%.
  • the internal hydroalcoholic phase then contains 15% Bardac ® (w / w) and 2.5% polyvinyl alcohol (w / w).
  • EXAMPLE 5 Preparation of microcapsules (aqueous internal phase) in accordance with the invention containing two active ingredients.
  • the aqueous phase is prepared, which comprises a mixture of "Bardac” ® and chlorhexidine digluconate ("Hibitane” ® , for example).
  • the "Bardac” ® 60% and the “Hibitane” ® 20% are half diluted in water and then mixed; the mixing can possibly be done before dilution.
  • Example 6 Another preparation of microcapsules (internal hydroalcoholic phase) in accordance with the invention containing two active ingredients.
  • Glycerol (or ethylene glycol) 57.5%.
  • This internal aqueous-alcoholic phase then contains 12.6% of Bardac ® (w / w), 2.4% of Hibitane® (w / w) and 2.5% polyvinyl alcohol (w / w).
  • the surfactants tested are:
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVA 4/125 Insoluble in most organic solvents PVA 4/125 is soluble in water. Its solutions are colloidal, and their viscosity increases with concentration, until a gel forms. They play a stabilizing role in dispersions of polymer or colloidal metals. Their evaporation makes it possible to bind particles of active principles by solid bridges of PVA during the manufacture of the tablets (wet granulation).
  • HLB Hydrophilic Hydrophilic Balance
  • the tested products have an HLB> 10:
  • Tables III, IV and V show the role of the order of introduction of the constituents (1st and 2nd phase) and the role of temperature.
  • the assay method consists in measuring the surface tension of the aqueous solution containing "Bardac” ® and in determining the concentration of the surfactant by reference to a previously established calibration curve.
  • the measurement is carried out with dynamic contact angle measurement equipment, CAHN DCA 312 ® , with input system and data processing software suitable for determining the surface tension.
  • a parallelepiped glass slide (without soiling by passage through a flame), suspended vertically on the weighing pan is soaked in the solution to be analyzed; tracking the blade extraction force at the programmed speed allows the surface tension to be calculated.
  • FIG. 2 illustrates the results obtained and comprises on the abscissa the concentration (c) of "Bardac 22" ® in mg / 1 and on the ordinate the surface tension in dynes / cm (Ts).
  • the latex film On a pill box containing demineralized water, the latex film is deposited, which is pierced with a series of needles so as to drive the solution contained in the microcapsules towards demineralized water.

Abstract

Microcapsules comprenant des substances amphiphiles hydrosolubles, leur procédé de préparation et leurs applications. Ces microcapsules qui comprennent au moins un principe actif, contiennent un noyau interne hydrophile comprenant au moins un principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, présentant une viscosité supérieure à 5 centipoises, enrobé dans une paroi sélectionnée dans le groupe qui comprend les parois à base d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA), les parois à base d'un copolymère de chlorure de vinylidène et de chlorure de vinyle et les parois à base de polycarbonate.

Description

COMPOSES D'AMMONIUM QUATERNAIRES MICROENCAPSULES
La présente invention est relative à des microcapsules contenant des substances amphiphiles hydrosolubles telles que des antiseptiques, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leurs applications.
Les microcapsules sont des particules de forme sphérique, dont la taille s'échelonne entre 1 et 1250 μm, constituées d'un matériau support contenant la substance encapsulée. Suivant la structure du matériau de support, on distingue deux types de microcapsules :
- les microcapsules de type réservoir dans lesquelles le matériau support est une enveloppe solide, d'épaisseur variable contenant la substance à encapsuler,
- les microcapsules de type matriciel appelées également microsphères dans lesquelles le matériau support est un réseau continu, dans lequel est dispersée la substance à encapsuler.
Au sens de la présente invention, le terme microcapsule ne comprend que les microcapsules de type réservoir.
De nombreuses substances peuvent être encapsulées : il peut s'agir de produits chimiques tels que des médicaments ou des pesticides, ou bien de macromolécules telles que des enzymes, et également des cellules vivantes.
Les microcapsules sont utilisées dans de nombreux domaines tels que la pharmacie, la bio-industrie, les cosmétiques, l'agroalimentaire, l'industrie pape- tière, etc...
Plusieurs procédés de préparation de microcapsules ont été décrits ; on peut notamment citer :
- la méthode par séparation de phase, notamment décrite dans le brevet US 4 675 189 et la demande
EP 52 510 qui décrit des microcapsules préparées par une technique de séparation de phase en utilisant un agent de coacervation, tel que les huiles minérales ou les huiles végétales.
Cependant, les microcapsules préparées par cette méthode ainsi que par d'autres procédés analogues ont l'inconvénient de former des agglutinats (inter-adhésion de particules), lors de la préparation desdites microcapsules.
la méthode par évaporation de solvant, notamment décrite dans le brevet US 4 479 911, la demande EP 301 969 et la demande EP 145 240 ; cette méthode comprend la formation séparée
. d'une phase organique par dissolution d'un polymère convenable dans un solvant non miscible à l'eau et volatil et
. d'une phase aqueuse contenant le principe actif intéressant,
l'addition de la phase aqueuse dans la phase organique, le mélange des deux phases sous agitation et/ou en présence d'un agent émulsifiant puis l'évapora- tion du solvant, généralement sous agitation et à température ambiante, pour obtenir les microcapsules désirées.
La Demande EP 145 240 décrit plus particulièrement des microcapsules produites en préparant une emulsion E/H (emulsion primaire) comprenant une couche interne aqueuse contenant une substance hydrophile et une substance dite de rétention du médicament (mucilage naturel ou synthétique ou des composés de poids moléculaires élevés et plus particulièrement de la gélatine) et une couche huileuse contenant un polymère, de préférence un acide polylactique ou un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique ou leurs mélanges, dans un solvant non miscible à l'eau tel que le dichlorométhane, puis en épaississant ou en solidifiant ladite couche interne aqueuse de manière à obtenir une viscosité supérieure à 5 000 centipoises, puis en préparant une emulsion secondaire E/H/E, en présence d'un agent tensio-actif conve nable, et finalement en soumettant l'emulsion ainsi obtenue à une évaporation du solvant. Le procédé décrit dans cette Demande permet l'obtention de microcapsules d'un diamètre compris entre 0,5 et 400 μm. Ces microcapsules de l'Art antérieur ont toutefois l'inconvénient majeur de ne pas être adaptées à l'encapsulation de substances amphiphiles et d'être plus particulièrement destinées à fournir des préparations à libération contrôlée du principe actif situé dans la couche aqueuse interne. Or, le problème que s'est posé la Demanderesse ne concerne pas la production de microcapsules à usage interne et à libération contrôlée mais est essentiellement relatif à des microcapsules plus particulièrement adaptées à l'usage externe, et qui permettent la libération d'un antiseptique situé dans le noyau central a phase aqueuse, uniquement lors de l'écrasement desdites microcapsules.
Un autre procédé utilisé pour encapsuler des substances liquides est la microencapsulation par polycondensation interfaciale.
Dans la Demande EP 407 257, la Demanderesse a mis au point un procédé qui permet d'obtenir des microcapsules contenant des substances amphiphiles hydro- solubles, y compris des ammoniums quaternaires.
Cependant, ces microcapsules présentent une certaine rigidité et ne sont donc pas adaptées à certaines applications pour lesquelles il est préférable que le principe actif soit libéré uniquement lors de l'écrasement des microparticules, et ce, par l'exercice d'une certaine pression sur l'objet contenant lesdites particules, par exemple lorsqu'un gant à usage médical est malencontreusement percé par une aiguille.
Poursuivant ses travaux la Demanderesse a cherché à mettre au point des microcapsules plus souples, de maniabilité plus grande et utilisables dans de nom- breuses applications, dans lesquelles elles permettent la libération du principe actif, et notamment d'un ammonium quaternaire, uniquement par écrasement.
La présente invention a pour objet des microcapsules comprenant au moins un principe actif, caractérisées en ce qu'elles contiennent un noyau interne hydrophile comprenant au moins un principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, présentant une viscosité supérieure à 5 centipoises, enrobé dans une paroi sélectionnée dans le groupe qui comprend les parois à base d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA), les parois à base d'un copolymère de chlorure de vinylidene et de chlorure de vinyle et les parois à base de polycarbonate.
Selon un mode de réalisation avantageux de ces microcapsules, la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est un ammonium quaternaire.
Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation, la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est le diméthyldidécylammonium, à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p), de préférence entre 20 et 35 %.
Au sens de la présente invention, on entend par diméthyldidécylammonium aussi bien le produit de base que ses sels (halogénures, dihalogénures, sels organiques, par exemple).
Les ammoniums quaternaires présentent en effet un intérêt particulier en applications locales, comme bactéricides, fongicides et virucides. Par exemple, l'action du diméthyldidécylammonium sur le virus HIV a été démontrée.
De manière inattendue, les microcapsules conformes à l'invention contiennent des substances amphiphiles et hydrosolubies, notamment des ammoniums quaternaires, alors que de telles substances favorisent habituellement les emulsions huile/eau et déstabilisent les emulsions de type eau/huile et sont suffisamment souples pour que le/les principe(s) actif (s) ne soi (en) t libéré (s) que sous l'effet d'un écrasement par pression.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de ces microcapsules, le principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est associé avec au moins une autre substance, compatible avec ledit principe actif.
Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ladite substance est un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines.
Conformément à l'invention, lorsque le premier principe actif est du diméthyldidécylammonium, la deuxième substance est notamment un sel de chlorhexidine et plus particulièrement du digluconate de chlorhexidine.
Egalement conformément à l'invention, le noyau interne hydrophile est soit à base d'eau pure, soit à base d'un mélange d'eau et d'un polymère hydrophile, soit à base d'un mélange hydroalcoolique, incluant un polymère hydrophile et un polyol.
A titre indicatif, le polymère hydrophile est notamment un alcool polyvinylique et le polyol est notamment du glycérol ou de l'éthylèneglycol.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de ces microcapsules, lorsque la paroi comprend un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, le pourcentage d'acétate de vinyle dans ledit copolymère est compris entre 30 et 46 %.
Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation, le pourcentage d'acétate de vinyle est de 40 %.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de microcapsules par une méthode d'évaporation de solvant, qui comprend une étape de préparation d'une emulsion eau dans l'huile (E/H), d'une phase hydrophile, aqueuse ou hydroalcoolique contenant au moins une substance à encapsuler dans une phase huileuse contenant un polymère approprié en solution dans un solvant convenable et une deuxième étape de formation des microcapsules par évaporation de solvant, lequel procédé est caractérisé en ce que :
A- la réalisation de l'emulsion E/H comprend : (a) une étape au cours de laquelle la phase hydrophile, aqueuse ou hydroalcoolique contenant au moins une substance à encapsuler amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, à une concentration telle que ladite phase aqueuse ou hydroalcoolique présente une viscosité supérieure à 5 centipoises, -laquelle substance est éventuel- lement associée à au moins une autre substance compatible avec ladite substance gélifiable,- est émulsionnée dans une phase huileuse contenant un copolymère choisi dans le groupe constitué par les copolymères éthylène/acétate de vinyle, les copolymères de chlorure de vinylidene et de chlorure de vinyle (PVDC/PVC) et les polymères de polycarbonate, dissous dans un solvant non miscible à l'eau et volatil [emulsion primaire eau dans huile (E/H)] ;
(b) une étape au cours de laquelle l'emulsion primaire obtenue en (a) est émulsionnée dans une phase aqueuse pure dite première phase externe, c'est-à-dire dépourvue d'agent émulsifiant (emulsion secondaire) ; et
B- la formation des microcapsules comprend :
(c) après évaporation du solvant contenu dans l'emulsion secondaire obtenue en (b), par tout moyen approprié, l'introduction d'une deuxième phase externe contenant une quantité appropriée d'un agent lubrifiant, jusqu'à l'obtention de microcapsules individualisées, d'un diamètre compris entre 1 et 1 000 μm.
L ' évaporation du solvant peut notamment être mise en oeuvre par agitation convenable du milieu.
Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est du diméthyldidécylammonium.
Selon une modalité préférée de ce mode de mise en oeuvre, ledit diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p), de préférence entre 20 et 35 %.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'autre/les autres substance (s) compatible (s) avec ladite substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est/sont un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines.
Conformément à l'invention, lorsque le premier principe actif est du diméthyldidécylammonium, la deuxième substance est notamment un sel de chlorhexidine tel que le dichlorhydrate, le diacétate ou le digluconate de chlorhexidine.
Egalement conformément à l'invention, lorsque la phase hydrophile de l'étape (a) est une phase aqueuse, cette dernière comprend de l'eau, éventuellement associée à un polymère hydrophile ; lorsque la phase hydrophile de l'étape (a) est une phase hydroalcoolique, cette dernière est constituée d'un polyol non miscible avec le solvant du copolymère de la paroi desdites microcapsules, éventuellement associé à un polymère hydrophile.
Les copolymères sont avantageusement dissous dans un solvant halogène et volatil, choisi par exemple, et ce de manière non limitative, parmi le dichlorométhane et un mélange convenable dichlorométhane/acétone.
Selon un autre mode de mise en oeuvre dudit procédé, lorsque le copolymère est le copolymère éthylène/acétate de vinyle, il comprend 30 à 46 % d'acétate de vinyle, de préférence 40 %.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux, ledit agent lubrifiant est avantageusement du talc (deuxième phase aqueuse), à une concentration de l'ordre de 1, 3 à 5 % en poids dans de l'eau.
Selon encore un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'étape (c) est réalisée soit à température ambiante, soit par chauffage à une température comprise entre 40°C et 70°C. De manière surprenante, le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir, sans ajouter d'agent émulsifiant et notamment d'agent tensioactif, des microcapsules souples, contenant au moins une substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, de dimensions homogènes, suffisamment élastiques pour n'être écrasées et ne libérer le principe actif qu'elles contiennent qu'après l'exercice d'une pression importante, et non lors d'une simple manipulation.
De telles microcapsules sont particulièrement bien adaptées à un usage externe, et peuvent être incorporées, de façon non limitative, à des papiers, des textiles (tissés et non tissés), y compris des objets de pansement (pansements, compresses) et des champs opératoires, des éponges et des matériaux à base de polymères, en particulier d'élastomères (gants à usage médical ou chirurgical, préservatifs etc.), à des brosses à ongles (brosses chirurgicales, par exemple), à des poudres désinfectantes, etc...
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 : Préparation de microcapsules conformes à 1 ' invention contenant un seul principe actif et dont le noyau interne est aqueux.
A - MATERIAUX
1. L'antiseptique :
L'antiseptique encapsulé est le chlorure de diméthyldidécylammonium ("BARDAC 22"® LONZA FRANCE) ; c'est un sel d'ammonium quaternaire, qui présente donc toutes les propriétés de cette classe chimique :
. c'est un tensioactif cationique hydrosoluble, dont le pouvoir mouillant est important ; il est incompatible notamment avec les tensioactifs anioniques tels que les savons, les cations divalents, les nucléinates d'argent et les protéinates d'argent. Il s'adsorbe sur les élastomères.
. c'est un antiseptique et un désinfectant :
* très actif sur les bactéries à Gram+,
* actif sur les bactéries à Gram-, les
champignons, et les virus (rétrovirus, en particulier l'HIV),
* inactif sur les mycobactéries et les
spores.
Il peut s'appliquer sur la peau (abord chirurgical, mains, plaies, brûlures) et sur la muqueuse conjonctivale. La solution aqueuse commerciale est à 60 %. Dans le présent exemple, cette solution est diluée au demi.
On mesure la viscosité de la solution de "Bardac 22"® à l'aide d'un viscosimètre à capillaire à 20°C (tube Ubbelohde). On obtient pour des solutions à 20 %, 30 % et 40 % des viscosités ayant pour valeurs respectives 28, 36 et 47 centipoises à 20°C.
2. Le polymère :
La paroi des microcapsules est constituée d'EVA (éthylène/vinylacétate copolymère) contenant
40 résidus vinylacétate pour 100 résidus totaux ("ELVAX"® 40 W.DU PONT DE NEMOURS PARIS FRANCE).
3. Les solvants :
a) L'eau :
L'eau utilisée au cours des essais est purifiée, désionisée. Cette qualité est indispensable à la dissolution de l'antiseptique puisqu'il est incompatible avec les cations divalents.
b) CH2Cl2 :
Le dichlorométhane ou chlorure de méthylène est un solvant chloré volatil, dont le point d'ébullition est de 40°C.
C'est le solvant utilisé pour dissoudre l'EVA.
4. Les lubrifiants (deuxième phase externe):
a) Le talc.
b) Le stéarate de zinc :
On utilise une suspension aqueuse de stéarate de zinc à 40 % ("ALKON"®).
c) Benzoate de sodium.
- PROTOCOLE
1. Formation de l'emulsion primaire.
a) Préparation du polymère :
On dissout 0,4 g d'EVA dans 6 ml de dichlorométhane. On laisse le temps nécessaire pour que le polymère puisse se dissoudre dans le solvant chloré.
b) Parallèlement, on prépare la phase aqueuse de "Bardac"®. On procède dans l'ordre suivant : le "Bardac"® à 60 % est dilué au demi dans l'eau.
c) Puis on reprend la solution de polymère dans le dichlorométhane, dans laquelle on ajoute 4 ml de la solution de "Bardac"® à 30 % (p/p) préparée précédemment. On obtient l'emulsion primaire instable eau/huile : "Bardac"® + eau dans CH2Cl2+EVA dissous.
2. Formation des microcapsules.
On secoue énergiquement l'emulsion primaire instable eau-"Bardac"®/CH2Cl2-EVA et on l'introduit dans
250 g d'eau pure sous agitation (première phase externe). L'emulsion secondaire se forme instantanément.
On attend 2 minutes puis on ajoute une préparation extemporanée de talc et d'eau chauffée (50-70°C) (deuxième phase externe), par exemple 150 ml d'eau et 5 g de talc.
Toutes les dilutions sont faites en poids
(P/p).
Lorsque les microcapsules sont formées, on filtre, par exemple, sur entonnoir de Bûchner avec une fiole à vide.
On recueille ainsi les microcapsules sur papier filtre.
EXEMPLE 2 : Autre préparation de microcapsules conformes à l'invention contenant un seul principe actif.
On procède comme dans l'exemple 1. Toutefois : le "Bardac"® est dilué au demi dans de l'eau contenant de 1 'érythrosine. Ceci permet d'obtenir une solution aqueuse colorée en rose-rouge et d'observer les microcapsules au microscope optique :
- la morphologie des microcapsules, notamment la présence d'un ou de plusieurs réservoirs, les contours et l'épaisseur de la paroi, l'adsorption de talc par contraste de couleur, et les ponts de polymère entre microcapsules (figure 1) ;
- le taux d' encapsulâtion, proportionnel au volume et à l'intensité de couleur de l' exsudât, lorsque l'on écrase les microcapsules entre deux lames au microscope ;
- la taille et sa distribution, grâce à l'étalonnage de l'oculaire par un micromètre. On a pu tracer, à partir de la mesure de 30 microcapsules, des histogrammes montrant que la distribution granulométrique suit une courbe Gaussienne, symétrique par rapport à la moyenne.
Enfin, l'introduction du colorant a permis de photographier les meilleurs échantillons en comparant les microcapsules intactes et éclatées.
La figure 1 montre l'aspect des microcapsules obtenues, observées au microscope et qui sont bien différenciées les unes des autres.
EXEMPLE 3 : Préparation de microcapsules à contenu hydroalcoolique.
- PROTOCOLE :
1. Formation de l'emulsion primaire.
a) Préparation du polymère :
On dissout 0,4g d'EVA ou 0,4 g de PC ou 0,8 g de PVDC/PVC dans 6 ml de dichlorométhane. On laisse le temps nécessaire pour que le polymère puisse se dissoudre dans le solvant chloré.
b) Parallèlement, on prépare la phase hydroalcoolique interne, comme suit :
une solution aqueuse de "Bardac"® à 40 % et une solution d'alcool polyvinylique (PVA) à 20 % (p/p) sont dilués dans de l'eau, de telle manière que la phase hydrophile interne contienne 15 % de Bardac® (p/p) et 2,5 % d'alcool polyvinylique (PVA) (p/p).
c) Puis on reprend la solution de polymère dans le dichlorométhane, dans laquelle on ajoute 2 ml de la solution de phase hydroalcoolique interne préparée en b). On obtient l' emulsion primaire instable E/H : "Bardac"® + PVA + eau dans CH2CI2 + polymère dissous.
2. Formation des microcapsules.
On secoue énergiquement l'emulsion primaire instable E/H et on l'introduit dans 800 g d'eau pure sous agitation (première phase externe). L'emulsion secondaire se forme instantanément.
On attend 2 minutes puis on ajoute une préparation extemporanée de talc et d'eau (deuxième phase externe).
Toutes les dilutions sont faites en poids (p/p).
Lorsque les microcapsules sont formées, on filtre, par exemple, sur un entonnoir de Bϋchner avec une fiole à vide.
On récupère les microcapsules sur le papier filtre.
EXEMPLE 4 : Autre préparation de microcapsules à contenu hydroalcoolique.
On procède comme dans l'exemple 3. Toutefois la phase hydroalcoolique interne est composée comme suit :
BARDAC® 2270 21,5 %
Solution aqueuse de PVA à 20 % 12,5 %
Glycérol (ou éthylène glycol) 66,0 %.
La phase hydroalcoolique interne contient alors 15 % de Bardac® (p/p) et 2,5 % d'alcool polyvinylique (p/p).
EXEMPLE 5 : Préparation de microcapsules (phase interne aqueuse) conformes à l'invention contenant deux principes actifs.
- PROTOCOLE
1. Formation de l'emulsion primaire.
a) Préparation du polymère :
on procède comme à l'exemple 1.
b) Parallèlement, on prépare la phase aqueuse, qui comprend un mélange de "Bardac"® et de digluconate de chlorhexidine ("Hibitane"®, par exemple). Le "Bardac"® 60 % et l'"Hibitane"® 20 % sont dilués au demi dans l'eau puis mélangés ; le mélange peut se faire éventuellement avant la dilution.
c) on procède comme à l'exemple 1.
2. Formation des microcapsules.
On procède comme à l'exemple 1 ; le mélange talc dans l'eau (deuxième phase externe) est à 3,5 % et est chauffé à 50°C. EXEMPLE 6 : Autre préparation de microcapsules (phase interne hydroalcoolique) conformes à l'invention contenant deux principes actifs.
On procède comme dans l'exemple 4, avec une phase interne hydroalcoolique comprenant
Bardac® 2270 18,0 %
Hibitane® 12,0 %
(solution aqueuse de digluconate de chlorhexidine à 20 %)
Solution aqueuse de PVA à 20 % 12,5 %
Glycérol (ou éthylèneglycol) 57,5 %. Cette phase hydroalcoolique interne contient alors 12,6 % de Bardac® (p/p), 2,4 % d'Hibitane® (p/p) et 2,5 % d'alcool polyvinylique (p/p).
EXEMPLE 7 : Etude du rôle des différents paramètres.
1. Rôle des agents tensioactifs :
On étudie le rôle de différents agents tensioactifs sur la formation des microcapsules.
Les agents tensioactifs testés sont :
a) PVA (polyvinylalcool) :
Il constitue théoriquement le polymère de l'alcool vinylique. Mais celui-ci ne peut être isolé car il se tautomérise immédiatement en éthanal. Sa préparation fait appel à une desacetylation du polyacetate de vinyle. Le "RHODOVIOL"® 4/125 (PROLABO PARIS FRANCE) utilise une alcoolyse par le méthanol :
polyacetate de vinyle PVA méthanol acétate de méthyle Les indices 4/125 ont la signification suivante :
- 4 : viscosité en centipoises (cPo) d'une solution à 2 % à 20°C,
- 125 : 12,5 % d'acétate de vinyle dans le mélange.
Insoluble dans la plupart des solvants orga niques, le PVA 4/125 est soluble dans l'eau. Ses solutions sont de type colloïdal, et leur viscosité croît avec la concentration, jusqu'à formation d'un gel. Elles jouent un rôle stabilisant des dispersions de polymère ou de métaux colloïdaux. Leur évaporation permet de lier des particules de principes actifs par des ponts solides de PVA lors de la fabrication des comprimés (granulation humide).
Comme pour les autres polymères hydrophiles tels que la gélatine, l'action tensioactive se traduit par la formation d' emulsions H/E. Mais la définition d'un HLB (Balance Hydrophile Lipophile) serait illusoire de par leur structure moléculaire.
b) Ethers polyoxyéthylénés d'alcools gras ("SIMULSOLS"®).
Ce sont des tensioactifs à part entière, dont la molécule comporte manifestement un pôle hydrophile et un autre hydrophobe. On peut donc leur attribuer un HLB.
Les produits testés présentent un HLB > 10 :
Figure imgf000017_0001
Une série de tests a été effectuée :
* le Tableau I résume les résultats obtenus dans les conditions suivantes :
noyau interne : "Bardac"®
paroi : CH2Cl2+EVA 40 %
lère phase externe : eau + agent tensioactif ( PVA ou
(emulsion secondaire) "SIMULSOL"®)
Dans le Tableau ci-après les "SIMULSOLS " ® sont symbolisés comme suit : " SIMULSOL "® 98 : S98
" SIMULSOL " ® 58 : S58 " SIMULSOL " ® P23 : P23 .
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
* (1) Temps d'agitation : 30 min
(2) Vitesse de rotation (rpm ) : 250
Il apparaît que contrairement aux idées reçues, l'adjonction d'agent tensioactif dans l'emulsion secondaire entraîne une agglomération des particules.
2. Rôle des agents lubrifiants :
Pour éviter l'adhésion des microcapsules entre elles, différents agents lubrifiants, comme précisé à l'exemple 1, ont été testés : talc (2 g/148 g d'eau et 5 g/145 g d'eau), "Alkon"® (40 % dans l'eau) ou "Fluozinc"®, benzoate de Na (2 g dans 148 g d'eau) ou "Marelease W7689"®.
Ces agents sont introduits après la formation de l'emulsion secondaire (deuxième phase externe).
Les résultats sont résumés dans le Tableau II ci-après qui montre que le talc est, en l'occurrence, le meilleur lubrifiant ; en effet, l'"Alkon"® n'inhibe pas la formation d'agrégats et le benzoate de sodium provoque une agrégation des microcapsules. De plus, le résultat optimal est obtenu pour une concentration en talc de l'ordre de 3,5 % .
Figure imgf000020_0001
* (1) Temps d'agitation : 30 min
(2) Temps d'agitation : 15 min
(3) Vitesse de rotation : 250
(4) Vitesse de rotation : 200
(5) Vitesse de rotation : 150
Les Tableaux III, IV et V montrent le rôle de l'ordre d'introduction des constituants (1ère et 2ème phase) et le rôle de la température.
Figure imgf000021_0001
* (1) Temps d'agitation constant pour l'ensemble de l'essai : 15 min
(2) Vitesse de rotation : 200
(3) Vitesse de rotation : 250
Figure imgf000022_0001
* (1) Temps d' agitation : 15 min
(2) Vitesse de rotation : 250
(3) Vitesse de rotation : 350
Figure imgf000023_0001
* (1) Temps d'agitation : 15 min
(2) Vitesse de rotation : 250
EXEMPLE 8 : Etude de la libération des principes actifs en l'absence et en présence de l'application d'une pression.
1. Protocole.
a) Principe :
La méthode de dosage consiste à mesurer la tension superficielle de la solution aqueuse contenant le "Bardac"® et à déterminer la concentration du tensioactif par référence à une courbe d'étalonnage préalablement établie.
b) Appareillage :
La mesure est réalisée avec un équipement de mesure d'angle de contact dynamique, CAHN DCA 312®, avec système de saisie et logiciel de traitement de données adapté à la détermination de la tension superficielle.
Une lame de verre parallélépipédique (sans souillures par passage à la flamme), suspendue verticalement au plateau de la balance est trempée dans la solution à analyser ; le suivi de la force d'extraction de la lame à vitesse programmée permet de calculer la tension superficielle.
c) Protocole proprement dit :
1. Mesure de "Bardac "® en solution
Il a été préparé des solutions aqueuses de
"Bardac 22 "® à des concentrations s'étalant de 5 à
1 000 mg/1. La figure 2 illustre les résultats obtenus et comporte en abscisse la concentration (c) en "Bardac 22"® en mg/1 et en ordonnée la tension de surface en dynes/cm (Ts).
2. Mesure de "Bardac"® lorsque des microcapsules conformes à l'invention sont mises dans l'eau :
On ne trouve pas de "Bardac"® dans l'eau.
3. Essais de piqûres :
Détermination de la concentration en "Bardac
22"® par piqûre d'un film latex comprenant des microcapsules conformes à l'invention (exemple 1).
- Mode opératoire :
Sur un pilulier contenant de l'eau déminéralisée, on dépose le film de latex que l'on perce avec une série d'aiguilles de façon à entraîner la solution contenue dans les microcapsules vers l'eau déminéralisée.
- Résultats :
Figure imgf000024_0001
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l ' invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1°) Microcapsules comprenant au moins un principe actif, caractérisées en ce qu'elles contiennent un noyau interne hydrophile comprenant au moins un principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, présentant une viscosité supérieure à 5 centipoises, enrobé dans une paroi sélectionnée dans le groupe qui comprend les parois à base d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA), les parois à base d'un copolymère de chlorure de vinylidene et de chlorure de vinyle et les parois à base de polycarbonate.
2°) Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est un ammonium quaternaire.
3°) Microcapsules selon la revendication 2 , caractérisées en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est le diméthyldidécylammonium.
4°) Microcapsules selon la revendication 3, caractérisées en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p).
5°) Microcapsules selon la revendication 4, caractérisées en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 20 et 35 %
6°) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est associé avec au moins une autre substance, compatible avec ledit principe actif.
7°) Microcapsules selon la revendication 6, caractérisées en ce que ladite substance est un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines.
8°) Microcapsules selon la revendication 7, caractérisées en ce que ladite substance est un sel de chlorhexidine choisi dans le groupe qui comprend le dichlorhydrate, le diacétate et le digluconate de chlorhexidine.
9°) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que le noyau interne hydrophile est à base d'eau pure.
10°) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que le noyau interne hydrophile est à base d'un mélange d'eau et d'un polymère hydrophile.
11°) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que le noyau interne hydrophile est à base d'un mélange hydroalcoolique, incluant un polymère hydrophile et un polyol.
12°) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisées en ce que lorsque la paroi comprend un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, le pourcentage d'acétate de vinyle dans ledit copolymère éthylène/acétate de vinyle est compris entre 30 et 46 %.
13°) Microcapsules selon la revendication 12, caractérisées en ce que le pourcentage d'acétate de vinyle est de 40 %.
14°) Procédé de préparation de microcapsules par une méthode d' évaporation de solvant, qui comprend une étape de préparation d'une emulsion eau dans huile (E/H), d'une phase hydrophile contenant au moins une substance à encapsuler dans une phase huileuse contenant un polymère approprié en solution dans un solvant convenable et une deuxième étape de formation des microcapsules par évaporation de solvant, lequel procédé est caractérisé en ce que :
A- la réalisation de l'emulsion E/H comprend :
(a) une étape au cours de laquelle la phase hydrophile, aqueuse ou hydroalcoolique contenant au moins une substance à encapsuler amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, à une concentration telle que ladite phase hydrophile, aqueuse ou hydroalcoolique présente une viscosité supérieure à 5 centipoises, est émulsionnée dans une phase huileuse contenant un copolymère choisi dans le groupe constitué par les copolymères éthylène/acétate de vinyle, les copolymères de chlorure de vinylidene et de chlorure de vinyle (PVDC/PVC) et les polymères de polycarbonate, dissous dans un solvant non miscible à l'eau et volatil (emulsion primaire eau dans huile (E/H)) ;
(b) une étape au cours de laquelle l'emulsion primaire obtenue en (a) est émulsionnée dans une phase aqueuse pure dite première phase externe, c'est-à-dire dépourvue d'agent émulsifiant (emulsion secondaire) ; et
B- la formation des microcapsules comprend : (c) après évaporation du solvant dans l'emulsion secondaire obtenue en (b), par tout moyen approprié, l'introduction d'une deuxième phase externe contenant une quantité appropriée d'un agent lubrifiant, jusqu'à l'obtention de microcapsules individualisées, d'un diamètre compris entre 1 et 1 000 μm.
15°) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est du diméthyldidécylammonium.
16°) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p).
17°) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 20 et 35 %.
18°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisé en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est associée à au moins une autre substance compatible avec ladite substance gélifiable choisie dans le groupe constitué par les antiseptiques, et plus particulièrement parmi les bisguanidines. 19°) Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que ladite substance est un sel de chlorhexidine choisi dans le groupe qui comprend le dichlorhydrate, le diacétate et le digluconate de chlorhexidine.
20°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 19, caractérisé en ce que lorsque la phase hydrophile de l'étape (a) est une phase aqueuse, cette dernière comprend de l'eau, éventuellement associée à un polymère hydrophile.
21°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 19, caractérisé en ce que lorsque la phase hydrophile de l'étape (a) est une phase hydroalcoolique, cette dernière est constituée d'un polyol non miscible avec le solvant du copolymère de la paroi desdites microcapsules, éventuellement associé à un polymère hydrophile.
22°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 21, caractérisé en ce que lorsque le copolymère est le copolymère éthylène/acétate de vinyle, il comprend 35 à 50 % d'acétate de vinyle.
23°) Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que le pourcentage d'acétate de vinyle est de 40 %.
24°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 23, caractérisé en ce que l'agent lubrifiant est avantageusement du talc, à une concentration de l'ordre de 1,3 à 5 % en poids dans de l'eau.
25°) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 14 à 24, caractérisé en ce que l'étape (c) est réalisée à température ambiante.
26°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 24, caractérisé en ce que l'étape (c) est réalisée par chauffage à une température comprise entre 40°C et 70°C.
27°) Papiers ou textiles, caractérisés ene ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
28°) Objets de pansements, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
29°) Produits à base de polymères, en particulier d'élastomères, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
30°) Gants à usage médical ou chirurgical, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
31°) Préservatifs, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
32°) Poudres désinfectantes, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
33°) Eponges, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
34°) Brosses à ongles, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
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