WO1993001190A1 - Nouveau derive de l'amino-2 naphtyridine sa preparation et son emploi - Google Patents

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WO1993001190A1
WO1993001190A1 PCT/FR1992/000669 FR9200669W WO9301190A1 WO 1993001190 A1 WO1993001190 A1 WO 1993001190A1 FR 9200669 W FR9200669 W FR 9200669W WO 9301190 A1 WO9301190 A1 WO 9301190A1
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chloro
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PCT/FR1992/000669
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Marie-Thérèse David-Comte
Gérard Roussel
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to a new 2-amino naphthyridine derivative of formula:
  • the product of formula (I) which has an asymmetric carbon atom and acid and basic functions is particularly advantageous for preparing the isomer dextrorotatory of the product of formula (II) by formation of a salt with a chiral base followed by cyclization of the dextrorotatory isomer of the product of formula (I) into dextrorotatory isomer of the product of formula (II).
  • the product of formula (I) can be obtained by opening the pyrrolinone cycle of a product of formula (II) racemic in basic medium.
  • the opening of the pyrrolinone cycle is carried out using a mineral base at a temperature between 0 and 50 ° C and, preferably, between 0 and 30 ° C.
  • the process is implemented by stirring a hydro ⁇ organic solution of the product of formula (II) in the presence of an excess of mineral base chosen from hydroxides and carbonates or bicarbonates of alkali or alkaline-earth metals. It is particularly advantageous to use sodium hydroxide as a mineral base and to operate in a water-pyridine mixture. It is also possible to carry out the reaction using a water-dioxane mixture as solvent.
  • the new product of formula (I) can also be obtained by the action of a mineral base on the product of formula:
  • At least two equivalents of the mineral base chosen are made to act, preferably from soda, potash, sodium carbonate or potassium carbonate, operating in water or in a hydro-organic medium with a temperature between 0 and 50 ° C, preferably between 0 and 30 ° C.
  • a hydro-organic medium a pyridine-water mixture is preferably used.
  • the product of formula (III) can be obtained by hydrolysis in acid medium of a product of general formula:
  • R represents an alkyl radical containing 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • the hydrolysis is carried out using a strong mineral acid such as concentrated sulfuric acid, operating at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • a strong mineral acid such as concentrated sulfuric acid
  • the products of formula (III) and (IV) can be obtained under the conditions described in American patent US 4,960,779.
  • the new product of formula (I) can be purified by known methods such as by successive extractions in acidic and basic medium.
  • the new product of formula (I) can be transformed into an addition salt with acids (hydrochloric, methanesulfonic, oxalic, maleic, fumaric acids) or into a salt with mineral bases (soda, potash) or organic.
  • the dioxane is removed by distillation under reduced pressure (40 mm of mercury; 5.3 kPa) at a temperature below 30 ° C. During distillation, 100 cm 3 of distilled water are added. An insoluble product is eliminated by filtration at 20 ° C. This product is washed by
  • the precipitate is washed with 6 times 100 cm3 of distilled water and then dried under reduced pressure (15 mm of mercury; 2.0 kPa) at 60 ° C for 16 hours.
  • 14.3 g of ⁇ [(7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) amino] -1-methyl-6-oxo-3 heptyl ⁇ -2 benzoic acid are thus obtained in the form of a white product, the time of which is 14.3 g. retention is 4.8 minutes by high performance liquid chromatography using a column 25 cm long and 0.46 cm in diameter with the stationary phase of "Lichrospher ODS 5 ⁇ m" and as the mobile phase a mixture 200 cm3 of 25 mM pH 3 phosphate buffer, 560 cm3 of acetonitrile and 240 cm3 of methanol at a flow rate of 0.8 cm3 / minute.
  • the suspension is filtered, the precipitate is washed with 5 times 140 cm 3 of distilled water and then dried for 16 hours under reduced pressure (15 mm of mercury; 2.0 kPa) at 60 ° C.
  • N-methylpyrrolide and 50 g of the salt obtained above are introduced into a 2 liter stirred reactor.
  • 90 cm3 of N hydrochloric acid are added over 30 minutes, while maintaining the temperature at 20 ° C. It is left for 1 hour at this temperature and then 660 cm3 of distilled water is added over 1 hour.
  • the suspension obtained is filtered.
  • the precipitate is washed with 5 times 100 cm3 of water and then dried at 60 ° C for 16 hours under reduced pressure (15 mm of mercury; 2.0 kPa).
  • a white product consisting mainly of the dextrorotatory isomer of ⁇ [(7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) amino] -1 methyl-6-oxo-3 heptyl ⁇ -2 benzoic with the following characteristics:
  • (+) - ephedrine salt and ⁇ [(7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) amino] -1-methyl-6 oxo acid are introduced into a 2.5-liter reactor.
  • the organic solution is washed, at 20 ° C., with 400 cm3 of an aqueous 0.5N hydrochloric acid solution and then with 400 cm3 of distilled water.
  • the organic phase is dehydrated by azeotropic distillation at 20 ° C under reduced pressure (250 mm of mercury; 33.3 kPa).
  • the volume of the organic phase is adjusted to 1700 cm 3 by addition of dry methylene chloride, then 95.2 g of imidazole are added and then, in 10 minutes, 25 cm 3 of thionyl chloride.
  • the suspension is heated at 40 ° C for 30 minutes then cooled to 20 ° C and washed with 2 times 700 cm3 of distilled water.
  • the methylene chloride is removed by distillation under atmospheric pressure while adding, at constant volume, 2500 cm 3 of absolute ethanol. When the temperature of the vapors reaches 78 ° C., the distillation is stopped, then 4 g of bleaching black suspended in 20 cm 3 of absolute ethanol are added. The mixture is left for 30 minutes at 78 ° C. and then filtered while hot.
  • the bleaching black is rinsed with 200 cm3 of ethanol at 77 ° C.
  • the washing and the filtrate are combined and then cooled, at a speed of 20 ° C / hour, at a temperature of 10 ° C.
  • the suspension is filtered.
  • the precipitate is washed with 3 times 140 cm 3 of absolute ethanol at 10 ° C and then dried at 60 ° C for 16 hours under reduced pressure (15 mm of mercury; 2.0 kPa).
  • the slightly yellow product obtained (68.9 g) is recrystallized from 1400 cm3 of ethanol at reflux. After cooling to 10 ° C, the suspension is filtered.

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Abstract

Nouveau dérivé de l'amino-2 naphtyridine de formule (I), ses isomères optiques, ses sels et sa préparation. Le produit de formule (I) est particulièrement utile pour préparer l'eutomère du produit de formule (II) qui présente des propriétés thérapeutiques remarquables.

Description

NOUVEAU DERIVE DE L'AMINO-2 NAPHTYRIDINE. SA PREPARATION ET SON EMPLOI
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'amino-2 naphtyridine de formule :
Figure imgf000003_0001
sa préparation et son emploi pour la préparation des isomères optiques du produit de formule :
Figure imgf000003_0002
Le produit de formule (II) et des produits analogues qui présentent des pro- priétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myore¬ laxantes remarquables font l'objet du brevet américain US 4 960 779. Il a été montré que, dans le produit de formule (II), l'entité active ou eutomère est l'isomère dextrogyre (+).
Selon le brevet américain US 4 960 779, la séparation des isomères optiques du produit de formule (II) peut être effectuée par chromatographie sur phase chirale. Cependant, l'application industrielle de ce procédé n'est pas toujours de réalisation commode.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le produit de formule (I) qui possède un atome de carbone asymétrique et des fonctions acide et basique est particulièrement intéressant pour préparer l'isomère dextrogyre du produit de formule (II) par formation d'un sel avec une base chirale suivie de la cyclisation de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) en isomère dextrogyre du produit de formule (II).
Selon la présente invention, le produit de formule (I) peut être obtenu par ouverture du cycle pyrrolinone d'un produit de formule (II) racémique en milieu basique. Généralement, l'ouverture du cycle pyrrolinone est effectuée au moyen d'une base minérale à une température comprise entre 0 et 50°C et, de préférence, comprise entre 0 et 30°C.
Généralement, le procédé est mis en oeuvre en agitant une solution hydro¬ organique du produit de formule (II) en présence d'un excès de base minérale choisie parmie les hydroxydes et les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalinc-tereux. Il est particulièrement avantageux d'utiliser la soude comme base minérale et d'opérer dans un mélange eau-pyridine. Il est aussi possible d'effectuer la réaction en utilisant un mélange eau-dioxanne comme solvant.
Selon l'invention, le nouveau produit de formule (I) peut aussi être obtenu par action d'une base minérale sur le produit de formule :
Figure imgf000004_0001
Généralement, on fait agir au moins deux équivalents de la base minérale choisie, de préférence, parmi la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou le car¬ bonate de potassium en opérant dans l'eau ou dans un milieu hydro-organique à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence, entre 0 et 30°C. Comme milieu hydro-organique, on utilise de préférence un mélange pyridine-eau.
Le produit de formule (III) peut être obtenu par hydrolyse en milieu acide d'un produit de formule générale :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle R représente un radical alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Généralement, l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique concentré en opérant à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
Les produits de formule (III) et (IV) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet américain US 4 960 779. Le nouveau produit de formule (I) peut être purifié par les méthodes connues telles que par des extractions successives en milieu acide et basique.
Le nouveau produit de formule (I) peut être transformé en sel d'addition avec les acides (acides chlorhydrique, méthanesulfonique, oxalique, maléique, fuma- rique) ou en sel avec les bases minérales (soude, potasse) ou organiques.
Pour préparer l'eutomère du produit de formule (II) il est particulièrement avantageux d'effectuer la succession des opérations suivantes :
1) formation d'un sel avec une base chirale ou un acide chiral,
2) précipitation d'un des isomères optiques, 3) libération de l'isomère optique dextrogyre du produit de formule (I), soit à partir du sel précipité soit à partir des eaux-mères de filtration du sel précipité après formation éventuelle d'un autre sel avec une base chirale ou un acide chiral appropriés, puis 4) cyclisation de l'isomère optique dextrogyre du produit de formule (I) en isomère dextrogyre du produit de formule (II) dans des conditions non racémisantes.
. insi, il est possible de former un sel du produit de formule (I) racémique avec la (+)-éphédrine en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'étha- nol. Le sel du produit de formule (I) dextrogyre et de la (+)-éphédrine précipite. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) qui est déplacé de son sel au moyen d'un acide fort est cyclisé en eutomère du produit de formule (II) au moyen de chlorure de thionyle en opérant éventuellement en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole ou la pyridine dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
Il n'est pas nécessaire de séparer l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) préalablement à la cyclisation en produit de formule (II) dextrogyre.
Il est également possible de préparer un sel du produit de formule (I) avec la cinchonine dans un solvant approprié tel que l'éthanol. Le sel du produit de formule (I) lévogyre avec la cinchonine précipite. Après déplacement de son sel avec la cinchonine, l'isomère dextrogyre du produit de formule (I), qui se trouve majoritaire- ment dans les eaux-mères de filtration du sel lévogyre, est transformé en sel insoluble avec la cinchonidine. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I), qui est déplacé de son sel avec la cinchonidine, est cyclisé en eutomère du produit de formule (II) dans les conditions décrites précédemment.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1
Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit à une température voisine de
20°C, 1400 cm3 de dioxanne et 20 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1. On additionne en 5 minutes 244 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. On laisse réagir pendant 4 jours à une température inférieure à
30°C.
Le dioxanne est éliminé par distillation sous pression réduite (40 mm de mercure ; 5,3 kPa) à une température inférieure à 30°C. Pendant la distillation, on ajoute 100 cm3 d'eau distillée. On élimine un produit insoluble par filtration à 20°C. Ce produit est lavé par
3 fois 50 cm3 d'eau distillée et est éliminé. Les phases aqueuses réunies sont acidi¬ fiées par addition, en 3 heures, de 48 cm3 d'acide chlorhydrique 5N à une tempéra¬ ture de 20°C. Le pH de la suspension est alors voisin de 3,5.
Après filtration de la suspension, le précipité est lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa) à 60°C pendant 16 heures.
On obtient ainsi 14,3 g d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l mêthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont le temps de rétention est de 4,8 minutes par chromatographie liquide à haute performance en uti- lisant une colonne de 25 cm de longueur et de 0,46 cm de diamètre avec comme phase stationnaire du "Lichrospher O.D.S. 5 μm" et comme phase mobile un mélange de 200 cm3 de tampon phosphate pH 3 25 mM, de 560 cm3 d'acétonitrile et de 240 cm3 de méthanol au débit de 0,8 cm3/minute.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoli- none-1 peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4 960 779.
EXEMPLE 2
Dans un réacteur agité de 1 litre, on introduit à une température voisine de 20°C, 20 g de (chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoli- none-1, 400 cm3 de pyridine et 60 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N. On laisse réagir pendant 23 heures puis on distille la pyridine sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa) à une température inférieure à 20°C. On ajoute 500 cm3 d'eau distillée. Un insoluble est séparé par filtration. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 3,8 par addition de 40 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. La suspension est filtrée, le précipité est lavé par 5 fois 140 cm3 d'eau distillée puis séché pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa) à 60°C.
On obtient ainsi 19,2 g d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1.8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont le temps de rétention par chromatographie liquide à haute performance est de 4,8 minutes dans les conditions décrites à l'exemple 1.
EXEMPLE 3
Une suspension de 30 mg d'acide [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoïque dans 4,7 cm3 d'eau distillée et 1,32 cm3 d'une solution aqueuse de soude 0,1N est agitée à une température voisine de 20°C pendant 72 heures. On élimine un produit insoluble par filtration et le filtrat est acidifié jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0.1N. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 10 mg d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque dont les caractéristiques sont identiques à celles du pro¬ duit de l'exemple 1.
L'acide [(chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 heptanoïque peut être pré¬ paré de la façon suivante :
Une solution de 23 g de [(chloro-7 naphtyridine-1.8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoli- nyl-l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoate d'éthyle dans 235 cm3 d'acide sulfurique à 98 %, est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis versée dans 1,5 kg de glace. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à pH = 6 et séché à l'air. Le solide obtenu est repris par 3,8 litres d'eau distillée et 480 cm3 d'une solution aqueuse de soude 0.1N. Le produit insoluble est séparé par filtration, le fil- trat est acidifié jusqu'à pH = 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhy¬ drique 0,1N. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau distillée puis à l'oxyde d'isopropyle et séché à 20°C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient ainsi 9,2 g d'acide [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 mé¬ thyl-6 oxo-3 heptanoïque fondant à 176°C. Le [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoate d'éthyle peut être obtenu par la méthode décrite dans le brevet américain US 4 960 779. EXEMPLE 4
1) Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit 1450 cm3 d'éthanol à 95 % (v/v), 100 g de cinchonine et 145 g d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque. La suspension est chauffée à 40°C puis refroidie, en 3 heures 30 minutes, à 10°C. La suspension obtenue est filtrée. Le précipité est lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol à 10°C puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa). On obtient ainsi 99,3 g de sel de cinchonine et d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [a]^D = +192,6° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 98,5 %
Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit 250 cm3 de N-méthylpyrroli- done et 50 g du sel obtenu précédemment. On ajoute, en 30 minutes, en maintenant la température à 20°C, 90 cm3 d'acide chlorhydrique N. On laisse pendant 1 heure à cette température puis on ajoute, en 1 heure, 660 cm3 d'eau distillée. La suspension obtenue est filtrée. Le précipité est lavé par 5 fois 100 cm3 d'eau puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa).
On obtient ainsi 28,6 g d'acide (-)-{[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [a ^D = -227,4° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 99,6 %.
Dans un réacteur agité de 1 litre, on introduit à une température de 20°C, 400 cm3 de chlorure de méthylène, 20 g du produit obtenu précédemment et 21,8 g d'imidazole. A l'aide d'une seringue, on ajoute, en 10 minutes, 7 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est chauffée au reflux pendant 30 minutes puis est refroidie à
20°C et lavée par 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. La solution lavée est concentrée à la moitié de son volume puis on ajoute 450 cm3 d'éthanol absolu. La distillation sous pression atmosphérique est poursuivie jusqu'à ce que la température des vapeurs soit de 78°C. On ajoute 1 g de noir décolorant puis maintient pendant 1 heure à 70°C. La suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 50 cm3 d'éthanol à 75°C. Le filtrat et le lavage sont réunis. Après refroidissement en 2 heures à 15°C, la suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 3 fois 35 cm3 d'éthanol puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa). On obtient ainsi 16,7 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un produit cotonneux blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]2Û-Q = -132° (c = 1 ; chlorure de méthylène) - titre énantiomérique : 100 %
2) Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 1274,3 g de liqueurs éthano- liques (correspondant au filtrat de sel de cinchonine obtenu précédemment par addi¬ tion du lavage éthanolique). A 20°C, on ajoute 260 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 650 cm3 d'eau distillée. La solution est concentrée sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à une température inférieure à 30°C pour éliminer l'éthanol. La suspension est ensuite filtrée. Le précipité est lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau puis séché à 60°C pen¬ dant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa).
On obtient ainsi 79,6 g d'un produit blanc constitué majoritairement de l'isomère dextrogyre de l'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20-Q = +160° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 73,2 %
Dans un réacteur de 1 litre, on introduit 78,5 g du produit obtenu précédem- ment, 54,3 g de cinchonidine et 700 cm3 d'éthanol à 95 % (v/v). La solution est chauffée à reflux puis refroidie en 3 heures à une température de 10°C. Un produit cristallise. La suspension est filtrée. Le précipité est lavé avec 2 fois 50 cm3 d'éthanol à 95 % puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mer¬ cure ; 2,0 kPa). On obtient ainsi 92,8 g de sel de cinchonidine de l'acide (+)-{[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20r> = -137,7° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 100 % Dans un réacteur de 1 litre, on dissout 50 g du sel de cinchonidine obtenu précédemment dans 250 cm3 de N-méthylpyrrolidone. On ajoute, en 30 minutes, 90 cm3 d'acide chlorhydrique N en maintenant la température inférieure à 20°C. Après 15 minutes d'agitation à 20°C, on ajoute, en 1 heure, 600 cm3 d'eau distillée. La sus¬ pension obtenue est filtrée. Le précipité obtenu est lavé par 5 fois 100 cm3 d'eau distillée puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mer¬ cure ; 2,0 kPa).
On obtient ainsi 29,7 g d'acide (+)-{[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20-p = 222,8° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 100 %
Dans un réacteur de 1 litre, on dissout 20 g de l'acide dextrogyre obtenu précédemment et 21,8 g d'imidazole dans 400 cm3 de chlorure de méthylène. A une température de 20°C, on introduit, à l'aide d'une seringue, 7 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est chauffée au reflux pendant 30 minutes, est ensuite refroidie à 20°C puis lavée 2 fois par 200 cm3 d'eau distillée. La solution est concentrée, sous pression atmosphérique, à la moitié de son volume puis on ajoute 450 cm3 d'éthanol absolu. La distillation du chlorure de méthylène est poursuivie jusqu'à ce que la température des vapeurs atteigne 78°C. On ajoute alors 1 g de noir décolorant puis laisse une heure à 78°C. La suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 50 cm3 d'éthanol absolu à 75°C. Le filtrat et les lavages sont réunis puis refroidis à 15°C en 2 heures. La suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 3 fois 35 cm3 d'éthanol absolu à 15°C puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa). On obtient ainsi 16,8 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un produit cotonneux blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]*^0j-) = +132° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 98,8 %.
EXEMPLE 5
Dans un réacteur de 2 litres, on introduit, à une température voisine de 20°C, 250 g d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque, 97 g de (+)-éphédrine et 875 cm3 d'éthanol à 95 % (v/v). Après dissolu¬ tion de la suspension à 40°C, on refroidit le mélange réactionnel au voisinage de 2°C. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé par 2 fois 125 cm3 d'éthanol à 95 % (v/v) à 2°C puis séché pendant 16 heures à 60°C sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa). On obtient ainsi 156,6 g de sel de (+)-éphédrine et d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]**-;0*p ≈ -64° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 100 %.
Dans un ballon de 50 cm3 on introduit 2,75 g du sel obtenu précédemment et 5 cm3 de N-méthylpyrrolidone. La température étant maintenue à 20°C, on ajoute 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré puis ensuite, en 10 minutes, 15 cm3 d'eau distillée. La suspension obtenue est filtrée. Le précipité est lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau distillée puis séché pendant 16 heures à 60°C sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa).
On obtient ainsi 1,97 g d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino_-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [O.]^D = +222,8° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 100 %
Le produit ainsi obtenu est cyclisé en (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 dans les conditions décrites précédemment dans l'exemple 4.
EXEMPLE 6
Dans un réacteur de 2,5 litres, on introduit 118,3 g de sel de (+)-éphédrine et d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 ben- zoïque et 1700 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée, à 20°C, par 400 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5N puis par 400 cm3 d'eau distillée. La phase organique est déshydratée par distillation azéotropique à 20°C sous pression réduite (250 mm de mercure ; 33,3 kPa). Le volume de la phase organique est ajusté à 1700 cm3 par addition de chlorure de méthylène sec puis on ajoute 95,2 g d'imidazole puis, en 10 minutes, 25 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est chauffée à 40°C pendant 30 minutes puis refroidie à 20°C et lavée par 2 fois 700 cm3 d'eau distillée. Le chlorure de méthylène est éliminé par distillation sous pression atmosphérique tout en ajoutant, à volume constant, 2500 cm3 d'éthanol absolu. Lorsque la température des vapeurs atteint 78°C, la distillation est arrêtée, puis on ajoute 4 g de noir décolorant en suspension dans 20 cm3 d'éthanol absolu. On laisse pendant 30 minutes à 78°C puis on filtre à chaud. Le noir décolorant est rincé par 200 cm3 d'éthanol à 77°C. Le lavage et le filtrat sont réunis puis refroidis, à la vitesse de 20°C/heure, à une température de 10°C. La suspension est filtrée. Le pré¬ cipité est lavé par 3 fois 140 cm3 d'éthanol absolu à 10°C puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2,0 kPa). Le produit obtenu (68,9 g) légèrement jaune est recristallisé dans 1400 cm3 d'éthanol au reflux. Après refroidissement à 10°C, la suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 3 fois 100 cm3 d'éthanol absolu à 10°C puis séché à 60°C pendant 16 heures sous pression réduite (15 mm de mercure ;2,0 kPa). On obtient ainsi 65,1 g de (+)-(chloro-7 naph- tyridine-1,8 yl-2) -2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un pro¬ duit blanc cotonneux dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α_20* Q = +132° (c = 1 ; chlorure de méthylène)
- titre énantiomérique : 100 %.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Un nouveau dérivé de l'amino-2 naphtyridine de formule
Figure imgf000013_0001
ses isomères optiques et ses sels.
2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une base sur le produit de formule :
Figure imgf000013_0002
puis isole le produit obtenu, le sépare éventuellement en ses isomères optiques et/ou le transforme éventuellement en sel.
3 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une base minérale sur le produit de formule :
Figure imgf000013_0003
puis isole le produit obtenu, le sépare éventuellement en ses isomères optiques et/ou le transforme éventuellement en sel. 4 - Utilisation du produit selon la revendication 1 pour la préparation de l'eutomère du produit de formule :
Figure imgf000014_0001
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