WO1992002254A1 - Microcapsules a paroi mixte d'atelocollagene et de polyholosides coagulee par un cation bivalent - Google Patents

Microcapsules a paroi mixte d'atelocollagene et de polyholosides coagulee par un cation bivalent Download PDF

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polyholosides
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Alain Huc
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    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Definitions

  • the present invention essentially relates to micro-caps with a mixed wall of ateLocoLLagene and of polysilosides coagulated by a bivaLent cation, a process for the manufacture of microcapsules and of cosmetic or pharmaceutical or whole compositions containing them.
  • microcapsulation can be carried out by incorporating these active principles into microcapsules for their introduction into cosmetic products, pharmaceutical preparations or food products intended for various routes of administration such as the oral route, the parenteral route, the application to the skin and mucous membranes.
  • various techniques have already been proposed for the manufacture of microcapsules using synthetic polymers. These latter substances allow easy industrial manufacture, but the microcapsules obtained are generally diffi cially biodegradable and, when they are, they give rise to degradation products which may be toxic, or whose toxicity is not known.
  • the technique used comprises three stages: a) the emulsification of an alkaline aqueous solution of a protein in an organic solvent immiscible with water; b) interfacial crosslinking of the vesicles of the emulsion by means of a crosslinking agent which is generally an organic acid dichloride; and finally c) Isolation and washing of the microcapsules obtained using suitable solvents.
  • the membrane consists only of protein, while in the second document it is composed of a mixture of proteins and polyholosides.
  • EXTRAMET Another process known as the EXTRAMET process implemented by the company EXTRAMET makes it possible to obtain microcapsules by mechanically cutting a laminar flow produced by the extrusion of a material solution using a vibrator. polymerizable through a nozzle, which causes the formation of vesicles or droplets which can then be stiffened by drying or by crosslinking in a bath containing a crosslinking agent in which drop the vesicles or droplets.
  • This technique can be applied to synthetic polymers or proteins.
  • the encapsulation of a water-soluble active substance in a protein capsule will be obtained by dissolution in the protein solution before extrusion. If the active substance is in the oil form or if it is in solution in the oil, it will be encapsulated thanks to a coextrusion with the protein solution which is found outside the laminar flow.
  • the inventors of the present invention have tried to use collagen in the methods described in the preceding documents as well as by using the EXTRAMET technique. These experiments ended in failure because these techniques are not applicable to collagen. Indeed, to obtain effective crosslinking, it is necessary to prepare collagen solutions in a strongly buffered medium at pH greater than or equal to 5.5.
  • the present invention therefore aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a solution making it possible to manufacture microcapsules whose wall comprises at least partially collagen or a product of collagen type having the same properties. that collagen, according to a simplified manufacturing process avoiding the use of crosslinking agent such as acid chlorides which must be eliminated.
  • the present invention also aims to solve the new technical problem stated above, with the use of extremely simple manufacturing processes, usable on an industrial scale, and moreover making it possible to adjust the size of the microcapsules as desired, in particular in a range of dimensions ranging from approximately 100 to 3000 ⁇ m, in particular from 400 to 3000 -
  • Microcapsules are thus obtained having remarkable physicomechanical properties, without having to carry out washing procedures unlike previously known methods.
  • the present invention relates to microcapsules, characterized in that they comprise a mixed wall of atelocollagen and polyholosides, for example glycosaminoglycans, coagulated with a coagulation agent, preferably with base of a bivalent cation.
  • the proportion of polyholosides, for example glycos ⁇ aminoglycans, relative to atelocoLlagen can vary from 15 to 50% by weight.
  • the polyholosides are chosen from the group consisting of glycosaminoglycans such as glycosaminoglycans of structure chosen from the group consisting of chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate, dermatan- sulfate, heparan sulfate, keratane sulfate; as well as heparin and its derivatives; or dextran.
  • glycosaminoglycans such as glycosaminoglycans of structure chosen from the group consisting of chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate, dermatan- sulfate, heparan sulfate, keratane sulfate; as well as heparin and its derivatives; or dextran.
  • the mixed wall is formed by coagulation of an atelocollagen-polyholoside mixture, in particular glycosaminoglycans or dextran, by introducing the polyholoside solution into the atelo-collagen solution.
  • concentration of polyholosides in the polyholoside solution is 0.5 to 4% by weight, more preferably 0.5 to 2%, and more preferably is close to 1%.
  • the initial atelocollagen solution is an aqueous solution of atelocollagen having a concentration of between 0.5 and 2% by weight.
  • This atelocollagen solution can be obtained according to the invention by dissolving atelocollagen fibers in a slightly acidic aqueous solution. These atelocollagen fibers are for example dissolved in 0.1 M acetic acid.
  • atelocoL Lagene can be obtained by enzymatic digestion of collagen.
  • atelocollagen and glycosamino glycans it is possible to introduce into the initial aqueous solution of atelocollagen and glycosamino glycans, or inside the microcapsules, one or more active principles desired in the state of solution, suspension or of ulceration, in particular one or more substances of cosmetic, pharmaceutical or food interest.
  • the aforementioned bivalent cation used to coagulate the atelocolLagene-polyholoside solution is a bivalent cation chosen from the group consisting of calcium, magnesium, manganese, barium, zinc, in particular in the form salt such as chloride or sulfate.
  • Preferred salts are the chloride salts.
  • the coagulating agent is preferably present in a coagulation bath at a concentration of between 0.1 and 1% by weight. The higher this concentration, the harder the capsules obtained and the greater their mechanical resistance.
  • microcapsules can also comprise a third substance coagulable by a coagulating agent, preferably a bivalent cation, in particular a sodium alginate or casein.
  • a coagulating agent preferably a bivalent cation, in particular a sodium alginate or casein.
  • a homogeneous initial composition of atelocollagen and of polyholosides will then comprise the following constituents intended to form the wall of the microcapsules:
  • the present invention also relates to a process for manufacturing microcapsules, characterized in that it comprises the following successive steps: a) a solution of atelocollagen and a solution of polyholosides are prepared separately; b) mixing the atelocollagen solution with the polyholoside solution so as to form a homogeneous solution of atelocollagen and polyholosides; c) preparing a coagulation bath containing an appropriate coagulation agent, preferably a bivalent cation; d) individual droplets are formed from the homogeneous solution of atelocollagen and of polyholosides which are dropped into said coagulation bath, thereby obtaining microcapsules by coagulation of atelocoLlagen and of poly ⁇ holosides under the effect coagulation agent; and e) the microcapsules are separated by any suitable means, in particular by natural decantation after having possibly carried out one or more washes.
  • the coagulating agent is a bivalent cation preferably chosen from the group consisting of calcium, magnesium, manganese, barium, zinc, in particular in the form of a salt such as a chloride or sulfate salt, the chloride salt being preferred.
  • concentration of the divalent cation in the coagulation bath is advantageously between 0.1 and 1% by weight.
  • a substance coagulable with the coagulation agent is also mixed in the solution of atelocollagen and of poly ⁇ holosides. especially sodium alginate or casein.
  • the abovementioned individual droplets are formed by a laminar extrusion of the homogeneous solution of atelocollagen and of polyholosides through an extrusion nozzle while subjecting the flow. Laminar to vibrations to dislocate Laminar flow in said individual droplets.
  • a laminar coextrusion of the homogeneous solution of atelocollagen and of polyholosides and of the substance to be encapsulated is carried out through an extrusion nozzle, while subjecting the laminar flow to vibrations to dislocate the laminar flow into individual droplets.
  • the atelocollagen-polyholosides mixture is produced by introducing the polyholoside solution into the atelocollagen solution.
  • the polyholoside solution is prepared by dissolving the polyholoside, preferably obtained in the dry state, for example by having been lyophilized, in an aqueous solution whose pH is adjusted so that after mixing with the atelocollagen solution, the pH of the mixture is between 5.5 and 10.
  • the aqueous solution is a basic buffer solution.
  • This basic buffer solution may be an aqueous solution of sodium hydroxide or preferably an aqueous solution of a basic buffer obtained by neutralization of a weak acid with a strong base p .
  • a strong base p such as for example sodium carbonate, sodium acetate or so ⁇ ium citrate, or in solutions of sodium and potassium phosphates.
  • the concentration of polyholosides relative to the concentration of atelocoLlagen is from 15 to 50% by weight.
  • the concentration of polyholosides in the polyholoside solution is from 0.5 to 4%, even better from 0.5 to 2%, and more preferably is close to 1%. According to another characteristic of the processes of
  • the atelocollagen solution is an aqueous solution of atelocollagen having a concentration of between 0.5 and 2% by weight.
  • This atelocollagen solution can be obtained according to the invention by dissolving atelocollagen fibers in a slightly acidic aqueous solution.
  • these atelocollagen fibers are dissolved in 0.1 M acetic acid.
  • atelocoLlagen is obtained by enzymatic digestion of collagen.
  • the polyholosides used according to the invention are chosen from glycosaminoglycans with a structure chosen from the group consisting of chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate, dermatan-sulfate, Eparane- sulfate, keratan sulfate; as well as heparin and its derivatives; or dextran.
  • One or more desired active ingredients can be introduced into the aqueous solution of atelo ⁇ collagen and of polyholosides in the form of a solution, suspension or solution, in particular one or more substances of cosmetic, pharmaceutical or food interest. .
  • the oily phase is the encaosulated phase
  • the present invention also relates to a cosmetic composition or a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises microcapsules with a mixed atelocollagen-polyholoside wall coagulated by a coagulating agent, preferably a bivalent cation.
  • these microcapsules contain at least in part an active principle, in particular a cosmetic active principle, a pharmaceutical, or food active principle.
  • microcapsules with an average diameter of ⁇ OO ⁇ iim containing borage oil are produced.
  • the freshly slaughtered calf skin is subjected to epi-
  • the dermis is then isolated from the rest of the skin by a slitting operation using a rotating band saw.
  • the fabric obtained is ground and extruded through a grid with 4 mm holes.
  • the ground material is then brought into contact for 3 weeks with a saturated Lime Milk at a rate of 1 kg for 4 L of solution.
  • the skin thus treated is separated from the supernatant by continuous centrifugation under an acceleration of 2,000 g using a decanter rotating at 4,000 rpm.
  • the pellet is then subjected to two washes with running water in a stainless steel tank with slow stirring at the rate of 1 kg for 4 l of bath.
  • the ground material is then subjected to two treatments of the phosphate buffer pH 7.8 (21.7 g / l of a 2 HP0 4 and 0.78 g / L of KH 2 P0> under the same conditions as for washing with
  • the cup is then washed by two baths of deionized and sterile water.
  • the ground material obtained is placed in a solution of acetic acid (0.5 g / L, pH 3.4) at a rate of 1 kg per 20 l
  • the supernatant is separated from the pellet by continuous decantation according to the preceding technique, the collagen is then precipitated by the supernatant by addition of dry sodium chloride in a proportion of approximately 10% relative to the
  • the fibers obtained are dialyzed against deionized and sterile water using dialysis membranes, preferably formed by hoses whose cutoff threshold is between 6,000 and 8,000 daltons.
  • the supernatant is separated from the pellet by continuous centrifugation using a decanter rotating at 4,000 rpm. 40 g / l of trichloroacetic acid are then added to the supernatant. The precipitate is removed by continuous centrifugation according to the previous technique. The supernatant is neutralized using soda in tablet. The mixture is then dialyzed against deionized and sterile water using hoses whose cutoff threshold is between 6000 and 8000 daltons. The dialyzed solution is lyophilized. Chondroitin-4-sulfate is obtained in the dry state.
  • the atelocolLagene in the form of fiber originating from the dialysis hoses is dissolved in an aqueous solution of 0.1 M acetic acid so as to obtain a concentration of atelo ⁇ collagen of 3.2%.
  • This solution is diluted with a solution of chondroitin-4-sulfate in sodium hydroxide, the volume and the concentrations of which are such that the final concentrations of the hornogenic gene mixture of atelocollagen and chondroitin-4-sulfate are those given in table below and that the pH of the medium is close to 7.5:
  • the pH of the solution is adjusted to 7.5 either with sodium hydroxide or with hydrochloric acid. 2 kg of this solution are thus prepared.
  • This device essentially comprises an extrusion nozzle 10 making it possible to achieve coextrusion by the presence of two concentric orifices supplied separately by two supply conduits 12, 14 serving, for example, respectively for the external supply of atelocollagen solution- glycosaminoglycans according to the invention from a reservoir 16, and inside an active principle for example borage oil from a reservoir of active principle 18.
  • a vibrating device 20 controlled by means of control 22.
  • This device also comprises a crosslinking bath 24 placed at a distance under the nozzle 10 in which the solution of coagulating agent 25 is placed.
  • This apparatus also comprises an electrode 26 with a helical end 28 disposed concentrically with the flow of the laminar flow 30 coextruded from the nozzle 10 so as to separate the droplets generated by the vibrator 20. It is also possible to provide a strobe device by flash 32 to visually observe the droplets thus generated falling into the coagulation bath 25.
  • the flow rate of the homogeneous solution of atelocollagen and of the glycosaminoglycan present in the reservoir 16 is 2.4 l / h and that of the borage oil present in the reservoir 18, constituting the active principle, is 1.2 l. / h.
  • the vibration frequency of the fiberiser 20 is 230 MHz.
  • the diameters of the two concentric openings are 400 and 600 .m.
  • the droplets 34 generated by the vibrator 20 from the laminar flow produced in the coextrusion nozzle 10 are received in 1 L of coagulation bath 25 kept under agitation. The bath is renewed after extrusion of 1 kg of the homogeneous solution of atelocollagen and glycosaminoglycans. f) Washing and storage
  • the capsules recovered by filtration are placed in a 10 l bath of deionized water and kept under stirring for 15 min. At the end of this period of time, they are again recovered by filtration and placed in a bath of 2 l of water has been previously dissolved 1% of a solution. propylene glycol. The volumes of the latter two compounds being equal. Under such conditions, the capsules can be stored at room temperature.
  • Extrusion and coagulation of the microcapsules are carried out under the same conditions as those described in Example 1, except as regards the flow rate which is 2 L / h for the homogeneous solution of atelocollagen and chondroitin. 4-sulfate containing Ginko Biloba extract.
  • these microcapsules make it possible, when used orally, to mask the taste of the active ingredient, as well as protection in the stomach or a delayed effect thanks to gastroresistance which can be obtained by coagulation appropriate.
  • the present invention also relates generally to a process for the preparation of a cosmetic, pharmaceutical or food composition, characterized in that one incorporates at least in part microcaspsules with a mixed atelocollagen-coagulated polyholoside wall in which there are preferably at least partially encapsulated a substance of cosmetic, pharmaceutical or food interest.
  • microcapsules also allow the protection of fragile materials such as essential oils likely to enter the food composition.
  • Other uses of these microcapsules will be apparent to those skilled in the art.

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Abstract

L'invention concerne des microcapsules à paroi mixte d'atélocollagène et de polyholosides coagulés ainsi qu'un procédé de fabrication de celles-ci. Selon l'invention, les microcapsules sont caractérisées en ce qu'elles comprennent une paroi mixte d'atélocollagène et de polyholosides coagulés par un agent de coagulation, de préférence un cation bivalent. Ces microcapsules sont avantageusement fabriquées par un procédé mettant en ÷uvre une extrusion à écoulement laminaire disloquée par des vibrations en gouttelettes individuelles tombant dans un bain de coagulation. Ces microcapsules sont biocompatibles grâce à la présence d'atélocollagène. Elles sont particulièrement appropriées pour la fabrication de compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires.

Description

Titre: microcapsules a paroi-mixte d'atélocollagène et de polyholosides coagulée par un cation bivalent.
La présente invention concerne essentieLLement des micro¬ capsuLes à paroi mixte d'atéLocoLLagène et de poLyhoLosides coaguLée par un cation bivaLent, un procédé de fabrication des microcapsuLes et des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques ou aLi entaires en contenant.
On sait que pour des appLications pharmaceutiques et cosmétiques, de nombreux chercheurs travaillent à La mise au point d'encapsuLation de substances actives. Parmi Les effets recherchés pour une teLLe mise en oeuvre, on peut citer notamment L'améLio- ration de La biodisponibi Lité, La protection du principe actif dans une for uLe finie, La protection du principe actif oans L'organisme pour éviter notamment sa dégradation dans L'estomac, La Libération différée, ou La Libération Lente pour effet proLongé.
Cette encapsuLation peut être réaLisée en incorporant ces principes actifs dans des microcapsuLes pour Leur introduction dans des produits cosmétiques, des préparations pharmaceutiques ou des produits aLimentaires destinés à diverses voies d'administration teLLes que La voie oraLe, La voie parentéraLe, L 'appLication sur La peau et Les muqueuses. Dans L'état de La technique antérieure, on a déjà proposé diverses techniques pour La fabrication de microcapsuLes à L'aide de poLymeres synthétiques. Ces dernières substances permettent des fabrications industrieLLes aisées mais Les microcapsuLes obtenues sont en généraL diffi ci Lement biodégradabLes et, Lorsqu'eLLes Le sont, eLLes donnent naissance à des produits de dégradation qui peuvent être toxiques, ou dont La toxicité n'est pas connue.
Ainsi, Les travaux de recherche se sont orientés vers La réaLisation de microcapsuLes à L'aide de substances natureLLes biocompatibLes et biodégradabLes. Dans ce cadre, Les chercheurs ont uti Lises des protéines. On peut se reporter par exemple au document FR-A-2 444 497 MARS ainsi que Le document FR-A-2 527 438 CNRS. Dans ces deux documents, la technique utilisée comporte trois étapes : a) l'émulsifi cation d'une solution aqueuse alcaline d'une protéine au sein d'un solvant organique non miscible à l'eau ; b) la réticulation interfaciale des vésicules de l'émul- sion grâce à un agent de réticulation qui est en général un dichlo- rure d'acide organique ; et enfin c) L'isolation et le lavage des microcapsuLes obtenues grâce à des solvants appropriés. Dans le premier document, la membrane est constituée uniquement de protéine, tandis que dans Le second document elle est composée d'un mélange de protéines et de polyholosides.
Un autre procédé connu sous le nom de procédé EXTRAMET mis en oeuvre par la société EXTRAMET permet d'obtenir des micro- capsules en coupant mécaniquement à l'aide d'un vibreur un écou¬ lement laminaire réalisé par extrusion d'une solution de matériau polymérisable à travers une buse, ce qui provoque la formation de vésicules ou gouttelettes qui peuvent être ensuite rigidifiées par séchage ou par réticulation dans un bain contenant un agent réticulant dans Lequel chutent les vésicules ou gouttelettes. Cette technique peut être appliquée à des polymères synthétiques ou à des protéines. L' encapsulation d'une substance active hydrosoLuble dans une capsule proteique sera obtenue par dissolution dans La solution de protéines avant extrusion. Si la substance active est de forme huile ou bien si elle est en solution dans l'huile, elle sera encapsulée grâce à une coextrusion avec la solution proteique qui se trouve à L'extérieur du flux Laminaire.
On observera que dans aucun des documents de l'état de La technique antérieure relatifs à la fabrication de microcapsules, et en particulier dans les deux documents précités FR-A-2 444 497 et FR-A-2 527 438, bien que Les procédés soient appliqués à des protéines d'une manière générale, il n'est jamais cité ou fait allusion à l'emploi de collagène.
Les inventeurs de la présente invention ont essayé d'uti- User le collagène dans Les procédés décrits dans les documents précédents ainsi qu'en utilisant La technique EXTRAMET. Ces expériences se sont soldées par un échec car ces techniques ne sont pas applicables au collagène. En effet, pour obtenir une réticulation efficace, il est nécessaire de préparer des solutions de collagène dans un milieu fortement tamponné à des pH supérieurs ou égaux à 5,5.
Or, le collagène habituel, c'est-à-dire le collagène natif, précipite en partie et il est alors très difficile d'obtenir des mélanges homogènes. L'é ulsion avec un Liquide organique ne peut pas être réalisée, de sorte que Les procédés décrits dans Les documents précédents FR-A-2 444 497 et FR-A-2 527 438 ne peuvent être mis en oeuvre. IL en est également de même avec La technique d'extrusion Laminaire EXTRAMET dans Laquelle il est impossible d'obtenir un flux constant avec un mélange hétérogène.
Le déposant a également décrit dans le document FR-A-2 642 329 L'utilisation de solutions d'atélocollagène et de glycosaminoglycannes pour réaliser la fabrication des microcapsules par réticulation interfaciale à l'aide d'un agent de réticulation interfaciale habituellement constitué par un chlorure d'acide.
Malheureusement, cette technique de réticulation inter- faciale nécessite l'emploi de chlorure de diacide pour la réalisa¬ tion de capsules formées soit par dispersion, soit par extrusion. L'utilisation de chlorure de diacide nécessite l'emploi d'un agent organique support. Ces deux produits doivent être complètement éliminés par Lavage, ce qui alourdit beaucoup Le procédé industriel et en Limite grandement son application.
La présente invention a donc pour but de résoudre Le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solu¬ tion permettant de fabriquer des microcapsuLes dont la paroi com¬ prend au moins en partie du collagène ou un produit de type collagénique présentant Les mêmes propriétés que le collagène, selon un procédé de fabrication simplifié évitant l'emploi d'agent de réticulation tel que des chlorures d'acide qui doivent être éli¬ minés.
La présente invention a encore pour but de résoudre Le nouveau problème technique ci-dessus énoncé, avec l'utilisation de procédés de fabrication extrêmement simples, utilisables à l'échelle industrielle, et permettant en outre de régler à volonté la dimension des microcapsuLes, en particulier dans une plage de dimensions allant d'environ 100 à 3 000ώm, en particulier de 400 à 3 000 -
Selon la présente invention, on a découvert de manière totalement inattendue que Les problèmes techniques énumérés ci-dessus pouvaient être résolus d'une manière extrêmement aisée, si l'on utilisait comme matière première une solution d'atélo- collagène et de polyholosides, par exemple des glycosamino¬ glycannes, que l'on coagule à l'aide d'un cation bivalent, par exemple Le calcium, le magnésium.
On obtient ainsi des microcapsuLes ayant des propriétés physicomécaniques remarquables, sans avoir à réaliser des procé- dures de lavage contrairement aux procédés antérieurement connus.
Ainsi, selon un premiet aspect, la présente invention a pour objet des microcapsuLes, caractérisées en ce qu'elles com¬ prennent une paroi mixte d'atélocollagène et de polyholosides, par exemple des glycosaminoglycannes, coagulée par un agent de coagulation, de préférence à base d'un cation bivalent.
La proportion de polyholosides, par exemple des glycos¬ aminoglycannes, par rapport à l' atélocoLlagène peut varier de 15 à 50 % en poids.
Selon une variante de réalisation particulière, les poly- holosides sont choisis parmi Le groupe consistant en des glycos¬ aminoglycannes tels que Les glycosaminoglycannes de structure choisis parmi le groupe consistant du chondroïtine-4-sulfate, du chondroïtine-6-sulfate, du dermatane-sulfate, de l'héparane- sulfate, du kératane-sulfate ; ainsi que de l'héparine et de ses dérivés ; ou du dextrane.
Selon une variante de réalisation particulière, la paroi mixte est formée par coagulation d'un mélange atélocollagène- polyholosides, en particulier glycosaminoglycannes ou dextrane, en introduisant la solution de polyholosides dans la solution d'atélo- collagène. En particulier, la concentration en polyholosides dans la solution de polyholosides est de 0,5 à 4 % en poids, encore mieux de 0,5 à 2 %, et encore de préférence est voisine de 1 %.
Selon une autre caractéristique particulière de L'inven¬ tion, la solution d'atélocollagène initiale est une solution aqueuse d'atélocollagène ayant une concentration comprise entre 0,5 et 2 % en poids. Cette solution d'atélocollagène peut être obtenue selon l'invention par dissolution de fibres d'atélocollagène dans une solution aqueuse légèrement acide. Ces fibres d'atélocollagène sont par exemple mises en solution dans de L'acide acétique 0,1 M. Selon une variante de réalisation, l'atélocoL Lagène peut être obtenu par digestion enzymatique de collagène.
Selon une autre variante de réalisation, on peut intro¬ duire dans la solution aqueuse d'atélocollagène et de glycosamino¬ glycannes initiale, ou à l'intérieur des microcapsules, un ou plusieurs principes actifs souhaités à l'état de solution, de suspension ou d'é ulsion, en particulier une ou plusieurs substances d'intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, Le cation bivalent précité utilisé pour coaguler la solution d'atélocolLagène-polyholosides est un cation bivalent choisi parmi le groupe consistant de calcium, magnésium, manganèse, baryum, zinc, en particulier sous forme de sel tel que chlorure ou sulfate. Des seLs préférés sont les sels de chlorure. L'agent coa¬ gulant est de préférence présent dans un bain de coagulation à une concentration comprise entre 0,1 et 1 % en poids. Plus cette con¬ centration sera élevée plus Les capsules obtenues seront dures et plus leur résistance mécanique sera importante.
Ces microcapsuLes peuvent également comprendre une troi¬ sième substance coagulable par un agent coagulant, de préférence un cation bivalent, en particulier un alginate de sodium ou de La caséine. Une composition initiale homogène d'atélocollagène, et de polyholosides comprendra alors les constituants suivants destinés à former La paroi des microcapsules :
- atélocoLlagène 1 à 1,5 % en poids
- polyholosides 0,3 à 0,5 % en poids
- substance coagulable 0,2 à 0,4 % en poids
La présente invention concerne également un procédé de fabrication de microcapsules, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) on prépare séparément une solution d'atélocollagène, et une solution de polyholosides ; b) on mélange la solution d'atélocollagène avec la solu- tion de polyholosides de manière à former une solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides ; c) on prépare un bain de coagulation contenant un agent de coagulation approprié, de préférence un cation bivalent ; d) on forme des gouttelettes individuelles à partir de la solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides que L'on fait tomber dans Ledit bain de coagulation en obtenant ainsi des microcapsuLes par coagulation de l 'atélocoLlagène et des poly¬ holosides sous l'effet de l'agent de coagulation ; et e) on sépare Les microcapsuLes par tout moyen approprié, notamment par décantation naturelle après avoir éventuellement effectué un ou plusieurs lavages.
Selon une caractéristique avantageuse du procédé selon l'invention, l'agent coagulant est un cation bivalent de préférence choisi parmi le groupe consistant de calcium, de magnésium, de manganèse, de baryum, de zinc, en particulier sous forme de sel tel qu'un sel de chlorure ou de sulfate, le sel de chlorure étant pré¬ féré. La concentration du cation bivalent dans le bain de coagula¬ tion est avantageusement comprise entre 0,1 et 1 % en poids.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on mélange également dans la solution d'atélocollagène et de poly¬ holosides, une substance coagulable par l'agent de coagulation, en particulier un alginate de sodium ou de la caséine.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avan¬ tageux du procédé selon l'invention, on forme les gouttelettes individuelles précitées par une extrusion laminaire de La solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides à travers une buse d'extrusion tout en soumettant l'écoulement Laminaire à des vibrations pour disloquer l'écoulement Laminaire en Lesdites gout¬ telettes individuelles.
Par ailleurs, selon une autre variante de réalisation permettant d'encapsuler un principe actif, on réalise à travers une buse d'extrusion une coextrusion laminaire de La solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides et de la substance à encap¬ suler, tout en soumettant l'écoulement laminaire à des vibrations pour disloquer l'écoulement Laminaire en gouttelettes indivi- duelles.
Selon une autre variante de réalisation des procédés selon L'invention, on réalise le mélange atélocollagène-polyholosides en introduisant la solution de polyholosides dans La solution d'atélocollagène. Selon un mode de réalisation particulier, la solution de polyholosides est préparée par mise en solution du polyholoside, de de préférence obtenu à l'état sec, par exemple en ayant été Lyophilisé, dans une solution aqueuse dont Le pH est réglé de sorte qu'après mélange avec la solution d'atélocollagène, le pH du mélange soit compris entre 5,5 et 10. De préférence, La solution aqueuse est une solution tampon basique. Cette solution tampon basique peut être une solution aqueuse de soude ou de préfé¬ rence une solution aqueuse d'un tampon basiαue obtenu par neutra¬ lisation d'un acide faible avec une base fortp. comme par exemple le carbonate de sodium, l'acétate de sodium ou le citrate de soαium, ou dans des solutions de phosphates de sodium et de potassium.
Selon une autre caractéristique avantageuse des procédés selon L'invention, La concentration en polyholosides par rapport à la concentration en atélocoLlagène est de 15 à 50 % en poids. Selon une autre caractéristique avantageuse des procédés selon L'invention, La concentration en polyholosides dans la solution de polyholosides est de 0,5 à 4 %, encore mieux de 0,5 à 2 %, et encore de préférence est voisine de 1 %. Selon une autre caractéristique des procédés de
L'invention, la solution d'atélocollagène est une solution aqueuse d'atélocollagène ayant une concentration comprise entre 0,5 et 2 % en poids. Cette solution d'atélocollagène peut être obtenue selon l'invention par dissolution de fibres d'atélocollagène dans une solution aqueuse légèrement acide.
Selon un mode de réalisation particulier, ces fibres d'atélocollagène sont mises en solution dans de L'acide acétique 0,1 M.
Selon un autre mode de réalisation particulier des procédés selon l'invention, l'atélocoLlagène est obtenu par digestion enzymatique de collagène.
Selon une variante de réalisation particulière, les polyholosides utilisés selon l'invention sont choisis parmi Les glycosaminoglycannes de structure choisis parmi le groupe consistant du chondroîtine-4-sulfate, du chondroîtine-6-sulfate, du dermatane-sulfate, de L' éparane-sulfate, du kératane-sulfate ; ainsi que de l'héparine et ses dérivés ; ou le dextrane.
On peut introduire dans la solution aqueuse d'atélo¬ collagène et de polyholosides un ou plusieurs principes actifs souhaités à l'état de solution, de suspension ou d'é ulsion, en particulier une ou plusieurs substances d'intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
En particulier, dans la technique d'extrusion précitée, on peut réaliser une extrusion de la substance à encapsuler incor- porée à l'intérieur du flux Laminaire d'atélocollagène et de polyholosides destinés à constituer la paroi des microcapsules.
Dans le cas où la phase huileuse est la phase encaosulèe, il est possible d'incorporer une ou plusieurs substances d'intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire à l'état de solution de suspension ou d'émulsion dans cette phase huileuse. En particulier, dans la technique d'extrusion précitée, on peut réaliser une coextrusion de la substance active dissoute, en suspension ou sous forme émulsionnée dans la phase huileuse, à l'intérieur du flux laminaire d'atélocollagène et de polyholosides destinés à constituer la paroi des microcapsules.
Enfin, selon un troisième aspect, La présente invention concerne encore une composition cosmétique ou une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend des micro- capsules à paroi mixte atélocollagène-polyholosides coagulée par un agent coagulant, de préférence un cation bivalent. De préférence, ces microcapsules contiennent au moins en partie un principe actif, en particulier un principe actif cosmétique , un principe actif pharmaceutique, ou alimentaire.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence à plusieurs exemples de réalisation de L'invention donnés simplement à titre d'illus¬ tration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de L'invention. Dans Les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire.
Les exemples de réalisation seront décrits en relation avec la figure unique annexée représentant schématiquement un appa¬ reil de fabrication de microcapsules selon la technique d'extrusion d'un écoulement laminaire type EXTRAMET.
Exemple 1 selon l'invention
Dans cet exemple, on fabrique des microcapsules ayant un diamètre moyen de όOO^iim renfermant de L'huile de bourrache.
a) Préparation du collagène déréticulé ou atélocoLlagène
La peau de veau fraîchement abattu est soumise à épi-
Lation chimique dans un bain contenant 3 % de sulfure de sodium et
4 % de chaux, la proportion étant de 100 g de peau pour 200 cm de solution. Le derme est alors isolé du reste de la peau par une opération de refendage grâce à une scie tournante à ruban. Le tissu obtenu est broyé et extrudé à travers une grille comportant des trous de 4 mm. Le broyât est alors mis en contact pendant 3 semaines avec un Lait de chaux saturé à raison de 1 kg pour 4 L de solution. La peau ainsi traitée est séparée du surnageant par une centrifugation en continu sous une accélération de 2 000 g à l'aide d'une décanteuse tournant à 4 000 tour/min. Le culot est ensuite soumis à deux Lavages à l'eau courante dans une cuve inox sous agitation lente à raison de 1 kg pour 4 l de bain. Le broyât est alors soumis à deux traitements du tampon phosphate pH 7,8 (21,7 g/l de a2HP04 et 0,78 g/L de KH2P0 > dans Les mêmes conditions que pour le lavage à l'eau. Le cuLot est alors lavé par deux bains d'eau désionisée et stérile. Le broyât obtenu est placé dans une solution d'acide acétique (0,5 g/L, pH 3,4) à raison de 1 kg pour 20 l de bain. Après 5 minutes d'agitation, le surnageant est séparé du culot par décantation en continu selon la technique précédente. Le collagène est alors précipité par le surnageant par addition de chlorure de sodium sec dans une proportion de 10 % environ par rapport au bain. Après décantation par gravité, les fibres obtenues sont dialysées contre de L'eau désionisée et stérile à L'aide de membranes de dialyse, de préférence formées par des boyaux dont le seuil de coupure est compris entre 6 000 et 8 000 daltons.
b) Préparation du chondroîtine-4-sulfate Des cloisons nasales d'agneau débarrassées des tissus musculaires et adipeux sont hachées et broyées par extrusion à travers une grille comportant des trous de 4 mm ; le broyât est placé pendant 24 heures à une température de 6 C dans un tampon de chlorure de potassium (11,8 g/l de KCL, 78,8 mg/ L de cystéine, ETDA 180 mg/l) renfermant 1 % de papaîne "MERCK". La proportion étant de 130 g de broyât pour 1 L de tampon.
Le surnageant est séparé du culot par centrifugation en continu à L'aide d'une décanteuse tournant à 4 000 tour/min. Au surnageant sont alors ajoutés 40 g/l d'acide trichloracétique. Le précipité est éliminé par centrifugation en continu selon la technique précédente. Le surnageant est neutralisé à l'aide de soude en pastille. Le mélange est alors dialyse contre de L'eau désionisée et stérile à L'aide de boyaux dont le seuil de coupure est compris entre 6000 et 8000 daltons. La solution dialysée est lyophilisée. Le chondroïtine-4-sulfate est obtenu à l'état sec.
c) Préparation de la solution homogène d'atélocollagène et de chondroïtine-4-sulfate en milieu tamponné à pH 7,5
L'atélocolLagène sous forme de fibre provenant des boyaux de dialyse est mis en solution dans une solution aqueuse d'acide acétique 0,1 M de manière à obtenir une concentration d'atélo¬ collagène de 3,2 %.
Cette solution est diluée par une solution de chondroîtine-4-sulfate dans La soude dont le volume et les concen¬ trations sont tels que les concentrations finales du mélange horno- gène d'atélocollagène et de chondroîtine-4-sulfate soient celles données dans le tableau ci-dessous et que le pH du milieu soit voisin de 7,5 :
- atélocoLlagène 1,5 % - chrondroïtine-4-sulfate 0,5 X
- alginate de sodium 0,3 %
- Nippagin^ 0,4 %
- eau désionisée le solde.
Le pH de la solution est ajusté à 7,5 soit par La soude, soit par L'acide chlorhydrique. On prépare ainsi 2 kg de cette solution.
d) Préparation de l'agent coagulant On dissout 55,5 g de chlorure de calcium ainsi que 10 g d'alcool éthylique dans 5 L d'eau désionisée. A La surface est déposée une couche de 1 à 2 cm d'épaisseur d'un ester d'acide gras disponible dans le commerce, par' exemple connu sous la dénomination
Figure imgf000013_0001
On prépare éga- Lement un deuxième bain identique e) Coextrusion et coagulation des capsules Pour ce faire, on utilise l'appareil Extramet schématisé à la figure unique annexée.
Cet appareil comprend essentiellement une buse d'extrusion 10 permettant de réaliser une coextrusion par la présence de deux orifices concentriques alimentés séparément par deux conduits d'alimentation 12, 14 servant par exemple respec¬ tivement à l'alimentation externe en solution d'atélocollagène-glycosaminoglycannes selon l'invention depuis un réservoir 16, et à l'intérieur un principe actif par exemple de L'huile de bourrache depuis un réservoir de principe actif 18. A cette buse 10, est associé un dispositif vibreur 20 commandé par des moyens de commande 22. Cet appareil comprend également un bain réticulant 24 disposé à distance sous la buse 10 dans Lequel est disposée la solution d'agent coagulant 25.
Cet appareil comprend également une électrode 26 à extrémité 28 hélicoïdale disposée concentriquement à l'écoulement du flux laminaire 30 coextrudé de la buse 10 de manière à séparer les gouttelettes générées par le vibreur 20. On peut également pré- voir un dispositif de stroboscopie par flash 32 pour observer visuellement les gouttelettes ainsi générées tombant dans Le bain de coagulation 25.
Le débit de la solution homogène d'atélocollagène et du glycosaminoglycanne présents dans le réservoir 16 est de 2,4 l/h et celui de l'huile de bourrache présent dans le réservoir 18, constituant Le principe actif, est de 1,2 l/h. La fréquence de vibration du fibreur 20 est de 230 MHz. Les diamètres des deux ori¬ fices concentriques sont de 400 et 600 .m.
Les gouttelettes 34 générées par le vibreur 20 à partir de l'écoulement laminaire réalisé dans la buse de coextrusion 10 sont reçues dans 1 L de bain de coagulation 25 maintenu sous agita¬ tion. Le bain est renouvelé après extrusion de 1 kg de La solution homogène d'atélocollagène et de glycosaminoglycannes. f) Lavage et stockage
Les capsules récupérées par filtration sont placées dans un bain de 10 l d'eau désionisée et maintenues sous agitation pen¬ dant 15 min. Au bout de ce Laps de temps, elles sont à nouveau récupérées par filtration et placées dans un bain de 2 l d'eau a été préalablement dissous 1 % d'une solu-
Figure imgf000015_0001
du propylèneglycol. Les volumes de ces deux derniers composés étant égaux. Dans de telles conditions, les capsules peuvent être stockées à température ambiante.
Exemple 2 selon L'invention
Fabrication de microcapsuLes de diamètre moyen 400/ϋm renfermant un extrait de Ginko Bi Loba (Sté Alban Mϋller).
a) Préparation de la solution homogène d'atélocollagène et de chondroïtine-4-sulfate en milieu tamponné à ph 9,8
1 kg de cette solution homogène est préparé comme décrit à L'exemple 1. Dans cette solution sont dissous 7 % de l'extrait de Ginko Biloba et Le pH est à nouveau ajusté à 7,5.
b) Extrusion et coagulation des microcapsules
On réalise l'extrusion et La coagulation des micro¬ capsules dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1, sauf en ce qui concerne le débit qui est de 2 L/h pour la solution homogène d'atélocollagène et de chondroïtine-4-sulfate contenant l'extrait de Ginko Biloba.
c) Lavage et stockage des microcapsules Les capsules sont reçues dans un bain de coagulation de 5 L identique à celui décrit dans l'exemple 1. Elles sont lavées et stockées dans Les mêmes conditions.
Pour une utilisation dans des compositions pharma¬ ceutiques, ces microcapsules permettent lors d'un emploi par voie orale de réaliser un masquage du goût du principe actif, ainsi qu'une protection dans l'estomac ou un effet différé grâce à une gastrorésistance qui peut être obtenue par une coagulation appropriée.
On peut également réaliser des compositions destinées à diverses voies d'administration telles que la voie orale, la voie parentérale, l'application sur la peau et les muqueuses. La présente invention concerne encore d'une manière générale un procédé de préparation d'une composition cosmétique, pharmaceutique, ou alimentaire, caractérisé en ce qu'on incorpore au moins en partie des microcaspsules à paroi mixte atélocollagène- polyholosides coagulés dans lesquelles on a de préférence encapsulé au moins en partie une substance présentant un intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
Ces m'icrocapsules permettent également la protection de substances fragiles telles que les huiles essentielles susceptibles d'entrer dans la composition des aliments. D'autres utilisations de ces microcapsules apparaîtront clairement à l'homme de l'art.

Claims

REVENDICATIONS
1. MicrocapsuLes, caractérisées en ce qu'elles com¬ prennent une paroi mixte d'atélocollagène et de polyholosides, en particulier des glycosaminoglycannes, coagulée par un agent de coa¬ gulation de préférence à base d'un cation bivalent.
2. MicrocapsuLes selon la revendication 1, caractérisées en ce que le cation bivalent précité est choisi parmi Le groupe consistant de calcium, de magnésium, de manganèse, de baryum, de zinc, en particulier sous forme d'un sel tel que sel de chlorure ou de sulfate.
3. Microcapsules selon la revendication 1 ou 2,' caracté¬ risées en ce que la proportion de polyholosides par rapport à l 'atélocoL Lagène peut varier de 15 à 50 % en poids.
4. Microcapsules selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que les polyholosides précités sont choisis parmi des glycosaminoglycannes et du dextrane, les glycosamino¬ glycannes sont de préférence choisis parmi les glycosaminoglycannes de structure choisis parmi le groupe consistant du chondroïtine-4- sulfate, du chondroïtine-6-sulfate, du dermatane-sulfate, de l'héparane-sulfate, du kératane-suLfate ; ainsi que de l'héparine et ses dérivés.
5. Microcapsules selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la paroi comprend en outre une substance coagulable par l'agent de coagulation, en particulier choisie parmi un alginate de sodium ou de La caséine.
6. MicrocapsuLes selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce qu'un ou plusieurs principes actifs à L'état de solution, de suspension ou d'émulsion, en carticulier une ou plusieurs substances d'intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire, est présent dans La paroi mixte ou à L'intérieur des microcapsules.
7. MicrocapsuLes selon la revendication 5 ou 6, caractérisées en ce que les constituants de la composition initiale destinés à former la paroi des microcapsuLes sont Les suivants :
- atélocoLlagène 1 à 1,5 % en poids - polyholosides 0,3 à 0,5 % en poids
- substance coagulable 0,2 à 0,4 % en poids.
8. Procédé de fabrication de microcapsules, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) on prépare séparément une solution d'atélocollagène, et une solution de polyholosides ; b) on mélange la solution d'atélocollagène avec La solution de polyholosides, de manière à former une solution homo¬ gène d'atélocollagène et de polyholosides ; c) on prépare un bain de coagulation contenant un agent de coagulation approprié, de préférence un cation bivalent ; d) on forme des gouttelettes individuelles à parr r ttc ta solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides que l'on fait tomber dans ledit bain de coagulation en obtenant ainsi des microcapsuLes par coagulation de l'atélocoLlagène et des poly- holosides sous l'effet de l'agent de coagulation ; et e) on sépare les microcapsuLes par tout moyen approprié, notamment par décantation naturelle après avoir éventuellement effectué un ou plusieurs lavages.
9. Procédé selon La revendication 8, caractérisé en ce qu'on forme Les gouttelettes individuelles par extrusion laminaire de La solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides à travers une buse d'extrusion tout en soumettant l' écoulement lami¬ naire à des vibrations pour disloquer l'écoulement laminaire en gouttelettes individuelles.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'on forme des gouttelettes individuelles encapsulant une substance en réalisant à travers une buse d'extrusion une co¬ extrusion Laminaire de la solution homogène d'atélocollagène et de polyholosides et de la substance encapsulée, tout en soumettant l'écoulement laminaire à des vibrations pour disloquer l'écoulement laminaire en lesdites gouttelettes individuelles encapsulant ladite substance.
11. Procédé selon L'une des revendications 8 à 10, carac¬ térisé en ce qu'on réalise le mélange atélocollagène-polyholosides en introduisant la solution de polyholosides dans la solution d'atélocollagène.
12. Procédé selon L'une des revendi ations 8 à 11, carac¬ térisé en ce que La solution de polyholosides est préparée par mise en solution du polyholosides, de préférence obtenu à l'état sec, par exemple en ayant été lyophilisé, dans une solution aqueuse dont le pH est réglé de sorte qu'après mélange avec la solution d'atélocollagène, le pH du mélange soit compris entre 5,5 et 10 ; cette solution aqueuse est de préférence une solution tampon basique.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la solution tampon précitée est choisie parmi une solution aqueuse de soude ou une solution aqueuse d'un tampon obtenue par neutralisation d'un acide faible avec une base forte, comme par exemple le carbonate de sodium, l'acétate de sodium ou Le citrate de sodium, les phosphates de sodium et de potassium.
14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, carac¬ térisé en ce que la concentration en polyholosides par rapport à la concentration en atélocoLlagène est de 15 à 50 X en poids.
15. Procédé selon l'une des revendications 10 à 14, carac¬ térisé en ce que La concentration en polyholosides dans la solution de polyholosides est de 0,5 à 4 %, encore mieux de 0,5 à 2 %, et encore de préférence est voisine de 1 '/..
14. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, carac¬ térisé en ce que la solution d'atélocollagène est une solution aqueuse d'atélocollagène ayant une concentration comprise entre 0,5 et 2 % en poids.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que La solution d'atélocollagène est obtenue par dissolution de fibres d'atélocollagène dans une solution aqueuse légèrement acide, telle que de l'acide acétique 0,1 M.
18. Procédé selon L'une des revendications 8 à 17, carac¬ térisé en ce que les polyholosides sont choisis parmi les polyholosides de structure choisis parmi Le groupe consistant du chondroïtine-4-sulfate, du chondroïtine-6-sulfate, du dermatane-sulfate, de l'héparane-sulfate, du kératane-sulfate ; ainsi que de l'héparine et ses dérivés ; ou le dextrane.
19. Procédé selon l'une des revendications 8 à 18, caractérisé en ce qu'on introduit dans la solution aqueuse d'atélocollagène et de polyholosides un ou plusieurs principes actifs souhaités à l'état de solution, de suspension ou d'émulsion, en particulier une ou plusieurs substances d'intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
20. Procédé selon l'une des revendications 8 à 19, carac¬ térisé en ce qu'on encapsule dans les microcapsuLes une ou plusieurs substances d'intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire, à l'état de solution, de suspension ou d'émulsion.
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on peut réaliser une extrusion de La substance à encapsuler incorporée à l'intérieur du flux laminaire d'atélocollagène et de polyholosides destinés à constituer la paroi des microcapsules.
22. Procédé selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce qu'on réalise une coextrusion de la substance active dissoute, en suspension ou sous forme émulsionnée dans une phase huileuse, à l'intérieur du flux Laminaire d'atélocollagène et de polyholosides destinés à constituer la paroi des microcapsules.
23. Composition cosmétique, pharmaceutique ou alimen- taire, caractérisée en ce qu'elle comprend des microcapsules à paroi mixte atélocollagène-polyholosides coagulés qui, de préférence, contiennent au moins en partie une substance présentant un intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire, telles que définies à l'une des revendications 1 à 7 ou telles qu'obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 20.
24. Procédé de préparation d'une composition cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire, caractérisé en ce qu'on incorpore au moins en partie des microcapsules à paroi mixte atélocollagène- polyhoLosides coagulés par un agent coagulant, de préférence un cation bivalent, dans lesquelles on a de préférence encapsulé au moins en partie une substance présentant un intérêt cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
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