WO1990001370A1 - Mikrotitrationsplatte und verfahren zur quantitativen bestimmung des zustandes oder von zustandsänderungen von inhomogenen proben - Google Patents

Mikrotitrationsplatte und verfahren zur quantitativen bestimmung des zustandes oder von zustandsänderungen von inhomogenen proben Download PDF

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Franz Steindl
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    • G01N2201/0461—Simultaneous, e.g. video imaging

Definitions

  • the invention relates to a method for the quantitative determination of the state or changes in state of inhomogeneous samples with a liquid and one or more solid phases, the samples being placed in reaction vessels which can be arranged, for example, in the form of a microtitration plate then guided through a light beam and evaluated using vertical photometry.
  • the invention further relates to a reaction vessel, in particular in a microtitration plate, for use in such a method
  • Microtest systems based on microtitration plates, are used very universally today for all kinds of test purposes, for example blood tests. Your advantages lie in the miniaturization and automation of the individual work and
  • micro test systems are also preferred for the
  • a light beam is sent vertically over one or more part sections of the bottom of the reaction vessel.
  • the intensity of the light beam changing as it passes through it is used as a parameter for the quantitative measurement.
  • the light beam only penetrates part of the reaction vessel and detects ⁇ amit only fraction of the innalt.
  • a representative, quantitative assessment of the total content can therefore only be achieved according to this principle if the content is nomogenously distributed over the reaction vessel, i.e. if the substances to be measured are dissolved.
  • Prooes that contain a liquid phase and another solid phase, such as cells, particles and the like, or in which a solid phase is enriched on the arc of the reaction vessel are inhomogeneous.
  • the photometric measurement technology which has been tried and tested for homogeneous samples, does not lead to any representative results for inhomogeneous samples and is therefore not suitable for the quantitative detection of states or changes in state of inhomogeneous samples. If you want to achieve quantitative detection according to the known method, it is necessary to mix the contents of the reaction vessels homogeneously before the measurement, and to measure them externally immediately or after taking a representative sample. Both that
  • biological systems such as the growth or death of cells
  • quantitative evaluation of test systems with particles, aggregates etc. are processes that have to be carried out in extremely large numbers in research and screening programs. Even if such operations are carried out miniaturized in microtitration systems and are therefore accessible to a certain degree of automation, the evaluation must be carried out almost exclusively in laborious manual work by microscopy or after the removal of a part of the office in discrete analyzes.
  • microscopy of samples in microtest systems for example in microtitration plates, is time-consuming and cannot be automated with reasonable effort.
  • Measurement process can not be detected automatically, there is an increased risk of confusion; a positive sample identification during the test procedure
  • Reaction vessel is affected.
  • the invention is therefore intended to quantify solid phases, e.g.
  • reaction vessels used here should correspond in volume and arrangement to the known microtitration plates.
  • the object of the invention is achieved in that reaction vessels with a rectangular bottom surface are used and the bottom surface of the reaction vessels is completely illuminated in a plurality of mutually delimited sections with the light beam or several light beams.
  • the light beam which is round in cross section, is guided through an aperture with a rectangular opening and shaped thereby before entering the reaction vessel, or that a light beam which is rectangular in cross section is assembled by means of a large number of round light guides arranged closely next to one another.
  • reaction vessels suitable for use with the method according to the invention which are arranged in particular in the form of a microtitration plate, are characterized in that the reaction vessels have rectangular filling openings and rectangular bottom surfaces and are preferably frustoconical or truncated pyramid-shaped. This makes it possible to record the entire bottom area of the reaction vessel in the case of inhomogeneous samples.
  • the specific shape of the reaction vessel on the one hand and the specific measuring process on the other hand ensure that the entire solid phase in the bottom region of the reaction vessel is detected during the measurement.
  • the microtitration plate is printed or covered on its lower outer surface in such a way that the remaining surface area corresponds in its dimensions to the inner bottom surface of the reaction vessels and is congruent with this.
  • Fig. 1 shows schematically an inventive
  • FIG. 2 shows the invention
  • FIG. 3 shows a diagrammatic view of reaction vessels according to the invention, which are arranged in the form of a microtitration plate
  • FIG. 4 shows schematically the measuring beam arrangement in a conventional photometallic method
  • FIG. 6 shows the diagram of an apparatus of the method according to the invention.
  • the reaction vessel 1 preferably has the shape of a truncated wedge or a truncated pyramid, for example with a rectangular filling opening 13 of 8 x 8 mm, an inner bottom surface 2 of 7 x 3 mm and a depth of 12 mm.
  • This special vessel shape ensures that particles that are not held in suspension settle and collect on the flat bottom surface 2 of the reaction vessel 1. At least the bottom surface 2 of the reaction vessel 1 consists of transparent material with good optical properties.
  • the photometric evaluation of the contents of the reaction vessel 1 is carried out in such a way that the entire bottom surface 2 is covered by a rectangular light beam 3.
  • the light beam 3 can have a cross section in the size of the inner bottom surface 2 of the reaction vessel 1 or
  • the entire bottom surface 2 of the reaction vessel 1 can be detected as a measuring surface (as shown in FIG. 5). There is no overlap of measuring part surfaces 2 '.
  • Rectangular aperture 10 fed.
  • the rectangular beam 10 gives the light beam 3 or the light beam bundle 3 a rectangular delimitation. Then the
  • an AD converter is also designated by 12.

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Abstract

Ein Reaktionsgefäß und ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung des Zustandes oder von Zustandsänderungen von inhomogenen Proben mit einer flüssigen und einer von mehreren festen Phasen. Die Proben werden in Reationsgefäße (1), vorzugsweise in Form einer Mikrotitrationsplatte gegeben und anschließend durch einen Lichtstrahl (3) geführt. Dann werden sie mittels vertikaler Photometrie ausgewertet. Es werden Reaktionsgefäße (1) mit rechteckiger Bodenfläche (2) eingesetzt. Mit dem Lichtstrahl (3) wird die Bodenfläche (2) der Reaktionsgefäße (1) mehreren gegeneinander abgegrenzten Abschnitten (2') vollständig ausgeleuchtet.

Description

Mikrotitrationsplatte und Verfahren zur quantitativen Bestimmung des Zustandes oder von Zustandsänderungen von inhomogenen Proben
Die Erfindung bezieht sich auf ein Ver ahren zur quantitativen Bestimmung des Zustandes oder von Zustanasände- rungen von inhomogenen Proben mit einer f lüssigen und einer oder mehreren festen Phasen, wobei die Proben in Reaktionsgefäße, die beispielsweise in Form einer Mikrotitrationsolatte angeordnet sein können, gegeben und anschließend durch einen Licht- strahl geführt und mittels vertikaler Photometrie ausgewertet werden. Weiters bezieht sich die Erfindung auf ein Reaktionsgefäß, insbesondere in einer Mikrotitrationsplatte zur Verwendung bei einem derartigen Verfahr
Mikrotestsysteme, basierend auf Mikrotitrationsplatteπ, werσen heute sehr universell für Testzwecke aller Art, beispielsweise Blutuntersuchungen verwendet. Ihre Vorteile liegen in der Miniaturisierung und Automatisierbarkeit der einzelnen Arbeits- und
Meßvorgänge.
Die Mikrotestsysteme werden auch bevorzugt für die
Kultur von Zellen verwendet. Für die Erfassung des Zellen- wachstums sind jedoch die bisher bei anderen Testver- fahren in M i k rot i trationsp l at t en angewandten photometrischen Meßverfahren nicht brauchbar.
Bei den bisher bekannten photometrischen Messungen in
M i k rot i t rationsplatt en wird ein Lichtstrahl vertikal über einen oder mehrere Tei lausschnitte des Reaktionsgefäßbodens geschickt. Die beim Durchdringen des Lichtstrahls veränderte Intensität desselben wird als Parameter für die quantitative Messung herangezogen. Der Lichtstrahl durchdringt immer nur Tei lausschnitte des Reaktionsgefäßes und erfaßt αamit immer nur Bruchtei le des Innaltes. Eine repräsentative, quantitative Erfassung des Gesamtinnaltes kann daher nach diesem Prinzip nur erreicnt werden, wenn αer Inhalt nomogen über das Reaktionsgefäß vertei lt ist, d.n. , wenn die zu messenden Substanzen getost sind. Prooen, die neben einer flüssigen Phase nocn eine weitere feste Phase, wie Zellen, Partikel-und dergieichen, enthalten, oder bei welchen eine feste Phase am Bogen des Reaktionsgefäßes angereichert ist, sind inhomogen. Die für homogene Proben bewährte photometrische Meßtecnnik führt bei inhomogenen Proben zu keinen repräsentativen Ergebnissen, und ist daher für die quantitative Erfassung von Zuständen oder Zustandsände rungen von inhomogenen Proben nicht geeignet. Will man dennocn nach der bekannten Methoce eine quantitative Erfassung erreichen, so ist es notwenaig, gen Inhalt der Reaktionsgefäße vor der Messung homogen zu mischen, und danach direkt oder nach Entnanme einer repräsentativen Probe extern zu messen. Sowohl das
Durchmischen als auch die Entnahme einer Probe beaeuten Eingriffe in das System, die zu einer reversiblen oder irreversiblen Störung desselben führen. Für
viele Problemstellungen ist es vorteilhaft, in Mikrotitrationssystemen quantitative Veränderungen inhomogener Systeme zu erfassen, ohne daß dabei in das System eingegriffen werden muß. Kinetische Veränderungen
biologischer Systeme (wie z.B. das Wachsen oder Absterben von Zellen), oder die quantitative Auswertung von Testsystemen mit Partikeln, Aggregaten etc. sind Vorgänge, di in Forschungs- und Screeningprogrammen in extrem großer Anzahl durchgeführt werden müssen. Auch wenn derartige Arbeitsvorgänge miniaturisiert in Mikrotitrationssystemen durchgeführt werden, und damit einer gewissen Automatisierung zugänglich sind, muß die Auswertung fast ausschließlich in mühevoller manueller Arbeit durch Mikroskopie oder nacn Entnahme einer Teilürobe in diskreten Analysen erfolgen.
Eine direkte Quantitative onotometrische Auswertung ohne Eingriff in das System, ist oisner aufgrund aer gegeoenen Innomogenität nicht moglicn. Daraus ergeben s i c h u.a. folgende Nacnteile:
1. Die Auswertung durch Mikroskopieren ist subjektiv und birgt damit erhebliche Fehlerrisiken.
2. Das Mikroskopieren von Proben in Mikrotestsystemen, beispielsweise in Mikrotitrationsplatten, ist zeitaufwendig und mit angemessenem Aufwand nicht automatisierbar.
3. Durch die Mikroskopierarbeit wird die Screeningkapazität eines Labors stark limitiert.
4. Da die quantitative Zustandsveränderung nicht objektiv meßbar ist, ist ein objektives Ermitteln z.B. de r Wachstumsrate von Zellen nicht möglich.
5. Da die Auswerteergebnisse mangels automatisiertem
Meßvorgang nicht automatisch erfaßt werden können, besteht erhöhtes Verwechslungsrisiko; eine positive Proben i dentifikation während des Testablaufes
ist nicht möglich.
Zus t andsände rungen in inhomogenen Proben können sowohl durch biologisch/biochemische als auch durch ppvsikalische Vorgänge verursacht sein. Die Zustandserfassung soll erfindungsgemäß direkt im Reaktionsgefäß erfolgen, ohne daß der jeweilige Zustand oder Reaktionsverlauf im
Reaktionsgefäß beeinflußt wird. Die Erfindung soll daher die quantitative Erfassung fester Phasen, wie z.B.
von Zellkulturen, Fällungsreaktionen, Agglutinations-reaktionen und dergleichen ermöglichen. Die dabei verwendeten Reaktionsgefäße sollen in Volumen und Anordnung den bekannten Mikrotitra"t ionsplatten entsprechen.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß Reaktionsgefäße mit rechteckiger Bodenfläche verwendet werden und mit dem Lichtstrahl oder mehreren Lichtstranlen die Bodenfläche d e r Reaktionsgefäße in mehreren g e geneinander abgegrenzten Abscnnitten vollständig ausgeleuchtet wird. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, daß der im Querschnitt rund Lichtstrahl vor Eintritt in das Reäktionsgefäß durch eine Blende mit einer rechteckigen Öffnung geführt und dadurch geformt wird, oder daß mittels einer Vielzahl von eng nebeneinander angeordneten runden Lichtleitern ein im Querschnitt rechteckiger Lichtstrahl zusammengesetzt wird.
Die zur Verwendung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Reaktionsgefäße, die insbesondere in der Form einer Mikrotitrationsplatte angeordnet sind, sind dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsgefäße rechteckige Einfüllöffnungen und rechteckige Bodenflächen aufweisen und vorzugsweise keilstumpfförmig oder pyramidenstumpfförmig sind. Dadurch ist bei inhomogenen Proben die Erfassung des gesamt Bodenbereiches des Reaktionsgefäßes möglich. Durch die spezifische Form des Reaktionsgefäßes einerseits und durch den spezifischen Meßvorgang andererseits wird erreicht, daß die gesamte feste Phase im Bodenbereich des Reaktionsgefäße bei der Messung erfaßt wird.
Vorteilhaft ist vorgesehen, daß die Mikrotitrationsplatte an ihrer unteren Außenfläche derart bedruckt oαer abgedeckt ist, daß die verbleibende t r a n s p a r e n t e Fläche in ihren Maße der inneren Bodenfläche der Reakfonsgefäße entspricht, und zu dieser kongruent liegt.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand der Figuren der beiliegenden Zeichnungen eingehend beschrieben:
Die Fig. 1 zeigt schematisch ein erfindungsgemäßes
Reaktionsgefäß, die Fig. 2 zeigt erfindungsgemäße
Reaktionsgefäße, die in einer Reihe angeordnet sind,
die Fig. 3 zeigt schaubildlich erfindungsgemäße Reaktionsgefäße, die in der Form einer Mikrotitrationsplatte angeordnet sind, die Fig. 4 zeigt schematisch die Meßstrahlanordnung bei einem herkömmlicnen Photometnieverfahren, die Fig. 5 zeigt scnematisch αen erfindungsgemäßen Meßvorgang, die Fig. 6 zeigt das Schema einer Vorrichtung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Das Reaktionsgefäß 1 besitzt vo rzugswe i se die Form eines Keilstumpfes oder eines auf den Kopf gestellten Pyramidenstumpfes, beispielsweise mit einer rechteckigen Einfüllöffnung 13 von 8 x 8 mm, einer inneren Bodenfläche 2 von 7 x 3 mm und einer Tiefe von 12 mm.
Durch diese spezielle Gefäßform wird erreicht, daß sich nicht in Suspension gehaltene Teilchen absetzen und sich an der flachen Bodenfläche 2 des Reaktionsgefäßes 1 ansammeln. Zumindestens die Bodenfläche 2 des Reaktionsgefäßes 1 besteht aus transparentem Material mit guten optischen Eigenschaften.
Die photometrische Auswertung des Inhaltes des Reaktionsgefäßes 1 erfolgt derart, daß die gesamte Bodenfläche 2 von einem rechteckig geformten Lichtstrahl 3 erfaßt wird.
Der Lichtstrahl 3 kann einen Querschnitt in Größe der inneren Bodenfläche 2 des Reaktionsgefäßes 1 haben oder
einen Querschnitt, dessen längere Seite der Breite und dessen Breite b einem Bruchteil der Lange der inneren
Bodenfläche 2 des Reaktionsgefäßes 1 entspricht.
Durch das Messen mit einem Lichtstrahl 3, der derart geformt ist, kann die gesamte Bodenfläche 2 des Reaktionsgefäßes 1 als Meßfläche erfaßt werden (wie in Fig. 5 dargestel It). Dabei kommt es zu keiner Überlappung von Meßteilflächen 2' .
Bei dieser Art der Erfassung des gesamten "Gesichtsfeldes" der Bodenfläche 2 des Reaktion sgefäßes 1 ist es für die quantitative Auswertung unerheblich, ob die feste Phase homogen oαer inhomogen auf dem Boden des Reaktionsgefäßes 1 verteilt ist. Die Kombination aus der spezifischen Form des Reaktionsgefäßes 1 bzw. der Mikrotitrationsplatte und dem beschrieb nen Meßverfahren ermöglicht nicht nur die quantitative, automatische photometrische Auswertung inhomogener Proben, sondern ermöglicht darüberhinaus eine wesentlich höhere Sensitivität bei der Erfassung niedriger Konzentrationen der festen Phase. Die Strukturen der festen Phase (z.B. Zellkulturen) werden bei diesem Meßvorgang nicht gestört. Die Reproduzierbarkeit der Meßwerte wird verbessert. In der Fig. 6 sind schematisch die Teile der Vorrichtung gezeigt. Das Reaktionsgefäß 1 wird in der Richtung des Pfeiles durch die Vorrichtung geführt. Von einer Lampe 4 wird ein Lichtstrahl 3 einem Wärmefilter 5, einer
Kondensorlinse 6, einem Interferenzfilter 7, einer
Phaseroptik 8, einer Linse 9 und schließlich einer
Rechteck blende 10 zugeführt. Durch die Rechteckblenαe 10 erhält der Lichtstrahl 3 bzw. das L i cht st rah lenbündel 3 eine rechteckige Abgrenzung. Anschließend wird der
Lichtstrahl 3 durch das Reaktionsgefäß 1 und zu einer
Photodiode 11 geführt. In der Fig. der Zeichnung ist noch ein AD-Wandler mit 12 bezeichnet.
Durch aas erfinαungsgemäße Verfahren wird eine objektive und störungsfreie quantitative Zellzahl und ZelIwachstumsbestimmung mit vernünftiger Detektionsgrenze ermöglicht unα automatisierbar, wobei Reaktionsgefäße 1 verwendet werden, die die Vorteile der bekannten Mikrotitrationsplatte bieten.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :
1. Mikrotitrationsplatte mit mehreren in Reihen angeordnet Reaktionsgefäßen, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsgefäße (1) rechteckige EinfüllÖffnungen (13) und rechteckige Bodenflächen (2) aufweisen und vorzugsweise keilstumpfförmig oder pyramidenstumpfförmig sind.
2. Mikrotitrationsplatte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie an ihrer unteren Außenfläche derart bedruckt oder abgedeckt ist, daß die verbleibende
transparente Fläche in ihren Maßen der inneren Bodenfläc
(2) der Reaktionsgefäße (1) entspricht, und zu dieser kongruent liegt.
3. Verfahren zur quantitativen Bestimmung des Zustandes
oder von Zus tandsände rungen von inhomogenen Proben
mit einer flüssigen und einer oder mehreren festen
Phasen, wobei die Proben in Reaktionsgefäße, die beispielsweise in Form einer Mikrotitrationsplatte angeordnet sind, gegeben und anschließend durch einen Lichtstrahl geführt und mittels vertikaler Photometrie ausgewertet werden, dadurch gekennzeichnet, daß Reaktionsgefäße
(1) mit rechteckiger Bodenfläche (2) verwendet werden und mit dem Lichtstrahl (3) oder mehreren Lichtstrahlen
(3) die Bodenfläche (2) der Reaktionsgefäße (1) in
mehreren gegeneinander abgegrenzten Abschnitten (2').
ausgeleuchtet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der im Querschnitt runde Lichtstrahl (3) vor Eintritt in das R e a k t i o n s g e f ä ß (1) durch eine Blende (10) mit einer rechteckigen Öffnung geführt und dadurch geformt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mittels einer Vielzahl von eng nebeneinander angeordneten im Querschnitt runden Lichtleitern ein im Querschnitt rechteckiger Lichtstrahl (3) zusammengesetzt wird.
6. Reaktionsgefäß zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bi s 5, dadurch gekennzeichnet, da es eine rechteckige Bodenfläche (3) aufweist.
7. Reaktionsgefäß nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet daß es die Form eines Keilstumpfes oder eines auf den Kopf gestellten Pyramidenstumpfes aufweist.
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