WO1988010094A1 - Process and device for investigating cellular changes in a living organism - Google Patents

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WO1988010094A1
WO1988010094A1 PCT/DE1988/000367 DE8800367W WO8810094A1 WO 1988010094 A1 WO1988010094 A1 WO 1988010094A1 DE 8800367 W DE8800367 W DE 8800367W WO 8810094 A1 WO8810094 A1 WO 8810094A1
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PCT/DE1988/000367
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Hans-Detlef Wolf
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Hammann, Georg
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
    • G01N23/02—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material
    • G01N23/06—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material and measuring the absorption
    • G01N23/083—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material and measuring the absorption the radiation being X-rays
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material

Definitions

  • the invention relates to a method for. Examination of cell changes in a living being, in particular pathological cell changes in a person and a device for carrying out this method.
  • the invention has for its object to provide a method and an apparatus by means of which early detection of cell changes in a living being is possible with little effort and time.
  • the invention is based on the knowledge that the interaction of X-rays with the cell substance be from an immediately preceding X-ray radiation is influenced.
  • the cell substance to be examined is irradiated with two X-ray radiation pulses in direct succession.
  • the interaction of the X-rays with the cell substance is determined in each case by measuring or recording the X-ray intensity passing through or the attenuation of the X-rays.
  • the first x-ray pulse leads to excitation of the cell substance, so that the second x-ray pulse shines through the excited cell substance. It has been shown that the first X-ray pulse is weakened by the cell substance more than the immediately following second X-ray pulse. If two X-ray radiation pulses of the same spectral intensity distribution are sent directly in succession through the same cell substance, then a higher intensity passing through is measured for the second X-ray radiation pulse than for the first X-ray radiation pulse.
  • the invention takes advantage of the knowledge that the difference in the attenuation of the X-ray radiation intensity between the first and the second X-ray radiation pulse depends on the state of the cells in the irradiated substance.
  • the state of the cells in the substance can therefore be inferred from the measured difference in attenuation between the first and the second X-ray radiation pulse.
  • healthy cells of living beings have a bioelectric potential of approximately 50 to 100 mV, in humans approximately 90 to 100 mV.
  • this bioelectric potential of the cell in cancer drops to around 30 to 10 mV. It is assumed that this depolarization of the cell, which occurs in the case of cancer, is also related to the change in the cell structure, which leads to the change in the attenuation difference used according to the invention for the detection of the cell change.
  • a sample containing the cell material to be examined is irradiated with X-ray pulses of the same spectral intensity distribution and the same overall intensity in immediate succession.
  • the X-ray radiation intensity passing behind the sample is detected with a detector.
  • the difference in intensity between the second and the first X-ray radiation pulse is determined and compared with a standard value which corresponds to a healthy cell material.
  • any sample containing cell substance can be used as the sample. It can be a tissue sample from the living being.
  • a blood sample is preferred because of the simple sample collection. Since the above-mentioned depolarization of the cells occurs in cancer throughout the bloodstream, the examination of a blood sample allows an indication of cancer anywhere in the body.
  • the method according to the invention is therefore particularly suitable for simple early cancer diagnosis.
  • the use of X-rays with an essentially continuous energy spectrum, as is emitted by an X-ray tube has proven to be advantageous.
  • the upper limit energy of the X-ray spectrum is expediently around 30 keV. Higher energetic x-rays show less interaction and also make higher technical demands on the device that generates the x-rays.
  • the time interval between the two X-ray radiation pulses should be less than approx. 1 sec. With a larger time interval, the difference between the X-ray attenuation becomes too small.
  • the time interval between the two X-ray radiation pulses of approximately 100 ⁇ sec has proven to be most advantageous. At this time interval there is a well measurable difference in the X-ray attenuation and this time interval can be easily controlled in relation to the control of the X-ray source and the detector.
  • Any known petector can be used as a detector which has a sufficiently good response behavior for the entire energy spectrum of the X-ray radiation.
  • a Geiger-Müller counter or a scintillation counter is preferably used. These detectors register the penetrating X-ray intensity as a digital count rate, which can be processed electronically in a simple manner.
  • the attenuation of the X-rays of the first and the second radiation pulse can be in can easily be determined as a count rate difference.
  • the intensity can also be measured by blackening an X-ray film plate.
  • the difference in the x-ray attenuation between the first and the second x-ray pulse is not only influenced by the cell properties, but of course also depends on other physico-chemical parameters of the sample.
  • a diagnosis based on a comparison of the measured value with the standard value therefore presupposes that the measured value and the standard value refer to the same conditions with regard to these additional parameters.
  • the essential parameters of the sample are measured in addition to the X-ray measurement in a manner known per se and are used arithmetically to correct the standard value or the measured value.
  • the essential parameters that are taken into account in this way for a blood sample are the pH value (hydrogen ion concentration), the pO 2 value (oxygen concentration) and the r value (electrical conductivity).
  • the absolute intensity of the X-ray radiation must of course also be determined, for example, by a calibration measurement without a sample and taken into account in the computational evaluation.
  • the cell change can also be examined without taking a tissue sample. The area of the body containing the tissue to be examined is irradiated with the two X-ray radiation pulses in the short time interval. The radiation intensity passing through the two X-ray radiation pulses is recorded in each case, so that an X-ray image of the region containing the tissue to be examined is obtained.
  • the intensity distribution of the respective recordings of the two X-ray radiation pulses is subtracted from one another point by point in a grid. This results in the distribution of the intensity difference in which the tissue area with a pathological cell change, for example an area affected by cancer, clearly stands out from the surrounding tissue with a healthy cell structure.
  • the recording of the intensity distribution of the two X-ray radiation pulses and the difference between the two recordings can be carried out by means of technical measures known per se.
  • FIG. 1 shows the basic structure of a device for examining a sample of a cell substance
  • FIG. 2 shows an X-ray device for generating records for the difference evaluation
  • Figure 3 shows a device for evaluating with the in
  • FIG. 2 shows the device generated
  • Figure 4 shows a modified device for generating
  • Figure 5 shows another embodiment of a recording device with an evaluation device.
  • an X-ray tube 110 is operated by means of a power pack 112 and a high-voltage generator 114 with a voltage of approximately 30 kV.
  • the radiation from the X-ray tube emerging via a filter 116 is passed through a blood sample which is contained in a suitable sample receiving device 118, for example in a cuvette with a content of approximately 3 ml.
  • the X-ray radiation passing through the blood sample strikes a detector 120, for example a Geiger-Müller counter tube operating in the triggering mode.
  • the pulses from the detector 120 are counted in an electronic counter 122.
  • An electronic control 126 is put into operation via an operating unit 124.
  • the electronic controller 26 controls the X-ray tube 110 in such a way that it is at a time interval of approximately 100 msec emits two identical radiation pulses.
  • the electronic controller 126 controls the output of the electronic counter 122 in such a way that the count rate corresponding to the first x-ray pulse is fed to a first display and storage unit 128 and the count rate corresponding to the second x-ray pulse is fed to a second display and storage unit 130.
  • the count rates of the first and the second X-ray radiation pulse stored in the display and storage units 128 and 130 are fed to a computer unit 132 for arithmetical evaluation.
  • the pH value is measured in a conventional manner by means of electrodes 136 in a unit 138 and the electrical conductivity (r value) in a unit 140.
  • a drop 142 of the blood to be examined is placed on a pO 2 sensor 144 in a manner known per se and the pO 2 value is measured in a conventional unit 146.
  • the measured values of the units 138, 140 and 146 are stored via associated display and storage units 148, 150 and 152 and fed to the computer unit 132.
  • the difference between the counting rates of the second X-ray radiation pulse and the first X-ray radiation pulse is calculated in the computer unit 132 as the measured value.
  • This measured value is corrected arithmetically with the counting rate, which is measured without the sample 118.
  • the corrected measured value is then compared in the computer unit 132 with a standard value, that with a sample 118 of the blood of a healthy person was determined.
  • the deviations of these physico-chemical parameters between the currently examined sample and the sample with which the standard value was measured are taken into account in the computer unit 132.
  • a device shown in FIG. 2 comprises a conventional x-ray device with a generator 1, a radiator 2 and an electrical control 3 for the generator.
  • a cassette 4 with an X-ray film 5 provided for a first image and an X-ray film 6 provided for a second image is provided as a receiver.
  • the object 7 to be examined is placed between the radiator 2 and the cassette 4 containing the X-ray films.
  • the controller 3 is designed in such a way that, in conventional X-ray technology, two X-ray film recordings on the first and second X-ray films 5, 6 are made in quick succession by the same organ to be examined in the same position.
  • the time difference is in the range of seconds and is preferably one to three seconds or even less than one second.
  • the evaluation of the images thus generated on the two X-ray films 5, 6 takes place with the device shown in FIG. 3.
  • This comprises two video cameras 8, 9.
  • the first camera 8 is connected on the output side to an amplifier 10, which in turn is connected on the output side to a subtractor 11.
  • the output of the second video camera 9 is connected to an amplifier 12 which simultaneously reverses the phase and whose output is connected to the subtractor 11.
  • the output of the subtractor 11 is connected via an amplifier 13 directly to a first monitor 14 and also to an image memory 15.
  • the image memory is connected on the one hand to the monitor 14 and on the other hand to a microcomputer 16.
  • the microcomputer is connected to electronic data processing 17 and, moreover, to a second monitor 18.
  • the X-ray films 5 ', 6' to be evaluated are arranged at a predetermined distance in front of the video cameras.
  • a schematically indicated light source 19 for illuminating the films for evaluation is arranged on the side of the X-ray films facing away from the video cameras.
  • the two X-ray films 5 ', 6' are scanned congruently with the video cameras 8, 9.
  • the video signals generated in this process are electronically processed so that a positive and a negative video signal with mutually corresponding amplitudes are produced.
  • the subtractor 11 the signals supplied to it are subtracted.
  • the output-side difference signal is amplified in the amplifier 13 and visible on the first monitor 14 made. Image content only appears on the monitor if the difference between the two video signals is not equal to zero. This is only the case if the corresponding image content on the two films 5 ', 6 1 comes from a cancerous tissue.
  • the cause of this phenomenon lies in the different excitation energy of X-rays with normal tissue compared to cancer tissue.
  • the subtractor is set so that amplitudes of healthy tissue cancel each other out and are therefore not visible on the monitor. Only tissue that is diseased is then visible on the monitor. This makes it possible to easily and clearly differentiate cancerous tissue from normal tissue.
  • the generated image can be stored electronically in the image memory 15 and electronically evaluated with the microcomputer.
  • the device shown in FIG. 4 differs from the device described in FIGS. 2 and 3 in that electronic image storage is used instead of the X-ray films 5, 6.
  • the device comprises a generator 1, a radiator 2 and a controller 3.
  • a camera 20 that is sensitive to X-rays is provided as the image recorder.
  • the object 7 to be examined is arranged between this and the radiator 2.
  • the camera 20 is connected on the output side to an amplifier 21, which in turn is connected on the output side to an analog / digital converter 22.
  • the electronic control 3 is additionally connected to a phase reversal 23, the output of which is connected to the amplifier 21.
  • the analog / digital converter 22 is connected on the output side to a microcomputer 24, which in turn is connected on the output side to an image memory 25 and on the other hand to a digital / analog converter 26.
  • the output of the digital / analog converter 26 is in turn connected to a subtractor 27, which in turn is connected on the output side to a monitor 29 via an amplifier 28.
  • the memory 25 is additionally connected to electronic data processing 30.
  • an image is first generated by the first exposure.
  • the output signal from the camera 20 is converted accordingly and temporarily stored in the memory 25.
  • a second image is generated by the briefly following second irradiation, the amplitude signal obtained therefrom is reversed in phase via the phase inversion 23.
  • the signal thus obtained is subtracted from the buffered image in a manner comparable to that in the exemplary embodiment described above, so that only the parts which come from a diseased tissue, in particular cancerous tissue, are visible on the monitor 29 as in the previously described exemplary embodiment .
  • the device shown in FIG. 5 differs from the previously described device in that the imaging is not performed using conventional X-ray fluoroscopy, but according to the principle of computer tomography. graphic is created.
  • the device comprises a corresponding radiator 31, a generator 32 and an electronic control 33 which irradiate the object 7 to be examined in the manner customary in computer tomography.
  • a detector 34 is provided on the opposite side. This is connected on the output side to an analog / digital converter 35. This is followed by the elements 22 to 30 as in FIG. 4.
  • the electronic control 33 is designed in such a way that it repeats every pulse common in computer tomography at the brief interval described above. On the one hand, all of the impulses that occur in conventional computer tomography occur at a wide variety of angles. In addition, all impulses occur a second time at the time interval described above.
  • the detector 34 and the associated evaluation device are designed such that a first image is stored which is formed from the respective first pulses. Furthermore, a second image is stored, which comes from the respective second pulses.

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Description

Verfahren und Vorrichtung zum Untersuchen von Zellveränderungen eines Lebewesens
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum. Untersuchen von Zellveränderungen eines Lebewesens, insbesondere krankhaften Zellveränderungen eines Menschen und eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.
Die Untersuchung der Zellstruktur ist in der Forschung und insbesondere in der Medizin von großten.Bedeutung. Dabei ist ein frühzeitiges Erkennen von krankhaften Zellveränderungen, wie sie zum Beispiel bei Krebs auftreten, häufig für eine Therapie von entscheidender Wichtigkeit. Bisher ist es üblich, solche Zellveränderungen mikroskopisch festzustellen. Dieses Verfahren ist verhältnismäßig aufwendig, da einerseits eine Gewebeexzision notwendig ist und andererseits die Herstellung und Einfärbung des mikroskopischen Schnittes zeitaufwendig ist.
Bisherige Verfahren der Organdarstellung, wie die konventionelle Röntgentechnik, Computertomographie oder Kern- Spin-Resonanz-Verfahren weisen den Nachteil auf, daß sie relativ kompliziert anwendbar sind und für eine Reihenanwendung kaum geeignet sind. Dadurch wird Krebsgewebe entweder zu spät oder nicht eindeutig erkannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, mittels derer mit geringem Arbeits- und Zeitaufwand ein frühzeitiges Erkennen von Zellveränderungen eines Lebewesens möglich ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils des Anspruchs 1 bzw. durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils der Ansprüche 16 und 21.
Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den rückbezogenen Unteransprüchen angegeben.
Die Erfindung baut auf der Erkenntnis auf, daß die Wechselwirkung von Röntgenstrahlung mit der Zellsubstanz von einer zeitlich unmittelbar vorangehenden Röntgenbestrahlung be einflußt wird. Erfindungsgemäß wird dementsprechend die zu untersuchende Zellsubstanz unmittelbar aufeinanderfolgend mit zwei Röntgenstrahlungsimpulsen durchstrahlt. Dabei wird jeweils die Wechselwirkung der Röntgenstrahlung mit der Zellsubstanz bestimmt, indem die durchtretende Röntgenstrahlintensität bzw. die Intensitätsschwächung der Röntgenstrahlung gemessen bzw. aufgezeichnet wird. Der erste Röntgenstrahlungsimpuls führt zu einer Anregung der Zellsubstanz, so daß der zweite Röntgenstrahlungsimpuls die angeregte Zellsubstanz durchstrahlt. Es hat sich gezeigt, daß der erste Röntgenstrahlungsimpuls durch die Zellsubstanz stärker geschwächt wird als der unmittelbar darauffolgende zweite Röntgenstrahlungsimpuls. Werden zwei Röntgenstrahlungsimpulse gleicher spektraler Intensitätsverteilung unmittelbar aufeinanderfolgend durch dieselbe Zellsubstanz geschickt, so mißt man für den zweiten Röntgenstrahlungsimpuls eine höhere durchtretende Intensität als für den ersten Röntgenstrahlungsimpuls.
Weiter nützt die Erfindung die Erkenntnis aus, daß der Unterschied der Schwächung der Röntgenstrahlungsintensität zwischen dem ersten und dem zweiten Röntgenstrahlungsimpuls von dem Zustand der Zellen in der durchstrahlten Substanz abhängt. Erfindungsgemäß kann daher aus dem gemessenen Unterschied der Schwächung zwischen dem ersten und dem zweiten Röntgenstrahlungsimpuls auf den Zustand der Zellen in der Substanz geschlossen werden. Insbesondere tritt bei krankhaften Veränderungen der Zellen eine deutlich meßbare Änderung der Differenz der Schwächung gegenüber gesunden Zellen auf. Es ist bekannt, daß gesunde Zellen von Lebewesen ein bioelektrisches Potential von etwa 50 bis 100 mV, beim Menschen von etwa 90 bis 100 mV aufweisen. Nach neueren Untersuchungen bricht dieses bioelektrische Potential der Zelle bei Krebs auf etwa 30 bis 10 mV ab. Es wird angenommen, daß diese bei Krebsbefall auftretende Depolarisation der Zelle auch mit der Änderung der Zellstruktur zusammenhängt, die zu der erfindungsgemäß für das Erkennen der Zellveränderung ausgenützten Änderung der Schwächungsdifferenz führt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine das zu untersuchende Zellmaterial enthaltende Probe unmittelbar aufeinanderfolgend mit Röntgenstrahlungsimpulsen gleicher spektraler Intensitätsverteilung und gleicher Gesamtintensität durchstrahlt. Als Maß für die Wechselwirkung der Röntgenstrahlung mit der Zellsubstanz wird, die durchtretende RöntgenstrahlungsIntensität hinter der Probe mit einem Detektor erfaßt. Es wird die Intensitätsdifferenz zwischen dem zweiten und dem ersten Röntgenstrahlungsimpuls ermittelt und mit einem Normwert verglichen, der einem gesunden Zellmaterial entspricht.
Als Probe kann irgendeine Probe verwendet werden , die Zellsubstanz enthält. Es kann eine Gewebeprobe des Lebewesens sein. Wegen der einfachen Probengewinnung wird bevorzugt eine Blutprobe verwendet. Da die oben erwähnte Depolarisation der Zellen be i Krebsbefall in der gesamten Blutbahn auftritt , läßt die Untersuchung einer Blutprobe einen Aufschluß auf einen Krebsbefall an irgendeiner Stelle des Körpers zu. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich daher insbesondere zu einer einfachen Krebsfrühdiagnose . In der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat sich als vorteilhaft die Verwendung einer Röntgenstrahlung mit einem im wesentlichen kontinuierlichen Energiespektrum, wie sie von einer Röntgenröhre ausgesendet wird, erwiesen. Die obere Grenzenergie des Röntgenspektrums liegt zweckmäßigerweise bei ca. 30 keV. Höher energetische Röntgenstrahlung zeigt eine geringere Wechselwirkung und stellt außerdem auch höhere technische Anforderungen an die die Röntgenstrahlung erzeugende Vorrichtung.
Der Zeitabstand zwischen den beiden Röntgenstrahlungsimpulsen sollte kleiner als ca. 1 sec sein. Bei einem größeren Zeitabstand wird die Differenz der Röntgenstrahl- schwächung zu gering. Am vorteilhaftesten hat sich ein Zeitabstand der beiden Röntgenstrahlungsimpulse von ca. 100 μsec erwiesen. Bei diesem Zeitabstand ergibt sich ein gut meßbarer Unterschied der Röntgenstrahlschwächung und dieser Zeitabstand ist in Bezug auf die Steuerung der Röntgenstrahlungsquelle und des Detektors gut beherrschbar.
Als Detektor kann an sich jeder bekannte Petektor verwendet werden, der ein ausreichend gutes Ansprechverhalten für das gesamte Energiespektrum der Röntgenstrahlung aufweist. Vorzugsweise wird ein Geiger-Müller-Zähler oder ein Szintillationszähler verwendet. Diese Detektoren registrieren die durchdringende Röntgenstrahlungsintensität als digitale Zählrate, die in einfacher Weise elektronisch verarbeitet werden kann. Insbesondere kann die Schwächung der Röntgenstrahlung des ersten und des zweiten Strahlungsimpulses in einfacher Weise als Zählratendifferenz ermittelt werden. Die Intensität kann auch durch die Schwärzung einer Röntgenfilmplatte gemessen werden.
Der Unterschied der Röntgenstrahlschwächung zwischen dem ersten und dem zweiten Röntgenstrahlungsimpuls wird nicht nur durch die Zelleigenschaften beeinflußt, sondern hängt selbstverständlich auch von anderen physikalisch-chemischen Parametern der Probe ab. Eine Diagnose aufgrund eines Vergleiches des gemessenen Wertes mit dem Normwert setzt daher voraus, daß der Meßwert und der Normwert sich auf die gleichen Bedingungen bezüglich dieser zusätzlichen Parameter beziehen. Um dies in einer für den praktischen Einsatz einfachen und zweckmäßigen Weise zu gewährleisten, werden die wesentlichen Parameter der Probe zusätzlich zu der Röntgenstrahlungsmessung in an sich bekannter Weise gemessen und rechnerisch zur Korrektur des Normwertes oder des Meßwertes herangezogen. Die wesentlichen Parameter, die auf diese Weise bei einer Blutprobe berücksichtigt werden, sind der pH-Wert (Wasserstoffionenkonzentration), der pO2-Wert (Sauerstoffkonzentration) und der r-Wert (elektrischer Leitwert).
Da der Unterschied in der Schwächung der Röntgenstrahlungsintensität beim ersten und beim zweiten Röntgenstrahlungsimpuls eine Differenzmessung darstellt, muß selbstverständlich auch die absolute Intensität der Röntgenstrahlung zum Beispiel durch eine Eichmessung ohne Probe bestimmt und bei der rechnerischen Auswertung berücksichtigt werden. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Zellveränderung auch ohne Entnahme einer Gewebsprobe untersucht werden. Der das zu untersuchende Gewebe enthaltende Bereich des Körpers wird in dem geringen Zeitabstand mit den zwei Röntgenstrahlungsimpulsen durchstrahlt. Dabei wird die durchtretende Strahlungsintensität der beiden Röntgenstrahlungsimpulse jeweils aufgezeichnet, so daß sich eine Röntgenabbildung des das zu untersuchende Gewebe enthaltenden Bereiches ergibt. In einem Differenzverfahren wird die Intensitätsverteilung der jeweiligen Aufzeichnungen der beiden Röntgenstrahlungsimpulse in einem Raster punktweise voneinander subtrahiert. Dadurch ergibt sich die Verteilung der Intensitätsdifferenz, in welcher sich der Gewebebereich mit einer krankhaften Zellveränderung, z.B. ein von Krebs befallener Bereich, deutlich von dem umgebenden Gewebe mit gesunder Zellstruktur abhebt.
Die Aufzeichnung der Intensitätsverteilung der beiden Röntgenstrahlungsimpulse und die Differenzbildung der beiden Aufzeichnungen können mittels an sich bekannter technischer Maßnahmen erfolgen.
Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung näher erläutert. Es zeigen :
Figur 1 den prinzipiellen Aufbau einer Vorrichtung zum Untersuchen einer Probe einer Zellsubstanz, Figur 2 eine Röntgeneinrichtung zum Erzeugen von Aufzeichnungen für die Differenzauswertung,
Figur 3 eine Vorrichtung zum Auswerten der mit der in
Figur 2 gezeigten Vorrichtung erzeugten Aufzeichnungen,
Figur 4 eine abgewandelte Vorrichtung zum Erzeugen von
Aufzeichnungen und zum Auswerten der Aufzeichnungen und
Figur 5 eine weitere Ausführungsform einer Aufzeichnungseinrichtung mit einer Auswerte-Einrichtung.
In dem Ausführungsbeispiel der Figur 1 wird eine Röntgenröhre 110 mittels eines Netzteils 112 und einer Hochspannungserzeugung 114 mit einer Spannung von ca. 30 kV betrieben. Die über einen Filter 116 austretende Strahlung der Röntgenröhre wird durch eine Blutprobe geschickt, die in einer geeigneten Probenaufnahmeeinrichtung 118 enthalten ist, zum Beispiel in einer Cuvette mit ca. 3 ml Inhalt. Die durch die Blutprobe hindurchtretende Röntgenstrahlung trifft auf einen Detektor 120, zum Beispiel ein im Auslösebetrieb arbeitendes Geiger-Müller-Zählrohr. Die Impulse des Detektors 120 werden in einem elektronischen Zähler 122 gezählt. Über eine Bedienungseinheit 124 wird eine elektronische Steuerung 126 in Betrieb gesetzt. Die elektronische Steuerung 26 steuert die Röntgenröhre 110 in der Weise, daß diese in einem zeitlichen Abstand von etwa 100 msec zwei identische Strahlungsimpulse aussendet. Gleichzeitig steuert die elektronische Steuerung 126 den Ausgang des elektronischen Zählers 122 so, daß die dem ersten Röntgenstrahlungsimpuls entsprechende Zählrate einer ersten Anzeige- und Speichereinheit 128 und die dem zweiten Röntgenstrahlungsimpuls entsprechende Zählrate einer zweiten Anzeige- und Speichereinheit 130 zugeführt wird. Die in den Anzeige- und Speichereinheiten 128 und 130 gespeicherten Zählraten des ersten und des zweiten Röntgenstrahlungsimpulses werden zur rechnerischen Auswertung einer Computereinhe it 132 zugeführt.
An einer weiteren Probe 134 des zu untersuchenden Blutes wird in herkömmlicher Weise mittels Elektroden 136 in einer Einheit 138 der pH-Wert und in einer Einheit 140 der elektrische Leitwert (r-Wert) gemessen. Schließlich wird ein Tropfen 142 des zu untersuchenden Blutes in an sich bekannter Weise auf einen pO2-Sensor 144 gebracht und der pO2 -Wert in einer herkömmlichen Einheit 146 gemessen. Die Meßwerte der Einheiten 138, 140 und 146 werden über zugehörige Anzeige- und Speichereinheiten 148, 150 bzw. 152 gespeichert und der Computereinheit 132 zugeführt.
In der Computereinheit 132 wird als Meßwert die Differenz der Zählraten des zweiten Röntgenstrahlungsimpulses und des ersten Röntgenstrahlungsimpulses berechnet. Dieser Meßwert wird rechnerisch korrigiert mit der Zählrate, die ohne die Probe 118 gemessen wird. Der korrigierte Meßwert wird dann in der Computereinheit 132 mit einem Normwert verglichen, der mit einer Probe 118 des Blutes eines gesunden Menschen ermittelt wurde. Mittels der durch die Einheiten 138, 140 und 146 bestimmten Werte werden in der Computereinheit 132 rechnerisch die Abweichungen dieser physikalisch-chemischen Parameter zwischen der aktuell untersuchten Probe und der Probe, mit welcher der Normwert gemessen wurde, berücksichtigt.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel umfaßt eine in Figur 2 gezeigte Vorrichtung ein herkömmliches Röntgengerät mit einem Generator 1, einem Strahler 2 und einer elektrischen Steuerung 3 für den Generator. Als Empfänger ist eine Kassette 4 mit einem für eine erste Abbildung vorgesehenen Röntgenfilm 5 und einem für eine zweite Abbildung vorgesehenen Röntgenfilm 6 vorgesehen. Zwischen dem Strahler 2 und der die Röntgenfilme enthaltenden Kassette 4 wird das zu untersuchende Objekt 7 plaziert. Die Steuerung 3 ist so ausgebildet, daß in konventioneller Röntgentechnik zwei Rδntgenfilmaufnahmen auf den ersten und zweiten Röntgenfilm 5, 6 zeitlich kurz nacheinander vom selben zu untersuchenden Organ in gleicher Lage angefertigt werden. Die Zeitdifferenz liegt im Sekundenbereich und beträgt vorzugsweise eine bis drei Sekunden oder sogar weniger als eine Sekunde. Da bei der ersten Röntgenfilmaufnahme die Zellmoleküle des zu untersuchenden Gewebes angeregt werden, ist die Schwächung der Röntgenstrahlung bei der zweiten Aufnahme geringer als bei der ersten. Dadurch entsteht eine Differenz in den Graustufen des Bildinhaltes der beiden Abbildungen auf den Röntgenfilmen 5, 6. Die Auswertung der auf den beiden Röntgenfilmen 5, 6 so erzeugten Abbildungen erfolgt mit der in Figur 3 gezeigten Vorrichtung. Diese umfaßt zwei Videokameras 8, 9. Die erste Kamera 8 ist ausgangsseitig mit einem Verstärker 10 verbunden, der wiederum ausgangsseitig mit einem Subtrahierglied 11 verbunden ist. Der Ausgang der zweiten Videokamera 9 ist mit einem Verstärker 12 verbunden, der gleichzeitig eine Phasenumkehrung vornimmt, und dessen Ausgang mit dem Subtrahierglied 11 verbunden ist. Der Ausgang des Subtrahiergliedes 11 ist über einen Verstärker 13 direkt mit einem ersten Monitor 14 und außerdem mit einem Bildspeicher 15 verbunden. Der Bildspeicher ist ausgangsseitig einerseits mit dem Monitor 14 und andererseits mit einem Mikrocomputer 16 verbunden. Der Mikrocomputer ist mit einer elektronischen Datenverarbeitung 17 und darüber hinaus mit einem zweiten Monitor 18 verbunden. In einem vorbestimmten Abstand vor den Videokameras sind die auszuwertenden Röntgenfilme 5', 6' angeordnet. Auf der den Videokameras abgewandten Seite der Röntgenfilme ist eine schematisch angedeutete Lichtquelle 19 zum Beleuchten der Filme für die Auswertung angeordnet.
Zur Auswertung werden die beiden Röntgenfilme 5', 6' mit den Videokameras 8, 9 deckungsgleich abgetastet. Die dabei erzeugten Videosignale werden elektronisch so aufgearbeitet, daß ein positives und ein negatives Videosignal mit einander entsprechenden Amplituden entstehen. In dem Subtrahierglied 11 werden die diesem zugeführten Signale subtrahiert. Das ausgangsseitige Differenzsignal wird im Verstärker 13 verstärkt und auf dem ersten Monitor 14 sichtbar gemacht. Dabei erscheint auf dem Monitor nur dann ein Bildinhalt, wenn die Differenz der beiden Videosignale ungleich von Null ist. Das ist nur dann der Fall, wenn der entsprechende Bildinhalt auf den beiden Filmen 5', 61 von einem krebsartigen Gewebe herrührt. Die Ursache dieser Erscheinung liegt in der unterschiedlichen Anregungsenergie von Röntgenstrahlung mit Normalgewebe gegenüber Krebsgewebe. Das Subtrahierglied wird so eingestellt, daß Amplituden von gesundem Gewebe sich aufheben und somit auf dem Monitor nicht sichtbar werden. Auf dem Monitor ist dann nur solches Gewebe sichtbar, welches erkrankt ist. Dadurch ist es möglich, krebsartiges Gewebe leicht und eindeutig von Normalgewebe zu unterscheiden. Mit der gezeigten Vorrichtung kann das erzeugte Bild elektronisch im Bildspeicher 15 zwischengespeichert und mit dem Mikrocomputer elektronisch ausgewertet werden.
Die in Figur 4 gezeigte Vorrichtung unterscheidet sich gegenüber der in den Figuren 2 und 3 beschriebenen Vorrichtung dadurch, daß anstelle der Röntgenfilme 5, 6 eine elektronische Bildspeicherung verwendet wird. Die Vorrichtung umfaßt wie bei Figur 2 einen Generator 1, einen Strahler 2 und eine Steuerung 3. Als Bildaufnehmer ist eine röntgen- strahlenempfindliche Kamera 20 vorgesehen. Zwischen dieser und dem Strahler 2 wird das zu untersuchende Objekt 7 angeordnet.
Die Kamera 20 ist ausgangsseitig mit einem Verstärker 21 verbunden, der wiederum ausgangsseitig mit einem Analog/Di- gital-Wandler 22 verbunden ist. Die elektronische Steuerung 3 ist zusätzlich mit einer Phasenumsteuerung 23 verbunden, deren Ausgang mit dem Verstärker 21 verbunden ist. Der Ana- log/Digital-Wandler 22 ist ausgangsseitig mit einem Mikrocomputer 24 verbunden, welcher seinerseits ausgangsseitig einerseits mit einem Bildspeicher 25 und andererseits mit einem Digital/Analog-Wandler 26 verbunden ist. Der Ausgang des Digital/Analog-Wandlers 26 wiederum ist mit einem Subtrahierglied 27 verbunden, welches seinerseits ausgangsseitig über einen Verstärker 28 mit einem Monitor 29 verbunden ist. Der Speicher 25 ist zusätzlich mit einer elektronischen Datenverarbeitung 30 verbunden.
Im Betrieb wird zunächst eine Abbildung durch die erste Belichtung erzeugt. Das Ausgangssignal von der Kamera 20 wird entsprechend umgewandelt und in dem Speicher 25 zwischengespeichert. Anschließend wird eine zweite Abbildung durch die kurzzeitig nachfolgende zweite Bestrahlung erzeugt, über die Phasenumkehrung 23 wird das davon erhaltene Amplitudensignal phasenverkehrt. Das so erhaltene Signal wird in vergleichbarer Weise wie bei dem oben beschriebenen Ausführungsbeispiel von dem zwischengespeicherten Bild subtrahiert, so daß auf dem Monitor 29 wie bei dem vorher beschriebenen Ausführungsbeispiel nur die Teile sichtbar werden, die von einem erkrankten Gewebe, insbesondere krebsartig erkrankten Gewebe, stammen.
Die in Figur 5 gezeigte Vorrichtung unterscheidet sich gegenüber der vorher beschriebenen Vorrichtung dadurch, daß die Abbildung nicht mit einer klassischen Röntgenstrahl- Durchleuchtung, sondern nach dem Prinzip der Computer-Tomo- graphie erstellt wird. Die Vorrichtung umfaßt einen entsprechenden Strahler 31, einen Generator 32 und eine elektronische Steuerung 33, die das zu untersuchende Objekt 7 in der bei der Computer-Tomographie üblichen Weise bestrahlen. Auf der gegenüberliegenden Seite ist ein Detektor 34 vorgesehen. Dieser ist ausgangsseitig mit einem Analog/Digital-Wandler 35 verbunden. Daran schließen sich die Elemente 22 bis 30 wie in Figur 4 an.
Die elektronische Steuerung 33 ist so ausgebildet, daß sie jeden bei der Computer-Tomographie üblichen Impuls in dem oben beschriebenen kurzzeitigen Abstand wiederholt. Es treten also einerseits alle bei der üblichen Computer-Tomographie auftretenden Impulse unter den verschiedensten Winkeln auf. Zusätzlich treten alle Impulse in dem oben beschriebenen zeitlichen Abstand ein zweites Mal auf. Der Detektor 34 und die zugehörige Auswerte-Einrichtung sind so ausgebildet, daß eine erste Abbildung abgespeichert wird, die aus den jeweiligen ersten Impulsen gebildet wird. Ferner wird eine zweite Abbildung abgespeichert, die aus den jeweiligen zweiten Impulsen stammt. Die Auswertung dieser beiden Abbildungen erfolgt in der oben beschriebenen Weise.

Claims

P AT E N TAN S P RÜ C H E
1. Verfahren zum Untersuchen von Zellveränderungen eines Lebewesens, insbesondere von krankhaften Zellveränderungen eines Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß Blut oder Gewebe des Lebewesens mit zwei in kurzem Zeitabstand aufeinanderfolgenden Röntgenstrahlungsimpulsen durchstrahlt wird und daß der Unterschied der Schwächung der Intensität der beiden Röntgenstrahlungsimpulse bestimmt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Röntgenstrahlung ein im wesentlichen kontinuierliches Energiespektrum hat.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Energie der Röntgenstrahlung kleiner als ca. 30 keV ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Zeitabstand der Röntgenstrahlungsimpulse im Sekundenbereich liegt, vorzugsweise kleiner als 3 sec ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Zeitabstand der Röntgenstrahlungsimpulse ca. 100 msec beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Probe des Blutes oder Gewebes durchstrahlt wird und die Schwächung der Intensität der beiden Röntgenstahlungsimpulse in der Probe gemessen und mit einem Normwert verglichen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wesentlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Probe bestimmt werden und der Normwert oder der gemessene Unterschied der Schwächung entsprechend diesen Eigenschaften korrigiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert (Wasserstoffionenkonzentration), der pO2- Wert (Sauerstoffkonzentration) und der r-Wert (elektrischer Leitwert) bestimmt und zur Korrektur herangezogen werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß von dem Gewebe durch die Röntgen- strahlungsirapulse eine erste und eine zweite Abbildung erzeugt und aufgezeichnet werden und daß zur Auswertung die jeweiligen Amplituden der einen Abbildung von den entsprechenden jeweiligen Amplituden der anderen Abbildung subtrahiert werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Abbildungen auf einem Röntgenfilm aufgezeichnet und bei der Auswertung die Grauwerte einander entsprechender Stellen der Abbildungen voneinander subtrahiert werden.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Abbildungen elektronisch aufgezeichnet werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Abbildungen nach der an sich bekannten CT-Methode erzeugt werden, wobei die erste und zweite Abbildung derart erzeugt werden, daß auf jeden Röntgenstahlungsimpuls zur Erzeugung der ersten Abbildung ein entsprechender Röntgenstrählungsimpuls zur Erzeugung der zweiten Abbildung in dem kurzen Zeitabstand folgt.
13. Verfahren zum Auswerten von mit einem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12 erstellten Aufzeichnungen, dadurch gekennzeichnet, daß zur Auswertung die Amplituden einander entsprechender Stellen der Abbildungen voneinander subtrahiert werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Subtraktion derart erfolgt, daß in wenigstens einem Teilbereich der Abbildung eine Gesamtamplitude von annähernd Null erreicht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das nach Subtraktion erhaltene Bild zur Auswertung auf einem Monitor dargestellt wird.
16. Vorrichtung zum Untersuchen von Zellveränderungen eines
Lebewesens, insbesondere der krankhaften Zellveränderung eines Menschen, gekennzeichnet durch eine Röntgenstrahlungsquelle (10), durch einen die Intensität der Röntgenstrahlung messenden Detektor (20), durch eine in dem Strahlengang zwischen der Röntgenstrahlungsquelle (10) und dem Detektor (20) angeordnete Probenaufnahmeeinrichtung (18), durch eine elektronische Steuerung (26). zur zeitlichen Steuerung der Röntgenstrahlungsquelle (10) und des Detektors (20) und durch eine Speichereinrichtung (22, 28, 30) zur Speicherung der Meßwerte des Detektors (20).
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Röntgenstrahlungsquelle (10) eine mit 30 kV betriebene Röntgenröhre ist.
18. Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor (20) ein Geiger-Müller-Zähler oder ein Szintillationszähler oder eine Röntgenfilmplatte ist.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine die Meßwerte verarbeitende Computereinheit (32) vorgesehen ist.
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß Meßeinrichtungen zur Bestimmung des pH-Wertes (34, 36, 38), des pO2-Wertes (343, 36, 40) und des r-Wertes (42, 44, 46) der Probe an die Computereinheit (32) angeschlossen sind.
21. Vorrichtung zum Untersuchen von Zellveränderungen im Gewebe eines Lebewesens, mit einer Röntgen-Strahlungsquelle zum Erzeugen einer Abbildung des das Gewebe umfassenden Bereiches und einem Aufzeichnungsmedium zum Aufzeichnen einer dadurch erhaltenen Abbildung, dadurch gekennzeichnet, daß die Ansteuerung der Röntgen-Strahlungsquelle derart ausgebildet ist, daß in einem kurzen zeitlichen Abstand zwei einander entsprechende Abbildungen des gleichen Bereiches erzeugt werden.
22. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß zur Aufzeichnung zwei nacheinander belichtbare Röntgenfilme vorgesehen sind.
23. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß zur Aufzeichnung eine elektronische Kamera vorgesehen ist.
24. Vorrichtung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lichtquelle zum Beleuchten der belichteten Röntgenfilme, jeweils eine Kamera zum Abbilden der beiden Röntgenfilme und eine Differenziereinrichung zum Bilden der Differenz vorgesehen sind.
25. Vorrichtung nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerte-Einrichtung ein Subtrahierglied zum Subtrahieren der entsprechenden Amplituden der beiden Aufzeichnungen voneinander aufweist.
26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß ausgangsseitig ein Monitor zum Betrachten des durch die Subtraktion erhaltenen Gesamtbildes vorgesehen ist.
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