WO1988007865A1 - COMPOSITION PHARMACEUTIQUE, ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE, DESTINEE A REDUIRE LES EFFETS DES ß-LACTAMINES - Google Patents

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE, ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE, DESTINEE A REDUIRE LES EFFETS DES ß-LACTAMINES Download PDF

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WO1988007865A1
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Cyrille Tancrede
Antoine Andremont
Roger Labia
Florence Leonard
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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which can be administered orally, intended to reduce the effects of ⁇ -lactams on the intestinal flora.
  • the present invention relates more specifically to a composition containing bacteria which are not pathogenic to humans.
  • modifications may relate in particular to the strict anaerobic bacteria which constitute the dominant populations of the intestinal flora and which normally oppose colonization by potentially pathogenic microorganisms such as enterobacteria, Pseudomonas, Staphylococci, yeasts, etc. the dominant flora can therefore lead to the development of infectious germs, which is particularly dangerous in some patients.
  • the present invention aims to provide a composition containing non-pathogenic bacteria which is intended not to replace the initial flora but to avoid the disappearance of the natural intestinal flora.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition, which can be administered orally, intended to reduce the effects of ⁇ -lactams. on the intestinal flora in humans, and characterized in that it comprises strict anaerobic bacteria producing ⁇ -lactamases:
  • composition according to the invention is normally administered orally a few hours before or practically at the same time as the treatment with ⁇ -lactamine. Repeated doses may be considered during treatment with ⁇ -lactamine.
  • composition according to the invention finds an application during treatment with ⁇ -lactams such as:
  • penicillins in particular penicillin G and phenoxymethylpenicillins, methicillin and isoxazolylpenicillins (for example oxacillin and cloxacillin), aminopenicillins (for example ampicillin and amoxicillin), amidinopenicillins
  • acylureidopenicillins e.g. Mezlocilline, Azlocilline,
  • cephalosporins including cefalotin, cefazolin, cefamandole, cefuroxime, cefotaxime, ceftizoxime, ceftazidime, ceftriaxone. monobactams (with an azetidine ring), for example aztreonam.
  • strains of strict anaerobic bacteria which are used in the present invention are in particular strains producing ⁇ -lactamase belonging to the genus Bacteroides.
  • the strains producing ⁇ -lactamases can be determined by an in vitro test.
  • a method can be used for this purpose which consists in measuring the amount of residual ⁇ -lactam after contact with the solution presumed to contain a ⁇ -lactamase activity (Rolfe RD et al. J. Infect Dis. 147, 227, 1983).
  • Strains are selected which have an enzymatic activity of at least 0.02 ⁇ mole of cephaloridine / minute / mg of protein.
  • Strains producing ⁇ -lactamases can be isolated from human feces.
  • the strict non-pathogenic anaerobic bacteria producing ⁇ -lactamases can be packaged in lyophilized form and added to a drinkable excipient just before administration. They can also be packaged in the form of capsules, tablets, or similar solid forms in admixture with excipients. To avoid any destruction of bacteria during passage through the stomach, provision may in particular be made of forms comprising an anti-acid excipient or an enteric coating.
  • the quantity of bacteria producing ⁇ -lactamases which is administered to humans by the oral route is approximately 10 8 to 10 11 viable bacterial cells.
  • compositions according to the invention has been demonstrated on the model of the heteroxenic mouse treated with ceftriaxone.
  • strains of anaerobic bacteria producing ⁇ -lactamases had been isolated from samples of human faeces and it was the cultures derived from these bacteria that were administered.
  • Faeces from healthy subjects were isolated from strict anaerobic bacteria under anaerobic conditions. In each subject, the dominant clones were identified and the ⁇ -lactamase activity of the isolated strains was measured in vitro.
  • ⁇ -lactamases are detected using the semi-quantitative microbiological method described by Rolfe RD et al. (J. Infect Dis. 147, 227, 1983). The activity is quantified on a scale of 0+ to 4+. The maximum ⁇ -lactamase activity is represented by 4+. Intermediate activities 3+, 2+, 1+ correspond to partial hydrolysis of the antibiotic. 0 is considered to be the absence of ⁇ -lactamase activity.
  • Medium 5 agar medium (Difco) and test strain B. subtilis ATCC6633 were used.
  • the activity profile of isolated strains is given in Table I below. The values given are the percentages of hydrolysis of the various ⁇ -lactams.
  • strains used must have a ⁇ -lactamase activity ⁇ 0.02 ⁇ mole of cephaloridine / minute / mg of total bacterial proteins.
  • mice have also been associated with complex human flora.
  • the gavage solution is prepared in an anaerobic chamber, from freshly emitted human faeces.
  • the sample is ground using of an Ultraturrax, and diluted 100 times in LCY medium. This dilution is transferred to the isolator where axenic mice are found.
  • transport takes place in hermetically sealed tubes inside the anaerobic chamber.
  • the previously thirsty animals are force-fed by the gastric and rectal route. The force-feeding is repeated after 24 h. Ten to fifteen days are necessary to obtain equilibria and barrier effects comparable to those observed in the donor.
  • mice with human flora are inoculated intragastrically with 1 ml of TGY broth (Trypticase 30 g / l, yeast extract 20
  • Enterobacteriaceae sensitive to Ceftriaxone are eliminated. Enterococcal counts are equivalent to those obtained for flora E, untreated control. Resistance to colonization by exogenous microorganisms resistant to Ceftriaxone (Ent.cloacae IGR67, C.albicans IGR66) is maintained in mice in which the strains of active Bacteroides have been previously implanted.
  • the anaerobic bacteria persist in the group having received the Bacteroides and the total counts made in anaerobic room are not significantly modified by the presence of these bacteria, compared to the control.
  • the MIC 50 and 90 of these bacteria are respectively 512 and> 1024 ⁇ g of ceftriaxone per ml.
  • Gram-negative bacilli represent 84% of this flora, there are also 13% of spore-forming Gram-positive bacilli and 3% of cocci.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinée à réduire les effets des ss-lactamines sur la flore intestinale chez l'homme, et caractérisée en ce qu'elle comprend des bacteries anaérobies strictes non pathogènes pour l'homme et productrices de ss-lactamases.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE, ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE,
DESTINEE A REDUIRE LES EFFETS DES β-LACTAMINES
La présente invention concerne une composition pharmaceutique administrable par voie orale, destinée à réduire les effets des β-lactamines sur la flore intestinale. La présente invention concerne plus spécialement une composi tion contenant des bactéries non pathogènes pour l'homme.
On sait que le traitement par des β-lactamines à large spectre entraîne des modifications importantes de la flore microbienne normale et en particulier de la flore intestinale dans le cas d'un traitement par des β-lactamines à élimination biliaire notable.
Ces modifications peuvent concerner en particulier les bactéries anaérobies strictes qui constituent les populations dominantes de la flore intestinale et qui s'opposent normalement à la colonisation par des microorganismes potentiellement pathogènes tels que entérobactéries, Pseudomonas, Staphylocoques, levures, etc... La diminution de la flore dominante peut donc conduire au développement de germes infectieux, ce qui est particulièrement dangereux chez certains patients.
Par le passé, on a déjà proposé d'administrer par voie orale diverses bactéries ou levures. Il s'agissait toutefois de suppléer aux bactéries constituant initialement la flore intestinale.
La présente invention vise à fournir une composition contenant des bactéries non pathogènes qui est destinée non pas à remplacer la flore initiale mais à éviter la disparition de la flore intestinale naturelle.
A cet effet, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinée à réduire les effets des β-lactamines. sur la flore intestinale chez l'homme, et caractérisée en ce qu'elle comprend des bactéries anaércbies strictes productrices de β-lactamases :
- Bactéroides fragilis
- Bactéroides mélaninogenicus - Bactéroides intermedius - Bactéroides nonfragilis
- Bactéroides asaccharolyticus
- Bactéroides bivius
- Bactéroides disiens - Bactéroides oralis
- Bactéroides ruminicola
- Bactéroides capillosus
- Bactéroides uniformis
- Clostridium butyricum - Fusobacterium nucleatum
(Nord CE. 1986 Rev. Infect Dis.8-5 543, 548).
Ces bactéries font partie de la flore intestinale de sujets normaux et leur introduction dans l'intestin de sujets qui en sont dépourvus ne présente pas d'inconvénients.
La composition selon l'invention est normalement administrée par voie orale quelques heures avant ou pratiquement en même temps que le traitement par la β-lactamine. Des prises répétées peuvent être envisagées pendant le traitement par la β-lactamine.
La composition selon l'invention trouve une application lors du traitement par des β-lactamines telles que :
- des pénicillines notamment la pénicilline G et les phénoxyméthylpénicillines, la méthicilline et les isoxazolylpénicillines (par exemple oxacilline et cloxacilline), des aminopénicillines (par exemple ampicilline et amoxicilline), des amidinopénicillines
(par exemple pivmecillinam), des carboxypénicillines (par exemple carbénicilline, ticarcilline), des méthoxycarboxypénicillines (par exemple témocilline), des acylureidopénicillines (par exemple Mezlocilline, Azlocilline,
Pipéracilline), des acylpénicillines (par exemple
Apalcilline).
- des céphalosporines notamment la céfalotine, la céfazoline, le céfamandole, le céfuroxime, le céfotaxime, le ceftizoxime, la ceftazidime, la ceftriaxone. des monobactames (à noyau azétidine), par exemple l'aztréonam.
Les souches de bactéries anaérobies strictes que l'on utilise dans la présente invention sont notamment des souches productrices de β-lactamase appartenant au genre Bactéroides.
Les souches productrices de β-lactamases peuvent être déterminées par un test in vitro. On peut utiliser à cet effet une méthode qui consiste à doser la quantité de β-lactamine résiduelle après contact avec la solution présumée contenir une activité β-lactamase (Rolfe RD et coll.J. Infect Dis. 147, 227, 1983).
On sélectionne les souches qui ont une activité enzymatique d'au moins 0,02 μmole de céphaloridine/minute/mg de protéine.
Des souches productrices de β-lactamases peuvent être isolées de fèces humaines. Les bactéries anaérobies strictes non pathogènes productrices de β-lactamases peuvent être conditionnées sous forme lyophilisée et ajoutées à un excipient buvable juste avant l'administration. Elles peuvent être également conditionnées sous forme de gélules, comprimés, ou formes solides analogues en mélange avec des excipients. Pour éviter toute destruction des bactéries lors du passage dans l'estomac, on peut notamment prévoir des formes comportant un excipient anti-acide ou un revêtement entérique.
La quantité de bactéries productrices de β-lactamases qui est administrée chez l'homme par voie orale est d'environ 108 à 1011 cellules bactériennes viables.
L'activité des compositions selon l'invention a été mise en évidence sur le modèle de la souris hétéroxénique traitée par la ceftriaxone. Préalablement, des souches de bactéries anaérobies productrices de β-lactamases avaient été isolées d'échantillons de fèces humaines et ce sont les cultures tirées de ces bactéries qui ont été administrées.
1.- Isolement de souches de bactéries anaérobies strictes productrices de β-lactamase.
On a isolé des fèces de sujets sains des bactéries anaérobies strictes dans des conditions d'anaérobiose. Chez chaque sujet, on a identifié les clones dominants et on a mesuré in vitro l'activité β-lactamase des souches isolées.
Les β-lactamases sont détectées grâce à la méthode microbiologique semi-quantitative décrite par Rolfe RD et coll. (J. Infect Dis. 147, 227, 1983). L'activité est quantifiée sur une échelle de 0+ à 4+. Le maximum d'activité β-lactamase est représenté par 4+. Les activités intermédiaires 3+, 2+, 1+ correspondent à une hydrolyse partielle de l'antibiotique. 0 est considéré comme l'absence d'activité β-lactamase. Le milieu gélose Médium 5 (Difco) et la souche test B. subtilis ATCC6633 ont été utilisés.
Les échantillons de fèces sont incubés pendant
30 minutes à 37 °C, avec une concentration connue d'antibiotique : Amoxicilline, Amoxicilline + acide clavulanique, Ticarcilline, Cefotaxime, Ceftriaxone ou Cefoperazone; l'activité antibiotique résiduelle est dosée.
Le profil d'activité de souches isolées est donné dans le tableau I suivant. Les valeurs données sont les pourcentages d'hydrolyse des différentes β-lactamines.
Figure imgf000008_0001
L'activité β-lactamase a en outre été testée selon une méthode spectrophométrique (O'Callaghan et coll. Antimicrobial Agents Chemotherapy 1, 283, 1972). Les résultats sont reportés dans le tableau II ci-dessous.
Figure imgf000009_0001
On considère que les souches utilisées doivent avoir une activité β-lactamase ≥0,02 μmole de céphaloridine/minute/mg de protéines bactériennes totales. 2. - Mise en évidence chez la souris des propriétés des souches isolées chez la souris,
a) Association de quatre souches d'anaérobies productrices de β-lactamase et traitement par la ceftriaxone : Des souris sans germe (axéniques) C3H (Centre de
Sélection des Animaux de Laboratoires, Orléans, Trance), sont maintenues en isolateur de plastique souple de type Texler. Elles reçoivent de l'eau de boisson à pH 3, stérilisée par la chaleur. La nourriture est préparée commercialement (RO3, Villemoisson/Orge, France) et stérilisée par irradiation à 4 mégarads.
De tels animaux sont associés à quatre souches de bactéries anaérobies :
- C1 : B.thétaiotaomicron - C6 : C.clostridiformis
- E9 : B.uniformis
- V4E3 : B.thétaiotaomicron
Avant le traitement par la ceftriaxone, l'activité β-lactamase n'est pas détectable (0+), alors que les souches bactériennes s'implantent à 10(10,02 ± 0,31)ufc/g de fèces. Lorsque ces mêmes souris recoivent la ceftriaxone per os (ajouté à l'eau de boisson à raison de 2 mg/ml), les comptes totaux ne sont pas modifiés, l'activité enzymatique reste non détectable mais l'antibiotique n'est pas retrouvé dans les fèces.
b) Influence de l'introduction des souches d'anaérobies productrices de β-lactamases chez les souris à flore humaine traitées avec la ceftriaxone :
- Des souris axéniques ont été également associées à une flore complexe humaine. La préparation de la solution de gavage est réalisée en chambre anaérobie, à partir de fèces humaines fraîchement émises. L'échantillon est broyé à l'aide d'un Ultraturrax, et dilué 100 fois en milieu LCY. Cette dilution est transférée jusqu'à l'isolateur où se trouvent des souris axéniques. Afin de protéger cette solution bactérienne du contact avec l'oxygène, le transport se fait dans des tubes fermés hermétiquement à l'intérieur de la chambre anaérobie. Comme dans le cas précédent, les animaux préalablement assoiffés sont gavés par voie gastrique et rectale. Le gavage est répété après 24 h. Dix à quinze jours sont nécessaires pour obtenir des équilibres et des effets de barrières comparables à ceux observés chez le donneur.
Les souris à flore humaine sont inoculées par voie intragastrique avec 1 ml de bouillon TGY (Trypticase 30 g/l, extrait de levure 20 g/l, glucose 5 g/l, Thioglycolate de sodium 1 g/l, pH = 7,4) contenant 5.108ufc/ml de 4 souches d'anaérobies productrices de β-lactamase (C1, C6, E9, V4E3) avant l'administration orale de Ceftriaxone (2 mg/ml dans l'eau de boisson). Les résultats sont présentés dans le tableau III.
Pendant la période de traitement, aucune concentration antibiotique n'est détectée dans les fèces. Une activité β-lactamase sur la ceftriaxone est décelée après 14 jours de traitement, elle varie entre 1+ et 4+.
Les entérobactéries sensibles à la Ceftriaxone sont éliminées. Les comptes d'entérocoques sont équivalents à ceux obtenus pour la flore E, témoin non traitée. La résistance à la colonisation par des microorganismes exogènes résistants à la Ceftriaxone (Ent.cloacae IGR67, C.albicans IGR66) est maintenue chez les souris chez lesquelles les souches de Bactéroides actives ont été implantées précédemment.
Les bactéries anaérobies persistent dans le groupe ayant reçu les Bactéroides et les comptes totaux effectués en chambre anaérobie ne sont pas significativement modifiés par la présence de ces bactéries, par rapport au témoin. Les CMI 50 et 90 de ces bactéries sont respectivement de 512 et >1024 μg de ceftriaxone par ml. Les bacilles à Gram négatif représentent alors 84 % de cette flore, il y a également 13 % de bacilles à Gram positif sporulés et 3 % de cocci.
L'identification par le système Api 20A permet de retrouver parmi ces souches des C.clostridiformis et B.uniformis ayant les mêmes caractères que ceux administrés juste avant le début du traitement par Ceftriaxone.
Figure imgf000013_0001
Moyenne ± SEM ufc/g de fèces (10 g) sur 6 prélèvements
Résultats soulignés : différences significatives p > 0,5
* Valeurs extrêmes s = nombre de souris testées n ≈ nombre d'échantillons fécaux étudiés
En thérapeutique humaine, on administre 108 à 1011 de bactéries par jour de traitement antibiotique sous forme de gélules gastroresistantes à debitement enterique (gélules 5.109 de bactéroides).

Claims

REVENDICATIONS
1) Composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinée à réduire les effets des β-lactamines sur la flore intestinale chez l'homme, et caractérisée en ce qu'elle comprend des bactéries anaérobies strictes non pathogènes pour l'homme et productrices de β-lactamases.
2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les bactéries sont choisies parmi les souches de Clostridium et de Bactéroides productrices de β-lactamases.
3) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que les bactéries sont choisies parmi les souches de
Clostridium productrices de β-lactamases.
4) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que les bactéries sont choisies parmi les souches de Bactéroides uniformis productrices de β-lactamases.
5) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que les bactéries sont choisies parmi les souches de Bactéroides thétaiotaomicron productrices de β-lactamases.
6) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, caractérisée en ce que les bactéries choisies ont une activité β-lactamase d'au moins 0,02 μmole de céphaloridine/minute/mg de protéines bactériennes totales.
7) Composition selon l'une quelconque des revendications
1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 108 à 10 11 bactéries anaérobies strictes non pathogènes productrices de β-lactamases. A B R E G E
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinée à réduire les effets des β-lactamines sur la flore intestinale chez l'homme, et caractérisée en ce qu'elle comprend des bactéries anaérobies strictes non pathogènes pour l'homme et productrices de β-lactamases.
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