WO1985002614A1 - N-valproyl-nicotinamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique - Google Patents

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WO1985002614A1
WO1985002614A1 PCT/FR1984/000292 FR8400292W WO8502614A1 WO 1985002614 A1 WO1985002614 A1 WO 1985002614A1 FR 8400292 W FR8400292 W FR 8400292W WO 8502614 A1 WO8502614 A1 WO 8502614A1
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nicotinamide
valproyl
valproic acid
preparation process
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Claude Bohuon
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Laboratoires Merck-Clevenot
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • N-Valproyl-nicotinamide ' method of preparation and use in therapy.
  • the present invention relates as a new industrial product to N-valproyl-nicotinamide. It also relates to the preparation process and the therapeutic use of this product.
  • N-acyl derivative of nicotinamide, N-valproyl-nicotinamide is particularly interesting in therapy.
  • This new derivative is an anti-convulsant agent which is devoid of toxicity and anxiolytic, neuroleptic and anti ⁇ depressant effects.
  • N-valproyl-nicotinamide N-valproyl-nicotinamide.
  • This new derivative can be prepared according to a method known per se by the application of conventional reaction mechanisms.
  • the process which is recommended here consists in reacting nicotinamide with a derivative of valprolque acid chosen from the group consisting of anhydrous and halides of valproic acid of respective formulas
  • Hal - CO - CH (CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 (III) where Hal is F, Cl, Br or I and preferably Cl or Br).
  • the best mode of carrying out the process according to the invention consists in reacting 1 mole of nicotinamide with 1.5 to 2.5 moles of valproic acid chloride in an inert solvent (in particular chloroform), in the presence of pyridine, for at least 0.5 h at a temperature between - 5 and + 5 ⁇ C (preferably at 0 ⁇ C).
  • the inert solvent which is suitable may in particular be chosen from aliphatic hydrocarbons (such as hexane and petroleum ether), cycloaliphatic hydrocarbons (such as cyclopentane and cyclohexane), halogenated aliphatic hydrocarbons (such as CHC1 3 , CH 2 C1 2 ), aromatic hydrocarbons (such as benzene, toluene, xylene), di ethylformamide, tetrahydrofuran.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether
  • cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane
  • halogenated aliphatic hydrocarbons such as CHC1 3 , CH 2 C1 2
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • di ethylformamide such as tetrahydrofuran.
  • a therapeutic composition which is characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, N-valproyl-nicotinamide.
  • the active ingredient, N-valproyl-nicotinamide is used in a pharmaceutically effective amount.
  • N- (2-propyl -pentanoyl - nicotinamide N- (2-propyl -pentanoyl - nicotinamide.
  • 38.7 g (0.23 mole) of chloride is introduced with stirring.
  • valproic acid in 215 ml of dried chloroform on a molecular sieve.
  • the resulting mixture is cooled to -5 ⁇ C and 107 ml (1.32 mole) of pyridine dried over KOH is poured in 15 minutes, keeping the contents of the flask at a temperature less than or equal to 0 ° C with stirring. .
  • N-valproyl-nicotinamide which is purified as follows: dissolution in the amount minimum isopropanol at reflux, addition of the minimum quantity of diisopropyl ether necessary for a persistent cloudiness when hot, cooling to 0 ° C., drying in a desiccator, to obtain 15.0 g (yield: 50.8%) of N -valproyl-nicotinamide which is in the form of a white microcrystalline powder.
  • F 135 ° C (slow melting in capillary tube).
  • N-valproyl-nicotinamide is controllable by thin layer chromatography; with fluorescent silica as support, as mobile phase the mixture CHC1 3 -CH 3 0H-CH 3 C0 2 H (90: 10: 2) v / v, and as
  • N-valproyl-nicotinamide is stable in the dry state and can be kept for several days without degradation, in particular at 50 ⁇ C.
  • the oral LD-0 maximal non-lethal dose of N-valproyl-nicotinamide is greater than 5 g / kg.
  • mice (20 males and 20 females) during the 14 days following the oral administration of the product according to the invention at a dose of 5 g / kg, did not make it possible to observe (i) any mortality, and (ii) no change in weight growth and no damage to organs such as the liver and kidneys compared to control animals. It is noted that 15 minutes after administration, the treated animals are immobile and tend to doze for 48 h, but that they react normally to external stimuli throughout this period.
  • the oral LD-50 could not be determined even after administration of N-valproyl-nicotinamide, up to 10 g / kg, while the oral LD-50 of sodium valproate is 1 g / kg.
  • N-valproyl-nicotinamide has an anticonvulsant action from the dose of 128 mg / kg intraperitoneally (antagonism of induced convulsions by electroshock, on the one hand, and pentetrazol, on the other hand) and a sedative effect at doses of 256 and 512 mg / kg. It is also found that this product is devoid of anxiolytic, neuroleptic and anti-depressant effects.
  • the product according to the invention which is much less toxic than sodium valproate is particularly indicated for the treatment of seizures, in particular that of generalized or focused epilepsies, primary or secondary, and that of behavioral disorders linked to epilepsy, in adults and children.
  • N-valproyl-nicotinamide can be administered to humans by oral route, injectable route or any other suitable route.

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Abstract

La présente invention concerne en tant que produit industriel nouveau le N-valproyl-nicotinamide. Ce produit est utile en thérapeutique notamment en tant qu'agent anti-convulsivant. Le meilleur mode de préparation comprend la réaction du nicotinamide avec le chlorure de valproyle en présence de pyridine.

Description

N-Valproyl-nicotinamide', procédé de préparation et utilisation en thérapeutique.
La présente invention concerne en tant que produit industriel nouveau le N-valproyl-nicotinamide. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ce produit.
On vient en effet de trouver de façon surprenante qu'un nouveau dérivé N-acylê du nicotinamide le N-valproyl-nicotinamide,est particulièrement intéressant en thérapeutique. Ce nouveau dérivé est un agent anti-convulsivant qui est dépourvu de toxicité et d'effets anxiolytique, neuroleptique et anti¬ dépresseur.
Le nouveau dérivé N-acylé du nicotinamide selon l'invention est caractérisé en ce qu'il a pour formule générale
Figure imgf000003_0001
et répond à la nomenclature de N-valproyl-nicotinamide. Ce nouveau dérivé peut être préparé selon une méthode connue en soi par application de mécanismes rëactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à faire réagir le nicotinamide avec un dérivé de l'acide valprolque choisi parmi l'ensemble constitué par l'anhydrique et les halogénures de l'acide valproïque de formules respectives
Figure imgf000003_0002
et Hal - CO - CH (CH2CH2CH3)2 (III) (où Hal est F, Cl, Br ou I et de préférence Cl ou Br) .
O P- Le meilleur mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention consiste à faire réagir 1 mole de nicotinamide avec 1,5 à 2,5 moles de chlorure de l'acide valproïque dans un solvant inerte (notamment le chloroforme) , en présence de pyridine, pendant au moins 0,5 h à une température comprise entre - 5 et + 5βC (de préférence à 0βC) .
Le solvant inerte qui convient peut être notamment choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques (tels que l'hexane et l'éther de pétrole) , les hydrocarbures cycloaliphatiques (tels que le cyclo- pentane et le cyclohexane) , les hydrocarbures aliphati¬ ques halogènes (tels que CHC13, CH2C12) , les hydrocarbure aromatiques (tels que le benzène, le toluène, le xylène) , le di éthylformamide, le tëtrahydrofuranne.
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, le N-valproyl-nicotinamide. Dans une telle composition, l'ingrédient actif, le N-valproyl-nicotinamide, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration, et (ii) de résultats d'essais pharmacologiques. PREPARATION I
Obtention^du^N-valgroYl-niçotinamide^
Figure imgf000004_0001
autre nomenclature : N- (2-propyl -pentanoyl - nicotinamide. Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'une agitation et d'un thermomètre et protégé de l'humidité (par une garde à CaCl2) on introduit sous agitation 38,7 g (0,23 mole) de chlorure de l'acide valproîque dans 215 ml de chloroforme séché sur tamis moléculaire. On refroidit le mélange résultant jusqu'à - 5βC et coule (en 15 minutes) 107 ml (1,32 mole) de pyridine séchëe sur KOH en maintenant le contenu du ballon à une température inférieure ou égale à 0°C sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 15 minu¬ tes et introduit par petites fractions 14,5 g (0,119 mole) de nicotinamide. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 1,5 h à 0°C puis pendant 3 h à la température ambiante (l5-20βC) . On évapore à sec, élimine la pyridine résiduelle par évaporation de toluène (2 x 100 ml) , puis reprend le résidu d*évaporation résultant au moyen de 300 ml de CH2C12 et extrait le chlorhydrate de pyridine formé par de l'eau (3 x 100 ml). On sèche la phase organique sur MgS04 puis la concentre sous pression réduite. Par addition d'isopropanol on obtient un précipité que l'on essore et sèche sous vide pour obtenir 17,6 g (rendement : 59,6 %) de N-valproyl-nicotinamide que l'on purifie comme suit : dissolution dans la quantité minimale d'isopropanol à reflux, addition de la quantité minimale de diisopropyléther nécessaire pour un trouble persistant à chaud, refroidissement à 0°C, séchage en dessicateur, pour obtenir 15,0 g (rende¬ ment : 50,8 %) de N-valproyl-nicotinamide qui se présente sous la forme d'une poudre blanche microcristalline. F = 135°C (fusion lente en tube capillaire) .
La pureté du N-valproyl-nicotinamide est contrôlable par chromatographie sur couche mince ; avec comme support la silice fluorescente, comme phase mobile le mélange CHC13-CH30H-CH3C02H (90:10:2) v/v, et comme
( OMPI révélateur des UV courts, son Rf est de environ 0,60 (alors que dans les mêmes conditions le Rf du nicotina¬ mide est de 0,25 et celui de l'acide valproïque de 0,35). Le N-valproyl-nicotinamide eststableàl'état sec et peut se conserver plusieurs jours sans dégrada¬ tion notamment à 50βC. En solution dans le mélange C2H5OH-H20 (60:40) v/v de pH direct 6,4 ou tamponné à pH 4, il ne se dégrade pas à la température ambiante (15-20°C) mais commence à se dégrader à partir de 37°C ; en solution dans le même mélange hydroalcoolique tampon¬ né à pH 7 et à fortiori à pH 9, il est moins stable dès la température ambiante (avec formation d'amide valproïque, d'acide nicotinique et de nicotinate d'éth le) ; la solution dans l'éthanol anhydre est également de stabilité limitée dès la température ambiante (avec formation d'amide valproïque et de nicotinate d'éthyle) .
On recommande donc de conserver les solu- tions alcooliques ou hydroalcooliques de N-valproyl- nicotinamide à une température comprise entre O et 4°C. PREPARATION II
Obtention_du_çhlorure_de_l^açide_val2roïgue<1
Cl-CO-CH(CH2CH2CH3)2 autre nomenclature : chlorure de l'acide 2-propyl- pentanoïque.
Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'une agitation, d'un réfrigérant avec circulation d'eau glacée, d'une colonne à absorption de vapeurs, et, d'une ampoule pour addition de réactif, on introduit 21,8 ml (0,3 mole) de chlorure de thionyle. On coule ensuite à température ambiante (15-20°C) 35 g (0,24 mole) d'acide valproïque en 1 h (la température du milieu réactionnelle s'abaisse de la température ambiante à 2βC environ) . On chauffe ensuite à 70°C pendant
1 h, refroidit jusqu'à la température ambiante puis fait circuler un courant d'azote pendant 2 h. Enfin on distille sous vide pour recueillir la fraction
2 passant entre 50 et 52°C sous 5 mHg (environ 6,66 x 10 pascals) pour obtenir 38,7 g (rendement : 99 %) de chlo¬ rure de l'acide valproïque qui se présente sous la forme d'un liquide incolore. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris. TOXICITE
Chez la souris mâle et chez la souris femelle, la DL-0 (dose maximale non mortelle) per os du N-valproyl-nicotinamide est supérieure à 5 g/kg.
L'observation des souris (20 mâles et 20 femelles) pendant les 14 jours qui suivent l'adminis¬ tration per os du produit selon l'invention à la dose de 5 g/kg, n'a permis de constater (i) aucune mortalité, et (ii) aucune modification de la croissance pondérale et aucune lésion des organes tels que le foie et les reins par rapport aux animaux témoins. On note que 15 minutes après administration, les animaux traités sont immobiles et ont tendance à somnoler pendant 48 h, mais qu'ils réagissent normalement aux stimuli extérieurs pendant toute cette période.
On n'a pas pu déterminer la DL-50 per os même après administration de N-valproyl-nicotinamide, jusqu'à 10 g/kg, alors que la DL-50 per os du valproate de sodium est de 1 g/kg.
ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
Chez la souris (mâle et femelle) on observe que le N-valproyl-nicotinamide présente une action anticonvulsivante dès la dose de 128 mg/kg par voie intrapéritonéale (antagonisme des convulsions induites par l ' électrochoc, d' une part, et le pentétrazol , d'autre part) et un effet sédatif aux doses de 256 et 512 mg/kg. On constate par ailleurs que ce produit est dépourvu d 'effets anxiolytique , neuroleptique et anti-dépresseur.
Le produit selon l ' invention qui est bien moins toxique que le valproate de sodium est particulièrement indiqué pour le traitement des crises convulsives notamment celui des épilepsies généralisées ou focalisées , primaires ou secondaires , et celui des troubles du comportement liés à l ' êpilepsie , chez l ' adulte et chez l 'enfant .
En clinique humaine on a obtenu de bons résultats dans le traitement des crises convulsives en administrant aux adultes une dose quotidienne moyenne de
40 à 50 mg/kg par voie orale .
D'une manière générale le N-valproyl-nicotinamide peut être aά__d_t_istré chez l'homme par voie orale, par voie inject¬ able ou toute autre voie appropriée.

Claims

REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé N-acylé du nicotinamide, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-valproyl-nicotinamid de formule
Û -CO-NH-CO-CH(CH2CH2CH3)2
2. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, le N-valproyl-nicotinamide en tant qu'ingrédient actif.
3. Procédé de préparation du N-valproyl- nicotinamide caractérisé en ce que l'on fait réagir le nicotinamide avec un dérivé de l'acide valproïque choisi parmi l'ensemble constitué par l'anhydride et les halogënures de l'acide valproïque.
4. Procédé selon la revendication 3, caractéri¬ sé en ce que l'on fait réagir 1 mole de nicotinamide avec 1,5 à 2,5 moles de chlorure de l'acide valproïque, en présence de pyridine, pendant au moins 0,5 h à une température comprise entre -5 et +5°C.
PCT/FR1984/000292 1983-12-15 1984-12-13 N-valproyl-nicotinamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique WO1985002614A1 (fr)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2281759A1 (fr) * 1974-08-14 1976-03-12 Sankyo Co Composition therapeutique a base de derives de pyridine et nouveaux derives de pyridine utilisables dans celle-ci
EP0029602A1 (fr) * 1979-11-22 1981-06-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,2-bis-(nicotinoylamino)-propane, procédé pour sa préparation et composition pharmaceutique le contenant

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