WO1983003096A1 - Imidazole derivatives - Google Patents

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WO1983003096A1
WO1983003096A1 PCT/JP1983/000060 JP8300060W WO8303096A1 WO 1983003096 A1 WO1983003096 A1 WO 1983003096A1 JP 8300060 W JP8300060 W JP 8300060W WO 8303096 A1 WO8303096 A1 WO 8303096A1
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WO
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benzene
lower alkoxy
hydrogen atom
halogen atom
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PCT/JP1983/000060
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ltd. Yoshitomi Pharmaceutical Industries
Original Assignee
Tsuruda, Mineo
Oe, Takanori
Kawasaki, Kazuyuki
Mikashima, Hiroshi
Yasuda, Hiroshi
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Publication date
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Priority to DE8383900734T priority patent/DE3365778D1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidable derivative which is valuable as a drug, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • R! .R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, respectively.
  • A is one of 0-, 1-, S-, and CH-Cfl, with low radicals, rekoxy groups, ara, rex / reoxy groups, nitro groups or amino groups.
  • — Or 1 Cfl-N— Z represents aryl, phenyl, phenyl, pyridyl or furyl, and is aromatic (complex).
  • the hydroxyl group is a halogen atom, a lower alcohol group, a modified alkyl group, a lower alkyl / reoxy group, a hydroxyl group, a force / reoxy group, a lower alkyl / rekoxy group.
  • Power / Repo- / Re group, Card box low-core, Rekoxy group, Low-sensitivity, Re-Mino low-Alkoxy group, and G It may be straightened with one to three different or different lysines o)
  • a lower alkyl group is defined as methyl / le, ethynole, brovinole, isoprobi / le, butyl, isobutyl, (Alboxy, tertiary and tertiary butyls, etc., and the alkenyl group are cycloalkyl / cyclohexyl, etc., low)
  • Alkoxy group Are vocabulary, vocabulary, radios, etc.
  • the lower-order alkoxy group is defined as methoxy, bonnet, ethoxy, etc. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Methoxy, Calhox, Toxic, Power / Repo Boxy, Kale Boxy Toxic, etc.
  • the xy group refers to dimethyl amino methoxy, dimethyl amino ethoxy, dimethyl amino bromo, dimethyl amino butoxy.
  • Halogen atoms such as genomic amino acids, dibromo / reaminoethoxy acids, and dibenzominoamino ethoxy acids. Nitrogen, chlorine, bromine and iodine; and the aryl group means phenyl / naphthyl / naphthyl.
  • the compound of the forked type (I) is cleaved, for example, by the following method.
  • X represents a halogen atom such as chlorine, bromine, and iodine, and z has the same meaning as described above.
  • This reaction is carried out in a non-aqueous solvent (such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, and the like).
  • a non-aqueous solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, and the like.
  • the reducing agent used for the reduction reaction is a carbohydrate group
  • any of the well-known reagents having the ability to reduce this to a secondary water shunt group may be used, and the type thereof is not particularly limited.
  • the compound represented by () By suspending or dissolving the compound represented by (), the compound is mixed with a metal hydride complex such as sodium borohydride, from around room temperature to around the melting point of the solvent, preferably It takes place between 1 and 24 hours.
  • a metal hydride complex such as sodium borohydride
  • this reaction is carried out in a suitable non-aqueous solvent (ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, etc.) in an aluminum hydride.
  • a suitable non-aqueous solvent ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, etc.
  • metal hydrogenated compounds such as rubber and hydrogen sulfide (2—methodoxy), aluminum hydride, and near room temperature to near the solvent Done in.
  • each notation ⁇ is the same as the preceding ⁇ .
  • This reaction is carried out in a non-aqueous solvent (such as polyester, tetrahydrobran, dioxane, benzene, and toluene).
  • a non-aqueous solvent such as polyester, tetrahydrobran, dioxane, benzene, and toluene.
  • the raw compound represented by the general formula ( ⁇ ) is produced, for example, by the following method A or method B.
  • R 1 is as defined above.
  • Y represents a halogen atom
  • R 2 .R 3 .A and ⁇ are as defined above.
  • This reaction can be caused by appropriate solvents (benzene, toluene / lean, dimethylamine / remamide, hexamethylene / lehostriamide)
  • solvents benzene, toluene / lean, dimethylamine / remamide, hexamethylene / lehostriamide
  • t is a mixed solvent of these compounds, and in general, the compound of the forked type ( ⁇ is used to form a base (sodium hydride, sodium hydride)
  • a compound represented by formula (1) and a compound represented by formula (1) or a compound represented by formula (1) are mixed with a non-aqueous solvent (ether, tetrahydrofuran). , Dioxane, benzene, etc.) followed by hydrolysis.
  • a non-aqueous solvent ether, tetrahydrofuran. , Dioxane, benzene, etc.
  • the primary compound represented by the formula (I) can be prepared by the same method as that used to cleave the compound represented by the general formula (?), For example, the following method C or method D]? Manufactured.
  • This reaction is carried out using a suitable solvent (such as benzene, meth, reene, dimethyl / reho / rem amide, hexametic, rehospholytic amide, etc.). Or, in these mixed solvents), the compound of the general formula (II) is generally used as a base (sodium hydride, sodium amide, sodium hydride). After conversion to a metal salt by using a salt (such as sodium methoxide or sodium methoxide) or potassium carbonate, the general formula (X) The reaction is carried out for 1 to 24 hours at a temperature from around room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a suitable solvent such as benzene, meth, reene, dimethyl / reho / rem amide, hexametic, rehospholytic amide, etc.
  • the compound of the general formula (II) is generally used as a base (sodium hydride, sodium amide, sodium hydride).
  • This method is applied when -R 3 is a lower alkyl / alkyl group in the general formula (I), and the compound represented by the general formula (£) and the compound represented by the general formula (£) are used.
  • urinary mortar compound represented by the general formula (tt) and the primary compound represented by the general formula (X) are composed of a single organic compound such as a Freedel-Crafts counter Easily manufactured by synthetic chemistry techniques ⁇
  • the novel midazole derivative represented by the general formula (I) produced in this manner is inevitably used in post-acids such as 1-salts, hydrous acids, high-acids, and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition with arsenic acid such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid, salicylic acid, etc.
  • the compound represented by formula (I) of the present invention has optical isomers, and the present invention is intended to include both of these various isomers and a mixture of these isomers. is there.
  • known means such as fractional crystallization and various chromatographic methods can be used.
  • an acid addition salt of I Mi Dazo Le derivative and its being I Table (I) can, biosynthesis inhibiting action of the filtrated emissions Bokisan A 2, have a platelet aggregation inhibitory action and vasodilating action 3 ⁇ 4 what pharmacological action It is useful for the prevention and treatment of thrombosis, stroke, myocardial infarction, sudden cardiac death, angina pectoris, high blood pressure, asthma, and auxinitis.
  • the compounds of the present invention show a favorable protective effect against liver damage in animals caused by, for example, carbon tetrachloride, and are effective in treating acute and severe hepatitis, cirrhosis, fatty liver, or fatty liver. It is useful for the treatment of hepatic dysfunction such as toxic hepatitis caused by ethanol, insecticide, organophosphate insecticide, black mouth foam, carbon tetrachloride, etc.
  • the compound of the present invention is prepared according to the method described in J. Physiol., Vol. 162, page 67 (1962). Tabulation of platelet aggregation inhibitory effect
  • Blood samples were collected from rabbits to which the test compound was orally administered before administration and one hour after administration.
  • the blood test is a mixture of sodium citrate and whole blood, and the mixed fc ratio is 1: 9 (volume).
  • the sample is centrifuged at lOOO rpm for 10 minutes to obtain platelet-rich plasma [platelet rich piasma (PRP)].
  • the remaining blood test was further centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes, and the blood with low blood concentration was centrifuged.
  • Tromboxan # 2 was unstable, and its stable decomposition product, tromboxan # 2 , was measured by the following procedure.
  • Tromboxane 2 is extracted from the above mixture with ethyl acetate, and separated from other reaction products using thin-layer chromatography.
  • click b Conclusions scan key catcher preparative with Na over Russia down Boki Sa down beta 2. Position sure, ij preparative cutting the sheet re mosquito gel at the site, the liquid Thin radioactivity Measure using a chile counter.
  • test compounds Inhibition of toxin-oxan-synthetase by test compounds The amount of toxin is measured by comparing the amount of toxin in the presence and absence of the test compound.
  • Shi click b O key verse Na over peptidase inhibitory potency of the test compound is determined by the presence and Bed B is te Grad down di emissions E 2 production amount in the absence of the test compound and this to fc compare .
  • test compound The ability of the test compound to inhibit brostacycline synthetase was measured by comparing the amount of 6-gastrogranazine produced in the presence and absence of the test compound. Measure by doing
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicament, it is mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, carriers, diluents, etc., and tablet tablets, tablets, granules, powders or injections It can be administered orally or parenterally in the form of a drug.
  • the dose varies depending on the target disease and condition, but the human body weight should be 1 to 4 times a day, in the range of 0.01 to 50 ⁇ / day, divided into 1 to 4 times a day. Is preferred o
  • Trimethylbenzofenonone 16 is suspended in ethanol 90 ⁇ , and hydrogenated boron Add a solution of um 3.4 in water 3. After stirring at 56 ° C for 20 hours, pour the solution into ice water. The precipitate was collected and recrystallized from a mixed solvent of dioxane and water, yielding (1,4,6-trimethyphen-2-ol) 1 3 — (1 Benzometane 1 / 3.6 is obtained as white crystals with a melting point of 191-193.
  • OMPI Add a solution of 1.8 f sodium dissolved in 20% water.
  • NAICHI 41-Cross Mouth-Fesole-3-Amino "4-1 (11-imidazoline) Benzene Methanol, M.202-20 8 "C- (41-Tro-Finanol) 1-41- (1-imidazolinole) Benzene Metal / Re, Melting Point 176-178'C
  • Nanaichi (2,4,6—trimethylenefollow ⁇ ) 1-41dani doki kishi 3— (1-imidazolinore) Benzenmetanore, .205-206 'C (decomposition)
  • the tablets can be film-coated if desired and can be sugar-coated. Further, the above method can be applied to soft case and used as a case-'re.

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Description

明 細 書
イ ミ ダ ゾ ー ル 誘 等体
技 術 分 野
本発明は、 医薬品 と し て価値あ る新規 ィ ミ ダ ブ ー 'レ 誘等体 よ びその製薬上許容 さ れ得る酸付加塩、 その製 造法 よ びそれを含有する医薬組 s¾物に関する。
発 明 の 開 示
本発 ¾の ィ ミ ダゾ一 ,レ誘導体は、 一股式
Figure imgf000003_0001
( 式中、 R! .R4 はそれぞれ水素原子ま たは低級ァ ,レ キ ル基を、 R2 ,R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 水酸基、 低級ア ルキ ,レ基、 低敉ァ ,レ コ キ シ基、 ァ ラ ,レ キ /レ オ キ シ基、 ュ ト ロ基ま たはァ ミ ノ .基を、 Aは一 0 — ， 一 S— , — CH-Cfl— ま たは一 Cfl-N— を示す。 Z はァ リ 一 ,レ基、 チ ェ ニ ル基、 ピ リ ジ 基ま たは フ リ ル基を示 し、 こ れ ら芳香族 （ 複素 ） 瀵基は、 ハ ロ ゲ ン 原子、 低級ァ ノレ キ ル基、 瀵式 ア ル キ ル基、 低 ァ /レ コ キ シ基、 水酸基、 力 /レ ポ キ シ基、 低 ァ /レ コ キ シ 力 /レ ポ - /レ基、 カ ル ボ キ シ低鉍ァ ,レ コ キ シ基、 ジ低敏ァ 'レ キ ,レ ア ミ ノ 低 ア ル コ キ シ基 よ び - ト 口基か ら ¾ぱれる 1 ~ 3 個の问ーま た は相異な る笸渙基で直换 されて いて も よ い o )
で表わ さ れ る o
O PI 上記の定義を よ 詳 し く 説明する と、 低級ア ル キ ル基 と は、 メ チ /レ 、 ェ チ ノレ 、 ブ ロ ビノレ 、 イ ソ プ ロ ビ /レ 、 ブチ ル、 イ ソ ブチル、 第二ブチ ,レ、 第三ブチ な どを、 壌式 ア ルキ ル基とは 、 シ ク ロ ブ ロ ビ /レ、 シ ク ロ へ キ シ ル ど を、 低) ^ア ル コ キ シ基とは、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 ブ ロ ボ キ シ、 ィ 'ノ ブ ロ ボ キ シ、 ブ ト キ シな どを、 ァ ラ レキ ル ォ キ シ と はべ ン ジ ,レ オ キ シ、 フ エ ネ チ ,レ オ キ シ どを、 低級ア コ キ シ カ ノレ ボ二 /レ基と は、 メ ト キ シ カ ノレ ボニノレ, エ ト キ シ カ ボ ·= ノレ、 ブ ロ ボ キ シ カ ボ 二 、 イ ソ ブ σ ボ キ シ力 レ ポ - ノレ 、 ブ ト キ シ力 /レ ポ - ノレな どを、 力 メレ ホ， キ シ低級ア ル コ キ シ基と は、 カ ノレ ホ'キ シ メ ト キ シ、 カ ル ホ'キ シ エ ト キ シ、 力 /レ ポ キ シ ブ ロ ボ キ シ、 カ レ ボキ シ ブ ト キシ どを、 ジ低級ア ルキ ル ア ミ ノ低級ア ル コ キ シ基 とは、 ジ メ チ ルア ミ ノ メ ト キ シ、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ エ ト キ シ、 ジ メ チ ルア ミ ノ ブ ロ ボ キ シ、 ジ メ チ ア ミ ノ ブ ト キ シ、 ジ ェ チ レ ア ミ ノ エ ト キ シ、 ジ ブ ロ ビ /レ ア ミ ノ エ ト キ シ、 ジ ブ チ ノレ ア ミ ノ エ ト キ シな どを 、 ハ ロ ゲン原子とは フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を、 ァ リ ー ル基とは、 フエ 二 /レ、 ナ フ チ /レ どを意味する も のであ る。
本発 ¾に よれぱ、 一股式 （I ) の化合物は、 たとえぱ次 に示す方法に よ 裂造 される。
方法 1
一般式
OMPI
Figure imgf000005_0001
( 式中、 各 ¾ は前記と 同義である。 ）
で表わ される化合物と、 一股式
Z MgX (1 ) ま たは Z Li (jy)
( 式中、 X は塩素、 臭素、 ヨ ウ素 どのハ ロ ゲ ン原子を 示し、 z は前記 と 同義である。 ）
で表わ される有機金属化合物 〔 グ リ ニャ ー ル試薬 （i) ま たは ^後 リ チ ウ ム化合物 （17) 〕 を反応 させる方法。
こ の反応は非水系溶媒 （ エ ー テ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジォ キサ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ,レ エ ンな ど ） 中で行われ る。
方法 2
こ の方法は一般式 （I) において、 R4が水素であ る場合 に適用 される も のでぁ 、 一般式
Figure imgf000005_0002
( 式中、 ·δ ϋ ¾·は前記 と 问義であ る。 ）
で表わ される化合物を還元する方 ¾。
還元反 ^に用いられる還元剤 と し ては、 カ ル ボ - ル基
Ο ΡΙ と反応 して、 これを第二級水駿基に還元 し う る能力を有 するこ と で周知な試薬を用いれば よ く 、 と く にその種類 は限定 され い。
この反応は、 適当な溶媒 （ 水、 メ タ ノ ー 、 エ タ ノ ー ノレ 、 ジ ォ キ サ ンま たはこれらの混合溶媒 ） 中、 一般式
( ) で表わ される化合物を懸濁ま たは溶解 させて、 水素 化ホ ウ素ナ ト リ ゥ ム どの金属水素錯化合物 と、 室温付 近から溶媒の漭点付近、 よ 好ま し く は室溫 'ないし 1 0 0 で で、 1 ~ 2 4時間の撖で行われる。 ま た、 この反応は、 適当 ^非水系溶媒 （ エ ー テ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン 、 ベ ン ゼ ン な ど ） 中、 水素化ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ゥ ム、 水素 ί匕ビ ス （ 2 — メ ト キ シ ェ ト キ シ ） ァ ノレ ミ ニ ゥ ム ナ ト リ ゥ ムな どの金属水素鍺化会物と、 室温付近から 溶媒の漭点付近で行われる 。
方法 3
この方法は一般式 （I ) に いて、 が低級ア キ 基 である場合に適用 される も のであ ]? 、
前 ϋ一股式
Figure imgf000006_0001
( 式中、 各記^は前 ¾と 同義である。 ）
で表わ される化合物と、 一般式
e Mg X
OMPI
WIPO .^ ( 式中、 R5は低級ア ル キ ル基を示 し、 Xは前 sと同義で ある。 ）
で表わ される化合物と を反 させる方法。
こ の反応は、 非水系溶媒 （ ヱ ーテ 'レ、 テ ト ラ ヒ ド ロ ブ ラ ン、 ジォ キサ ン、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン な ど ） 中で行わ れる o
一般式 （Π で表わ.される原枓化合物はた えば次に示 す方法 A ま たは方法 B に よ 製造 される。
方法 A
一般式
Figure imgf000007_0001
( 式中、 R1は前記と 同義である。 )
で表わ される化合物と一般式
R2
Figure imgf000007_0002
( 式中、 Yはハ ロ ゲン原子を示 し、 R2 .R3.A よ び Ζ は前記と 同義である。 ）
で表わ される化会物 と を反応 させる方法。
この反^は、 逦当 な溶媒 （ ベ ン ゼ ン 、 ト /レ エ ン 、 ジ メ チ ノレ ホ /レ ム ア ミ ド、 へ キ サ メ チ /レ ホ ス ホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド ど、 ま ； tはこ れ ら の混合溶媒 ） 中、 一般には、 一股 式 （¾Π の化合物を塩基 （ 水素化ナ ト リ ウ ム 、 ナ ト リ ウ ム
O PI ア ミ ド、 ナ ト リ ウ ム ァ /レ コ キ シ ド （ ナ ト リ ゥ ム メ ト キサ ィ ド、 ナ ト リ ウ ム ェ ト キ サ イ ドな ど ） 、 炭酸カ リ ウ ム ¾ ど ） に よ 、 金属塩に変換したのち、 一投式 （tt) の化合 物と、 室温付近から溶媒の沸点付近で、 1 ~ 2 4 時間で 行われる o
方法 B
一股式
C N ）
Figure imgf000008_0001
( 式中、 各記^は前記 と间義である o )
で表わ される化合物と一股式 （1 ) で表わ される化合物ま たは一股式 で表わ される化合物と を非水系溶媒 （ ェ 一テ レ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キサ ン、 ベ ン ゼン ど ） 中で反応させ、 次いで加水分解する方法。
一殷式 （I ) で ¾わ される原籽化合物は、 一般式 ( ? ) の 化合物を裂造する方法と 同様の方法に ょ 、 たとえば次 に示す方法 C ま たは方法 D に よ ]?製造 される。
方法 C
一跤式 （α) で表わ される化合物 と、 一般式
Figure imgf000008_0002
OMPI
、 画 vYir ( 式中、 各記^は前 §5と 同義である。 ）
で表わ される化合物と を反応させる方法。
こ の反応は、 適当 溶媒 （ ベ ン ゼ ン 、 ト ,レ エ ン 、 ジ メ チ /レホ /レム ア ミ ド、 へキ サ メ チ ,レホ ス ホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド ¾ ど、 ま たはこ れ ら の混合溶媒 ） 中、 一般には、 一般 式 （¾) の化合物を塩基 （ 水素化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム ア ミ ド、 ナ ト リ ゥ ム ァ レ コ キ シ ド （ ナ ト リ ゥ ム メ ト キサ ィ ド、 ナ ト リ ウ ム ェ ト キ サイ ド ど ） 、 炭酸 カ リ ウ ム ど ） に よ 、 金属塩に変換 したのち、 一般式 （X) の化合 物と、 室温付近か ら 溶媒の沸点付近で、 1 ~ 2 4時間で 行われる。
方法 D
こ の方法は一般式 （I) において、；- R3が低級ア ルキ /レ基 である場合に適用 される も のであ 、 一般式 （£) で表わ される化合物 と一般式 I)で袤わ される化合物と を反応 させ、 次いで加水分解する方法。
ま た、 一般式 （tt) で表わ される尿杵化合物およ び一般 式 （X) で表わ される原籽化合物は、 フ リ ー デル ク ラ フ ツ 反^な どの一股的有機合成化学の手法に よ ΰ容易に製造 される ο
この よ にし て製造 される一般式 （I) で表わ される新 規ィ ミ ダゾー ル誘導体は、 必耍に よ 1?塩较、 具化水素酸、 倆酸な どの無後酸、 およ び シユ ウ酸、 フ マ ー ル酸、 マ レ イ ン酸、 マ ン デ ル酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 サ リ チ レ酸な どの有梭较 と の製薬上許容 され祷る酸付加塩と する こ ど
O PI ができ る o
本 明の一躭式 （I ) で表わ される化合物は光学異性体 が存在するが、 本発^はこれら锢々 の異性体 よ びこれ らの混会物のいずれも 包合する ものである。 ラ セ ミ 化合 物を分割するこ とが必要 場合には、 分別結晶、 種々 の ク ロ マ ト グラ フィ ー どの公知の手段が利用で き る。
一股式 （I ) で表わ されるィ ミ ダゾー ル誘導体およびそ の酸付加塩は、 ト ロ ン ボキサン A 2 の生合成阻害作用、 血小板凝集抑制作用および血管拡張作用 ¾ どの薬理作用 を有し、 血栓症、 脳卒中、 心筋硬塞、 急往心臟死、 挟心 症、 高血圧、 ぜん息、 胥炎 どの予防や治療のための有 用 である。
さ ら ま た、 本発明化合物は四塩化炭素な どに よ 引 き起 される動物の肝障害に対して便れた防禦効果を示し、 急性および搔住肝炎、 肝硬変、 脂肪肝、 ま たはエタ ノ ー ,レ、 有機 リ ン殺虫剤、 ク ロ 口ホ ル ム 、 四塩化炭素な どに よ ^ 引 き起 される中毒性肝炎る どの肝機能障害の治療の ために有用 である。
以下に、 本発明化合物の医薬上の有用性に ISする 毅 デー タ を示す o
(1) 血小 ¾凝集抑制作用
ジ ャ ー ナ /レ · ォ ブ · フ ィ シォ ロ ジ ー ( J . Ph y s i o l . ) Μ 1 6 2 巻第 6 7 ペー ジ （ 1 9 6 2 年 ） に記載の方法に 従って、 本発明化合物の血小板凝集抑制作用を疑集計
( 理化竃後工業株式会 t製作 ） を用いて透光度の変化に
OMPI よ 測定 した。
試験化合物を経口的に投与した兎から、 投与前およ び 投与 1 時閬後に血液試枓を採取した。 血液試籽は ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ ム と全血液の混合物で、 その混合 fc率は 1 ： 9 ( 容量圯 ） である。 該試料を l O O O rpm で 1 0 分間遠 心分鹺して、 血小板滠度の Sい血漿 〔 platelet rich piasma ( PRP ) 〕 を得る。 残 の血液試籽を 3000 rpmで 1 0 分間 さ ら に遠心分離して血小扳濃度の低い血
ί platelet poor plasma ( PP P )〕 を得る。
上記 FRPと P PPを用 いて凝集計の透光度をそれそれ 0 多 と 1 0 0 多 に調整する。 P R P試籽 にァ ラキ ド ン 酸溶液 0.003) ^を加え、 こ の混合物の透光度の ¾化を 攪拌器の回転速度 1200 rpm にて凝集計を用 いて測定す る。 凝集抑制作用は試'験化合物投与前に採 取 した血液試 料の凝集率に対して抑制卒 （多） と して測定 した。
結果を第 1表に示す o
OMPI
WIPO ϊ 血/』 凝集抑制作用 試 験 化 合 物
投 与 量 抑 制 率
) { ) な一（ 2 , 4 , 6一ト リメチノレフェ-ノレ )
一 3—クロ ロー 4— ( 1一イ ミタ-ゾリル ) 1 0 S 0 一べンゼンメタノー レ な— （ 2 , 4 , 6—トリメチ 'レフエ-/レ }
-3 ~ ( 1一イ ミ ゾリ /レ）ベンゼンメタ 1 0 1 0 0 ノー Λ な一 （ 2 , 4 , 6—トリメチ/^フエ-,レ )
一 2—メチ レー 3—（ 1一イ ミタ *ゾリノレ ） 1 0 6 8 —ベンゼ ：メタノ一ノレ な一 （ 2 , 4 , 6—ト リメチノレフエ-ノレ )
— 4—メチメレ一 3—（ I一イ ミダゾリ ) 1 0 8 8 —ベンゼンメタノー/レ な一（ 2 , 4 , 6ート リメチ レフエ-,レ )
一 2—ク ロ 口一 5— { 1—イ ミ ダゾリ ,レ ） 1 0 7 1 一べンゼンメタノ一'レ な一（ 2 , 4 ， 6一ト リメチノレフエ二,レ )
一 2—メチ レー 5—（ 1一イ ミダゾリノレ ） 1 0 1 0 0 一べンゼンメタノー/レ
ΟΜΡΙ
W VYIXTPOリ (2) ァ ラ キ ド ン酸代謝に対する作用
ト ロ ン ボ キ サ ン · シ ン テ タ ー ゼ、 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ一 ゼぉよ びブ ロ ス タ サ イ ク リ ン · シ ン テ タ ー ゼに対する作 用 ¾：下記の方法によ ]? 試験管内で測定した。
s (a) ト ロ ン ボキ サ ン · シ ンテ タ ー ゼ阻害作用
ジ ャ ー ナ ノレ * ィ ォ ロ ジ カ ル · ケ ミ ス ト リ イ （J. Biol. Chem. ；) 第 2 2巻第 5 8 7 1 ペー ジ { 1 9 7 7 年 ） に 記載の方法に従って、 ヒ ト 血小板 ミ ク ロ ゾー ムを 4.
の 14 C 一ァ ラキ ド ン酸 と と も に 2 5 'C で 5分間培養 して ト ロ ン ボ キ サ ンを生成 させる。 ト ロ ン ボキ サ ン Α2 は不 安定なため、 その安定分解物である ト ロ ン ボキ サ ン Β2 を以下の操作で測定 した。 上記混合物か ら酢酸.ェ チ ルで ト ロ ン ボキ サ ン Β2 を抽出 し、 薄層 ク ロ マ ト を用いて他 の反応生成物 と分雜する。 ラ ジ オ ク ロ マ ト ス キ ャ ナ ーを 用いて ト ロ ン ボキ サ ン Β2 の.位置を確認 し、 その部位の シ リ カ ゲ ルを削 取 ij 、 その放射活性を液体シ ン チ レ一 シ ヨ ン カ ウ ン タ ー を用 い て測定する 。
試験化合物の ト 口 ン ホ'キサ ン · シ ン テ タ ー ゼ阻害鴕は 試験化合物の存在下と非存在下での ト 口 ン ボキ サ ン生成 量を比較する こ と に よ 測定する。
結果を第 2表に示す o
(b) シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害作用
ブ ロ シ イ 一デ ィ ン グ ス · ォ ブ · ナ シ ョ ナ ル · ァ カ デ ミ ィ · ォ ブ · サ イ ェ ン シ ィ ズ （ Proc . Nat 1. Acad . Set . USA) 第 7 1卷第 3 6 4 5 ペー ジ （ 1 9 7 4年 ） に記載の方法 に従って、 ゥ シ精襄腺 ミ ク 口 ゾー ムを の "C 一ァ ラ キ ド ン酸と と も に 2 5で で 1 0分間培養してブロ ス タ グラ ン ジ ン を生 させる。
上 と 同様の操作を用いて、 プ ロ ス タ グラ ン ジン
Ε2 を分離測定する。
試験化合物のシ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害能は試験化合 物の存在下と非存在下でのブ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ε2 生成 量を fc較する こ と によ 測定する。
結果を第 2 ¾に示す。
(c) ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン · シ ン テ タ ー ゼ阻害作用
ジ ャ ー ナ ,レ · ォ ブ · フ ァ ー マ コ ロ ジ ィ * ア ン ド * ェ ク ス ペ リ メ ン タ レ · テ ラ ピ ュ ー テ ィ ッ ク ス （ J. Pharmacol Exp. Ther. ) 第 2 1 5巻第 2 4 0 ペー ジ （ 1 9 8 0 年） に記載の方法に従って、 ラ ッ ト 大動脈 リ ン グを 1.7 の "C 一ァ ラキ ドン酸と と も に 3 7 'C で 2 0分簡培養 し、 ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン を生成 させる 0 ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン は不安定なため、 その安定分解物である ー ケ ト プ ロ ス タ グラ ン ジ ン F！な を上記 (a) と 同様の操作によ 分艇測定 した。
試験化会物のブ ロ ス タ サイ ク リ ン · シ ン テタ ーゼ阻害 能は試驗化合物の存在下と非存在下での 6 — グ ト ブ ロ ス タ グラ ン ジ ン の生成量を比較する こ と に よ 測定す
*0 ο
結果を第 2 ¾に示す。
Ο Η 第 2 ¾
Figure imgf000015_0001
(3J 急住毒性試験
ジ ャ ー ナ ノレ · ォ ブ · フ ァ ー マ コ ロ ジ ィ 一ア ン ド * ェ ク ス ぺ リ メ ン タ ノレ · テ ラ ピ ュ ー テ ィ ッ ク ス （ J. Pharmaco 1. Exp. Ther. ) 第 9 6 巻第 9 9 ペ ー ジ （ 1 9 4 9 年 ） に ¾ 載の方法に従って、 1 群 6 匹の琏住 ウ ィ ス タ ー糸ラ ッ ト 験化合物を経口投与して 5 0 多致死量 （LDS0
) を求めた o 結果を第 3表に示す o
8 表
Figure imgf000016_0001
O PI 本発明化会物を医薬と して用いる場合、 薬理上許容さ れ将る適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤 どと混合し、 錠剤 カ ブ セ ,レ剤、 顆粒、 粉末ま たは注射剤な どの形態で経口 的ま たは非経口的に投与できる。 投与量は対象疾患、 症 状に よ っ て変動 し う るが、 人間の体重 1 ¾>当 、 0.0 1 - 5 0 ^ /日の範囲で、 1 日 1 ~ 4回に分けて投与するの が好ま しい o
以下に参考例 よび実施例をあげて本発明を さ らに詳 細に述べるが、 本発明は何ら これらに限定 される も の で はない o
参考例 1
無水エ ー テ ル 1 5 0 ^中でマ グネ シ ウ ム 1.9 gおよび p — ク ロ ロ ブロ モベ ン ゼン 1 5 ^ に よ 調製 したグリ ニヤ ー レ試薬を、 3 —シァ ノ ー 2 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ,レ ） ピ リ ジ ン 1 0.2 をベ ン ゼ ン 2 0 0 «£に懸濁 させ； 液に 3 0 ~ 3 5 'C で加える。 全量加えた後、 室温で 1.5 時間攪拌す
る。 氷冷下、 塩化ア ンモ ニ ゥ ム水溶欲で処理 し、 ベ ン ゼ ン層中に生成する 3 — （ 4 一ク ロ 口 べ ン ス' ィ ミ ド イ ル ） 一 2 — （ 1 一イ ミ タ-ゾ リ ル ） ビ リ ジ ンを さ ら に希塩酸で
3 5 'C で 1 0分間撗拌 し加水分解する。 希塩酸層を分取 し、 水酸化ナ ト リ ウ ムでァ ,レカ リ 性と し、 ク ロ 口 ホ ル ム
で抽出する。 ク ロ 口 ホ ル ム層を水洗乾燥後滠縮する と、
3 — （ 4 一 ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） 一 2 — （ 1 — ィ ミ ダ ゾ リ
ノレ ) ピ リ ジ ンが油状物 と し； r高収平で得られる。 本品は そのま ま 次の反応に使用 で き るが ト ノレ ェ ン結晶化 させた w * 後、 ト ,レ エンから再結晶すると、 威点 1 18 ~ 1 2 (TCの白 色結晶 と なる o
参考例 2
ジメ チ ル ホ Λ ムア ミ ド 2 4 に 6 0 多水素化ナ ト リ ゥ ム 1 3 を懸濁させ、 時々水冷 しるがらイ ミ ダゾー 2 0 9 ¾： 1 5 分間で加える。 室温で 1時藺攪拌した後、 2 —ク ロ ロ ー 5 — （ 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ル ） ビ リ ジ ン 6 0 を加える o 3 5 'Cま で加温する と発熱と と もに反 応が始 -る。 6 O 'Cま で上昇したと ころで水冷 し、 その 後室温で 1 時間攙拌する。 反 JS液を水水に注 ぎ、 析出し た結晶を^取し、 エ タ ノ ー ノレか ら再結晶する と、 5 — ( 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ ！ / ノレ ） ビ リ ジ ン 5 8 f が融点 1 5 5 ^ 15 6での白色結晶と して得 られる o
参考例 3
へキ サ メ チ ホ ス ホ リ プ ク ト リ ア ミ ド 5 0 に 6 0 多 水素化ナ ト リ ウ ム 2.9 を懸濁 させ、 4 0 で に加温して、 ィ ミ ダゾー 5-3 を 3 0分間で加える o 全量加えた後、 室温で 1時阇攙拌する o これに 3 — フ ルオ ロ ー 2: 4: 6'— ト リ メ チ ノレ べ ン ゾ フ エ ノ ン 1 6.6 ?を加え 7 0 Ό 2 4時 阇撩拌する。 反応液を水水に注 ぎ、 群酸ェ チ ルで抽出 し 齚酸ヱ チ ,レ層を水洗乾操後湊 する。 残査を ト ,レ エ ン ー ィ ン ブロ ビ エ ーテ /レ の混合 媒から再結晶する と、 3 一 （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ノレ 》 一 2: 4: 6' — ト リ メ チ ルベ ン ゾ フ ェ ノ ン 1 6 ^ が 点 1 4 ~ 1 3 6で の白色結晶 と して袼ら
O ?I れる o
参考例 4
ジメ チル ホ 'レ ムア ミ ド 5 に 6 0 水素 ί匕ナ ト リ ウ ム 2.8 を懸濁 させ、 時々 冷却 し ながら ィ ミ ダゾー ル 4.2 を 5分間で加える 0 室温で 3 0分間攪拌 した後、 これに 3 —ク ロ ロ ー 4 一フ ロ ロ 一 2: 4: 6' ー ト リ メ チノレ べ ン ゾ 7 ェ ノ ン 14.2 を ジ メ チ /レ ホ ル ム ア ミ ド 1 Ο βίに溶解 させ た溶液を加え 5 O 'Cで 3時間攪拌する。 反応 ¾を氷水に 注 ぎベ ン ゼ ン で抽出する。 ベ ン ゼ ンを留去 した後、 残查 をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フィ ーで精製する と、 3 — ク ロ 口 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 2: 4: 6'— ト リ メ チ ノレ ベ ン ゾフ エノ ン 1 5.6 が無色油状物と して得 られる。
実施例 1
3 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ） 一 2: 4: 6' — ト リ メ チルベン ゾフ エ ノ ン 1 6 を エ タ ノ ー ル 9 0 ^に歴濁 させ、 水素 化ホ ウ素 ナ ト リ ウ ム 3.4 を水 3 に溶か した溶液を加 える。 5 6 °C で 2 0時間撩拌後、 反 t、液を氷水に注 ぐ。 沈殿物を ^取し、 ジォ キサ ン 一水の混合溶媒か ら再結晶 する と、 な 一 （ 2, 4, 6— ト リ メ チ フ エ二 ノレ ） 一 3 — ( 1 ー ィ ミ タ-ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ 1 3.6 が融点 19 1 ~ 1 93での白色結晶 と して得られる。
笑施例 2
参考例 4 で侍られた 3 — ク ロ ロ ー 4 — ( 1 —イ ミ ダゾ リ ル ） - 2； 4： 6* - ト リ メ チ ノレ べ ン ゾフエ ノ ン の油状物
15.6 を エ タ ノ ー ル 1 0 0 に溶解 させ、 水素化ホ ウ素
OMPI ナ ト リ ゥ ム 1.8 f を水 2 0 ««に溶か した溶液を加える。
5 0 ¾ で 1 7特閬撩拌した後、 反応液を水氷に注 ぎ、 ク ロ ロ ホル ム で抽出する。 ク ロ ロ ホ レ ムを留去した後、 ト ェ ンから再結晶する と、 な 一 （ 2， 4, 6— ト リ メ チル フ ェ - ,レ ） 一 3 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 —イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 1 が融点 156 ~ 157での白色結晶と して得られる。
莠施例 3
2 —ク ロ 口 一 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 2', 4 6', — ト リ メ チ ルベン ゾ フ エ ノ ン 10.9 ^をエ タ ノ ー ル 6 5 に 懸濁させ、 これに水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム 1.4 を水 1 4 に溶か した溶液を加.える o 5 0 で で 1 S時阇攬拌し水 水に注 ぐ。 析出 した結晶を ^取し、 エ タ ノ ー か ら再結 晶する と、 な 一 （ 2 , 4 . 6— ト リ メ チ ^ フ エニ ^ ) 一 2— ク 口 ロ ー 5 — ί 1 一イ ミ ダ ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ーノレ 9.4？が融点 206~207'Cの白色結晶 と して得られる。
秀施例 4
2 — メ チ ノレ ー 5 — （ I ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 2: 4', 6 '— ト リ メ チ ベ ン ゾフ エ ノ ン 7.3 を エ タ ノ ー ル 5 O af に懸濁 させ、 これに水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム I f を水 1 0 に 溶か した溶液を加える。 5 O 'C で 1 6時閬攙拌した後、 水水中に注 ぐ。 析出 した結晶を 取し、 ァ レ コ ー ルから 再結晶する と な 一 （ 2 . 4 . 6 - ト リ メ チ ル フ エ -ノレ ） 一 2 —メ チ ノレ ー 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ 5.8 が融点 190 ~ 19 1 'Cの白色結晶 と して得られる O 笑施例 5
2 — メ ト キシ ー 5 — （ 1 ー ィ ミ ダゾ リ ル ） 一 2'. 4'· 6'一 ト リ メ チ ルベ ン ゾフ エ ノ ン 4 f をエ タ ノ ー ノレ 2 0 ) ^に懸 濁させ、 これに水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム 0.9 7を水 5 t に 溶か した溶液を加える。 7 0 〜 7 5 'C で 1.5 時間攪拌後, 反応液を氷水に注 ぐ。 析出 した結晶を ^取 し、 エ タ ノ ー ノレか ら再結晶する と、 な 一 （ 2 . 4 . 6 - ト リ メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 2 —メ ト キ シ ー 5 一 （ I 一イ ミ ダ ゾ リ ル 》 ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー 2.9 が融点 1 8 7 ~ i 8 8°C の白色結晶 とし て得られる。
笑施例 6
エ ー デ ノレ.4 Ο κί中でマ グ ネ シ ウ ム 1.9 よ び ρ — ク ロ ロ ブロ モ ベ ン ゼ ン 1 5 に よ 調製 し ダ リ -ヤ ー ノレ試 薬を、 4 一 （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ス' ア デ ヒ ド 6.2 ^ を エー テ ル 7 に懸濁 させた液に O 'C で加える。 室温 で 1時間攪拌した後、 反応液を注意 しながら塩化ア ン モ - ゥ ム水溶液に注 ぐ。 ク ロ ロ ホ ノレ ム で抽出 し； t後、 ク ロ 口 ホ ル ム を留去 し、 残査を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精製 し、 ト エ ン か ら再結晶する と、 or — （ 4 一 ク ロ 口 フ エニ ノレ ） 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 8.6 ^が融点 1 48.5〜 1 4 9.5 'C の白色結晶 と し て得ら れる o
笑施例 7
3 — ( 4 —ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ,レ ） ビ リ ジ ン 4.8 7を エ タ ノ ー レ 3 5 お よ び水 5 «x£に 溶解させ、 水素化ホウ 素ナ ト リ ゥ ム 0.64 fを加える。 室 温で 1 時間撩拌した後、 反応液を水に注 ぎク ロ 口 ホ ム で抽出する。 ク ロ ロ ホ，レ ムを留ました後、 残査を ト /レ エ ンか ら再結晶する と 、 な 一 （ 4 一 ク ロ 口 フ エ - 'レ ） 一 2 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ジレ 》 一 3 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ 4.3 ^ が融点 1 S 3 ~ 134での白色結晶と して得られる o
実施例 8
5 - ( 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ル ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ビ リ ジ ン 7 ^ を エ タ ノ ー ル 6 0 よ び水 1
に溶解 させ、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム 1 を加える。 室 温で 1 時間撩拌した後、 溶媒を留去する。 残査に水を加 ぇク σ 口 ホ ル ム で抽出する。 ク 口 ロ ホ ,レ ムを留去した後、 残查を ト ル エ ン —エ タ ノ ー の混合溶媒か ら再結晶する と、 な 一 （ 4 —ク ロ 口 フエ -ル ） 一 2 — （ I ーィ ミ ダゾ リ ^ ) - 5 一ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル 6.5 力∑融点 1 7 -149 ¾の白色結晶と して得られる。
笑施例 9
マ グネ シ ウ ム 0.46 、 ヨ ウ ί匕メ チ 3 ^ よびエ ーテ ル 3 0 に よ ！） 調製したグ リ ニャ ー 試薬を、 2 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ レ ） 一 5 — （ 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） ビ リ ジ ン 5 をエ ーテ レ 5 に懸濁 させた に一 5 で 加える。 呈温で 1時阇攪拌 した後、 反応液を注意しなが ら塩化ア ン モ - ゥ ム水溶液に注 ぐ。 沈 物を ク ロ ロ ホ ノレ ム で抽出する。 ク ロ 口 ホ ル ムを留去した後、 ¾査をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー で精製 し、 ト ェ ン か ら再結晶す
ΟΜΡΙ る 一 C 一 〔 2 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ /レ 〕 一 1 一 ( 4 一ク ロ 口 フ エ レ ) エ タ ノ ー /レ 4.1 ^ が融点 1 4 0 1 4 2 'C の白色結晶 と して収率 9 0.35 &の 高収率で得 られる O
上記実施例と 同様な方法に よ ！） 、 次の化合物が製造 さ れる o
な0 な 一 （ 2 , 4 , 6 ー ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 2 —メ チ /レ ー き 一 （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ 'レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 点 2 2 い 2 2 2 で
03) a - { 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ 二 ノレ ） 一 4 ー メ チ 一 3 — ( 1 — ィ ミ タ' ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ 、 融 点 1 3 2 ~ 1 3 3 'C
03 な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ 二 ノレ ) 一 3 — ク ロ ロ ー 5 — ( 1 - ィ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー 、 融 1 9 4 - 1 9 6 'C
0¾ な 一 （ 2 • 4 , 6ート リ メ チ レ フ エ - レ ） 一 2 — ヒ ド 口 キ シ ー 5 — ( 1 ー ィ ミ タ- ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ 融点 1 8 8 〜 1 8 9 'C ( 分解 ）
0.4) α — （ 4 一ク ロ 口 フ エ 二 /レ ) 一 3 — ·=· ト ロ ー 4 — ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 ,レ 、 半固体生成物 元素分析
C (*) Η ） (多）
秀測値 5 8.3 1 3.63 1 2.8 3
計算値 5 8.2 8 3.67 1 2.7 4
(is or — ( 2 ー ク ロ ロ フ エ 二 /レ ） 4 一 ( λ ダ
OMPI ゾ リ ) ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 塩酸塩の融点 212~214'C な 一 （ 2 , 4 , 6 一 ト リ メ チ ノレ フ エ - ） 一 4 一 ( 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ,レ 、 融点 1 55〜 1 57' (：、 塩酸塩の融点 2 34 ~ 235 'C ( 分解 ）
な 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ -ゾレ ） ー 3 — ア ミ ノ ー " 4 一 ( 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 M . 2 02 - 2 0 8 "C 一 （ 4 一 ト ロ フ エ 二ノレ ） 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ 、 融点 1 76〜 178 'C
^ な 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニ ノレ ） 一 3 一メ チ レ ー 4 一 ( 1 一イ ミ ダゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 44 ~ 1 5 'C
^ 一 （ 2 , 4 , € — ト リ メ チ ル フ エ - ル ） 一 3 — メ チ /レ ー 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ 、 融点 8 0 〜 ： 1 0 0 *C
な 一フ エ 二ル ー 3 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ーノレ 、 融点 1 1 0 ~ 1 1 2 'C
^ a ― ( 4 一メ チ フ エ - ,レ ） 一 3 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 3 1 〜 1 3 3
a - ( 2 —メ ト キ シ ー 5 —メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 3 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ） ベ ン ゼン メ タ ノ ー ,レ、 |fi点 127 〜 1 2 8 。C
^ な 一 （ 2 — メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 4 ー メ ト キ シ ー 3 一 （ 1 一 イ ミ ダゾ リ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー 、 無色油状 物、 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ CDCla ) d ( ppm) ： 2.20 ( s ,
RE
ΟΜΡΙ 28
3 H ,— C β H4— CH3 )、 8.7 2 ( s . 8 H · O— CHa )
^ な 一 （ 2 , 4 , 6— ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） - 2 - ( 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ、 敏点 2 0 1 - 2 0 8 'C
^ a - ( 2， 4 , 6一ト リ メ チノレ フ エ - ノレ ） 一 2 一 ク ロ ·； ロ ー 4 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融 点 1 5 4 ~ 1 5 6 'C
0) a ― ( 2 — チ エ - ,レ ) 一 3 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ 'レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ、 融点 1 0 7 - 1 0 9 'C ー （ 2 — メ ト キ シ 一 3 — ビ リ ジ レ ） 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾリ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ、 融点 1 6 2-164"C な 一 （ 2 —フ リ ル ） 一 4 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 3 6 ~ 1 3 8 。C
04 な 一 （ 2 — チ ェ -ル ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 4 3 ~ 1 4 4 'C ' な 一 （ 2 — チ ェ -メレ ） 一 2 — （ 2 — メ チ ル ー 1 一 ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 34~ 1 36で な 一 （ 3 一カ ル ボキ シ フ エ - /レ ） 一 3 — （ 1 ー ィ ミ ダゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 、 |¾点 I 6 2 ~ 1 64。C
な 一 ( 2 , 4 , 6— ト リ メ チ ル フ エ ·= ノレ ） 一 5 — ク ロ ロ ー 2 — （ 1 —ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 点 1 9 0 ~ 1 9 2 'C
^ a 一 ( 4 第三ブチ ノレ ー 2,6 ー ジ メ チ ル フ エ 二 Jレ ） 一 2 —ク ロ ロ ー 5 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 、 觑点 1 7 1 一 1 7 3 °C
OMPI
'、 wiiu 一 （ 2 • 4 , 6ー ト リ メ チ 'レ フ エ - ノレ ） 一 3 一ア ミ ノ ー 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 敏 点 2 0 5 ~ 2 0 7 'C
^ な 一 （ 2 , 4 .6 — ト リ メ チ レ フ エ - ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — （ 1 ― ミ タ * ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一/レ 、 融点 1 9 - 1 5 1 "C
^ a - { 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 2 —ィ ン ブ 口 ポ キ シ一 5 — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ — ル、 誡^ 1 6 7 ~ 1 6 8 'C
e$ α - ( 2 • 4 , 6 — ト リ メ チ レ フ ェ - ノレ ） 一 4 ー メ ト キ シ 一 3 — （ 1 ― ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 'レ 、 融点 1 1 8 - 1 1 9 °C
な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ /レ フ ェ ニ レ ) 一 4 ー ィ ソ プ ロ ボ キ シ ー 3 一 （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 /レ、 融点 1 6 7 〜 ： I 6 8 'C
な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ ■= ） 一 4一 匕 ド 口 キ シ ー 3 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ， .2 0 5 〜 2 0 6 'C ( 分解 ）
( な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ レ フ ェ ニ メレ ） 一 4 ^ ン ジ ,レオ キ シ一 3 一 （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ 'レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 8 6 ~ 1 8 7 *C
^ 一 （ 2 , 4，6—ト リ メ チ /レ フ ェ ニ /レ ） 一 2 ^ ン ジ レ オ キ シ ー 5 ― { 1 ー ィ i、 ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ、 m . 1 s 9 ~ 1 9 0 *C
^ α — ( 3 , 5 ー ジ第三 グ チ ,レ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ
OMPI - クレ ） 一 3 一 （ 1 一 イ ミ タ- ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 一 （ 2 , 4.6ー ト リ メ チ スレ フ エ 二 /レ ） 一 3 — - ト ロ ー 5 — 《 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
^ な 一 （ 2 , 4 , 6ート リ メ チ ,レ フ ェ ニ /レ ） 一 2 — - 卜 ロ ー 5 ( 1 —イ ミ タ- ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
^ a ― ( 2 , 4.6—ト リメ千,レフェニ ,レ ） 一 3 — ブ ロ モ ー 5 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
a - ( 2，4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ ^ ） 一 2 —ク ロ ロ ー 3 — ( 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ
t a ― ( 2 , 4 , 6ート リ メ チ ノレ フ ェ -ル ） 一 4 一ク ロ ロ ー 3 — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ
^ a 一 ( 2 , 4 , 6ート リ メ チ /レ フ エ - ノレ ） 一 2 —ア ミ ノ ー 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
^ な 一 （ 4 —ク ロ 口 フ エ - ノレ ） 一 2 — （ 2 —メ チ ル — 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 3 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ 、 融点 2 0 3 〜 2 1 0 *C
$D な 一 フ エ - ル ー 2 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 一 ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 4 4 ~ 1 4 6 °C
^ a — ( 4 ー フ メレ オ ロ フ エ ニ レ ） 一 2 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル融点 1 3 8 ~ 1 S 5'C
^ な 一 （ 4 ー メ チノレ フ エ 二 ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 4 9 - 1 5 0 °C
0 a - ( 3,4 — ジ メ チ ル フ エ -ノレ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー /レ 、 戤点 1 3 9 -
4 •C
OMPI
1PO 、 ^ な 一 （ 4 ー シ ク ロ へキ シ 'レ フ エ - ,レ ） 一 2 一 （ 1— イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 —ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル、 威点 1 6 2
~ 1 6 3 'C
锊 a - ( 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 2 — ( ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ、 塩酸塩の
\ 融点 2 3 7 〜 2 3 8 'C ( 分解 ）
钧 a. ― { 4 ー メ ト キ シ フ エ - ル ） 一 2 — ( 1 一；ィ ミ ダ ゾ リ レ ） 一 5 ー ビ リ ジ ン メ タ ノ 一ノレ 、 敏点 1 3L 6~1 19'C 锊 or — （ 2 —メ ト キ シ ー 5 —メ チ ノレ フ エ 二ル ） ― 2 — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル、 融 点 1 4 卜 1 4 S "C
钧 な 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 5 —メ チ ル フ エ - /レ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ 一ノレ 、 融点 1 6 4 - 1 6 6 *C
a ~ { 2 —メ ト キ シ ー 5 —ク ロ 口 フ エ - レ ） 一 2 — ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル、 g¾ 点 1 7 い 1 7 2
な 一 （ 2,4 —ジ メ ト キ シ フ エ - /レ ） 一 2 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル ) ー 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 M . 1 3 8 ~ 1 4 0 "C ,
^ な 一 （ 2,5 —ジ メ ト キ シ フ エ 二 メレ ） 一 2 — （ 1 一 ィ ミ タ' ゾ リ ノレ ) 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル 、 融点 1 2 7
~ 】 2 9 で
锊 な 一 し 3 ,4 — ジ メ ト キ シ フ エ - ノレ ） - 2 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ) 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル 、 親点 1 5 4
O PI - 1 5 5 eC
^ ― ( 4 一 力 ノレ ボ キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 点 2 2 4 - 2 2 8 *C
^ - ( 6 ー メ：:ト キク一 :2 一 ナ フ チ レ ) 一 2.— ( 1 レ ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 : 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ 一ノレ 、 半阖体生 成物
元茶分析
C {%) Η (-) Ν (%)
笑測値 7 2.73 5.1 1 12.95
計算値 72.4 9 5.1 7 1 2.6 8
な 一 （ 2 — カ ル ボ キ シ メ ト キ シ ー 5 — メ チ ル フ エ ニ ノレ ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー 、 融点 2 1 9 — 2 2 0 *C ( 分解 ）
$1) a ― ( 2 ジ メ チ /レ ア ミ ノ エ ト キ シ ー 5 — メ チ ル フ エ - ル ） 一 2 — ( 1 —イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ · シ ユ ウ酸塩、 齄点 1 5 7 ~ 1 δ 8 *C (分解 ）
a ― ( 4 ー メ ト キ シ カ ボ ·=· レ フ エ - ル ） — 2 — ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ 、 |¾点 1 5 0 'C
な （ 4 一 ク ロ 口 フ エ ニ ル ） 一 2 — （ 2 — メ チ ノレ 一 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ 一 ,レ、 融点 1 0 6 ~ 1 1 0 。C
^ a ― ( 4 一ク ロ 口 フ エ 二 'レ ） 一 5 — { 1 一 イ ミ ダ ゾ リ /レ ） 一 2 — チ ォ フ ェ ン メ タ ノ ー ル 、 塩酸塩の融点
OMPI 1 7 6 - 1 7 7 *C
tj^ な 一 ( 2 , 4，6ート リ メ チ ル フ エ二ノレ ） 一 5 一 （ 1 ーィ ミ ダゾ リ ノレ ） 一 2 — フ ラ ンメ タ ノ ー 'レ、 融点 1 2 ~ 1 4 *C
製剤 ^方例
2 5 錠は次の組成に よ 翳製される。
笑施例 3 の化合物 2 5.0 巧
乳 糖 7 0.0 j
潑 粉 1 0.0
徴結晶セ ,レ ロ ー ス 1 0.5 «¥ タ ル ク o w
ス テ ア リ ン黢マ グ ネ シ ウ ム 0- 5 «¥
2 0.0 *9 本錠剤は、 所望によ フ ィ ル ム コ ー ティ ングを行う こ とができ、 ま た、 糖衣化する こ と も で き る。 さ らに、 上 記^方を軟カ ブセ に充¾ してカ ブセ -'レ剤と する こ と も できる。
本発^を上述の明細書 よびそれに包含 される笑施例 に よ 十分に説^ したが、 本発明の糧神と範囲に反する こ と く 種々 に変更、 修飾する こ とができ る も のである。
O PI 麵

Claims

請 求 の 範 囲 股式
R2
I
C - OH
Aノ
R3 I
Z
( 式中、 はそれぞれ水素原子ま たは低級ア ルキ ル基を、 R2.R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 水 酸基、 低級ァ ,レキ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 ァ ラ /レ キ ノレ ォ キ シ基、 ニ ト ロ基ま たはア ミ ノ基を、 Aは一 0— .一S ―,一 ま たは一 CH-N— を示す。 Z はァ リ ー /レ 基.、 チ ェ - 基、 ピ リ ジ レ基ま たは フ リ /レ基を示 し、 こ れら芳香族 （ 複素 ） 環基は、 ハ ロ ゲン原子、 低級アルキ 基、 環式ァ レ キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 水酸基、 力 /レ ポキ シ基、 低級ァ ； V コ キ シ カ クレ ボ - 基、 カ ル ボキ シ 低級ァ ,レ コ キ シ基、 ジ低級ア ル キ ルァ ミ ノ 低級ァ コ キ シ基およ び - ト 口基か ら選ばれる 1 ~ 3個の同一ま ^は 相異なる置換基で置換 されていて も よい。 ） で表わ され るィ ミ ダ ゾーノレ誘専体ま たはその製桨上許容され待る酸 付加塩。
2. ― ( 2 ,4 , 6—ト リ メ チ 'レ フ ェ ニ メレ ） 一 3 — ク ロ 口 — 4 — ( 1 ー ィ ミ タ- ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 ,レであ る 請^の範囲第 1 項 ¾載の化合物 o
3. な 一 （ 2，4 , 6一ト リ メ チ 'レ フ エ - 'レ ） 一 3 — ( 1 一 ィ ミ ダゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ルである請求の範囲第 1 項記載の化合物。
4。 な 一 （ 2，4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 2 —メチ Λ 一 3 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ルである 請求の範囲第 1 項記載の化会物。
5. な 一 （ 2 ,4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ - ル ） — 4 一 メ チ ル 一 S — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー であ る 請求の範匪第 1項記載の化合物 o
6. な 一 （ 2 , 4, 6—ト リ メ チ クレ フ エ - ル ） 一 2 —ク ロ 口 一 5 — （ 1 —イ ミ ダ ゾ リ ^ ) ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ルであ る 請求の範囲第 1 項記載の化合物 o
7. 一 （ 2 , 4, 6—ト リ メ チ ル フ エ - ル ) 一 2 —メ チ ル — 5 — （ 1 一イ ミ ダゾ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レである 請求の範囲第 1 項 £載の化合物。
8. な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ フ エ - ） 一 2 —メ ト キ シ 一 5 — ( 1 —イ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー であ る請衮の範囲第 1 項記載の化会物。
9. な 一 （ 2 , 4 , 6ート リ メ チ レ フ エ - ノレ ） 一 3 —ク ロ 口 一 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ^である 請求の範囲第 1 項記載の化合物 0 *
10. な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ フ エ - 'レ ） 一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ で ある請求の範囲第 1 項記載の化合物 0
11. 股式
Figure imgf000033_0001
で表わ される化合物と 、 一般式
ZMgXま たは Z Li
で表わ される有機金属化合^を反応 させる こ を特徵と する
一般式
Figure imgf000033_0002
で表わ される イ ミ ダゾー ル誘導体の製造法。
( 式中、 R R4 は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を、
R2.R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 水酸基、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ^コ キ シ基、 ァ ラ ル キ ル ォ キ シ 基、 ニ ト ロ基ま たはア ミ ノ基を、 Aは一 O—，一 S—，一 CH = CH—ま たは一 Cfl = N— を示す。 Z は ァ リ ー ル基、 チ ェ 二 ,レ基、 ビ リ ^ル基ま たはフ リ ル基を示 し、 これら芳香 族 （ 複素 ） 環基は、 ハ ロ ゲ ン原子、 低敉ア ル キ ル基、 環 式ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 水酸基、 力 /レ ポキ シ 基、 低級ア コ キ シ カ ル ボ ニ ル基、 カ ル ボ キ シ低級ァ ノレ コ キ シ基、 ジ低拔ア ルキ ,レ ア ミ ノ低 ァ ノレ コ キ シ基 よ び - ト 口基から達ばれる 1 ~ 3個の同一ま たは相異なる
OMPI 聰 82
置換基で置換されていて も よい。 Xはハ ロ ゲン原子 ¾示 す。 ）
12. —般式
Figure imgf000034_0001
で表わ される化会物を還无するこ とを特徵とする一股式
Figure imgf000034_0002
で袤わ されるィ ミ ダゾー ル誘導体の製造法。
( 式中、 は水素原子ま たは低級ァル キ 基を、 R2.R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 水酸基、 低級ァノレ キ レ基、 低級ァ レコ キ シ基、 ァラ /レキ ル ォ キ シ基、 ニ ト 口基ま たはア ミ ノ基を、 Aは一 0—，一 S— .一CH = CH- ま たは一 Cfi = N一 を示す o Zはァ リ ー ル基、 チェ - レ基、 ピ リ ジ ル基ま たはフ リ ル基を示し、 これら芳香族（複素 ） 瀵基は、 ハ ロ ゲン原子、 低級ア ルキ ル基、 壞式ア ルキ ノレ 基、 低钕ア コキ シ基、 水酸基、 カ ボ キ シ基、 低級ァ ノレ コ キ シ カ レ ホ - - ル基、 カ ボキ シ低級ァ /レコ キ シ基、 ジ低級ァ ル キ ノレァ ミ ノ低殺ア ル コ キ シ基 よび二 ト 口基 か ら選ばれる 1 ~ 3個の同一ま たは相異 る ft換基で置 換 されていて も よい。 )
OMPI
—丽
13. —股式
Figure imgf000035_0001
で表わ される化合物とー設式
Rs M g X
で表わされる化合物と を反応 させる こ と を特徵とする 般 OH
Figure imgf000035_0002
で ¾わ されるィ ミ グゾー ル誘導体の ¾造法。
( 式中、 R1は水素原子ま たは低扱アルキ ,レ基を、 R 2 ,R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 水酸基、 低級ァノレ キ 基、 低級ァ /レ コ キ シ基、 ァ ラ ,レ キ レ オ キ シ基、 ニ ト 口基ま たはア ミ ノ基を、 RSは低級ア クレキ 基を、 Aは一 0—.一 S—，一 Cfi = Cii一 ま たは一 — を示す o Zは ァ リ ー 基、 チ ェ - ル基、 ピ リ ジル基ま たは フ リ レ基を 示 し、 これら芳香族 （ 複素 ） 環基 、 ハ ロ ゲン原子、 低 殺ア ル キ /レ基、 瀵式ァ レキ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 水 酸基、 カ ノレ ボ キ シ基、 低級ア ル コ キ シ 力 /レ ポ 二 rt 基、 力 ノレ ボキ シ低敉ァノレ コ キ シ基、 ジ低級ア ルキ /レア ミ ノ低級 ア ル コ キ シ基お よ び 二 ト 口基か ら選ばれる 1 ~ 3 個の同 —ま たは相異なる置換基で置換されてい て も よ い。 は ハ ロ ゲン原子を示す。
ΟΜΡΙ 84
14. 請求の範囲第 1 項記載の化会物と製薬上許容され得 る担体と を含胥する医薬祖 5¾物。
し'
OMPI
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