UA80141C2 - Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нового способу одержання деяких ненуклеозидних інгібіторів ревертази і нових 2 проміжних сполук для їх синтезу.

Захворювання, відоме як синдром набутого імунодефіциту (СНІД), викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема штамом, відомим як ВІЛ-1. Необхідною умовою реплікації ВІЛ клітиною-хазяїном є вбудовування інформації, яка міститься у вірусному геномі, у ДНК клітину-хазяїна. Однак ВІЛ є ретровірусом, і тому його генетична інформація представлена у вигляді РНК. З цієї причини в циклі реплікації ВІЛ потрібна 70 стадія транскрипції вірусного геному (РНК) у ДНК. Транскрипція вірусної РНК у ДНК каталізується ферментом, який відповідно одержав назву "зворотна транскриптаза" ("ревертаза"). Віріон ВІЛ разом з вірусною РНК містить також копію ревертази.

Ревертаза виконує три відомі ферментативні функції. Так, зокрема, ревертаза виконує функцію РНК-залежної

ДНК-полімерази, рибонуклеази і ДНК-залежної ДНК-полімерази. Виконуючи функцію РНК-залежної 12 ДНК-полімерази, ревертаза забезпечує транскрипцію вірусної РНК з одержанням Її копії у вигляді однониткової

ДНК. Виконуючи функцію рибонуклеази, ревертаза каталізує розщеплення вихідної вірусної РНК і забезпечує відділення ДНК відразу ж після її синтезу від вихідної РНК. І, нарешті, виконуючи функцію ДНК-залежної

ДНК-полімерази, ревертаза каталізує утворення другої, комплементарної нитки ДНК із використанням як матриці першої нитки ДНК. Обидві ці нитки або ланцюги утворюють двониткову ДНК, яка вбудовується в геном клітини-хазяїна за допомогою іншого ферменту, який називається інтегразою.

Сполуки, які інгібують ферментативні функції ревертази ВІЛ-1, пригнічують реплікацію ВІЛ-1 в інфікованих ними клітинах. Подібні сполуки можуть використовуватися для профілактики або лікування викликаної ВІЛ-1 інфекції в людини, про що свідчать дані досліджень відомих інгібіторів ревертази, як приклад яких можна назвати 3-азидо-3-дезокситимідин (АТ), 2,3-дидезоксіїнозин (аа), 23-дидезоксицитидин (аас), ач4т, с

Ззтс, невірапін, делавірдин, ефавіренц і абакавір і які тим самим добре зарекомендували себе як придатні для Ге) лікування ВІЛ-інфекції лікарських речовин.

При застосуванні інгібіторів ревертази при лікуванні ВІЛ-інфекції вірус, як і при будь-якій противірусній терапії, в остаточному підсумку стає менш чутливим до відповідної лікарської речовини. Така резистентність (знижена чутливість) до подібних лікарських речовин є результатом мутацій, які відбуваються в ревертазній -- одиниці гена ро). Дотепер охарактеризовано декілька подібних мутантних штамів ВІЛ, резистентність яких до «Її відомих терапевтичних засобів обумовлена мутаціями в гені, який кодує ревертазу. До переліку деяких мутантів, які найбільш часто зустрічаються в клінічній практиці, належать мутант У181С, у якого тирозин У у положенні -- ко дону 181 замінений у результаті мутації на залишок цистеїну С, і мутант КТОЗМ, у якого лізин К у положенні Га») 103 замінений на аспаргін М. До інших мутантів, які з'являються зі зростаючою частотою при лікуванні відомими 3о противірусними засобами, належать мутанти з одиничними замінами М1ТОбА, С190А, У188С і Р2З61І і мутанти з со подвійними замінами КТОЗМ/У181С, КО1З3М/Р225Н, КТОЗМЛ/108І ії КТОЗМЛ 1001.

Очікується, що при триваючому застосуванні противірусних засобів для терапії ВІЛ-інфекції кількість резистентних штамів, які знову з'являються, буде зростати. З цієї причини зберігається необхідність у нових « інгібіторах ревертази, які мають інші механізми дії, спрямовані проти різних мутантних штамів ВІЛ. З

Особливе значення в контексті даного винаходу мають інгібітори ревертази ВІЛ, описані в (патенті О5 с 6420359). Усі ці сполуки, які належать до сімейства дипіридої|З3,2-5:2,3-е| (1,4)діазепін-б-онів, які несуть

Із» 2-(хінолініл)уоксіетильну або 2-(1-оксидохінолініл)уоксетильну групу в положенні 8, мають більш високу активність у відношенні деяких клінічно важливих мутантних штамів ВІЛ-1. Відповідно до цього в основу даного винаходу була покладена задача розробити альтернативний спосіб одержання сполук, описаних у (патенті О5 49 6420359). бо У даному винаході пропонується удосконалений спосіб одержання сполук загальної формули й ; о иа т її - й ще т х не дах ; ВО рек 29 Па ти ї і ке 7 во у якій 2 вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз--С.циклоалкіл і

СЕ»,

ВЕ означає Н або Ме,

В означає Н, Ме або Еї, за умови, що обидва ЕВ" і Е? одночасно не означають Ме і, якщо В" означає Ме, 65 то К5 не може означати ЕЇ,

В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил і

О вибраний із групи, яка включає я К рн, - я в . п се 0- Ох Хан а також їх фармацевтично прийнятних солей.

При здійсненні запропонованого у винаході способу синтезу як вихідну використовують сполуку формули ЇЇ ве жк ре ок КІ У

К. Ме н'че ж

Е о. с; ПЖогзв скло , г

Й 5-й я те ' ї й ва йе дк

Кс ЇЇ Мах х ши й ін А з с геейЕНЯн п

КЕ і : в що Е 1 їх ди кр й КЮ, у якій К2, К7, КО ї КЕ"! мають вказані вище для сполуки формули І значення, а Х означає хлор, йод або бром сч або фторсульфонатний залишок, вибраний із групи, яка включає -0505Е і -0О5БОЗСЕ)СЕз, де п являє собою ціле число в інтервалі від 0 ії 10. Методи одержання вихідних сполук формули ІЇ, у якій Х означає бром, о описані в (05 6420359). Сполуки, у яких Х має відмінні від брому значення, можна одержувати аналогічними методами, очевидними для фахівців у даній галузі.

Відповідно до винаходу переважно використовувати сполуку формули ІЇ, у якій Х означає бром. - зо Вихідну сполуку формули ІЇ спочатку піддають реакції сполучення, яка каталізується паладієм, шляхом арилування малонату або його "замінника" формули ЇЇ Й пе си 5

В: що. я г Ще «- у якій 3о 12 : 14 14 : со

К'- означає ціаногрупу або групу формули -СООМК", де МК" являє собою С о і-Слалкільну групу,

С.-С алкілокси-С4-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, а

ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООК'"? (де КЗ являє собою Со 4-Слалкільну групу, «

С.-С,алкілокси-С.-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу формули -БО2К 75 (де В"5 являє собою С.-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули т с -Р(ОХОВ 77)5 (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -5БОК "З (де К"З являє собою » С.-С/алкільну групу, С4-Слалкілокси- С.-С,алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил). При здійсненні запропонованого у винаході способу переважно використовувати "замінник" малонату формули ПІ де в о ПУ. - у якій

В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу, ве С.-С алкілокси- Сі-С.алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, а -х ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -5028 92 (де КЗ являє собою С 1-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули -Р(ФОВК 772 (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -5БОК'З (де К'З являє собою С .4-Слалкільну групу, С--Слалкілокси- С.--Слалкільну групу, феніл, 29 нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил).

ГФ) Реакцію між сполуками формул | і І проводять в органічному розчиннику, у присутності паладієвого каталізатора, прийнятного ліганду і сильної основи. Як приклад придатних для застосування в цих цілях о розчинників можна назвати, але не обмежуючи тільки ними, толуол, етилбензол, ксилол, диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП), діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ), серед яких 60 переважний толуол. Як паладієвий каталізатор фактично можна використовувати будь-який паладієвий каталізатор, такий, наприклад, як РЯ(ОАс)», Расі», Рагава» і Ра на вугіллі, серед яких переважний РаЯ(ОАс)». Як приклад придатних для застосування в вказаних вище цілях основ можна назвати гідриди металів, такі, наприклад, як Ман, алкоксиди металів, такі, наприклад, як /прел-ВиИОК, лтрет-ВиОМа і Ма-трет-амілат, карбонати металів, такі, наприклад, як Ма»гСОз, КоСО» і С82СО», серед яких переважний Ман, і фосфати металів, бо такі, наприклад, як КЗРО 4. Якщо реагентом формули І служить малонат (сполуки, у яких Кі КЗ обидва означають карбоксилатні групи), то як відповідні ліганди можуть використовуватися /пре/т-ВизР, один з лігандів, описаних у (патенті ОБ 6307087), або фероценілфосфін, такий як описаний у (5 6057456) і (05 6072073). Якщо ж реагент формули І не є малонатом, а являє собою його "замінник" (сполуку, у якій В 2 і в13 обидва не означають карбоксилатні групи), то в цьому випадку крім згаданих вище лігандів додатково можна також використовувати триарилфосфін, як такі приклади, які не обмежують, можна назвати РРА з, о-ТО15Р, п-ТОІзР і о-РигоР. Серед таких лігандів переважний РРПз.

Реакцію переважно проводити при підвищеній температурі, більш переважно при температурі в інтервалі від приблизно 50 до 15090. 70 У результаті описаної вище реакції сполучення сполук формул ІІ і ПІ одержують проміжну сполуку формули ІМ у у НЕ й Е . в. Й Зіни ШЬ ц . й и, по ді щи п п су В В Й г р (г, у якій В, 87, 85, В", в" ГЕ З мають вказані вище значення.

Виділення проміжної сполуки формули ІМ перед її використанням на наступній стадії процесу в принципі є не обов'язковою стадією. Відповідно до винаходу було встановлено, що цілююом прийнятно проводити реакцію за с 29 методом синтезу в одній реакційній посудині без виділення проміжної сполуки формули ІМ. Якщо проміжну (9 сполуку формули ІМ не виділяють, а як сильну основу використовують гідрид металу, такий як Ман, деяка кількість якого залишається невитраченим у реакційній суміші, то подібну основу перед переходом до наступного стадії доцільно швидко "гасити" додаванням такого агента, як ізопропіловий спирт.

Якщо проміжна сполука формули ІМ містить сірку або фосфор (коли в реагенті формули І, що 797 використовувався, ВЗ являє собою групу формули -5028. 75 -або Р(ОХОК 9)), то на наступній стадії процесу «ЖЕ сірко- або фосфорвмісну групу віддеплюють під дією відновника. Методи такого відновного відщеплення відомі фахівцям у даній галузі. Так, наприклад, віддцеплювати сірко- або фосфорвмісну групу можна за рахунок - використання нікелю Ренея або за рахунок реакції з розчинними сполуками металів. ав)

Потім проміжну сполуку формули ІМ або після попереднього відновного відщеплення сірко- або со

Зо фосфорвмісної групи, або безпосередньо, якщо ця проміжна сполука формули ІМ не містить сірки або фосфору, піддають гідролізу з одержанням наступної проміжної сполуки формули М - НЕ те, « ! Нова ИН ші ї» іш "ше:

НЯ я М о Пн й а у якій В?, ВУ, КЕ? ії 2" мають вказані вище значення, а В У означає -«СООН або при використанні як реагенту формули ІІ малонату і м'яких умов гідролізу В У додатково може означати групу формули -«СООВ "І, де В"! має с» 20 вказані вище 5 значення. Гідроліз можна проводити відповідно до традиційної методики, добре відомої фахівцям х у даній галузі. Так, наприклад, гідроліз можна проводити з використанням водної основи, такої як Ммаон, переважно при кімнатній або більш високій температурі.

Проміжні сполуки формул ІМ і М є новими і відповідно до цього 10 становлять ще один об'єкт даного винаходу. 59 Перед проведенням наступної стадії спочатку переважно виділяти проміжну сполуку формули М.

ГФ) Після цього проміжну карбонову кислоту або її проміжний ефір формули М відновлюють до спирту формули

МІ іме) 60 б5 ше к г СВ г ї Й ки З

Е с Я іх ія свв. у якій 22,7, ві" мають вказані вище значення. Подібне відновлення проводять традиційним методом, добре відомим фахівцям у даній галузі. Незалежно від того, чи є проміжна сполука формули М кислотою або її ефіром, відновлення можна проводити з використанням боранів, боргідридів або ) інших гідридів металів або розчинних сполук металів як відновників, при цьому у випадку кислот переважно використовувати борани, а у випадку ефірів переважно використовувати боргідриди. При використанні борану його переважно одержувати /7 5/0 з боргідриду, такого як боргідрид натрію, і електрофільного реагенту, такого, наприклад, як НОЇ.

На завершальній стадії спирт формули МІ перетворюють у кінцевий продукт формули | шляхом конденсації з реагентом формули ж ки: шви В па А з шт чу Моя І ін не шо РОБИ к 9 що й :

Подібну конденсацію можна проводити за методом, описаним в (05 6420359). «--

Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах.

Приклад 1: Арилування малононітрилу з одержанням сполуки формули ІМ, у якій В 2 і В? означають Н, К? ч означає Ме, В"! означає етил, а В72 і З означають СМ -

У колбу завантажували 10,0г трициклічного броміду (сполуки формули ІІ, у якій В? і КЕ? означають Н, В? о означає Ме, В"! означає етил, а Х означає Вг; ЗОммолів, Текв.), 0,95г трифенілфосфіну (3,бммоля, 0,12екв.), 0,55г Рагдбахз (О,бммоля, О,Од4екв.) і 4Омл 1,4-діоксану. До цієї суміші потім протягом 15хв порціями додавали со 2,16г гідриду натрію (9Оммолів, Зекв.), а потім 4Омл 1,4-діоксану. Після цього додавали розчин 2,57г малононітрилу (З9ммолів, 1,Зекв.) у 5мл 1,4-діоксану і суміш нагрівали до 9020. Після закінчення 18год суміш охолоджували до кімнатної температури і реакцію припиняли обережним додаванням 100 мл насиченого « розчину хлориду амонію. Після цього значення рН реакційної суміші встановлювали на 6 за допомогою Ін. НОСІ і 7 70 суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний розчин сушили (сульфат магнію) і розчинники видаляли у с вакуумі з одержанням 7,03Зг (73905) продукту у вигляді коричневого масла. Дані ЯМР- і МО-аналізу підтверджували :з» одержання цільового продукту (сполуки формули ІМ, у якій В 2 ії В? означають Н, 2? означає Ме, Б"! означає етил, а К72 і КЗ означають СМ).

Приклад 2: Арилування діетилмалонату з одержанням сполуки формули ІМ, у якій К 2 і 27 означають Н, ВУ о означає Ме, В"! означає етил, а В72 і З означають ССЬЕЇ 500-мілілітрову двогорлу круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, парціальним конденсатором о гарячого зрошення і термопарою, протягом 20хв продували аргоном, після чого в неї завантажували 404мг - РаЯ(ОАс)» (1,8О0ммоля, 0.0Зекв.), 1,08г 2-(ди- /прет-бутилфосфіно)біфенілу (3З,бОммоля, О,Обекв.) і 20,0г їз 70 трициклічного броміду (сполуки формули И, у якій К2 і В? означають Н, КЕ? означає Ме, ЕК"! означає етил, а Х означає Вг; 60,Оммолів, Текв.). До цієї суміші в інетризованій (продутій інертним газом) колбі потім додавали - 25,5г КЗРО, (120ммолів, 2екв.), ТООмл РиМе і 13,8мл діетилмалонату (90,О0ммолів, 1,5екв.). Перемішувану суспензію після цього поміщали в масляну баню і протягом 24год кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту до витрачання броміду за даними РХВР. Далі реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (15Омл) і додавали толуол (5Омл). Після цього суміш перемішували протягом 1 о год при кімнатній температурі до розчинення усієї твердої речовини. Потім двофазний розчин переносили в ділильну лійку і шари розділяли. Водний шар екстрагували толуолом (5Омл). Об'єднані органічні шари іме) фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі з одержанням в'язкого масла, яке упарювали досуха, одержуючи жовтогарячу тверду речовину. Після хроматографії на силікагелі (з використанням суміші 60 ЕЮДАс/гексан у співвідношенні 1:1) одержали 20,5г чистого аддукту малонату (сполуки формули ІМ, у якій В2 і В" означають Н, В? означає Ме, ЕК" означає етил, а БК"? і КЗ означають СО2ЕЮ (8395) у вигляді безбарвної твердої речовини. її 122-12396. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 - 8,38 (4, 9 - 2,5 Гц, 1Н), 8,19 (да, 9 - 1,5, 4,6 Гц, 1Н), 816 (4,9 - 24 55 Гц, їн), 7,47 (аа, 9 - 1,5, 8,0 Гц, їн), 7,09 (аа, - 4,7, 8,0 ГЦ, 1Н), 4,56 (85, 1Н), 4,20 (т, 6ЄН), 3,49 (в,

ЗН), 1,25, - 7,1 Гц, 9Н).

ЗС-ЯМР (100МГгц, СОС): 5 - 167,30 (8), 167,23 (8), 159,31 (8), 154,50 (в), 151,18 (4), 144,34 (9), 141,93 (4), 131,63 (8), 130,74 (а), 123,52 (8), 120,57 (8), 119,78 (а), 62,17 (0, 54,80 (4), 41,24 (В, 537,30 (а), 13,96 (4), 13,58 (4).

Елементний аналіз: розрахований для С 24Н24МаОв: С 61,15, Н 5,87, М 13,58; виявлено: С 61,14, Н 5,66, М 13,51.

Приклад 3: Арилування ізопропілціаноацетату з одержанням сполуки формули М, у якій В 2 і В" означають Н,

ВЕ? означає Ме, КЕ" означає етил, а КЕ"? означає СОН

У продутий інертним газом реактор об'ємом 800л завантажували 12,Окг б095-ного МанН в маслі (ЗООмолів, 2,Бекв.), 0,27кг РІ(ОАс)» (1,2моля, О,О0Текв.), 1,2бкг РР з (4,8моля, О,04екв.) і 40кг трициклічного броміду (сполуки формули ІІ, у якій К2 і В" означають Н, КЕ? означає Ме, КЕ"! означає етил, а Х означає Вг; 12Омолів,

Текв.). Потім реактор знову продували інертним газом, після чого в нього завантажували 7Окг РиМе і суміш нагрівали до 602С. До цієї суміші потім протягом 2год за допомогою дозувальної помпи з постійною витратою додавали розчин 17,4л ціаноізопропілацетату (13в8молів, 1,15екв.) у 20л РиМе (при здійсненні цієї операції слід дотримуватися обережності в зв'язку з виділенням газоподібного Н 2). Далі вміст реактора нагрівали до 10022 і витримували при цій температурі протягом 1,5 год. Після закінчення цього проміжку часу РХВР-аналіз аліквотної кількості показав завершення процесу арилування до сполуки формули ІМ, у якій К2 і Е7 означають Н,

ВЗ означає Ме, В"! означає етил, ВК"? означає СМ, а КЗ означає СО»-ізо-Рг. Потім суміш охолоджували до 352 і реакцію припиняли додаванням 19кг ізопропанолу (ЗО8молів, 2,бекв.) протягом 20хв (при здійсненні цієї операції слід дотримуватися обережності в зв'язку з виділенням газоподібного Н 5). Після цього додавали 438кг 1-молярного розчину Маон (417молів, З,бекв.), суміш нагрівали до 802 і витримували при цій температурі протягом 8 год. Після закінчення цього проміжку часу РХВР-аналіз аліквотної кількості показав завершення Ге процесу гідролізу до необхідної карбонової кислоти. Далі суміш охолоджували до 252 і фази розділяли. Верхню о фазу направляли у відхід, а нижню водну фазу повертали в реактор. Потім у реактор завантажували 218кг ЕЮАДс і суміш перемішували протягом 15хв, після чого фазам давали розділитися. Нижню водну фазу знову повертали в реактор і охолоджували до 102С. До цієї суміші потім повільно додавали бн. НеЗО), безперервно контролюючи значення рН до досягнення ним кінцевої величини, яка дорівнювала 3,3, для чого потрібно було витратити 1,33Зкг - розчину Н»ЗО,. Утворену суспензію потім нагрівали до 252С і витримували при цій температурі протягом 1 год. «

Після цього вміст реактора центрифугували і двічі промивали 4Окг Н 20. Тверду речовину потім сушили в повному вакуумі при 402 до залишкового вологовмісту, що досягав межі чутливості вимірювальної апаратури -- менше 195 з одержанням 36,Окг карбонової кислоти (сполуки формули У, у якій КЕ? і КЕ? означають Н, КО означає ав

Ме, КЕ " означає етил, а КЕ? означає СОН; 9696) у вигляді білуватої твердої речовини. ва 228-228еС. со

ТН-ЯМР (Б5О0О0МГЦц, ДМСО): 5 - 12,47 (з, 1Н), 8,32 (0, 9 - 2,0 Гц, їн), 8,20 (ад, У - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (а, 9 - 2,3 Гц, 71Н), 7,81 (да, 9 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9 - 4,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,08 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,63 (в, ЗН), 3,43 (8, ЗН), 1,17 (9 - 7,0 Гц, ЗН). «

ЗС-ЯМР (125МГц, ДМСО): 5 - 172,22 (в), 166,26 (5), 157,47 (в), 153,96 (в), 151,32 (4), 144,06 (4), ЩО с 141,59 (а), 131,72 (4), 131,14 (в), 126,01 (в), 120,28 (4), 120,12 (в), 40,45 (9, 36,74 (4), 36,34 (Ю, 13,42 (4). а Елементний аналіз: розрахований для С.6Ні6МаОз: С 61,53, Н 5,16, М 17,94; виявлено: С 61,28, Н 4,94, М є» 17,56.

Приклад 4: Арилування метилфенілсульфонилацетату з одержанням сполуки формули ІМ, у якій В 2 і ви означають Н, 2? означає Ме, ЕК"! означає етил, К "7 означає СОоМе, а КЗ означає 5О2РИ со У колбу завантажували 165мг Рагдба»з (0,18ммоля, 0,02екв.), 577мг трифенілфосфіну (2,2ммоля, 0,12екв.) і о 45мл 1,4-діоксану. Після 15-хвилинного перемішування в атмосфері інертного газу порціями додавали 647мг з Ман (27ммолів, Зекв.). Далі до цієї суміші додавали 3,00г трициклічного броміду (сполуки формули ІЇ, у якій В? і В 4 означають Н, ВЗ означає Ме, В! означає етил, а Х означає Вг; 9,0О0ммолів, ЗТекв.), а потім 2,50г (11,/ммоля,

ЧК» 50 1.Зекв.) метилфенілсульфонилацетату. Після цього суміш нагрівали до 602 і витримували при цій температурі щ протягом 18год, після чого охолоджували до кімнатної температури і реакцію припиняли додаванням 0,5мМл

НО. Діоксан видаляли у вакуумі з одержанням сирого продукту у вигляді сірої твердої речовини з виходом 3З,5г (близько 9095). Дані ЯМР- ії МО-аналізу підтверджували одержання цільового продукту арилування (сполуки вв Формули М, у якій 22 ї 27 означають Н, КЕ? означає Ме, В" означає етил, В? означає СОоМе, а ВЗ означає

О.Р). і) Приклад 5: Арилування діетилфосфонілацетонітрилу з одержанням сполуки формули ІМ, у якій В 2 і ви іме) означають Н, ВЕ? означає Ме, ЕК"! означає етил, БК"? означає СМ, а Е"З означає Р(ІОХОЕД»

У колбу завантажували 1,00г трициклічного броміду (сполуки формули ІІ, у якій В2 і В" означають Н, В? 60 означає Ме, ВЕ"! означає етил, а Х означає Вг; З,0О0ммоля, Текв.), 55мг Ра згдбраз (0О0,0бммоля, 0,02екв.), 95мг трифенілфосфіну (0,3бммоля, 0,12екв.) і 0,69г діетилфосфонілацетонітрилу (З, 9Оммоля, 1,Зекв.). Далі до цієї суміші додавали 1бмл 1,4-діоксану, а потім 21бмг Ман (9, 0Оммолів, Зекв.). Отриману суміш після цього нагрівали до 702С і витримували при цій температурі протягом трьох годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, реакцію припиняли обережним додаванням 2бмл Н 20 і потім додавали 20мл бо дихлорметану. Після цього значення рН встановлювали на 2,5 за допомогою ін. водної НСІ і розбавляли додаванням додаткової кількості Н.О (25мл) і дихлорметану (25мл). Після завершення цієї операції фази розділяли й органічну фазу концентрували з одержанням коричневого масла.

Це масло потім розтирали з 10мл /прет-бутилметилового ефіру з одержанням продукту, що випав в осад, який відфільтровували,

одержуючи 0,95 г продукту у вигляді білуватої твердої речовини.

Дані ЯМР- і МеО-аналізу підтверджували одержання цільового продукту арилування (сполуки формули М, у якій В 2 ії В" означають Н, КЕ? означає Ме, В"! означає етил, В"? означає СМ, а ВЗ означає Р(ОХОЕО»).

Claims (1)

1. /0 Формула винаходу

   1. Спосіб одержання сполуки формули - ;() о тої т М--«8 ні щ-щВ8ВК-- ТУ о 4 Й В - х 11 10 З Ф. 21 т М М м з ЕЕ! у якій в2 вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз-С.циклоалкіл і СЕ», се ВЕ означає Н або Ме, о 25 означає Н, Ме або ЕїЇ, за умови, що обидва ВЕ ї 2? одночасно не означають Ме і, якщо 27 означає Ме, то К5 не може означати Еї, В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил, і «- зо О вибраний із групи, яка включає , , і , « «- «в) / І Й / г) - х пдн-т, М а2- у « о- ші с який полягає в тому, Що ч (а) вихідну сполуку формули ЇЇ з о (в ЕЕ у со ІЧ -ь х я їз М М м - й в: -у 1 у якій К2, К7, КО ї КЕ"! мають вказані вище для сполуки формули І значення, а Х означає хлор, йод або бром, 22 або фторсульфонатний залишок, вибраний із групи, яка включає -05ООЕ і -ОБОХ(СЕ)0СЕ», де п являє собою (ФІ ціле число в інтервалі від 0 і 10, юю піддають в органічному розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, прийнятного ліганду і сильної основи взаємодії з малонатом або його "замінником" формули ПІ 12 13 (0) во Кк я ЕЕ у якій В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу,

   С.-С, алкілоксі-С.4-С.алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, та б5 ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООК'"? (де КЗ являє собою Со 4-Слалкільну групу,

   С.-С алкілоксі-С,-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу формули -502815 (де ВЗ являє собою С.-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули -Р(ОХОВ 77)5 (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -5БОК "З (де К"З являє собою

   С.-Слалкільну групу, Сі-Слалкілоксі-С--Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), з одержанням проміжної сполуки формули ЇМ 5 ; (М) і о 70 4 Кк М 2 ВЗ х ли Мч м 2 ЕЕ! 1 у якій 2, В", 25, В", В "2 і В"З мають вказані вище в цьому пункті значення, (б) при наявності в проміжній сполуці формули ІМ сірко- або фосфорвмісної групи її відщдеплюють під дією відновника, (в) проміжну сполуку формули ІМ піддають гідролізу з одержанням наступної проміжної сполуки формули М 5 ; (М) є о ІЧ 15 «- х лан М « м в м 2 к | «в) у якій 2, 7, 5 і БЕ"! мають вказані вище в цьому пункті значення, а Б 9 означає -СООН або при со використанні як реагенту формули І малонату і м'яких умов гідролізу Б 9 додатково може означати групу формули -СООВ "У, де В" має вказані вище в цьому пункті значення, (г) проміжну карбонову кислоту або її проміжний ефір формули М відновлюють до спирту формули МІ « о , М) і І о - с Кк М . » п Що / ут он х пе со тм М о й І 2 щщ ЕЕ їз 70 у якій 2, В", 2187 мають вказані вище в цьому пункті значення, і (д) спирт формули МІ піддають конденсації з реагентом формули - сно з НО но на ю | Ї ї / : -Аееен х -- М-- 6о п-- у Га! --- з одержанням кінцевого продукту формули І.

   2. Спосіб одержання сполуки формули ІМ б5

   ; (М) і о в 12 М Е 5 ВЗ КО й- Мм' М 70 М 2 ЕЕ! 1 у якій 2 вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз-С.циклоалкіл і СЕ», ВЕ означає Н або Ме, ВЕ? означає Н, Ме або ЕЇї, за умови, що обидва В ї 2? одночасно не означають Ме і, якщо 27 означає Ме, то К5 не може означати ЕїЇ, В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил, В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу,

   С.-Салкілоксі-С.--С;алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, і ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООК"? (де БК? являє собою С о 4-Слалкільну групу,

   С.-С алкілоксі-С,-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу формули -5028 75 (де КЗ являє собою С.-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули ЄМ -Р(ОХОВ 7); (де В"! являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -ЗОВ "8 (де В"? являє собою о

   С.-Слалкільну групу, Сі-Слалкілоксі-С--Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), який полягає в тому, Що . «- зо (а) вихідну сполуку формули ЇЇ В , (1) «І й о ЕЕ -- М | «в) -7-ш ж6 Й у г) Ом М М | « ло В: А" - с у якій 2, В, 25 8"! мають вказані вище в цьому пункті значення, а Х означає хлор, йод, або бром, або з фторсульфонатний залишок, вибраний із групи, яка включає -05025Е і -0О5ОХ(СЕ)СЕз, де п являє собою ціле число в інтервалі від О і 10, піддають в органічному розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, прийнятного ліганду і сильної основи взаємодії з малонатом або його "замінником" формули ПІ со Ки 13) («в) - у якій В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу, ве С.-Салкілоксі-С.--С;алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, та -ь ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООК"? (де БК? являє собою С о 4-Слалкільну групу,

   С.-С алкілоксі-С,-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу формули -5028 15 (де К 75 являє собою С 1-Суалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули 29 -Р(ФОХОВ 7» (де В!" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -ЗОВ "З (де К"З являє собою Ф! С.-Слалкільну групу, Сі-Слалкілоксі-С--Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), іме) з одержанням сполуки формули ІМ.

   о 3. Спосіб одержання сполуки формули М б5

   ; (М) і о і ду ІЧ 5 19 кОм М М з ЕЕ!!! у якій в? вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз-С.циклоалкіл і СЕ», ВЕ? означає Н або Ме, 25 означає Н, Ме або ЕїЇ, за умови, що обидва ВЕ ї 2? одночасно не означають Ме і, якщо 27 означає Ме, то К5 не може означати ЕїЇ, В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил, і В? означає -СООН або групу формули -СООК"", де ЖК" являє собою С .-Слалкільну групу,

   С.-С алкілоксі-С,-Салкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, який полягає в тому, Що (а) вихідну сполуку формули ЇЇ 5 ; (1) еди М о зо х к М Мч ч- М | З - ВЕ!!! - у якій К2, БК, 5 Її КК" мають вказані вище в цьому пункті значення, а Х означає хлор, йод або бром або о фторсульфонатний залишок, вибраний із групи, яка включає -0502Е і -0О5ОЗ(СЕ2)СЕз, де п являє собою ціле (ее) число в інтервалі від О і 10, піддають в органічному розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, прийнятного ліганду і сильної основи взаємодії з малонатом або його "замінником" формули ПІ вовною іх ші с у якій хз В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу,

   " С.-С, алкілоксі-С.4-С.алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, та ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООВК'"? (де Б? являє собою С о -Слалкільну групу, со 45 С.-С алкілоксі-С,-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу формули -502815 (де ВЗ являє собою С.-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули о -Р(ОХОВ 77)5 (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -5БОК "З (де К"З являє собою

   - С.-Слалкільну групу, Сі-Слалкілоксі-С--Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол 5р або бензил), з одержанням проміжної сполуки формули ЇМ - й ' (М) і о ка 12 М Е о -- лк: ВЗ Пе) х р, - 60 М 2 ЕЕ! 1 у якій 2, В", 25, В", В "2 і В"З мають вказані вище в цьому пункті значення, (б) при наявності в проміжній сполуці формули ІМ сірко- або фосфорвмісної групи (коли БК "З у сполуці бо формули І являє собою групу формули -5028 75 або РІОХОВ 5) її відщеплюють під дією відновника, і

   (в) проміжну сполуку формули ІМ піддають гідролізу з одержанням сполуки формули У.

   4. Спосіб за п. 3, у якому як реагент формули ІІ використовують малонат, а як ліганд використовують трет-ВизР. або фероценілфосфін.

   5. Спосіб за п. З, у якому як реагент формули І використовують "замінник" малонату, а як ліганд використовують трет-ВизР, фероценілфосфін або триарилфосфін.

   6. Спосіб за п. 5, у якому як ліганд використовують РРпПз, о-ТоізР, п-ТоІзР або о-РигоР.

   7. Сполука формули ІМ 5 ; (М) 7 ка і Я 12 М Е ВЗ х -- ям М м 2 ЕЕ! 1 у якій 2 вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз-С.циклоалкіл і СЕ», ВЕ? означає Н або Ме, означає Н, Ме або ЕїЇ, за умови, що обидва ВЕ ї 2? одночасно не означають Ме і, якщо 27 означає Ме, то К5 не може означати Еї, с 25 В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил, (о) В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу,

   С.-С, алкілоксі-С.4-С/алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, і ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООК'? (де КЗ являє собою С о 4-Слалкільну групу, «-

   С.-С.алкілоксі-С.-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу « формули -5028 15 (де К75 являє собою С 1-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули -Р(ОХОВ 77» (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -«ЗОК З (де КЗ являє собою :(:ЇУ7

   С.-Слалкільну групу, Сі-Слалкілоксі-С--Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол су або бензил). Зо 8. Сполука формули М со 5 ; (М) і о в « ІЧ ші с - / ул, 19 ;» - " о ММ м ФВ? мій о у якій в? вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз-С.циклоалкіл і СЕ», - ВЕ? означає Н або Ме, ї» 50 25 означає Н, Ме або ЕїЇ, за умови, що обидва ВЕ ї 2? одночасно не означають Ме і, якщо 27 означає Ме, то К5 не може означати Еї, "-ь В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил, і В? означає -СООН або групу формули -СООК"", де ЖК" являє собою С .-Слалкільну групу,

   С.-С алкілоксі-С,-Салкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф) 7 мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5