UA80141C2 - Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors - Google Patents
Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA80141C2 UA80141C2 UAA200500687A UA2005000687A UA80141C2 UA 80141 C2 UA80141 C2 UA 80141C2 UA A200500687 A UAA200500687 A UA A200500687A UA 2005000687 A UA2005000687 A UA 2005000687A UA 80141 C2 UA80141 C2 UA 80141C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- formula
- furyl
- pyridyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 title 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical group [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- YLQBEKUKMJWXMC-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-ylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.P[c-]1cccc1 YLQBEKUKMJWXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 C4-Slalkyloxy-C.-C Chemical group 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- NLEAIFBNKPYTGN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzenesulfonyl)acetate Chemical compound COC(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NLEAIFBNKPYTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HKVILHAAOOLAEZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C#N HKVILHAAOOLAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC#N BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 101150114322 ro gene Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується нового способу одержання деяких ненуклеозидних інгібіторів ревертази і нових 2 проміжних сполук для їх синтезу.This invention relates to a new method of obtaining some non-nucleoside inhibitors of revertase and new 2 intermediate compounds for their synthesis.
Захворювання, відоме як синдром набутого імунодефіциту (СНІД), викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема штамом, відомим як ВІЛ-1. Необхідною умовою реплікації ВІЛ клітиною-хазяїном є вбудовування інформації, яка міститься у вірусному геномі, у ДНК клітину-хазяїна. Однак ВІЛ є ретровірусом, і тому його генетична інформація представлена у вигляді РНК. З цієї причини в циклі реплікації ВІЛ потрібна 70 стадія транскрипції вірусного геному (РНК) у ДНК. Транскрипція вірусної РНК у ДНК каталізується ферментом, який відповідно одержав назву "зворотна транскриптаза" ("ревертаза"). Віріон ВІЛ разом з вірусною РНК містить також копію ревертази.The disease known as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is caused by the human immunodeficiency virus (HIV), specifically the strain known as HIV-1. A necessary condition for HIV replication by the host cell is the incorporation of the information contained in the viral genome into the DNA of the host cell. However, HIV is a retrovirus, so its genetic information is in the form of RNA. For this reason, the HIV replication cycle requires stage 70 of transcription of the viral genome (RNA) into DNA. The transcription of viral RNA into DNA is catalyzed by an enzyme, which was accordingly named "reverse transcriptase" ("revertase"). The HIV virion, together with the viral RNA, also contains a copy of the revertase.
Ревертаза виконує три відомі ферментативні функції. Так, зокрема, ревертаза виконує функцію РНК-залежноїThe revertase performs three known enzymatic functions. So, in particular, revertase performs an RNA-dependent function
ДНК-полімерази, рибонуклеази і ДНК-залежної ДНК-полімерази. Виконуючи функцію РНК-залежної 12 ДНК-полімерази, ревертаза забезпечує транскрипцію вірусної РНК з одержанням Її копії у вигляді однонитковоїDNA polymerases, ribonucleases and DNA-dependent DNA polymerases. Performing the function of RNA-dependent 12 DNA polymerase, revertase ensures the transcription of viral RNA with obtaining its copy in the form of single-stranded
ДНК. Виконуючи функцію рибонуклеази, ревертаза каталізує розщеплення вихідної вірусної РНК і забезпечує відділення ДНК відразу ж після її синтезу від вихідної РНК. І, нарешті, виконуючи функцію ДНК-залежноїDNA. Performing the function of a ribonuclease, revertase catalyzes the cleavage of the original viral RNA and ensures the separation of DNA immediately after its synthesis from the original RNA. And, finally, performing a DNA-dependent function
ДНК-полімерази, ревертаза каталізує утворення другої, комплементарної нитки ДНК із використанням як матриці першої нитки ДНК. Обидві ці нитки або ланцюги утворюють двониткову ДНК, яка вбудовується в геном клітини-хазяїна за допомогою іншого ферменту, який називається інтегразою.DNA polymerase, revertase catalyzes the formation of a second, complementary strand of DNA using the first strand of DNA as a template. Both of these strands or strands form double-stranded DNA, which is incorporated into the host cell's genome by another enzyme called integrase.
Сполуки, які інгібують ферментативні функції ревертази ВІЛ-1, пригнічують реплікацію ВІЛ-1 в інфікованих ними клітинах. Подібні сполуки можуть використовуватися для профілактики або лікування викликаної ВІЛ-1 інфекції в людини, про що свідчать дані досліджень відомих інгібіторів ревертази, як приклад яких можна назвати 3-азидо-3-дезокситимідин (АТ), 2,3-дидезоксіїнозин (аа), 23-дидезоксицитидин (аас), ач4т, сCompounds that inhibit the enzymatic functions of HIV-1 revertase inhibit HIV-1 replication in infected cells. Similar compounds can be used for the prevention or treatment of HIV-1 infection in humans, as evidenced by research data on known revertase inhibitors, such as 3-azido-3-deoxythymidine (AT), 2,3-dideoxyinosine (aa), 23-dideoxycytidine (aas), ach4t, p
Ззтс, невірапін, делавірдин, ефавіренц і абакавір і які тим самим добре зарекомендували себе як придатні для Ге) лікування ВІЛ-інфекції лікарських речовин.Zzts, nevirapine, delavirdine, efavirenz and abacavir and which have thus well established themselves as suitable for He) treatment of HIV infection medicinal substances.
При застосуванні інгібіторів ревертази при лікуванні ВІЛ-інфекції вірус, як і при будь-якій противірусній терапії, в остаточному підсумку стає менш чутливим до відповідної лікарської речовини. Така резистентність (знижена чутливість) до подібних лікарських речовин є результатом мутацій, які відбуваються в ревертазній -- одиниці гена ро). Дотепер охарактеризовано декілька подібних мутантних штамів ВІЛ, резистентність яких до «Її відомих терапевтичних засобів обумовлена мутаціями в гені, який кодує ревертазу. До переліку деяких мутантів, які найбільш часто зустрічаються в клінічній практиці, належать мутант У181С, у якого тирозин У у положенні -- ко дону 181 замінений у результаті мутації на залишок цистеїну С, і мутант КТОЗМ, у якого лізин К у положенні Га») 103 замінений на аспаргін М. До інших мутантів, які з'являються зі зростаючою частотою при лікуванні відомими 3о противірусними засобами, належать мутанти з одиничними замінами М1ТОбА, С190А, У188С і Р2З61І і мутанти з со подвійними замінами КТОЗМ/У181С, КО1З3М/Р225Н, КТОЗМЛ/108І ії КТОЗМЛ 1001.With the use of revertase inhibitors in the treatment of HIV infection, the virus, as with any antiviral therapy, ultimately becomes less sensitive to the corresponding medicinal substance. Such resistance (reduced sensitivity) to similar medicinal substances is the result of mutations that occur in the revertase unit of the ro gene). Until now, several similar mutant strains of HIV have been characterized, the resistance of which to "Her known therapeutic agents is due to mutations in the gene that codes for revertase. The list of some mutants that are most often encountered in clinical practice includes the U181C mutant, in which the tyrosine U in the codon 181 position is replaced by a cysteine C residue as a result of a mutation, and the KTOZM mutant, in which the lysine K is in the Ha position") 103 is replaced by asparagine M. Other mutants that appear with increasing frequency during treatment with known antiviral agents include mutants with single substitutions M1TObA, C190A, U188C and P2Z61I and mutants with double substitutions KTOZM/U181C, KO1Z3M/P225H, KTOZML/108I and KTOZML 1001.
Очікується, що при триваючому застосуванні противірусних засобів для терапії ВІЛ-інфекції кількість резистентних штамів, які знову з'являються, буде зростати. З цієї причини зберігається необхідність у нових « інгібіторах ревертази, які мають інші механізми дії, спрямовані проти різних мутантних штамів ВІЛ. ЗIt is expected that with the continued use of antiviral drugs for the treatment of HIV infection, the number of resistant strains that re-emerge will increase. For this reason, there remains a need for new "revertase inhibitors" that have different mechanisms of action directed against different mutant strains of HIV. WITH
Особливе значення в контексті даного винаходу мають інгібітори ревертази ВІЛ, описані в (патенті О5 с 6420359). Усі ці сполуки, які належать до сімейства дипіридої|З3,2-5:2,3-е| (1,4)діазепін-б-онів, які несутьOf particular importance in the context of this invention are HIV revertase inhibitors described in (patent O5 p. 6420359). All these compounds that belong to the dipyridoid family|С3,2-5:2,3-е| (1,4)diazepin-b-ones that carry
Із» 2-(хінолініл)уоксіетильну або 2-(1-оксидохінолініл)уоксетильну групу в положенні 8, мають більш високу активність у відношенні деяких клінічно важливих мутантних штамів ВІЛ-1. Відповідно до цього в основу даного винаходу була покладена задача розробити альтернативний спосіб одержання сполук, описаних у (патенті О5 49 6420359). бо У даному винаході пропонується удосконалений спосіб одержання сполук загальної формули й ; о иа т її - й ще т х не дах ; ВО рек 29 Па ти ї і ке 7 во у якій 2 вибраний із групи, яка включає Н, Е, СІ, С.-С;алкіл, Сз--С.циклоалкіл іWith" 2-(quinolinyl)uoxyethyl or 2-(1-oxydoquinolinyl)uoxyethyl group in position 8, have higher activity against some clinically important mutant strains of HIV-1. Accordingly, the basis of this invention was the task of developing an alternative method of obtaining the compounds described in (patent O5 49 6420359). because the present invention offers an improved method of obtaining compounds of the general formula and ; o ia t her - and still t h not roof; Chapter 29 wherein 2 is selected from the group consisting of H, E, C1, C1-C4 alkyl, C3-C4 cycloalkyl and
СЕ»,SE",
ВЕ означає Н або Ме,VE means H or Me,
В означає Н, Ме або Еї, за умови, що обидва ЕВ" і Е? одночасно не означають Ме і, якщо В" означає Ме, 65 то К5 не може означати ЕЇ,B stands for H, Me or Ei, provided that both EB" and E? simultaneously do not mean Me and, if B" stands for Me, 65 then K5 cannot mean EI,
В" означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил іB" means Me, Ey, cyclopropyl, propyl, isopropyl or cyclobutyl and
О вибраний із групи, яка включає я К рн, - я в . п се 0- Ох Хан а також їх фармацевтично прийнятних солей.O selected from the group that includes I Krn, - I in . p se 0- Oh Han and also their pharmaceutically acceptable salts.
При здійсненні запропонованого у винаході способу синтезу як вихідну використовують сполуку формули ЇЇ ве жк ре ок КІ УWhen carrying out the method of synthesis proposed in the invention, a compound of the formula ІІ вех ре ок КИ У is used as a starting material
К. Ме н'че жK. What's wrong?
Е о. с; ПЖогзв скло , гE about with; PZhogzv glass, g
Й 5-й я те ' ї й ва йе дкAnd the 5th I te ' y y va ye dk
Кс ЇЇ Мах х ши й ін А з с геейЕНЯн пKs YII Makh x shi etc. A z s geeiENYan p
КЕ і : в що Е 1 їх ди кр й КЮ, у якій К2, К7, КО ї КЕ"! мають вказані вище для сполуки формули І значення, а Х означає хлор, йод або бром сч або фторсульфонатний залишок, вибраний із групи, яка включає -0505Е і -0О5БОЗСЕ)СЕз, де п являє собою ціле число в інтервалі від 0 ії 10. Методи одержання вихідних сполук формули ІЇ, у якій Х означає бром, о описані в (05 6420359). Сполуки, у яких Х має відмінні від брому значення, можна одержувати аналогічними методами, очевидними для фахівців у даній галузі.KE and : in which E 1 is their dikr and KY, in which K2, K7, KO and KE"! have the values specified above for the compound of formula I, and X means chlorine, iodine or bromine or a fluorosulfonate residue selected from the group, which includes -0505E and -0O5BOZZE)SEz, where n is an integer in the range from 0 to 10. Methods of obtaining starting compounds of formula II, in which X is bromine, are described in (05 6420359). Compounds in which X has values other than bromine can be obtained by similar methods obvious to those skilled in the art.
Відповідно до винаходу переважно використовувати сполуку формули ІЇ, у якій Х означає бром. - зо Вихідну сполуку формули ІЇ спочатку піддають реакції сполучення, яка каталізується паладієм, шляхом арилування малонату або його "замінника" формули ЇЇ Й пе си 5According to the invention, it is preferable to use a compound of formula II, in which X is bromine. - zo The starting compound of the formula II is first subjected to a palladium-catalyzed coupling reaction by arylation of malonate or its "substitute" of the formula II 5
В: що. я г Ще «- у якій 3о 12 : 14 14 : соIn which. i g Also "- in which 3o 12 : 14 14 : so
К'- означає ціаногрупу або групу формули -СООМК", де МК" являє собою С о і-Слалкільну групу,K'- means a cyano group or a group of the formula -СООМК", where MK" represents a Сои-Slalkyl group,
С.-С алкілокси-С4-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, аC.-C alkyloxy-C4-Alkyl group, phenyl, naphthyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, imidazole or benzyl, and
ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -СООК'"? (де КЗ являє собою Со 4-Слалкільну групу, «VZ means a cyano group, a group of the formula -SOOK'" (where KZ is a Co 4-Slalkyl group, "
С.-С,алкілокси-С.-Слалкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил), групу формули -БО2К 75 (де В"5 являє собою С.-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули т с -Р(ОХОВ 77)5 (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -5БОК "З (де К"З являє собою » С.-С/алкільну групу, С4-Слалкілокси- С.-С,алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил). При здійсненні запропонованого у винаході способу переважно використовувати "замінник" малонату формули ПІ де в о ПУ. - у якійC.-C, alkyloxy-C.-Salyl group, phenyl, naphthyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, imidazole or benzyl), group of the formula -BO2K 75 (where B"5 is a C.-Salyl group, phenyl, furyl, pyridyl or benzyl), a group of the formula ts -P(OKHOV 77)5 (where K"" represents phenyl, furyl or pyridyl) or a group of the formula -5BOK "Z (where K"Z represents » C.-C/alkyl group, C4-Slalkyloxy-C.-C, alkyl group, phenyl, naphthyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, imidazole or benzyl).When implementing the method proposed in the invention, it is preferable to use a "substitute" for malonate of the formula PI where v o PU. - in which
В"? означає ціаногрупу або групу формули -СООБК", де К'"" являє собою С 4-Слалкільну групу, ве С.-С алкілокси- Сі-С.алкільну групу, феніл, нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил, а -х ВЗ означає ціаногрупу, групу формули -5028 92 (де КЗ являє собою С 1-Слалкільну групу, феніл, фурил, піридил або бензил), групу формули -Р(ФОВК 772 (де К"" являє собою феніл, фурил або піридил) або групу формули -5БОК'З (де К'З являє собою С .4-Слалкільну групу, С--Слалкілокси- С.--Слалкільну групу, феніл, 29 нафтил, тіофеніл, фурил, піридил, імідазол або бензил).B" means a cyano group or a group of the formula -SOOBK", where K'"" represents a C 4-Slalkyl group, and a C-C alkyloxy-C-C alkyl group, phenyl, naphthyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, imidazole or benzyl, and -x VZ means a cyano group, a group of the formula -5028 92 (where KZ is a C 1-Slalkyl group, phenyl, furyl, pyridyl or benzyl), a group of the formula -P(FOVK 772 (where K"" is a phenyl , furyl or pyridyl) or a group of the formula -5BOK'Z (where K'Z is a C.4-Slalkyl group, C--Slalkyloxy- C.--Slalkyl group, phenyl, 29 naphthyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, imidazole or benzyl).
ГФ) Реакцію між сполуками формул | і І проводять в органічному розчиннику, у присутності паладієвого каталізатора, прийнятного ліганду і сильної основи. Як приклад придатних для застосування в цих цілях о розчинників можна назвати, але не обмежуючи тільки ними, толуол, етилбензол, ксилол, диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП), діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ), серед яких 60 переважний толуол. Як паладієвий каталізатор фактично можна використовувати будь-який паладієвий каталізатор, такий, наприклад, як РЯ(ОАс)», Расі», Рагава» і Ра на вугіллі, серед яких переважний РаЯ(ОАс)». Як приклад придатних для застосування в вказаних вище цілях основ можна назвати гідриди металів, такі, наприклад, як Ман, алкоксиди металів, такі, наприклад, як /прел-ВиИОК, лтрет-ВиОМа і Ма-трет-амілат, карбонати металів, такі, наприклад, як Ма»гСОз, КоСО» і С82СО», серед яких переважний Ман, і фосфати металів, бо такі, наприклад, як КЗРО 4. Якщо реагентом формули І служить малонат (сполуки, у яких Кі КЗ обидва означають карбоксилатні групи), то як відповідні ліганди можуть використовуватися /пре/т-ВизР, один з лігандів, описаних у (патенті ОБ 6307087), або фероценілфосфін, такий як описаний у (5 6057456) і (05 6072073). Якщо ж реагент формули І не є малонатом, а являє собою його "замінник" (сполуку, у якій В 2 і в13 обидва не означають карбоксилатні групи), то в цьому випадку крім згаданих вище лігандів додатково можна також використовувати триарилфосфін, як такі приклади, які не обмежують, можна назвати РРА з, о-ТО15Р, п-ТОІзР і о-РигоР. Серед таких лігандів переважний РРПз.GF) Reaction between compounds of formulas | and And are carried out in an organic solvent, in the presence of a palladium catalyst, an acceptable ligand, and a strong base. Examples of suitable solvents for these purposes include, but are not limited to, toluene, ethylbenzene, xylene, dimethylformamide (DMF), M,M-dimethylacetamide (DMA), M-methylpyrrolidone (M-MP), dioxane and tetrahydrofuran (THF), among which 60 is the predominant toluene. As a palladium catalyst, in fact, any palladium catalyst can be used, such as, for example, RY(OAc)", Rasi", Ragava" and Pa on coal, among which PaY(OAc)" is predominant. As an example of the bases suitable for use in the above-mentioned purposes, we can mention metal hydrides, such as, for example, Man, metal alkoxides, such as, for example, /prel-VyOK, ltert-ViOMa and Ma-tert-amylate, metal carbonates, such for example, as Ma»hСО3, CoСО» and С82СО», among which Man is predominant, and metal phosphates, because such, for example, as KZRO 4. If the reagent of formula I serves as malonate (compounds in which Ki KZ both mean carboxylate groups), then as suitable ligands can be used /pre/t-VizR, one of the ligands described in (patent OB 6307087), or ferrocenylphosphine, such as described in (5 6057456) and (05 6072073). If the reagent of formula I is not malonate, but is its "substitute" (a compound in which B 2 and B 13 both do not represent carboxylate groups), then in this case, in addition to the ligands mentioned above, triarylphosphine can also be used, as the following examples, which are not limiting, can be called PRA z, o-TO15R, p-TOIzR and o-RygoR. Among such ligands, RRPz is predominant.
Реакцію переважно проводити при підвищеній температурі, більш переважно при температурі в інтервалі від приблизно 50 до 15090. 70 У результаті описаної вище реакції сполучення сполук формул ІІ і ПІ одержують проміжну сполуку формули ІМ у у НЕ й Е . в. Й Зіни ШЬ ц . й и, по ді щи п п су В В Й г р (г, у якій В, 87, 85, В", в" ГЕ З мають вказані вище значення.The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, more preferably at a temperature in the range from approximately 50 to 15090. 70 As a result of the above-described combination reaction of compounds of the formulas II and PI, an intermediate compound of the formula IM is obtained. in. And Zina Shh ts. y y, podi schy p psu V V Y g r (r, in which V, 87, 85, V", v" GE Z have the above values.
Виділення проміжної сполуки формули ІМ перед її використанням на наступній стадії процесу в принципі є не обов'язковою стадією. Відповідно до винаходу було встановлено, що цілююом прийнятно проводити реакцію за с 29 методом синтезу в одній реакційній посудині без виділення проміжної сполуки формули ІМ. Якщо проміжну (9 сполуку формули ІМ не виділяють, а як сильну основу використовують гідрид металу, такий як Ман, деяка кількість якого залишається невитраченим у реакційній суміші, то подібну основу перед переходом до наступного стадії доцільно швидко "гасити" додаванням такого агента, як ізопропіловий спирт.Isolation of the intermediate compound of formula IM before its use in the next stage of the process is, in principle, an optional stage. According to the invention, it was found that it is acceptable to carry out the reaction according to p. 29 by the synthesis method in one reaction vessel without isolating the intermediate compound of the formula IM. If the intermediate compound (9) of the formula IM is not isolated, but a metal hydride such as Mann is used as a strong base, a certain amount of which remains unspent in the reaction mixture, then such a base is expedient to quickly "quench" before proceeding to the next stage by adding an agent such as isopropyl alcohol.
Якщо проміжна сполука формули ІМ містить сірку або фосфор (коли в реагенті формули І, що 797 використовувався, ВЗ являє собою групу формули -5028. 75 -або Р(ОХОК 9)), то на наступній стадії процесу «ЖЕ сірко- або фосфорвмісну групу віддеплюють під дією відновника. Методи такого відновного відщеплення відомі фахівцям у даній галузі. Так, наприклад, віддцеплювати сірко- або фосфорвмісну групу можна за рахунок - використання нікелю Ренея або за рахунок реакції з розчинними сполуками металів. ав)If the intermediate compound of the formula IM contains sulfur or phosphorus (when in the reagent of the formula I that 797 was used, BZ is a group of the formula -5028. 75 -or P(OKHOK 9)), then at the next stage of the process "SAME sulfur- or phosphorus-containing group are separated under the action of a reducing agent. Methods of such reductive cleavage are known to those skilled in the art. So, for example, it is possible to detach a sulfur- or phosphorus-containing group by using Raney nickel or by reacting with soluble metal compounds. av)
Потім проміжну сполуку формули ІМ або після попереднього відновного відщеплення сірко- або соThen the intermediate compound of the formula IM or after the previous reductive cleavage of sulfur or so
Зо фосфорвмісної групи, або безпосередньо, якщо ця проміжна сполука формули ІМ не містить сірки або фосфору, піддають гідролізу з одержанням наступної проміжної сполуки формули М - НЕ те, « ! Нова ИН ші ї» іш "ше:From the phosphorus-containing group, or directly, if this intermediate compound of the formula IM does not contain sulfur or phosphorus, is subjected to hydrolysis to obtain the next intermediate compound of the formula M - NOT te, « ! New YN shi i" ish "she:
НЯ я М о Пн й а у якій В?, ВУ, КЕ? ії 2" мають вказані вище значення, а В У означає -«СООН або при використанні як реагенту формули ІІ малонату і м'яких умов гідролізу В У додатково може означати групу формули -«СООВ "І, де В"! має с» 20 вказані вище 5 значення. Гідроліз можна проводити відповідно до традиційної методики, добре відомої фахівцям х у даній галузі. Так, наприклад, гідроліз можна проводити з використанням водної основи, такої як Ммаон, переважно при кімнатній або більш високій температурі.NYA I M o Pn y a in which V?, VU, KE? and 2" have the values indicated above, and В В means -"СООН or when using malonate of the formula II as a reagent and mild hydrolysis conditions В В can additionally mean the group of the formula -"SOOV "I, where B"! has c" 20 the above 5 values.Hydrolysis can be carried out according to conventional techniques well known to those skilled in the art.For example, hydrolysis can be carried out using an aqueous base such as Mmaon, preferably at room temperature or higher.
Проміжні сполуки формул ІМ і М є новими і відповідно до цього 10 становлять ще один об'єкт даного винаходу. 59 Перед проведенням наступної стадії спочатку переважно виділяти проміжну сполуку формули М.Intermediate compounds of the formulas IM and M are new and accordingly 10 constitute another object of this invention. 59 Before carrying out the next stage, it is preferable to initially isolate the intermediate compound of the formula M.
ГФ) Після цього проміжну карбонову кислоту або її проміжний ефір формули М відновлюють до спирту формулиHF) After that, the intermediate carboxylic acid or its intermediate ester of the formula M is reduced to the alcohol of the formula
МІ іме) 60 б5 ше к г СВ г ї Й ки ЗMI name) 60 b5 she k g SV g i J ky Z
Е с Я іх ія свв. у якій 22,7, ві" мають вказані вище значення. Подібне відновлення проводять традиційним методом, добре відомим фахівцям у даній галузі. Незалежно від того, чи є проміжна сполука формули М кислотою або її ефіром, відновлення можна проводити з використанням боранів, боргідридів або ) інших гідридів металів або розчинних сполук металів як відновників, при цьому у випадку кислот переважно використовувати борани, а у випадку ефірів переважно використовувати боргідриди. При використанні борану його переважно одержувати /7 5/0 з боргідриду, такого як боргідрид натрію, і електрофільного реагенту, такого, наприклад, як НОЇ.E s Ya ih iya St. in which 22.7, vi" have the above values. Such a reduction is carried out by a conventional method well known to those skilled in the art. Regardless of whether the intermediate compound of formula M is an acid or its ester, the reduction can be carried out using boranes, borohydrides or ) of other metal hydrides or soluble metal compounds as reducing agents, preferably using boranes in the case of acids, and preferably using borohydrides in the case of ethers. When using borane, it is preferably obtained /7 5/0 from a borohydride, such as sodium borohydride, and an electrophilic reagent , such as NOI, for example.
На завершальній стадії спирт формули МІ перетворюють у кінцевий продукт формули | шляхом конденсації з реагентом формули ж ки: шви В па А з шт чу Моя І ін не шо РОБИ к 9 що й :At the final stage, the alcohol of the formula MI is converted into the final product of the formula | by condensation with a reagent of the same formula: seams V pa A z sh chu My I other ne sho DO k 9 what and:
Подібну конденсацію можна проводити за методом, описаним в (05 6420359). «--Similar condensation can be carried out using the method described in (05 6420359). "--
Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах.Below, the invention is considered in more detail with examples.
Приклад 1: Арилування малононітрилу з одержанням сполуки формули ІМ, у якій В 2 і В? означають Н, К? ч означає Ме, В"! означає етил, а В72 і З означають СМ -Example 1: Arylation of malononitrile to obtain a compound of formula IM, in which B 2 and B? mean H, K? h means Me, B"! means ethyl, and B72 and Z mean CM -
У колбу завантажували 10,0г трициклічного броміду (сполуки формули ІІ, у якій В? і КЕ? означають Н, В? о означає Ме, В"! означає етил, а Х означає Вг; ЗОммолів, Текв.), 0,95г трифенілфосфіну (3,бммоля, 0,12екв.), 0,55г Рагдбахз (О,бммоля, О,Од4екв.) і 4Омл 1,4-діоксану. До цієї суміші потім протягом 15хв порціями додавали со 2,16г гідриду натрію (9Оммолів, Зекв.), а потім 4Омл 1,4-діоксану. Після цього додавали розчин 2,57г малононітрилу (З9ммолів, 1,Зекв.) у 5мл 1,4-діоксану і суміш нагрівали до 9020. Після закінчення 18год суміш охолоджували до кімнатної температури і реакцію припиняли обережним додаванням 100 мл насиченого « розчину хлориду амонію. Після цього значення рН реакційної суміші встановлювали на 6 за допомогою Ін. НОСІ і 7 70 суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний розчин сушили (сульфат магнію) і розчинники видаляли у с вакуумі з одержанням 7,03Зг (73905) продукту у вигляді коричневого масла. Дані ЯМР- і МО-аналізу підтверджували :з» одержання цільового продукту (сполуки формули ІМ, у якій В 2 ії В? означають Н, 2? означає Ме, Б"! означає етил, а К72 і КЗ означають СМ).10.0 g of tricyclic bromide (compounds of the formula II, in which B? and KE? mean H, B?o means Me, B"! means ethyl, and X means Bg; ZOmmoles, Eq.), 0.95g of triphenylphosphine were loaded into the flask. (3.bmmol, 0.12 eq.), 0.55 g of Ragdbachz (0.bmmol, 0.04 eq.) and 4 Oml of 1,4-dioxane. Then 2.16 g of sodium hydride (9Ommol, Eq.), and then 40 ml of 1,4-dioxane. After that, a solution of 2.57 g of malononitrile (39 mmol, 1, Eq.) in 5 ml of 1,4-dioxane was added and the mixture was heated to 9020. After 18 hours, the mixture was cooled to room temperature and the reaction was stopped by the careful addition of 100 ml of saturated ammonium chloride solution. After that, the pH of the reaction mixture was adjusted to 6 using In. NOSI and 7 70, the mixture was extracted with dichloromethane. The organic solution was dried (magnesium sulfate) and the solvents were removed in vacuo to give 7 ,03Zg (73905) of the product in the form of a brown oil. The NMR and MO analysis data confirmed the production of the target product (sp gutters of the IM formula, in which B 2 and B? mean H, 2? means Me, B"! means ethyl, and K72 and KZ mean CM).
Приклад 2: Арилування діетилмалонату з одержанням сполуки формули ІМ, у якій К 2 і 27 означають Н, ВУ о означає Ме, В"! означає етил, а В72 і З означають ССЬЕЇ 500-мілілітрову двогорлу круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, парціальним конденсатором о гарячого зрошення і термопарою, протягом 20хв продували аргоном, після чого в неї завантажували 404мг - РаЯ(ОАс)» (1,8О0ммоля, 0.0Зекв.), 1,08г 2-(ди- /прет-бутилфосфіно)біфенілу (3З,бОммоля, О,Обекв.) і 20,0г їз 70 трициклічного броміду (сполуки формули И, у якій К2 і В? означають Н, КЕ? означає Ме, ЕК"! означає етил, а Х означає Вг; 60,Оммолів, Текв.). До цієї суміші в інетризованій (продутій інертним газом) колбі потім додавали - 25,5г КЗРО, (120ммолів, 2екв.), ТООмл РиМе і 13,8мл діетилмалонату (90,О0ммолів, 1,5екв.). Перемішувану суспензію після цього поміщали в масляну баню і протягом 24год кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту до витрачання броміду за даними РХВР. Далі реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (15Омл) і додавали толуол (5Омл). Після цього суміш перемішували протягом 1 о год при кімнатній температурі до розчинення усієї твердої речовини. Потім двофазний розчин переносили в ділильну лійку і шари розділяли. Водний шар екстрагували толуолом (5Омл). Об'єднані органічні шари іме) фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі з одержанням в'язкого масла, яке упарювали досуха, одержуючи жовтогарячу тверду речовину. Після хроматографії на силікагелі (з використанням суміші 60 ЕЮДАс/гексан у співвідношенні 1:1) одержали 20,5г чистого аддукту малонату (сполуки формули ІМ, у якій В2 і В" означають Н, В? означає Ме, ЕК" означає етил, а БК"? і КЗ означають СО2ЕЮ (8395) у вигляді безбарвної твердої речовини. її 122-12396. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 - 8,38 (4, 9 - 2,5 Гц, 1Н), 8,19 (да, 9 - 1,5, 4,6 Гц, 1Н), 816 (4,9 - 24 55 Гц, їн), 7,47 (аа, 9 - 1,5, 8,0 Гц, їн), 7,09 (аа, - 4,7, 8,0 ГЦ, 1Н), 4,56 (85, 1Н), 4,20 (т, 6ЄН), 3,49 (в,Example 2: Arylation of diethylmalonate to obtain a compound of the formula IM, in which K 2 and 27 are H, VU o is Me, B"! is ethyl, and B72 and Z are SSEI 500-milliliter two-neck round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer, a partial condenser o hot irrigation and a thermocouple, purged with argon for 20 minutes, after which 404 mg of RaY(OAs)" (1.800 mmol, 0.0 Seq.), 1.08 g of 2-(di- /pret-butylphosphino)biphenyl (3Z, bOmole, O, Obeq.) and 20.0 g of 70 tricyclic bromide (compounds of the formula I, in which K2 and B? mean H, KE? means Me, EK"! means ethyl, and X means Bg; 60, Ommol, Eq .). 25.5 g of KZRO, (120 mmol, 2 eq.), 10 ml of RyMe and 13.8 ml of diethylmalonate (90.00 mmol, 1.5 eq.) were then added to this mixture in a sterilized (inert gas) flask. After that, the stirred suspension was placed in an oil bath and refluxed for 24 hours in a nitrogen atmosphere until the bromide was consumed according to the RHC. Next, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (15 Oml) and toluene (5 Oml) was added. After that, the mixture was stirred for 1 hour at room temperature until all the solid matter was dissolved. Then the two-phase solution was transferred to a separatory funnel and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with toluene (5 Oml). The combined organic layers were filtered through a pad of celite and concentrated in vacuo to give a viscous oil which was evaporated to dryness to give a tan solid. After chromatography on silica gel (using a mixture of 60 EUDAs/hexane in a ratio of 1:1), 20.5 g of pure malonate adduct was obtained (compounds of the formula IM, in which B2 and B" mean H, B? means Me, EC" means ethyl, and BK" and KZ mean CO2EU (8395) in the form of a colorless solid. Its 122-12396. 7TN-NMR (400MHz, SOSIv): 5 - 8.38 (4, 9 - 2.5 Hz, 1H), 8, 19 (da, 9 - 1.5, 4.6 Hz, 1H), 816 (4.9 - 24 55 Hz, yin), 7.47 (aa, 9 - 1.5, 8.0 Hz, yin) , 7.09 (aa, - 4.7, 8.0 HZ, 1H), 4.56 (85, 1H), 4.20 (t, 6EN), 3.49 (in,
ЗН), 1,25, - 7,1 Гц, 9Н).ЗН), 1.25, - 7.1 Hz, 9Н).
ЗС-ЯМР (100МГгц, СОС): 5 - 167,30 (8), 167,23 (8), 159,31 (8), 154,50 (в), 151,18 (4), 144,34 (9), 141,93 (4), 131,63 (8), 130,74 (а), 123,52 (8), 120,57 (8), 119,78 (а), 62,17 (0, 54,80 (4), 41,24 (В, 537,30 (а), 13,96 (4), 13,58 (4).NMR (100 MHz, SOS): 5 - 167.30 (8), 167.23 (8), 159.31 (8), 154.50 (c), 151.18 (4), 144.34 ( 9), 141.93 (4), 131.63 (8), 130.74 (a), 123.52 (8), 120.57 (8), 119.78 (a), 62.17 (0 , 54.80 (4), 41.24 (B, 537.30 (a), 13.96 (4), 13.58 (4).
Елементний аналіз: розрахований для С 24Н24МаОв: С 61,15, Н 5,87, М 13,58; виявлено: С 61,14, Н 5,66, М 13,51.Elemental analysis: calculated for C 24H24MaOv: C 61.15, H 5.87, M 13.58; revealed: C 61.14, H 5.66, M 13.51.
Приклад 3: Арилування ізопропілціаноацетату з одержанням сполуки формули М, у якій В 2 і В" означають Н,Example 3: Arylation of isopropyl cyanoacetate to obtain a compound of the formula M, in which B 2 and B" mean H,
ВЕ? означає Ме, КЕ" означає етил, а КЕ"? означає СОНVE? means Me, KE" means ethyl, and KE"? means DREAM
У продутий інертним газом реактор об'ємом 800л завантажували 12,Окг б095-ного МанН в маслі (ЗООмолів, 2,Бекв.), 0,27кг РІ(ОАс)» (1,2моля, О,О0Текв.), 1,2бкг РР з (4,8моля, О,04екв.) і 40кг трициклічного броміду (сполуки формули ІІ, у якій К2 і В" означають Н, КЕ? означає Ме, КЕ"! означає етил, а Х означає Вг; 12Омолів,12.Okg of B095 ManN in oil (ZOOmols, 2.Beq.), 0.27kg RI(OAs)" (1.2mol, 0.O0Teq.), 1.2bkg PP with (4.8 moles, 0.04 equiv.) and 40 kg of tricyclic bromide (compounds of the formula II, in which K2 and B" mean H, KE? means Me, KE"! means ethyl, and X means Bg; 12Omol,
Текв.). Потім реактор знову продували інертним газом, після чого в нього завантажували 7Окг РиМе і суміш нагрівали до 602С. До цієї суміші потім протягом 2год за допомогою дозувальної помпи з постійною витратою додавали розчин 17,4л ціаноізопропілацетату (13в8молів, 1,15екв.) у 20л РиМе (при здійсненні цієї операції слід дотримуватися обережності в зв'язку з виділенням газоподібного Н 2). Далі вміст реактора нагрівали до 10022 і витримували при цій температурі протягом 1,5 год. Після закінчення цього проміжку часу РХВР-аналіз аліквотної кількості показав завершення процесу арилування до сполуки формули ІМ, у якій К2 і Е7 означають Н,Current). Then the reactor was again purged with inert gas, after which 7Okg of RyMe was loaded into it and the mixture was heated to 602С. A solution of 17.4 liters of cyanoisopropyl acetate (13 in 8 mols, 1.15 equiv.) in 20 liters of RyMe was then added to this mixture over a period of 2 hours with the help of a dosing pump with a constant flow rate (care should be taken when performing this operation due to the release of gaseous H 2 ). Next, the contents of the reactor were heated to 10022 and kept at this temperature for 1.5 hours. At the end of this time, HPLC analysis of an aliquot showed completion of the arylation process to a compound of formula IM, in which K2 and E7 are H,
ВЗ означає Ме, В"! означає етил, ВК"? означає СМ, а КЗ означає СО»-ізо-Рг. Потім суміш охолоджували до 352 і реакцію припиняли додаванням 19кг ізопропанолу (ЗО8молів, 2,бекв.) протягом 20хв (при здійсненні цієї операції слід дотримуватися обережності в зв'язку з виділенням газоподібного Н 5). Після цього додавали 438кг 1-молярного розчину Маон (417молів, З,бекв.), суміш нагрівали до 802 і витримували при цій температурі протягом 8 год. Після закінчення цього проміжку часу РХВР-аналіз аліквотної кількості показав завершення Ге процесу гідролізу до необхідної карбонової кислоти. Далі суміш охолоджували до 252 і фази розділяли. Верхню о фазу направляли у відхід, а нижню водну фазу повертали в реактор. Потім у реактор завантажували 218кг ЕЮАДс і суміш перемішували протягом 15хв, після чого фазам давали розділитися. Нижню водну фазу знову повертали в реактор і охолоджували до 102С. До цієї суміші потім повільно додавали бн. НеЗО), безперервно контролюючи значення рН до досягнення ним кінцевої величини, яка дорівнювала 3,3, для чого потрібно було витратити 1,33Зкг - розчину Н»ЗО,. Утворену суспензію потім нагрівали до 252С і витримували при цій температурі протягом 1 год. «VZ means Me, B"! means ethyl, VK"? stands for CM, and KZ stands for CO»-iso-Rg. Then the mixture was cooled to 352 and the reaction was stopped by adding 19 kg of isopropanol (308 moles, 2, beq.) for 20 minutes (when performing this operation, caution should be observed in connection with the release of gaseous H 5). After that, 438 kg of a 1-molar Mahon solution (417 mol, 3, beq.) was added, the mixture was heated to 802 and kept at this temperature for 8 hours. At the end of this period of time, HPLC analysis of an aliquot showed the completion of the He hydrolysis process to the required carboxylic acid. Then the mixture was cooled to 252 and the phases were separated. The upper o phase was sent to waste, and the lower aqueous phase was returned to the reactor. Then, 218 kg of EUADs were loaded into the reactor and the mixture was stirred for 15 minutes, after which the phases were allowed to separate. The lower aqueous phase was again returned to the reactor and cooled to 102C. Bn was then slowly added to this mixture. NeZO), continuously monitoring the pH value until it reached the final value, which was equal to 3.3, for which it was necessary to spend 1.33 kg of the solution of N»ZO. The resulting suspension was then heated to 252C and kept at this temperature for 1 hour. "
Після цього вміст реактора центрифугували і двічі промивали 4Окг Н 20. Тверду речовину потім сушили в повному вакуумі при 402 до залишкового вологовмісту, що досягав межі чутливості вимірювальної апаратури -- менше 195 з одержанням 36,Окг карбонової кислоти (сполуки формули У, у якій КЕ? і КЕ? означають Н, КО означає авAfter that, the contents of the reactor were centrifuged and washed twice with 400 kg of H 20. The solid substance was then dried in a full vacuum at 402 to a residual moisture content that reached the sensitivity limit of the measuring equipment - less than 195 with the receipt of 36.00 kg of carboxylic acid (compounds of the formula U, in which KE ? and KE? mean H, KO means av
Ме, КЕ " означає етил, а КЕ? означає СОН; 9696) у вигляді білуватої твердої речовини. ва 228-228еС. соMe, KE" means ethyl, and KE? means SON; 9696) in the form of a whitish solid substance. va 228-228eC. so
ТН-ЯМР (Б5О0О0МГЦц, ДМСО): 5 - 12,47 (з, 1Н), 8,32 (0, 9 - 2,0 Гц, їн), 8,20 (ад, У - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (а, 9 - 2,3 Гц, 71Н), 7,81 (да, 9 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9 - 4,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,08 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,63 (в, ЗН), 3,43 (8, ЗН), 1,17 (9 - 7,0 Гц, ЗН). «TN-NMR (B5О0О0МГЦц, DMSO): 5 - 12.47 (z, 1H), 8.32 (0.9 - 2.0 Hz, yin), 8.20 (ad, Y - 4.6, 1, 5 Hz, 1H), 7.96 (a, 9 - 2.3 Hz, 71H), 7.81 (da, 9 - 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, 9 - 4.6, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (а, У - 7.0 Hz, 2Н), 3.63 (в, ЗН), 3.43 (8, ЗН), 1.17 ( 9 - 7.0 Hz, ZN). "
ЗС-ЯМР (125МГц, ДМСО): 5 - 172,22 (в), 166,26 (5), 157,47 (в), 153,96 (в), 151,32 (4), 144,06 (4), ЩО с 141,59 (а), 131,72 (4), 131,14 (в), 126,01 (в), 120,28 (4), 120,12 (в), 40,45 (9, 36,74 (4), 36,34 (Ю, 13,42 (4). а Елементний аналіз: розрахований для С.6Ні6МаОз: С 61,53, Н 5,16, М 17,94; виявлено: С 61,28, Н 4,94, М є» 17,56.ZS-NMR (125 MHz, DMSO): 5 - 172.22 (c), 166.26 (5), 157.47 (c), 153.96 (c), 151.32 (4), 144.06 ( 4), THAT s 141.59 (a), 131.72 (4), 131.14 (c), 126.01 (c), 120.28 (4), 120.12 (c), 40.45 (9, 36.74 (4), 36.34 (Y, 13.42 (4). a) Elemental analysis: calculated for C.6Ni6MaOz: C 61.53, H 5.16, M 17.94; revealed: C 61.28, H 4.94, M is" 17.56.
Приклад 4: Арилування метилфенілсульфонилацетату з одержанням сполуки формули ІМ, у якій В 2 і ви означають Н, 2? означає Ме, ЕК"! означає етил, К "7 означає СОоМе, а КЗ означає 5О2РИ со У колбу завантажували 165мг Рагдба»з (0,18ммоля, 0,02екв.), 577мг трифенілфосфіну (2,2ммоля, 0,12екв.) і о 45мл 1,4-діоксану. Після 15-хвилинного перемішування в атмосфері інертного газу порціями додавали 647мг з Ман (27ммолів, Зекв.). Далі до цієї суміші додавали 3,00г трициклічного броміду (сполуки формули ІЇ, у якій В? і В 4 означають Н, ВЗ означає Ме, В! означає етил, а Х означає Вг; 9,0О0ммолів, ЗТекв.), а потім 2,50г (11,/ммоля,Example 4: Arylation of methylphenylsulfonyl acetate to obtain a compound of the formula IM, in which B 2 and you are H, 2? means Me, EK"! means ethyl, K "7 means COoMe, and KZ means 5O2RY co Into the flask was charged 165 mg of Ragdba»z (0.18 mmol, 0.02 equiv.), 577 mg of triphenylphosphine (2.2 mmol, 0.12 equiv.) and about 45 ml of 1,4-dioxane. After 15 minutes of stirring in an inert gas atmosphere, 647 mg of Mann (27 mmol, Zeq.) was added in portions. Next, 3.00 g of tricyclic bromide was added to this mixture (compounds of the formula III, in which B? and B 4 are H, BZ is Me, B! is ethyl, and X is Bg; 9.000 mmol, ZEq.), and then 2 ,50 g (11,/mmol,
ЧК» 50 1.Зекв.) метилфенілсульфонилацетату. Після цього суміш нагрівали до 602 і витримували при цій температурі щ протягом 18год, після чого охолоджували до кімнатної температури і реакцію припиняли додаванням 0,5мМлChK» 50 1.Zekv.) of methylphenylsulfonyl acetate. After that, the mixture was heated to 602 and kept at this temperature for another 18 hours, after which it was cooled to room temperature and the reaction was stopped by adding 0.5 mL
НО. Діоксан видаляли у вакуумі з одержанням сирого продукту у вигляді сірої твердої речовини з виходом 3З,5г (близько 9095). Дані ЯМР- ії МО-аналізу підтверджували одержання цільового продукту арилування (сполуки вв Формули М, у якій 22 ї 27 означають Н, КЕ? означає Ме, В" означає етил, В? означає СОоМе, а ВЗ означаєBUT. Dioxane was removed in vacuo to give the crude product as a gray solid in a yield of 33.5 g (ca. 9095). The NMR and MO analysis data confirmed the formation of the target arylation product (compounds of Formula M, in which 22 and 27 are H, KE? means Me, B" means ethyl, B? means COoMe, and BZ means
О.Р). і) Приклад 5: Арилування діетилфосфонілацетонітрилу з одержанням сполуки формули ІМ, у якій В 2 і ви іме) означають Н, ВЕ? означає Ме, ЕК"! означає етил, БК"? означає СМ, а Е"З означає Р(ІОХОЕД»O.R.). i) Example 5: Arylation of diethylphosphonylacetonitrile to obtain a compound of the formula IM, in which B 2 and you have) mean Н, БЕ? means Me, EK"! means ethyl, BK"? means CM, and E"Z means P(IOHOED"
У колбу завантажували 1,00г трициклічного броміду (сполуки формули ІІ, у якій В2 і В" означають Н, В? 60 означає Ме, ВЕ"! означає етил, а Х означає Вг; З,0О0ммоля, Текв.), 55мг Ра згдбраз (0О0,0бммоля, 0,02екв.), 95мг трифенілфосфіну (0,3бммоля, 0,12екв.) і 0,69г діетилфосфонілацетонітрилу (З, 9Оммоля, 1,Зекв.). Далі до цієї суміші додавали 1бмл 1,4-діоксану, а потім 21бмг Ман (9, 0Оммолів, Зекв.). Отриману суміш після цього нагрівали до 702С і витримували при цій температурі протягом трьох годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, реакцію припиняли обережним додаванням 2бмл Н 20 і потім додавали 20мл бо дихлорметану. Після цього значення рН встановлювали на 2,5 за допомогою ін. водної НСІ і розбавляли додаванням додаткової кількості Н.О (25мл) і дихлорметану (25мл). Після завершення цієї операції фази розділяли й органічну фазу концентрували з одержанням коричневого масла.1.00 g of tricyclic bromide (compounds of the formula II, in which B2 and B" mean H, B? 60 means Me, ВЭ"! means ethyl, and X means Hg; 3.000 mmol, Eq.), 55 mg Ra zgdbraz were loaded into the flask (0O0.0bmmol, 0.02eq.), 95 mg of triphenylphosphine (0.3bmmol, 0.12eq.) and 0.69g of diethylphosphonylacetonitrile (3, 9Ommol, 1.Eq.). Next, 1 bml of 1,4-dioxane was added to this mixture, and then 21 bmg of Mann (9.0 mmol, Zeq.). The resulting mixture was then heated to 702C and kept at this temperature for three hours. Then the mixture was cooled to room temperature, the reaction was stopped by careful addition of 2 ml of H 20 and then 20 ml of dichloromethane was added. After that, the pH value was set to 2.5 with the help of others. aqueous NSI and diluted by adding an additional amount of HO (25 ml) and dichloromethane (25 ml). After completion of this operation, the phases were separated and the organic phase was concentrated to give a brown oil.
Це масло потім розтирали з 10мл /прет-бутилметилового ефіру з одержанням продукту, що випав в осад, який відфільтровували,This oil was then triturated with 10 ml of /pret-butyl methyl ether to give a precipitated product which was filtered off,
одержуючи 0,95 г продукту у вигляді білуватої твердої речовини.yielding 0.95 g of product as a whitish solid.
Дані ЯМР- і МеО-аналізу підтверджували одержання цільового продукту арилування (сполуки формули М, у якій В 2 ії В" означають Н, КЕ? означає Ме, В"! означає етил, В"? означає СМ, а ВЗ означає Р(ОХОЕО»).NMR and MeO analysis data confirmed the preparation of the target arylation product (compounds of the formula M, in which B 2 and B" mean H, KE? means Me, B"! means ethyl, B" means CM, and BZ means P(OHHOEO ").
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43405202P | 2002-12-17 | 2002-12-17 | |
PCT/US2003/019415 WO2004002989A1 (en) | 2002-06-28 | 2003-06-20 | Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA80141C2 true UA80141C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=38578840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200500687A UA80141C2 (en) | 2002-12-17 | 2003-06-20 | Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
UA (1) | UA80141C2 (en) |
-
2003
- 2003-06-20 UA UAA200500687A patent/UA80141C2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2164917C2 (en) | New intermediate products and method of preparing camptotecine (cpt-11) and related compounds | |
SG195595A1 (en) | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds | |
WO2012106189A1 (en) | Methods of making hiv attachment inhibitor prodrug compound and intermediates | |
JP2010514709A (en) | 5-Phenyl-6-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one derivatives useful as A2B adenosine receptor antagonists | |
TWI662033B (en) | Process of preparing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine | |
US6049019A (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
UA80141C2 (en) | Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors | |
CN110831944A (en) | Efficient process for the preparation of sitagliptin by very efficient preparation of intermediate 2,4, 5-trifluorophenylacetic acid | |
CN102675125B (en) | Simple, convenient and high-efficiency synthesis method of 4-chloro-2-trifluoroacetylaniline and analogs thereof | |
EP2586777B1 (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-5-(pyridin-2-yl)pyridine, an intermediate of perampanel | |
EA008149B1 (en) | Process and intermediates for making non-nucleoside hiv-1 transcriptase inhibitors | |
Kumar et al. | A facile and expeditious synthesis of cryptosanguinolentines | |
JP5745869B2 (en) | Heterocyclic compounds having an aralkyl group | |
KR20010068676A (en) | Use of 5-membered fused aromatic heterocyclic compounds as HCV NS3/NS4 protease inhibitor | |
Bartoccini et al. | Divergent synthesis of novel 9-deazaxanthine derivatives via late-stage cross-coupling reactions | |
KR20170096021A (en) | A process for preparing halogenated azaindole compounds using boroxine | |
JP2003514908A (en) | Methods and intermediates directed to tetrahydro- [1,8] -naphthyridine | |
CZ2000269A3 (en) | Process for preparing cyclopropyl acetylene | |
US7557237B2 (en) | Process for the synthesis of 3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-hydroxynaphthonitrile | |
EP3095785B1 (en) | Synthesis method of 9-allylcamptothecin derivatives | |
WO2007019126A2 (en) | Method of preparation of azaindole derivatives | |
WO2011090095A1 (en) | Heterocyclic compound having azole group |