UA79504C2 - Indols for treating diseases associated with androgen receptors - Google Patents

Indols for treating diseases associated with androgen receptors Download PDF

Info

Publication number
UA79504C2
UA79504C2 UAA200503773A UA2005003773A UA79504C2 UA 79504 C2 UA79504 C2 UA 79504C2 UA A200503773 A UAA200503773 A UA A200503773A UA 2005003773 A UA2005003773 A UA 2005003773A UA 79504 C2 UA79504 C2 UA 79504C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
pyridin
nitrophenyl
indole
hydroxy
Prior art date
Application number
UAA200503773A
Other languages
English (en)
Inventor
Pedro Harold Han Hermkens
Herman Thijs Stock
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
Der Louw Van
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of UA79504C2 publication Critical patent/UA79504C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується похідних індолу, їх отримання та їх застосування для лікування пов'язаних з 2 рецепторами андрогенів станів, розладів чи хвороб та інших пов'язаних з андрогенами лікувань.
Сполуки, що мають андрогенну активність, корисні у лікуванні людей з низькими ендогенними рівнями циркулюючих андрогенних гормонів, або людей з пригніченною андрогенною дією. Таке лікування прийнято для старіючих людей, гіпогонадних людей або людей, яких лікують прогестагенами для контрацепції чоловіків. На додаток, сильнодіючі андрогени пригнічують сперматогенез та їх можна вживати як контрацептиви для чоловіків.
Таким чином важливо отримувати сполуки з високою афінністю стосовно андрогенного рецептору.
Нестероїдні сполуки з високою афінністю стосовно андрогенного рецептору є особливо корисними, оскільки вони можуть мати відмінні від стероїдних андрогенів характеристики розподілу у тканинах та можуть бути пристосованими вірним вибором замісників для більшої або меншої селективності для певних тканин.
Наприклад, дія у мозку звичайно запобігається, коли сполуки є сильно гідрофільними або несуть іонний заряд. 19 Мета представленого винаходу стосується нестероїдних сполук з афінністю стосовно андрогенного рецептору. Ці сполуки є потенційно корисними для лікування пов'язаних з рецепторами андрогенів розладів чи розладів, котрі можна лікувати андрогенами. Сполуки цього винаходу мають структуру згідно з формулою |: ш к с о де чІ
Х представляє 5, ЗО або 505;
В! представляє 5- або б--ленну моноциклічну, гетеро- або гомоциклічну, насичену або ненасичену кільцеву о структуру, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, СМ, юю (1С-4С)флуоралкіл, нітро, (1С-4С)алкіл, (1С-4С)алкоксил або (1С-4С)флуоралкоксил; о 2 представляє 2-нітрофеніл, 2-ціанофеніл, 2-гідрометил-феніл, піридин-2-іл, піридин-2-іл-М-оксид, 2-бензамід, 2-бензойної кислоти метиловий естер або 2-метоксифеніл; - 3 представляє Н, галоген або (1С-4С)алкіл; в представляє Н, ОН, (1С-4С)алкокси, або галоген; во представляє Н, ОН, (1С-4С)алкоксил, МН», СМ, галоген, (10-4С)флуоралкіл, МО», гідрокси(1С-4С)алкіл, «
СОН, СО5(10-6С)алкіл, або -о то о представляє МНЕ, де 9 представляє (1С-6С)ацил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, с 5(0)2(10-4С)алкіл, або 5(О)»алкіл, як варіант, заміщений (1С-4С)алкілом або одним чи більше галогенами, або з ВЕ? представляє С(О)М(В 8), де КЗ та БУ, кожний незалежно, представляють Н, (3ЗС-6С)циклоалкіл, або
СНО", де "9 представляє Н, (10-5С)алкіл, (10-5С)алкеніл, гідрокси(1С-3С)алкіл, (1С-4С)алкілестер карбокси(1С-4С)алкілу, (1С0-3С)алкокси(1С-3С)алкіл, (моно-або ди(1С-4С)алкіл)уамінометил, (моно- або -і ди(1С-4С)алкіл)амінокарбоніл, або 3-, 4-, 5-або б-ч-ленне моноцикпічне, гомо- або гетероциклічне, ароматичне со або неароматичне кільце, або КЗ та БУ утворюють разом з М гетероциклічне 5-або б--ленне насичене або ненасичене кільце, як варіант, заміщене (1С-4С)алкілом; 1 або її сіль чи гідрат. о 20 В одному втіленні Б! представляє 5- або б-ч-ленну моноциклічну, гетеро- або гомоциклічну, насичену або ненасичену кільцеву структуру, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген,
Т» СМ, СЕз, нітро, метокси, трифлуорметокси або метил; БК? представляє 2-нітрофеніл, 2-ціанофеніл, 2-гідроксиметил-феніл, піридин-2-іл, піридин-2-іл-М-оксид, 2-бензамід, 2-бензойної кислоти метиловий естер або 2-метоксифеніл; 3 представляє Н, галоген або (1С-2С)алкіл; Гези представляє Н або РЕ.
У ще одному втіленні КЕ? представляє Н, ОН, (1С-4С)алкокси, СМ, галоген, (1С-4С)флуоралкіл, МО 2, (Ф) гідрокси(1С-4С)алкіл, СОХ(1С-6С)алкіл, або КЕ? представляє МНЕ, де 5 представляє (1С-6С)ацил, як варіант, ко заміщений одним або більше галогенами, 5(0)5(1С-4С)алкіл, або 5(О)»арил, як варіант, заміщений (1с-4С)алкілом або одним чи більше галогенами, або В? представляє С(СО)М(В 8,29), де ВЗ та ВУ, кожний 60 незалежно, представляють Н, (3С-6С)циклоалкіл, або СН БО, де БК'О представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-5С)алкеніл, гідрокси(1С-ЗС)алкіл, (1С-4С)алкілестер карбокси(1С-4С)алкілу, (10-3С)алкокси(1с-3С)алкіл, (моно- або ди(1С-4С)алкіл)яамінометил, (моно- або ди(1С-4С)алкіл)-амінокарбоніл, або 3-, 4-, 5-або б-членне моноцикпічне, гомо- або гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, або КЗ та КУ утворюють разом з
М гетероциклічне 5-або б--ленне насичене або ненасичене кільце, як варіант, заміщене (1С-4С)алкілом. бо У наступному втіленні 3 представляє Н або галоген; Кк 4 представляє Н; К 5 представляє Н, ОН,
(1С-4С)алкокси, СМ, Е, СІ, СЕз, МО», гідрокси(1С-4С)алкіл, СО(1С-6С)алкіл, або 2? представляє МНЕ Є, де В? представляє (1С-ЗС)ацил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами або БК 9? представляє с(СО)М(28,е?), де КЗ та КУ, кожний незалежно, представляють Н, (3С-5С)циклоалкіл, або СН ВУ, де ВО представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-5С)алкеніл, гідрокси(1С-ЗС)алкіл, (1С-2С)алкілестер карбокси(1С-2С)алкілу, (10-3С)алкокси(1С-3С)алкіл, (моно- або ди(1С-4С)алкіл)дамінометил, (моно- або ди(1С-4С)алкіл)амінокарбоніл, (3С-5С)циклоалкіл, або 5--ленне гетероциклічне кільце.
У наступному втіленні Х представляє 5 або 50 25; К2 представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметил-феніл, 2-бензамід, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; 3 представляє Н або Б; во представляє Н, ОН, то (10-2С)алкокси, СМ, Е, СІ, СЕз, МО», гідрокси(1С-4С)алкіл, СО5(1С-4С)алкіл, або В? представляє МНЕ, де 5 представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил, або трифлуорацетил, або Б 5? представляє
СОН ВУ), де З представляє Н, а КВУ представляє Н, циклопропіл, або ВО представляє СНОВ О, де ВО представляє Н, (1С0-2С)алкіл, гідрокси(1С-2С)алкіл, метокси(1С-2С)алкіл, циклопропіл.
У наступному втіленні Х представляє 5; БК! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-З-іл, піримідіп-5-іл, піримідіп-4-іл, піразин-2-іл, З-флуорфеніл, З-ціанофеніл, або З-нітрофеніл; БК? представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметил-феніл, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; В? представляє Н; В 9 представляє ОН, (10-2С)алкокси, СМ, СЕ з, МО», гідрокси(1С-4С)алкіл, СО5(1С-4С)алкіл, або мне, де во представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил, або трифлуорацетил.
У наступному втіленні Ге представляє 3З,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-З-іл, піримідіп-5-іл, піримідіп-4-іл, або піразин-2-іл; в2 представляє 2-нітрофеніл, або 2-гідроксиметил-феніл; во представляє ОН, (1с-2С)алкокси, СМ, гідрокси(1С-4С)алкіл, або МНЕЗ, де КУ представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил, або трифлуорацетил. сч
У наступному втіленні в! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-5-іл, або 5) піримідин-4-іл; 2 представляє 2-нітрофеніл; Б ? представляє ОН, (1С-2С)алкокси, СМ, або МНЕ ЗУ, де 25 представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил, або трифлуорацетил. в особливому втіленні мета представленого винаходу стосується сполук 6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол, чЕ 3-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил, 3-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-6б-карбонітрил-гідрохлорид, о 3-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил, юю 3-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-4-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил,
І-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іл|-2-флуор-ацетамід, та б
М-ІЗ-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл|-формамід. -
У ще одному втіленні Х представляє 5; Б! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-З-іл,
З-флуорфеніл, З-ціанофеніл, або З-нітрофеніл; Б? представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметил-феніл, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; ВЗ представляє Н; В У представляє С(О)М(ВК У), де КО «ф представляє Н, а ВЕ? представляє Н, або СНОВ 9, де КО представляє Н, (1С-2С)алкіл, гідрокси(1С-2С)алкіл, - 70 або метокси(1С-2С)алкіл. с У наступному втіленні Б! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, або піридин-3З-іл; В 2 представляє :з» 2-нітрофеніл, або 2-гідроксигпетил-феніл; Б? представляє С(О)М(В 8,289), де КЗ представляє Н, та В З представляє СНОВ У, де КО представляє Н, або (1С-2С)алкіл. в особливому втіленні мета представленого винаходу стосується сполуки -І 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-карбонової кислоти метиламід. со У наступному втіленні Х представляє 5; БК! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-З-іл,
З-флуорфеніл, З-ціанофеніл. або З-нітрофеніл; Б? представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметил-феніл, 1 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; ЕЗ представляє Н; В? представляє СІООМ(В 8,2), де ВЗ та ВУ,
Оз 079 кожний незалежно, представляють Н або СН 29, де КО представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-5С)алкеніл, гідрокси(1С-ЗС)алкіл, (1С-3С)алкокси(1С-3С)алкіл, або (моно-або ди(1С-4С)алкіл)амінометил.
Т» У наступному втіленні в представляє З3,5-дифлуорфеніл. піридин-2-іл, або піридин-З-іл; в2 представляє 2-нітрофеніл, або 2-гідроксиметил-феніл; В? представляє С(СО)М(В 8,29), де КЗ та БУ, кожний незалежно, св представляють Н, або СН 289, де 9 представляє Н, (10-5С)алкіл, гідрокси(1С-ЗС)алкіл, або (10-3С)алкокси(1С-3С)алкіл. (Ф) в особливому втіленні мета представленого винаходу стосується сполуки ко 1--3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-карбонової кислоти диметиламід.
У випадках, коли сполука винаходу має основну амінну функціональну групу, сполуку можна застосовувати як во вільну основу або як фармацевтично прийнятну сіль, як-то хлорид, ацетат, оксалат, тартрат, цитрат, фосфат, малеат або фумарат.
Сполукою згідно з винаходом є сполука, яку визначено вище, Її сіль, гідрат або проліки.
Терміни, застосовані у цьому описі, мають наступні значення: алкілом є розгалужений або нерозгапужений алкіл, наприклад метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, 65 втор-бутил, трет-бутил, гексил, тощо; флуоралкіл є алкілом, заміщеним одним або більше атомами флуору; циклоалкіл є циклізованим нерозгалуженим алкілом, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил тощо;
алкенілом є розгалужений або нерозгалужений алкеніл, як-то етеніл, 2-бутеніл, тощо; алкоксилом є розгалужений або нерозгалужений алкілоксил, наприклад метилоксил, етилоксил, пропілоксил, ізопропілоксил, бутилоксил, втор-бутилоксил, трет-бутилоксил тощо; флуоралкоксилом є алкоксил, заміщений одним або більше атомами флуору; арилом є моно- або поліциклічна, гомо- або гетероциклічна ароматична кільцева система, як-то феніл, нафтил або піридил; моноцикпічне кільце з 6 атомами є кращим для застосування; ацил представляє групу (замісник-)карбоніл, як-то ароїл або алканоїл; ароїлом є арилкарбоніл як-то бензоїл; 70 алканоїл означає форміл або алкілкарбоніл, як-то форміл, ацетил та пропаноїл; карбоксилом є замісник -СООН, що утворює сполуку органічної кислоти; карбоксилат є сіллю карбоксилу.
Префікси (10-4С), (20-42) тощо мають звичайні значення, обмежуючи значення вказаних груп 1-4, 2-4 тощо атомами карбону; галоген стосується флуору, хлору, брому та йоду.
Афінність стосовно андрогенного рецептору та ефективність сполук згідно з винаходом роблять їх придатними для застосування у лікуванні пов'язаних з рецепторами андрогенів розладів, розладів, котрі можна лікувати андрогенами, та у способах діагностики, сфокусованих на кількості та/"або розміщенні андрогенних рецепторів у різних тканинах. Для останньої мети може бути кращим виробляти мічені варіанти сполук згідно з винаходом. Типовими лікуваннями, пов'язаними з андрогенними рецепторами є лікування для контрацепції чоловіків та самців або терапія заміщення жіночого гормону. Відтак винахід також стосується способу лікування нестачі андрогенів застосуванням до самців або самиць людини або тварин ефективної кількості будь-якої сполуки цього винаходу. Винахід також стосується застосування будь-якої з його сполук для отримання медикаменту для лікування нестачі андрогенів. У контексті винаходу, термін "нестача андрогенів", як слід розуміти, стосується усіх хвороб, розладів та симптомів, у котрій самець або самиця потерпає від такого с ге НИЗЬКОГО рівню тестостерону, як-то у гіпогонадних чоловіків або хлопчаків. Зокрема, нестача андрогенів, яку лікують сполукою винаходу є зменшення рівню тестостерону, котре чоловік отримує як результат віку (сполуку і) винаходу тоді застосовують для терапії заміщення гормону самців), або, коли він є об'єктом контрацепції чоловіків. У контексті контрацепції чоловіків, сполук винаходу особливо слугує для нейтралізації ефекту режиму контрацепції чоловічим гормоном, у котрій стерилізатор, як-то прогестаген або ІНКН (гормон «Е зо Вивільнення лютеїнізованого гормону) застосовують регулярно, наприклад, кожної доби, або застосовують як одиничну речовину контрацептиву для чоловіків. о
Відтак, мета представленого винаходу стосується будь-якої сполуки цього винаходу для застосування у ю терапії.
Винахід крім того охоплює фармацевтичну композицію, що містить сполуку цього винаходу та Ме
Зв фармацевтично прийнятний носій. У втіленні цього винаходу, фармацевтична композиція призначена для М лікування розладу, вибраного з групи, що складається з пов'язаного з рецепторами андрогенів розладу, пов'язаного з андрогеном розладу та нестачі андрогенів.
Винахід крім того стосується застосування сполуки винаходу для виробництва медикаменту для лікування пов'язаних з рецепторами андрогенів розладів, пов'язаних з андрогеном та нестачі андрогенів. «
Винахід крім того стосується способу лікування розладу, вибраного з групи, що складається з пов'язаного з в с рецепторами андрогенів розладу, пов'язаного з андрогеном розладу та нестачі андрогенів, що містить . застосування фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом до суб'єкту, що цього потребує. и? Сполуки винаходу можуть крім того бути корисними для лікування остеопорозу, а також інших розладів кісток, відновлення фракцій кісток, саркопенії, крихкості, старіння шкіри, гіпогонадизму самців, жіночої бексуальної дисфункції, постменопаузних симптомів, атеросклерозу, апластичної анемії, атрофії м'язів, -І ліподистрофії, зменшеної сили та функції м'язів, побічних ефектів хемотерапії, синдром хронічної втоми, доброякісної гіперплазії простати (ВРН), кахексії, хронічного катаболітичного стану, нестачі пізнавальної ісе) здатності, контрацепції чоловіків, та іншого. с Сполуки винаходу можна вживати у сполученні з естрогенами, прогестогеном та іншими андрогенами.
Сполуки винаходу можна виробляти різними способами, відомими у рівні техніки органічної хімії загалом. - Більш конкретно можна застосовувати шляхи синтезу, які ілюстровано у наступних схемах та прикладах. У ї» наступних схемах та прикладах застосовано скорочення:
ДМФ - диметилформамід
МХГІБК - мета-хлорпербензойна кислота
ТГФ - тетрагідрофуран
ВТТУ - 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафлуорборат (Ф. ДІПЕА : діїзопропілетиламін ка ЕДХ - 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид
ГОБТт- 1-гідроксибензотриазол во М-ММ - М-метилморфолін
ТФЕ - твердо-фазна екстракція
ЗФ-ТФЕ - зворотно-фазова твердо-фазна екстракція
ДМСО - диметилсульфоксид
ДХМ - дихлорметан 65 ДП - 5о-дигідротестостерон
М-МП - 1-метил-2-піролідинон
ДМС - диметилсульфід.
З огляду на номенклатуру наступні звичайні назви застосовано почергово для замісників Б. та К2:
Звичайна назва Офіційна назва 2-піридил піридин-2-іл
З-піридил піридил-3-іл 4-піридил піридил-4-іл 3,Б-піримідил піримідин-5-іл 2,А-піримідил піримідин-4-іл 2,5-піразил піразин-2-іл тощо
У кожній зі Схем І-МІІ значення символів відповідають раніше представленим визначенням.
Заміщені індольні сполуки структури З отримують у два етапи з коректно заміщених індолів структури 1 двома відмінними шляхами. У першому шляху коректно заміщений індол структури 1 М-алкілують галогенідом типу в'сньх, де У представляє галоген, мезилат або тозилат, МанН або цезій карбонатом як основою у ДМФ або
М-МП при температурі від 09С до кімнатної температури, отримуючи сполуку структури 2. Структуру 2 тоді сульфанілують на С-3 позиції індольного кільця реакцією з сульфенілхлорид у СН Сі» або діетиловому етері при кімнатній температурі, отримуючи структуру 3. У другому шляху два етапи першого шляху міняють: коректно заміщений індол структури 1 спершу сульфанілують на С-3 позиції індолу, отримуючи структуру 4, а потім
М-алкілують в'сньх, отримуючи структуру З (Схема І). ситі с на-яй о ніх з ннтоо, прянидь
І ів) «Ступсурв ї Спдитнм 1 Струмудай Ф і -
Мет « й т з» Ї нн в дик
Шипи ад, т шен -І те Сприяти й Огризура з 1 Сульфоксиди структури 5 можна отримувати окисненням відповідного сульфіду (Структура 3) реакцією, о 50 наприклад, з 0,9 еквівалентами мхХПБК. Сульфони структури б можна отримувати окисненням відповідного сульфіду (Структура 3) реакцією, наприклад, з З еквівалентами мХПБЕкК (Схема 11). 2» 7 сим о ваше о ч в у 60 р . сайти: Спілка Огилатрк ів
Схема ІІ описує синтез сполуки структури 3, у котрій В? представляє феніл, заміщений на 2-позиції СОоМе (Структура 7), СНЬОН (Структура 8), СОЬН (Структура 9), СОМНМе (Структура 10), СОМН» (Структура 11), СМ (Структура 12). б5 хинай ; "о жу в сцд, " а й я й
Сорт спині? Ін | ЕЕ : .
Е т стрнильй жиди т
ДІ сч ще (8) якої їй | ; ; . «ЇЇ , пріновьвии (ав)
ІС) "Вирижквни й Єжи так ТЕ Ф ! ! - ! ! - ї-
На першому етапі заміщений індол структури 6 сульфанілують на З-позиції 2-(«карбоксиметил)-фенілсульфенілхлоридом, котрий отримують з метилтіосаліцилату та газуватого хлору, отримуючи сполуку структури 7. Відновлення метилестерної групи сполуки структури 7 ГА!ІН у; дає відповідні гідроксиметильні сполуки структури 8. Омилення метилестерної групи сполук структури 7 літій гідроксидом дає « відповідні карбоновокислотні сполуки структури 9. Карбоновокислотну групу сполуки структури 9 можна з й й У й й й й не й перетворити у відповідний карбоксамід реакцією з аміном, ВТТУ та ДІПЕА у ДМФ при кімнатній температурі. Цим с способом отримують структуру 10, коли як амін застосовано метиламін та отримують структуру 11, коли як амін :з» застосовано аміак. Дегідрування бензамідної групи структури 11 1020 та триетиламіном у СНоСі» дає відповідну бензонітрильну сполуку структури 12 (Схема ІП). сищи
В ї-
Ф " реа п ОГНІ ШЕ -Т, " т Ат с» била Студия й Опт
Ф) м Же, т 60 си сист її
Схема ІМ описує синтез сполуки структури З, у котрій індольне кільце заміщено на б-позиції СОоМе 65 (Структура 13), СО»Н (Структура 14), СОМ (Структура 15), СОМН» (Структура 16) або СМ (Структура 17).
Омилення метилестерної групи структури 13 літій гідроксидом дає відповідні карбоновокислотні структури 14.
Карбоновокислотну групу структури 14 можна перетворити у відповідні карбоксаміди 15 та 16 реакцією з аміном або сіллю аміну, у присутності ЕДХ та ГОБт у суміші М-ММ та ДМФ або у присутності ВТТУ та ДІПЕА у СНЬСІ» при кімнатній температурі. Дегідрування бензамідної групи структури 16 1150 та триетиламіном у СНЬСІ» дає
Відповідну бензонгіггрильну сполуку структури 17 (Схема ІМ).
Сина ч 70 ! ну ек ниття зв нини мн, еще в з Опррша за Сцуусуа м Стмоум а
Схема М описує синтез сполуки структури 22, що містить ациловану амінну функціональну групу на б-позиції індольного кільця. Ці сполуки можна синтезувати з б-нітроіндолів структури 18 у 4 етапи. На першому етапі індол структури 18 алкілують на атомі нітрогену реакцією галогеніду типу в'сньх, у котрому У представляє галоген, мезилат або тозилат, з МанН як основою у ДМФ, отримуючи сполуки структури 19. На другому етапі нітрогрупу структури 19 відновлюють до аміногрупи ЗпСі», отримуючи структуру 20. Наступне ацилування аміногрупи хлорангідридом типу 2СОСІ дає структуру 21, котру тоді сульфанілують на З-позиції індольного кільця реакцією з а.сульфенілхлоридом у СНьоСіІ» або ЕБО як розчиннику, при кімнатній температурі, отримуючи сполуки структури 22. Безпосереднє сульфанілування сполуки структури 20 сульфенілхлоридом дає структуру «с 250 23. о бШиища та Б авсшн с лайн Он дий а
Е « і : ч щи о ть : ів) - Ф з5 ди, Кк - т"
У Схемі МІ описано, як метилові етери структури 24 можуть бути розщеплені, наприклад, з ВЕз- ДМС у ТГФ при кімнатній температурі до гідроксисполуки структури 25. «
Сл М в с з
М. -І се) в примати сл ТНЕ " («в) ї» Струптудяа 4 прита й
Схема МІЇ описує синтез сполук, що містять ациловану амінну функціональну групу (структура 28) або сульфонамідну функціональну групу (структура 29) на 6-позиції індольного кільця. Ці сполуки можна отримувати 59 з б-нітроїндолів структури 18 у б етапів. На першому етапі індол структури 18 алкілують на М-1 реакцією
ГФ) галогеніду типу К-СНоУ, у котрому У представляє галоген, мезилат або тозилат, з Ман або цезій карбонатом як з основою у М-МП або ДМФ, отримуючи сполуки структури 19. На другому етапі нітрогрупу структури 19 відновлюють до аміногрупи залізом та розчином амоній хлориду у суміші етанол/вода, отримуючи структуру 20.
Наступне ацилування аміногрупи ди-трет-бутил дикарбонатом дає структуру 26, котру тоді сульфанілують на 60 З-позиції індольного кільця реакцією з сульфенілхлорид у СН Сі» або діетиловому етері, отримуючи сполуки структури 27. Тоді амідну функціональну груп на 6б-позиції індолу розщеплюють трифлуороцтовою кислотою або
НСООН, отримуючи аміни структури 23. Ці аміни можна перетворити у аміди структури 28 реакцією з триетиламіном та хлорангідридом у СНоСі»о (спосіб а), або кислотою, ВТТУ та ДІПЕА у СНЬСІ» (спосіб б). дБ Сульфонаміди структури 29 можна отримувати реакцією амінів структури 23 з сульфонілхлоридами (спосіб с).
сив 'ді щи Ба м да ня пня о | линяння щей
Нічаг тя б шо, винйілий тк т то туту стдихува ле сприя ; ; . "ж ; вже ще а ск й ! і лин іх Крута у и
Ї й й І км : й . ко , ін змйшй "ще з "
Д М Майк ф. о я я | Я м І ою (22)
Огмеща за спаді ї-
Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить не-стероїдну сполуку згідно з винаходом, змішану з фармацевтично, прийнятним допоміжником, як-то описано у стандартному посиланні
ІСеппаго еї аіІ,. Кетптіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Ріпагтасу, (20(й ей, Іірріпсой ММШіатве й УМІіКіпв, 2000, « дивись особливо Рагі 5: Рпагтасеціїса! Мапигасіншгіп9)). Придатні допоміжники описано, наприклад, у |(Напарсок - ог Рпагтасеціїса! Ехсіріепів (дпа Еадйіоп, Едіоге А. УМУаде та Р. у. УеМПег; Амернап РНаптасецшііса! Аззосіайоп; азпіпдіоп; Те РІагтасеціїса!| Ргезв; І опаоп, - Суміш сполуки згідно з винаходом та фармацевтично с умазпіпдіюп; Те РП са! Р Гопдоп, 1994)). Сумі і "» прийнятного допоміжнику можна пресувати у тверді одиничні дози, як-то пілюлі, таблетки, або перетворювати у п капсули або супозиторії. Як фармацевтично придатні рідини сполуки можна також застосовувати як ін'єкції у формі розчину, суспензії, емульсії, або як спрей, наприклад, назальний спрей. Для створення одиничних доз, - 35 наприклад, таблеток, можна застосовувати звичайні адитиви як-то наповнювачі, барвники, полімерні зв'язуючі тощо. Загалом можна застосовувати будь-який фармацевтично прийнятний адитив, котрий не взаємодіє з (Се) функціональною групою активної сполуки. Сполуки винаходу можна також уводити у імплантат, вагінальне кільце, пластир, гель, та будь-як інший препарат для безперервного вивільнення. і-й Придатні носії, з котрими можна вживати композиції залучають лактозу, крохмаль, похідні целюлози тощо, ав! 20 або їх суміші, застосовані у придатних кількостях.
Кількості дозування представлених сполук матимуть звичайний порядок для фармацевтично активної
Т» сполуки, наприклад, порядку 0,001-5Омг/кг маси тіла реципієнта на застосування. Реципієнт може бути людиною або твариною, що потребує лікування, пов'язаного з андрогенними рецепторами, або лікування андрогенами.
Винахід ілюстровано наступними прикладами. 29 Приклади
ГФ) Приклад 1 кю 1--3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол (Сполука 63. Структура З схеми І. де
Ву - 3,5-дифлуорфеніл, В? - 2-нітроФеніл КЗ-В7-Н, 5 - ОМе) 60 б5 т
Е
Загальний спосіб 1: М-алкілування (не)заміщеного індолу структури 1, отримуючи М-алкілований індол структури 2, а потім З-сульфанілують, отримуючи заміщені індоли структури З (Схема 1). (а) 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол (Структура 2 схеми І. де ЕК. - 3,5-дифлуорофеніл КЗ-В7-Н. КЗ-ОМе)
В атмосфері азоту до охолодженого (022) розчину б-метоксіндолу (86Змг, 5,8бммоль) у ДМФ (40мл) додають ман (60905 у маслі; 281мг, 7,03ммоль) невеликими порціями протягом З хвилин. Утворену зелену суспензію перемішують при 02С протягом 10 хвилин. Тоді додають 3,5-дифлуорбензилбромід (0,91мл, 7,0Зммоль). Суміш перемішують при 09С протягом 1 години та тоді при кімнатній температурі ще 21 годину. Етилацетат (50Омл) додають та суміш промивають 396 водною лимонною кислотою (Зх5Омл) та розсолом (50мл). Органічну фазу сч сушать (М95054) та концентрують під вакуумом, отримуючи зелене масло (1,43г). Сирий продукт очищають 20г (о) оксиду силіцію ТФЕ-патрон (етилацетат/гептан 1:9), отримуючи заголовну сполуку як безбарвне масло (1,23 85 вихід х 7790).
РХ-МС: 4,01 хвилин (96,395, МН" - 274); ТШХ (етилацетат/гептан 1:4): К, - 0,46; ІН яЯМР (СОСІз): 5 3,80 (в, «г зо ЗН, ОСН»У), 5,24 (в, 2Н, МСН»оАг), 6,51 (ад, 1Н, 9У1-3,5Гу, 9У2-0,8Гу), 6,57-6,60 (т, 2Н), 6,65 (4, 1Н, У-31Гц), 6,66-6,72 (т, 1Н), 6,81 (ад, 1Н, 91-8,6Гц, 92-3,1Гу), 7,01 (а, 1Н, 9У-3,5Гц), 7,53 (9, 1Н, У-8,6ГЦ). о (в). 1-ІЗ,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-3-(2-нітро-денілсульфаніл)-1Н-індол ю (Сполука 63. Структура З схеми І. де В! - 3,5-дифлуорфеніл, В2 - 2-нітрофеніл ВЗ-В7-Н. К5-ОМе)
До розчину 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індолу (900мг, 3,29ммоль) у діетиловому етері (2Омл) б додають краплями при кімнатній температурі суспензію 2-нітробензенсульфенілхлориду (627мг, 3,31ммоль) у - діетиловому етері (1Омл) протягом 2 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години додають етилацетат (5бОбмл) та суміш промивають насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату (2х50мл) та розсолом (5Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та концентрують під вакуумом, отримуючи « оранжево-червоне масло (1,54г). Сирий продукт кристалізують з суміші толуєн/ацетон, отримуючи заголовну сполуку як оранжево-червоний кристалічний твердий продукт (90Омг, вихід - 64965). - с РХ-МС: 4,25 хвилин (10096, МН" - 427); ВЕРХ: 4,86 хвилин (98,795); "Н ЯМР (СОСІ»): 5 3,82 (з, ЗН, ОСН»), з 5,32 (в, 2Н, МСН»оАг), 6,63-6,69 (т, 2Н), 6,72-6,79 (т, 1Н), 6,75 (а, їн, 9-2,7Гц), 6,85 (аа, їн, 91-8,2ГЦц, " 32-2,7Гц), 6,98 (аа, їн, 201-6,7Гц, 92-1,2ГЦ), 7,16-7,20 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,39 (а, 1Н,9-8,2Гц), 8,27 (ад, 1н, 921-8,2Гц, 92-1,6ГЦ).
Загальним способом 1 отримують наступні сполуки: -І : со ід о . о 50 : с» щ зв о іме) : : 2 віБажруорфентометююрени |НОНОбже та ав » вв 52 З|3,5-дифлуорфеніл |(2-нітрофеніл нн нн 396,41 397 4,22 зо вадкфуоріеннонтрюени Мо; ня 42000004 вв вавдкфрлуорфеня злридимоюидн ОН ОМ зевизІ 35900395 й во відня 0 бмтродфени нон зла 30000049 5
Приклад 2 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метиловий естер (Сполука 31, Структура З схеми І, де РК. - 3,5-дифлуорфеніл В2 - 2- нтроофеніл В3-В7-Н, К-СО»оМе) с о зей І ін) «І
Е о
ІС) й (22) і - (а) 1нН-Індол-б6-карбонової кислоти метиловий естер (Структура 1 схеми І. де ВЕ3-Е7-Н. В5-СО,Ме)
До розчину 1Н-Індол-б6-карбонової кислоти (1,500г, 9,3їммоль) у метанолі (ббмл) додають концентровану « сульфатну кислоту (550мкл, 10,24ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при температурі кипіння під зворотним холодильником. Суміш тоді нейтралізують до рН 7 додаванням насиченого водного розчину натрій в) с гідрогенкарбонату та суміш екстрагують двічі етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушать безводним "» натрій сульфатом та концентрують під вакуумом, отримуючи жовтий порошок. Продукт перекристалізовують з " суміші гептан/'етилацетат, отримуючи заголовну сполуку як зелено-жовті кристали (б88мг, вихід - 5390)
ТН ЯМР (СОСІ»): 5 3,94 (з, ЗН, СНЗОСО), 6,60 (т, 1), 7,37 (Б МН, 9-4,7Гц), 7,66 (а, 1Н, уУ-8,2Гц), 7,82 75 (аа, їн, 21-8,2Гу, 92-1,0Гу), 8,18 (в, 1Н), 8,73 (8, 1Н, МН) - (в) 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метиловий естер се) (Структура 2 схеми І, де К. - 3,5-дисрлуорсьєніл. ВЗ-К7-Н. В8-СОоМе) сл В атмосфері азоту до розчину 1Н-індол-б-карбонової кислоти метилового естеру (367мг, 2,09ммоль) у ДМФ (1Омл) додають Ман (60595 у маслі, 101мг, 2,52ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом («в) 20 15 хвилин додають 1-бромметил-3,5-дифлуорбензен (325мМкл, 2,51ммоль) та суміш перемішують при кімнатній
І» температурі протягом 4 годин. Реакцію гасять 396 водною лимонною кислотою (1Омл) та додають етилацетат (ЗОмл). Суміш промивають 396 водною лимонною кислотою (Зх2Омл) та розсолом (20мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та концентрують під вакуумом, отримуючи блідо-жовте масло (702мг). Сирий продукт очищають 20г оксиду силіцію ТФЕ- патрон (етилацетат/гептан 1:9), отримуючи заголовну сполуку як безбарвне масло, котре повільно кристалізується при стоянні (53Омг, вихід - 84965). (Ф. РХ-МС: 4,08 хвилин (9995, МН" - 302); "Н ЯМР (СОСІз): 5 3,92 (3, ЗН, СО»СН»), 5,37 (5, 2Н, МСНоАГ), ко 6,54-6,60 (т, 2Н), 6,64 (й, 1, 9У-3,1Гц), 6,67-6,74 (т, 1Н), 7,27 (а, їн, 9У-3,1Гц), 7,68 (а, ЯН, 9-8,6Гц), 7,83 (а, 1Н, 2-8,6Гц), 8,01 (в, 1Н). во (с) 1-(3.5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-карбонової кислоти метиловий естер (Сполука 31. Структура З схеми І. де Кі - 3,5-дифлуорфеніл. К2 - 2-нітрофеніл КЗ-27-Н. В8-СОМе)
До розчину 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метиловий естер (З33Омг, 1,10ммоль) у дихлорметані (ЗОмл) додають при кімнатній температурі розчин 2-нітробензенсульфенілхлориду (210Омг, 1,11ммоль) у дихлорметані (1Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі 4 доби. Реакційну суміш 65 Кконцентрують та сирий продукт очищають 20г оксиду силіцію ТФЕ-патрон (етилацетат/гептан 1:5 до 1:2), отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (392мг, вихід - 7890).
ВЕРХ: 4,60 хвилин (97,895); "Н ЯМР (СОСІз): 5 3,93 (в, ЗН, СО2СН»), 5,45 (в, 2Н, МСНоАг), 6,63-6,69 (т, 2Н), 6,74-6,80 (т, 1Н), 6,88 (да, їн, 91-8,2Гц, 92-1,2Гцщ), 7,18-7,23 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,57 (а, 1Нн, у-7,8Гу), 7,58 (в, 1Н), 7,89 (аа, 1Н, 9У1-7,8Гц, 92-1,2Гц), 8,12 (в, 1Н), 8,28 (да, 1нН, 91-7,8Гц, 92-1,2Гц).
Приклад З 1--3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонова кислота (Сполука 30, Структура 14 схеми ІМ. де Ку - З,5-диФлуорфеніл. 2 - 2 нітрофеніл. В3-В7-Н)
До розчину 1-(3-5-Дифлуор-бензил)-3-12-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метиловий естер (150,Омг, О,3Зммоль) у діоксан (20мл) та вод (15мл) додають ГІОН.НЬО (83,1мг, 2,0ммоль) у 5мл вод.
Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 602С. Суміш тоді підкислюють до рН 4 додаванням 1595 водного с 29 розчину хлоридної кислоти та суміш екстрагують двічі етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушать (3 безводним натрій сульфатом та концентрують під вакуумом, отримуючи жовтий порошок. Продукт перекристалізовують з суміші гептан/етилацетат, отримуючи заголовну сполуку як жовто-оранжеві кристали (129,Змг, у - 8995) « 20 "Н ММЕ РМЗО): 5 5,62 (з, 2Н, СНоАг), 6,85 (ад, 1Н, Ут-8,6Гц, 92-65), 7,05 (т, 2Н, Бг), 7,20 (т, 1Н, Бг), 7,32-7,38 (т, 1Н), 7,40 (а, їн, 9-8,2Гц), 7,44-7,50 (т, 1Н), 7,68 (ад, їн, 91-8,6Гц, 92-0г), 7,97 (в, ЯН, Ф
СООН), 8,20 (8, 1Н), 8,26 (в, 1Н), 8,28 (й, 1Н, 9-82) ю
Приклад 4 1--3-Б-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метиламід (2) (Сполука 47, Структура 15 схеми ІМ, де Кі - 3,5-дифлуорфеніл К2 - 2-нітрофеніл В3-Б7-Ва-Н, Ко-Ме) че « ші с ;»
Б. -І се) 1 о 50 Загальний спосіб 2: амідування б-карбоксіїндолів структури 14, отримуючи 6б-карбоксамідіндоли структури 15 (Схема ІМ). ї» В атмосфері азоту до розчину 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти (25,1мг, 57,0мкмоль) у сухому ДМП (1Омл) додають М-ММ (Тмл), ГОБт (9,бОмг, 62,7мкмоль), ЕДХ (12,1мг, 62,7мкмоль), та метиламоній хлорид (19,2мг, 285мкмоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 22 кімнатній температурі та тоді виливають на лід вод. Утворений осад фільтрують та залишок промивають
ГФ) надлишок водою, а потім трохи гептаном. Продукт сушать під вакуумом при 402С, отримуючи заголовну сполуку юю як жовтий твердий продукт (15,2мг, у - 60905).
РХ-МС:4,31 хвилин(100,095, ІМН" - 454); "Н ЯМР (ДМСО): 5 2,80 (а, ЗК, У-4,3, -СНоМНСО), 5,63 (в, 2Н, во СНОАг), 6М (аа, ІК, 9У1-5,2Гу, 92-1,0Гц), 7,04 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,33-7,37 (т, 1Н), 7,41 (а, тн, 8,6Гу), 7,46-7,50 (т, 71), 7,64 (да, їн, 91-8,2ГЦ, 92-1,0ГцЦ), 8,15 (в, ІК), 8,25 (в, 1Н), 8,27 (да, їн, 21-8,6Гц, 42-1,0Гц), 8,40 (т, 1Н, МеМмнНоОо).
Загальним способом 2 отримують наступні сполуки: б5
; » сч зв о з зо зв Вавдкфрлуорфеня мнтрофени|н НОСОМ 00000601 4850 о ою
Ф з щ
Приклад 5 З 1-ЇІЗ,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти амід с (Сполука 33. Структура 16 схеми ІМ, де К; - 3,5-дифлуорфеніл, 2 -2- нітрофеніл. в3-в7-НнтТ - п » т -І (се) 1
Га ШК
ГТ»
ГФ) Заголовну сполуку отримують загальним способом 2, застосуванням 51,1мг (116бмкмоль) карбонової кислоти, т 19,5мг (128мкмоль) ГОБт, 24,бмг (128мкмоль) ЕДХ та 31,1мг (581мкмоль) амоній хлориду. Заголовну сполук отримують як жовтий твердий продукт (9,Омг, 18905). во РХ-МС: 4,16 хвилин (100,096, МН" - 440); "Н ЯМР (СОСІз): 5 5,46 (в, 2Н, С СНІАГг), 6,65 (т, 2Н), 6,77 (т, 1нН)», 6,88 (аа, їн, 91-8,2Гц, 92-1,0Гц), 7,21 (т, 1), 7,29 (т, 1Н), 7,51 (аа, їн, 91-7,8Гц, 92-1,0Гц), 7,57 (а, тн, 0-7,7Гц), 7,58 (5, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 8,29 (ад, 1Н, 21-8,2Гц, 92-1,0Гц).
Приклад 6 6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол 65 (Сполука 9, Структура З схеми І. де Бу - 2-піридил. К2 - 2-нітрофеніл, В3-В7-Н, Е5-ОМе)
ч
Загальний спосіб 3: З-сульфанілування (не)заміщеного індолу структури 1, отримуючи заміщені індоли структури 4, а потім індол М-алкілують, отримуючи М-алкілований індол структури З (Схема 1). 19 (а) 6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол (Структура 4 схеми І, де В2 - 2-нітрофеніл. В'- ВЗ-В7-Н, К?-ОМе)
До розчину б-метоксіндолу (1,5г, 10,2ммоль) у діетиловому етері (10О0мл) додають краплями розчин 2-нітробензенсульфенілхлориду (1,93г, 10,2ммоль) у 5Омл діетилового гетеру, протягом 4 хвилин. Утворений жовтий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випарюють та сирий продукт очищають на колонці з оксидом силіцію (гептан/(етилацетат 9:1), отримуючи заголовну сполуку (3,054г, вихід - 9790).
ВЕРХ: 3,72 хвилин, чистота 96,79, ТШХ (гептан/етилацетат 1:1): К, - 0,6; "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 3,87 (в, ЗН, СНУ), 6,84 (аа, їн, 9У1-7,8Гц, 92-3,13Гц), 6,97, (т, 2Н), 7,16 ( 1Н,
У-7,8Гуц), 7,25 (5 1Н, 2У-7,8Гц), 7,36 (а, 1Н, У-7,8Гц), 7,44 (а, 1Н, 2-2,0Гу), 8,26 (а, 1Н, У-7,8Гц), 8,45 (8, 1Н, МН). сч (в) 6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметгил-1Н-індол (о) (Сполука 9. Структура З схеми І. де В. - 2-піридил К2 - 2-нітрофеніл. В3-7-Н. КЗ-ОМе)
До розчину 6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індолу (1,5г, з;ммоль) у ДМФ (150мл) додають Ман (6090 у маслі; 500мг, 12,5ммоль) невеликими порціями, протягом 4 хвилин. Утворений темний розчин перемішують « зр протягом 5 хвилин, при кімнатній температурі. Тоді 2-піколілхлорид гідрохлорид (984мг, бммоль) додають невеликими порціями протягом 2 хвилин. Протягом перемішування при кімнатній температурі (2 години) колір о розчину слабко змінюється від темного до жовтого. Етилацетат (100мл) додають та суміш промивають 290 ю водною лимонною кислотою (2х10Омл) та водою (100мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник випарюють. Сирий продукт очищають кристалізацією (етилацетат/гептан), отримуючи заголовну сполуку (1,437тг, (22) вихід - 7490). ча
ВЕРХ: 10,3 хвилин, чистота 99,695, ТШХ (гептан/етилацетат 1:1): К, - 0,3; "ІН ЯМР (СОСІз): 5 3,80 (в, ЗН, ОСНУ), 5,47 (8, 2Н, МОН»), 6,82 (т, 2Н), 6,88 (й, 1Н, 9-7,8Гц), 7,01 (ад, 1Н, 91-7,8Гц, 92-1,6Гц), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,37 (а, їн, у-8,6Гуц), 7,60-7,64 (т, 1Н), 8,26 (аа, « 1Н, 91-7,8Гц, 92-1,6Гц), 8,63 (а, 1Н, У-5,88ГЦ).
Загальним способом З отримують наступні сполуки: - с ;» -І се)
Фо ш о 50 ге зв о ю во в Вомелинлзнтроденя 000 ознтроденя НН омелюяво 40000000 8 (Врнітрофенл 0000000 (2нітрофенлон Н оМемзвлє! 43611114ов в овеяящия 00000000 тнюфент нон омели 00000000 65 13 З|3-(5-метилізоксазоліл) 2-нітрофеніл ІН /Н |(ОМе 395,44 396 4,66 вв Ваценюфент 00000000 онтрофени нон омелвит 6100000392 ве Вафлуортрифлуорметиттфенія онітофени НН оМелтвяв 41000442 о во ваізБдиметмллоюаюли) ОО Унтрофент нн Омелоеле 20001 0000249 вв о Ваморфолію 00000000 онрофени нон омелзюо 44100036 см о ве В цишевют 00000000 бнтрофен нон мере 37010005 ч
Приклад 7 о 1--3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-3-Іпіридин-2-ілсульфаніл)-1Н-індол юю (Сполука 65 Структура З схеми І. де В. - 3,5-дифлуорфеніл. 2 - 2-піридил ВЗ-В7-Н. В9- ОМе Ф і - о « - с ;» - В атмосфері азоту до охолодженого (-1022) розчину 2-меркаптопіридину (25мг, О0,22ммоль) у ССі/ (2мл) со пропускають Сіо-газ протягом 1 хвилини. Розчинник випарюють та додають краплями розчин 1--3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індолу (25мг, 0,09ммоль) у діетиловому етері (2мл). Реакційну суміш о концентрують та сирий продукт очищають препаративною РХ-МС, отримуючи заголовну сполуку (7,77мг, вихід - о 20 23905).
РХ-МС: 3,95 хвилин (10095, МН" 383); ТШХ (гептан/етилацетат 1:1): Бк - 0,6; ї» "Н-ЯМР (СОСІ8): 5 2,23 (8, 1Н, МН), 3,82 (в, 1Н, ОСН»), 6,65 (у, 2Н), 6,73 (д, 1Н, 9-2,7Гц), 6,73-6,78 (т, 1нН), 6,80 (а, їн, 2-7,8Гу), 6,87 (аа, їн, 91-7,8Гц, 92-1,6Гц), 7,00 (ааа, тн, 91-9,8Гц, 92-4,7Гц, 9У3-0,8ГЦ), 7,35 (в, 1Н), 7,42 (ддаа, 1Н, 91-592-7,8Гц, 9У3-1,6Гц), 7,50 (49, 1Н, 8,6Гц), 8,46 (а, 1Н, 9-4,7Гц). 59 Приклад 8
ГФ) 12-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-феніл)-метанол т (Сполука 16, Структура 8 схеми І, де Б. -3,5-дифлуорфеніл КЗ-К7-Н. К5-ОМе) 60 б5
Си в
Е а) 32-11-ІЗ,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-феніл)-бензойної кислоти метиловий естер (Сполука 19, Структура 7 схеми І, де Б. -3,5-дифлуорфеніл КЗ-К7-Н. К5-ОМе)
СіІггаз пропускають у ССІ (бБмл) протягом З хвилин. Далі додають розчин метилтіосаліцилату (9Імкл,
О,ббммоль) у ССІ; (2мл). Суміш перемішують при -109С7 протягом бхв. та далі при кімнатній температурі протягом 15хв. Суміш концентрують та знов розчиняють у дихлорметані (бмл). До цього розчину додають краплями розчин 1-І3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індолу (121мг, 0,44Зммоль) у дихлорметані Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на колонці (гептан/етилацетат 9:1), отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт (161мг, вихід - 8396). с
РХ-МС: 4,72 хвилини (100,0965, МН" - 440); "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 3,82 (5, ЗН, АГОСН»), 3,99 (в, ЗН, СО»СН»), (о) 5,30 (в, 2Н, СНоАг), 6,62-6,69 (т, 2Н), 6,71-6,77 (т, 2Н), 6,83 (ад, їн, 91-8,6Гц, 92-1,0Гц), 6,87 (аа, 1нН, 31-8,4Гц, 92-1,2Гц4)), 7,06-7,11 (т, 71Н), 7,15-7,20 (т, 1), 7,30 (в, 1Н), 7,44 (а, мн, 01-86Гц), 7,57 (а, 1Н,9-7,7Гц), 8,02 (ад, 1н, 921-8,0Гц, 92-1,2ГЦ). « зо в). 12-(1-І(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-феніл)уметанол (Сполука 16, Структура 8 схеми І, де Б. -3,5-дифлуорфеніл КЗ-К7-Н. К5-ОМе) о в атмосфері азоту до розчину о 12-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-феніл)у-бензойної кислоти метилового естеру (13,5мг, О,031ммоль) у ТГФ (2мл) додають ГІАІН;. (1М у ТГФ, О04Омл, 0,4Оммоль). Суміш перемішують при б»
Зв Кімнатній температурі протягом З годин. Далі додають етилацетат (25мл) та суміш промивають 395 лимонною че кислотою(2х25мл) та розсолом (25мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та концентрують, отримуючи безбарвне масло (15мг) Сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ, отримуючи заголовну сполуку як безбарвне масло (5,бмг, 4495 виходу). «
РХ-МС: 4,47 хвилин (95,696, МН" - 412); "Н-ЯМР (СОСІ»з): 5 3,49 (в, 1Н, ОН), 3,81 (3, ЗН, ОСН»), 4,92 (в, 2Н,
СНоОН), 528 (в, 2Н, СНоАг), 6,62-6,66 (т, 2Н), 6,70-6,77 (т, 2Н), 6,83 (да, їн, 91-8,8Гц, 92-2,4Гу), - с б,89-(аай, тн, 91-80Гц, 92-1,2ГЦ), 7,02-7,07 (т, 1Н), 7,08-7,13 (т, 7Н), 7,29 (в, 1Н), 7,38 (аа, МН, з» 31-8,0Гц, 92-1,2Гц), 7,44 (9, 1Н, 2-8,8Гц). " Приклад 9 2-(/1-І3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-бензамід (Сполука 18. Структура 11 схеми ІІ, де Ві - 3,5-дифлуорфеніл КЗ-В7-Н, В5-ОМе) -І се) 1 о 50 ї» м
Ф) іме) 60 а). 2-(1-ІЗ,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфанілі-бензойна кислота (Структура 9 схеми ІІІ, де Б. - 3,5-дифлуорфеніл ВЗ-В7-Н, В5-ОМе)
До розчину /2-(11-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-бензойної кислоти метилового естеру (97мг, 0,221ммоль) у ТГФ (10мл) додають розчин ГІОН-НЬО (71мг, 1,69ммоль) у воді (1Омл). Суміш бо перемішують при кімнатній температурі протягом 17 годин та тоді при 609С протягом 24 годин та тоді підкислюють 396 водною лимонною кислотою. Етилацетат (5Омл) додають та суміш промивають 395 водною лимонною кислотою (2х50мл) та розсолом (50Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та концентрують, отримуючи жовтий твердий продукт (104мг). Сирий продукт перекристалізовують з суміші етилацетат/гептан, отримуючи заголовну сполуку як жовтий порошок (49мг, 52905 виходу).
РХ-МС: 4,37 хвилин (МН" - 426); "Н-ЯМР (СОСІз): 5 3,77 (8, ЗН, ОСНУ), 5,51 (в, 2Н, СНоАг), 6,69 (а, 1Н,
У-8,0Гц), 6,76 (аа, їн, 91-8,4Гуц, 92-2,4Гц), 6,98-7,04 (т, 2Н), 7,11-7,15 (т, 1Н), 7,16-7,25 (т, 4Н), 7,83 (5, 1Н), 7,92 (да, 1Н, 91-8,0Гц, 92-1,6Гц).
Загальний спосіб 4: Реакція аміну з карбоновими кислотами структури 9 з ВТТУ та ДІПЕА дає аміди структури 70. 3, у котрій В2 - феніл-2-карбоксамід, представлені сполуками структури 10 та 11 (Схема ІВ). в). 2-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)1-бензамід (Сполука 18. Структура 11 схеми І, де Б. - 3,5-дифлуорфеніл. В3-87-8 ЕОМе)
Через розчин о /2-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл|-бензойної кислоти (Збмг,
О,О085ммоль), ВТТУ (28мг, 0,087ммоль) та ДІПЕА (ЗОмкл, 0,172ммоль) у ДМФ (Імл) продувають газ аміаку 75 протягом 10 хвилин. Суміш тоді перемішують при кімнатній температурі протягом З діб. Тоді додають 395 водну лимонну кислоту (0,4мл) та сир реакційну суміш очищають через ЗФ-ТФЕ-патрон (2г сорбенту; 2595 водний метанол до 10095 метанолу), отримуючи білий твердий продукт (34мг) Сирий продукт очищають хроматографією на колонці (етилацетат) отримуючи заголовну сполуку як безбарвне масло, котре стверджується при стоянні (З1мг, вихід: 8690).
РХ-МС: 4,20 хвилин (МН - 425); "Н-ЯМР (СОСІ»з): 5 3,81 (5, ЗН, ОСН»), 5,39 (з, 2Н, СНоАг), 6,05 (в, г, 1Н,
МН), 6,28 (8, р, 1Н, МН), 6,61-6,67 (т, 2Н), 6,70-6,72 (т, У), 6,73-6,77 (т, 1Н), 6,83 (ад, ІК. 21-8,8Гц, 32-2,0Гц), 6,92 (аа, їн, 21-8,0Гц, 92-1,2Гцщ), 7,07-7,17 (т, 2Н), 7,31 (в, 1Н), 7,45 (а, тн, 2-8,8Гц), 7,60 (аа, 1н, 21-8,0Гц, 92-1,2Гц).
Приклад 10 с
Приклад 11 Ге) 2-(1-ІЗ3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)1-бензонітрил (Сполука 20. Структура 12 схеми НІ, де БК. - 3,5-дифлуорфеніл БЗ-2-Н, Е5-ОМе) « о
ІС) ч (22) і - « - с ;» 2-(/1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М-метил-бензамід (Сполука 17. Структура 10 схеми І, де Б. - 3,5-дифлуорфеніл. В3-В7-Н, -І До охолодженого (022) розчину 2-(1-(3,5-дифлуор-бензил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілсульфанілі-бензамід (8мг, с О,019ммоль) та ЕБМ (1Омкл, О0,072ммоль) у СНьЬСІ» (1,5мл) додають 120 (бмкл, 0,03бммоль). Суміш перемішують при 02С протягом 2 годин та тоді при кімнатній температурі протягом 22 годин. Воду (25мл) додають та суміш 1 екстрагують СНоСі» (2х25мл). Комбіновані органічні фази сушать натрій сульфатом та концентрують, отримуючи о 50 коричневе масло (25мг). Сирий продукт очищають хроматографією на колонці (етилацетат/гептан 1:2), отримуючи заголовну сполуку як блідо-рожеве масло (Змг, вихід: 3990). їз» РХ-МС: 4,57 хвилин (МН" - 407); "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 3,82 (в, ЗН. ОСН»), 5,30 (в, 2Н, СНоАг), 6,62-6,67 (т, 2Н), 6,71-6,73 (т, 7Н), 6,74-6,78 (т, 71Н), 6.56 (аа, їн, 21-8,8Гц, 92-2,0Гц), 6,91 (49, тн, -8,4Гу), 7,11-7,15 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,46 (а, 1Н, 9У-8,8Гц), 7,57-7,60 (т, 1Н). 29 Приклад 12
ГФ) 1-ЇІЗ,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-карбонітрил кю (Сполука 26. Структура 17 схеми ІМ. де Ку - 3,5-дифлуорфеніл 2 -2-нітрофеніл. ВЗ-В7-Н) 60 б5
Е. т До охолодженої (022) суспензії 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-карбонової кислоти аміду (15мг, О,0З4ммоль) та ЕБМ (Т1Омкл, О0,072ммоль) у СНьЬСіІ» (1-бмл) додають 1120 (1Змкл, 0,077ммоль). Суміш перемішують при 02С протягом 2 годин та тоді при кімнатній температурі протягом 20 годин. Воду (25мл) додають та суміш екстрагують СНьоСІ» (2х25мл). Комбіновані органічні фази сушать натрій сульфатом та концентрують, отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (1Змг, вихід: 9190).:
РХ-МС: 4,55 хвилин (МН" - не визначається); ТН-ЯМе (СОСІ3): 5 5,42 (8,2Н, СНоАг), 6,63-6,69 (т, 2Н), 6,78-6,85 (т, 2Н), 7,21-7,25 (т, 1Н), 7,28-7,33 (т, 71Н), 7,44 (ад, їн, 9д1-84Гу, 92-1,2Гу), 7,62 (а, МН, -8,4Гу), 7,66 (в, 1Н), 8,29 (ад, 1Н, 91-8,4Гц, 92-1,6Гц).
Приклад 13 с 1--3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-3-(2-нітро-бензенсульфініл)-1Н-індол о (Сполука 64, Структура 5 схеми Н, де К. - 3,5-дифлуорфеніл. К2 - 2-нітрофеніл. КЗ-К7-Н, В5-ОМе)
З ч ч о
ІС) и. (22) і - «
До розчину 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індолу (40мг, 0О,09ммоль) у -о в ! : не
СНоСІ» (4мл) додають мета-хлорпербензойну кислоту (14,5, О0,08ммоль). Розчин перемішують при кімнатній с температурі протягом 2 годин. Розчинник випарюють та сирий продукт очищають препаративною РХ-МС, :з» отримуючи заголовну сполуку (14,Змг, вихід - 34905).
ВЕРХ: 4,13 хвилин, чистота 10095; ТШХ (гептан/етилацетат 1:1): К, - 0,4; ІН ЯМР (СОСІ3): 5 3,66 (в, ЗН,
ОСНУ), 5,12 (в, 2Н), 6,57 (т, ЗН), 6,75 (т, 2Н), 7,47 (а, ТН, У-7,842), 7,52 (в, 1Н), 7,66-7,70 (т, 1Н), -І 8,28-8,32 (т, 1Н), 8,23 (да, 1нН, 9У1-7,8Гц, 92-1,9Гц), 8,80 (аа, 1нН, 91-7,8Гц, 92-3,1Гц).
Приклад 14 ее, 1-(3,5-дифлуор-бензип)-6-метокси-3-(2-нітро-бензенсульфоніл))-1Н-індол с (Сполука 62. Структура 6 схеми Н, де К. - 3,5-дифлуорфеніл. К2 - 2-нітрофеніл. Е3-7-Н. КЗ-ОМе) о 50 с» . з
Ф) ще Е 60
До розчину 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індолу (40мг, 0О,09ммоль) у
СНоСІЬ (дмл) додають мета-хлорпербензойну кислоту (46,5мг, 0,27ммоль). Розчин перемішують при кімнатній 65 температурі протягом 6 годин. Розчинник випарюють та сирий продукт очищають РХ-МС, отримуючи заголовну сполуку (14,5мг, вихід - 3496).
ВЕРХ: 4,3вхвил. чистота 10095; ТШХ (гептан/етилацетат 1:1): КІ - 0,6;
ЯМР (СОСІ5): 5 3,71 (8, ЗН, ОСН»), 5,25 (в, 2Н), 6,58 (й, 71Н, 9-31), 6,62 (т, 1Н), 6,07-6,11 (т, 1Н), 6,88 (аа, 1Н, 91-7,8Гц, 92-3,1Гц), 7,63 (т, 4Н), 7,72 (а, 1Н, 9У-7,8Гц), 7,83 (в, 1Н), 8,37 (ад, 1Н, 91-7,8Гц, 92-1,9Гц).
Приклад 15 6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол моногідрохлорид (Сполука 10). 7 к -О сен
До розчину /6-Метокси-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-Т1Н-індолу у метиленхлориді пропускають НСЇІ-газ, доки не кристалізується органічна сіль. Заголовну сполуку виділяють фільтруванням.
РХ-МС: 4,04 хвилин (МН" - 392); "Н ЯМР (ДМСО): 5 3,78 (в, ЗН, ОСН»), 5,78 (в, 2Н, МОН»), 6,77 (ад, 1Н, 3-7,8Гц, 92-2,0Гц), 6,93 (ад, тн, 91-7,8Гц, 9У2-0,8Гц), 7,22 (а, їн, ю-7,8Гц), 7,26 (а, ян, 9-2,0Гц), 7,34 (т, 2Н), 7,48-7,52 (т, ЗН), 7,59 (Б МН, 9У-7,0ГЦ), 7,96 (в, 71Н), 8,08 (5 МН, У-7,0Гуц), 8,27 (аа, мн, 31-7,68Гц, 92-1,6Гц), 8,74 (ад, 1Н, 2-6,7Гц).
Приклад 16 с 29 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл))-1Н-індол-б-іламін Ге) (Сполука 57. Структура 23 схеми М, де В. - 3,5-диФлуорфеніл. К2 - 2-нітрофеніл, ВЗ-К7-Н) « о
ІС) (22) і - « - с є а) 1-(2-5-Дифлуор-бензил)-6-нітро-1Н-індол є» (Структура 19 схеми У, де Ку - 3,5-дифлуорфеніл в3-в/-н)
До розчину б-нітроіїндолу (162мг, 1,0ммоль) у ДМФ (4мл) додають Ман (6095 дисперсія у маслі; 8Омг, 2,0ммоль). Утворений темний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. -і 3,5-дифлуорбензилбромід (129мкл, 1,1ммоль) додають. Реакційну суміш перемішують протягом ночі, виливають с у підкислену воду та екстрагують двічі етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та концентрують під вакуумом. Продукт очищають на колонці ЗіО» (гептан/«етилацетат 9:1), 1 отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (27Омг, вихід - 9490). о 50 РХ-МС: 5,54 хвилин (100,096, МН"- 289); "Н ЯМР (СОСІ»): 5 5,40 (5, 2Н, СНоАг), 6,58 (т, 2Н), 6,71 (4, 1Н, 9У-3,5ГЦ), 6,75 (т, 1Н), 7,26 (в, 1Н), 7,41 (а, тн, 9-3,5Гц), 7,71 (а, їн, у-8,3Гц), 8,05 (ад, тн, 1-8,3Гц,
Т» 52-2,0Гц), 8,21 (9, 1Н ,0-2,0Гу). в) 1-(3,5-ДиФлуор-бензил)-1Н-індол-6-іламін (Структура 20 схеми У, де Ку - 3,5-дифлуорфеніл. в3-в-н) 29 До розчину 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-6-нітро-1Н-індолу (144мг, О0,5ммоль) в етанолі (20мл) додають хлоридну
ГФ) кислоту 3790 (8Омкл) та. ЗпСІ»,2Н20 (6б0Омг). Реакційну суміш перемішують при 602С протягом 40 годин та тоді юю концентрують під вакуумом. Залишок виливають у етилацетат та додають концентрований розчин натрій гідрогенкарбонату. Двошарову систему фільтрують через декаліт для позбавлення від солі стануму та нітрат двічі екстрагують етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та 60 концентрують під вакуумом. Продукт очищають на колонці з оксидом силіцію (гептан/(етилацетат 9:1), отримуючи заголовну сполуку як безбарвне масло (89мг, вихід - 69965).
РХ-МС: 3,20 хвилин (97,7956, МН" - 259); "Н ЯМР (СОСІ»): 5 5,12 (5, 2Н, СНоАг), 6,52 (т, 2Н), 6,56 (а, 1Н, 9У-3,5Гц), 6,63 (т, 1Н), 7,97 (да, 1Н, 91-8,3Гц, 92-2,0Гщ), 7,13 (а, їн, 0-3,5Гц), 7,17 (а, їн, 9-2,0Гц), 7,55 бе (а, 1Н, 2-8,3Гу). с) 1-(3.5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іламін
(Сполука 57. Структура 23 схеми М, де ВЗ - 3.5-дифлуорфеніл. В2 - 2- нітрофеніл, ВЗ-В7-Н)
До розчину /1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б-іламіну (25мг, 0, ммоль) у ДХМ (4мл) додають 2-нітробензенсульфенілхлорид. Утворений жовтий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрують під вакуумом та очищають на колонці з оксидом силіцію (гептан/етилацетат 9:1), отримуючи заголовну сполуку як оранжевий твердий продукт (11,бмг, вихід - 28965).
РХ-МС: 5,11 хвилин (100,095, МН" - 412); "Н ЯМР (СОСІз): 5 5,22 (в, 2Н, СНоАг), 6,56 (т, 2Н), 6,65 (т, 1), 6,84 (да, їн, о01-82Гц, 92-1,2Гщ), 7,00 (аа, ян, 01-82Гц, 92-1,2ГЦ), 7,19 (т, 1Н), 7,30 (а, тн,
У-1,2ГЦ), 7,31 (в, 1Н), 7,37 (9, 1Н, У-8,2Гц) 7,49 (т, 1Н), 8,27 (аа, 1Н, 21-8,2Гц, 92-1,2Гц).
Приклад 17
І-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл))-1Н-індол-6-ілІ-ацетамід (Сполука 58, Структура 22 схеми М, де В. - 3,5-дифлуорфеніл. ВК? - 2-нітрофеніл, КЗ-В7-Н, 7 - метил) с (8)
Загальний спосіб 5: Реакція ангідриду кислоти з б-аміноїндолом структури 20 дає сполуки структури 21, а потім сульфанілують індол у З-позиції, отримуючи сполуки структури 22 (Схема М). зо а). М-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-6б-іл)-ацетамід т (Структура 21 схеми М, де Кі - 3,5-дифлуорфеніл. КЗ-В7-В 7 - метил) (ав)
До розчину /1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б6-іламіну (25мг, О,їммоль) у ДХМ (4мл) додають піридин ою (25мкл) та оцтовий ангідрид (9,бмкл, 0,1їммоль) та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш виливають у 1Омл води та нейтралізують натрій гідрогенкарбонатом та екстрагують двічі ДХМ. Ф)
Комбіновані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та концентрують під вакуумом, отримуючи сиру М сполуку як білуватий твердий продукт (23,Змг, вихід - 8495). Продукт застосовують без наступної очистки.
РХ-МС: 4,10 хвилин (97,495, МН" - 301); "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 2,18 (5, ЗН, СНЗУСОМ), 5,28 (5, 2Н, С СНоАг), 6,53 (04, їн, 9-31), 6,58 (т, 2Н), 6,68 (т, 1Н), 6,87 (ад, 1Н, 21-8,3Гц, 92-1,6Гуц), 7,07 (а, їн, 2-31Гу), 7,55 (9, 1Н, У-8,3ГцЦ), 7,90 (в, 1Н). « 5). М-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-ілі-ацетамід шщ с (Сполука 58, Структура 22 схеми М, де В. - 3,5-дифлуорфеніл. ВК? - 2-нітрофеніл, КЗ-В7-Н, 7 - метил) є До розчину М-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б6-іл|І-ацетаміду (23,3мг, О,08ммоль) у діетиловому етері "» (Амл) додають 2-нітробензенсульфенілхлорид (14,7мг, О,09ммоль). Утворений жовтий розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрують під вакуумом та очищають на колонці з оксидом силіцію (гептан/етилацетат 9:1), отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (35,Омг, вихід - 96905). -і РХ-МС: 4,26 хвилин (98,695, МН" - 454); "Н ЯМР (ДМСО): 5 2,03 (5, ЗН, СНАСОМ), 5,51 (8, 2Н, С СН2АГ), с 6,89 (ад, тн, У-8,3Гц, 92-1,2Гц), 6,95 (т, 2Н), 7,17 (да, їн, 9ду1--83Гц, 92-2,0Гуц), 7,19 (т, 1Н), 7,27 (а, 1нН, уУ-8,ЗГЦ), 7,34 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,97 (а, 1Н, 9У-1,2Гц), 8,02 (8, 1Н), 8,27 (да, 1нН, 921-8,3Гц, 92-1,2Гц). 1 Приклад 18 о 50 І-(1-ІЗ,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-6-іл|-2,2,2-трифлуор-ацетамід (Сполука 59, Структура 22 схеми М, де БК. - 3З,Б5-дифлуорфеніл, БК? - 2-нітрофеніл КЗ-КЛ-Н. 7 - ї» трифлуорметил)
Ф) іме) 60 б5
Загальним способом 5, етап а): М-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б-ілІ|-2,2,2-трифлуор-ацетамід отримують застосуванням / 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б-іламіну (17,7мг, бОмкмоль), піридину (17мкл) та трифлуороцтового ангідриду (9,68 мкл, 7/Омкмоль). Сполуку очищають на колонці з оксидом силіцію (гептан/етилацетат 9:1), отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт(10,9мг, вихід - 6195). РХ-МС: 4,А1 хвилин (82,195, МН" - 355)
Загальним способом 5, етап Б):
І-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іл|-2,2,2-трифлуор-ацетамідї отримують застосуванням /- М-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-6-ілІ|-2,2,2-трифлуор-ацетаміду (10,9мг, Зімкмоль) та 2-нітробензенсульфенілхлориду (5,7мг, З7мкмоль). Сполуку очищають через ВЕРХ-колонку (МеСМ/вода), СМ отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (10,2мг, вихід - 65965). о
РХ-МС: 4,65 хвилин (89,095, МН" - 508); "Н ЯМР (ДМСО): 5 5,56 (в, 2Н, СНоАг), 6,87 (ад, 1Н, 9У-8,3ГЦ, 32-1,2ГЦ), 7,01 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,35 (т, 1), 7,37 (ад, їн, 91-8,3Гц, 9У2-2,0Гуц), 7,39 (а, 1н, у-8,ЗГЦ), 7,49 (т, 1Н), 7,50 (а, 1Н, У-2,0Гц), 8,15 (в, 1Н), 8,28 (ад, 1Н, У1-8,3Гц, 92-2,0ГЦ).
Приклад 19 -
Сполука 97: М-(1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іл-1-2-флуорацетамід. о структура 28 схеми МІЇ, де Ві - ЗМ5-дифлуорфеніл К2 - 2-нітрофеніл. КЗ-К"-Н. 7! - монофлуорметил. ою
Ф і - « | ' ші с е з» ' -І а) 1-ІЗ,5-Дифлуор-бензил)-6-нітро-1Н-індол. о структура 19 схеми МІЇ, де В - 3,5-дифлуорфеніл. К2-К3--Н, сл До розчину б-нітро-1Н-індолу (19,5г, 120ммоль) у М-МП (500мл) додають при 09С цезій карбонат (39,1г, 120ммоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин при 0 9С додають 3,5-дифлуорбензилбромід (З30,Ог, о 144ммоль) та суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом 18 годин. Суміш
ЧТ» виливають у насичений водний розчин амоній хлориду (Тл) та екстрагують етилацетатом (2х50Омл). Комбіновані органічні шари промивають водою (2х500Омл) та розсолом (500мл) та сушать натрій сульфатом і концентрують, отримуючи заголовну сполуку (6б5г, жовтий твердий продукт), котрий застосовують без наступної очистки. в) 1-І3,5-Дифлуор-бензиліл-1Н-індол-б-іламін. о структура 20 схеми МІЇ, де Во - 3,5-дифлуорфеніл. В2-В3-в7-Н,
ЕЮН 96595 (1л) додають до 1-(3,5-дифлуор-бензил)-6-нітро-1Н-індолу та суміш перемішують при 602С, доки о не розчиняється увесь матеріал. 37956 розчин хлоридної кислоти (З/мл) додають а потім станум()хлорид дигідрат (268г, 1,19моль) та перемішування продовжують при 602С протягом 18 годин. Після суміш охолоджують 60 до кімнатної температури та розчинник видаляють під зменшеним тиском. Етилацетат (800мл) додають та суміш виливають у насичений водний розчин натрій гідрогенкарбонату (1л) та фільтрують через кізельгур. Шари відокремлюють та органічний шар промивають водою (2х500Омл) та розсолом (500мл), сушать натрій сульфатом та концентрують, отримуючи заголовну сполуку (54г, коричневе масло/твердий продукт), котрий застосовують без наступної очистки. бо с). 1-ІЗ3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б-іл|І-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер, структура 26 схеми
МІЇ, де В. - 3,5-дифлуорфеніл. В7-В3-В7-Н, 1--3,5-Дифлуор-бензил)-1Н-індол-б6-іламін розчиняють у М-МП (Тл) та додають триетиламін (З4мл, 242ммоль) а потім ди-трет-бутил дикарбонат (53г, 242ммоль) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш виливають у насичений водний розчин натрій гідрогенкарбонату (1,5л) та екстрагують етилацетатом (Зх75Омл). Комбіновані органічні шари промивають водою (Тл) та розсолом (1л), сушать натрій сульфатом та концентрують. Сирий продукт очищають застосуванням хроматографії на колонці (гептан/етилацетат 4:1), отримуючи заголовну сполуку (39г, 109ммоль, 9195 (три етапи), білий твердий продукт).. а) 11-ІЗ3,5-Дифлуор-бензил)-3-(І2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іл)у-карбамінової кислоти трет-бутиловий 70 естер, структура 27 схеми МЕЇ, де Кі - 3,5-дифлуорфеніл, К2 - 2-нітрофеніл КЗ-В7-Н.
До розчину (|1-(3,5-дифлуор-бензил)-1Н-індол-б-іл|-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (З9Г, 109ммоль) у діетиловому етері (75Омл) додають 2-нітробензенсульфенілхлорид (20,4г, 109ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш виливають у насичений водний розчин 75 натрій гідрогенкарбонату (Тл) та екстрагують етилацетатом (2х30Омл). Комбіновані органічні шари промивають водою (400мл) та розсолом (400мл), сушать та концентрують, отримуючи заголовну сполуку (56г, жовтий твердий продукт), котрий застосовують без наступної очистки. е) 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іламін, структура 23 схеми МТ, де Ві - 3,5-дифлуорфеніл, В? - 2-нітрофеніл. ВЗ3-В7-Н. (1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер розчиняють у СН Сі» (1л) та в атмосфері азоту додають краплями трифлуороцтову кислоту (48мл, б24ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1 години ще додають порцію трифлуороцтової кислоти (48мл, 624ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом ще години. Суміш розбавляють СН »оСі» (500мл) та водою (1л) і додають ЗН розчин гідроксиду натрію до рН суміші 11-12. Шари с відокремлюють та органічний шар промивають водою (500мл) та розсолом (500мл), сушать натрій сульфатом та Ге) концентрують, отримуючи сирий продукт.
Загальним способом 6 отримують наступні сполуки:
Пе й й М І. г. пе ЗАВ КЕ Як «В я пера : ній 7, Є, А і їде й ін « тк в Ко ШИ син пет . т-о- с т че ТТ сне - сю сжкор з тр КЕР я (о) ня НЕ ШИ В'ОЯН (в. Я БАН ол ЯН БО їт- ; Зв: й : ши
Я с г, ек НМ в ВГ, дея АТ; вдо о 2НЬ 20 ОК; ЧА; жа І ВД Гі дк ВО ПІД ТАТ У. ЗНУ ЗАТ ОІ « о» | Жай нта; ТН, з КИТ Из ІН вив аньМя| З ! в а. сови. : с в ТА іом 14 ПфлодохюИх г» зепина ть 2, чав . . . -І іч м ї ве Ева ПО ч ч ня З " усу - "ля - -61 т ї т | тт кі ий щі рогату; отрдлгура з сити М, дах, зал дифтуарфаніл Н- я З нітрофенійу, 1 р де . й п яна: "штип. застоссвннст спеі о . -щеЕ п жи. Же кій: Я. т яд Се
І» ге В ДІЙ - я Га СЕ Я чВЯ з Й. ке
ЩЕ. с, РОГ НИ: Ї г, й Н г . - В Ек, «р А. оо ст, НК Тлетев ом: ЗНУ ТЕ (в; ЯН; 1 ДА), о і вата (п ПНутавтт (п; ТНК ВО ІД 1; ян в п, ка й І ск ча: , зни ду ВР . ше сиг ке Сашка. бо о іні б5
Ше : МЕ ОСЬ й де. й. ся 9 ян; а і 2) ж. Ж вн зв нн в чу ТЕ ж ва то; тво; ЧНтВв оц нс аж
Я ій рес ВГ; ВО2 ЯН КОВ (8; ЯН ГК, ВИР
МН тв піди ід пе ван у кап,
Я НЯ ; дак о 1 ОВ іх НЕО «Як з СЕ
А ин ОН ТУ бляв і, ЯН ТО, НЯ я ТД ЛЮТА я
ШІ дела вн ета питвом о лій те п вав, З, Я ТА Палія БТ ЖВУВ НІ -1 уеавті й со жк т В А, «М о Кокс птікіура ЗА сівби ч, ді В. діл я дивини КІ З м ут ять ЕЕ рю юТуєттют т лес
Й АОВУ Я ржнаева па лен зн; тові нав ги, то: з До 1 ГІД, 12, ЯН, Я» 6 ПО ВОВ (АН, Ж о» 1 пдедаче ов ПД ВВА Я ЧНІ ана,
Я» з Діжитик ОО МАВ рКНітро-фаніпеульнавілй карні інно нрсл ВАК о риййкіййд ті дон, ДТ З Вйдій. Не не рофвй КН, фе лі ве я Кая ря. Її "ЯН БА її : оо КУБА ; пи, Дей З Під вол (в, Я ж кВт дк ГЦ,
ГКУ ревкарь кути нання нан п, з вік ЯН вібетувв фн ЯН ВЛ Н сля піні
КАБІНИ нів пута, 7 Ідвопунк жо завод жтролреніпозвгайтнігр і таснайн о ілинтики ЕПидють В
Нирацитамід; епрусеурис о сни ХА, дик Ру хів пйридит Кк знінрофаній, КЕНЕ, "Ши мент а плини нет силоси, -ж г чи ям сова ко а Баг ан В
Ж. ен Кдвьтноя ктотьцож м пф 2 |Й Же ча рало, тала, тара ЯРА о
І? Кк яй То пад Ле, Нет БЕРН оз ші Ви Гранат По ВЕВЯ М з ево лі здам о й г. Ши. сій а - пк й І, ча полян Зк не Нерона килавинія з прин ол лимани ЛндеЧЕНі прогівномід; структура Зі Фіви ХА. дю зн Зпіридня, КЕ ж фітроїфовій. НАнААЙІ ОЗ с 40 зи ї ! ль. ж щі ГНЯМернВОюЮ а та ан те ТЯ, а (В, ЯН, бе їй
Й аАтн по. Ба нь ОВ; Я я Я Пі уж ДІЙ
ОККО ее, ноя адсгірвя я молі, вето НУ ее | їй в ий кун і кн їх вові ЯН; З» Що Підеві (А; Я еф гю чі М г ;
Го и тий ВОх ев, ЗНА ЛЯ Ну КО Я, ЧНІ 1 Ще СТУ кла; дж испіх вів о фл На, 7 В,
Ід ява над одтаюти? о оплаті ня вл ек, ТТ іт; ЯН, Воно 10, ВЕ ЩА, АН, ет
КИ Гіди ЗАТ ВВ ТВ 7
МСікалнни Я; Пофен оуплиронової золи 1-5 дифлудр бал жетон финіпситлинік піийьнцю фік пря Я сини М, дю Ві от ЗАЙ (три Крнілавнвин, м еддлвени п пивна, до у 0 ДОН, В, «Йод Світа ТАН
МО Зпьоджи пд вовк інрвавя Ян; Лятвтщ а я гід, ка «
Й о лют ТО Чі ій ЯН ніна плани с; ат от а ьо з» Кіпронфой кві Я нотні, чкрутат 9 лин ЧК ДЖ хе ЗЙ й чай щ . « о са Вісой іеаь ній а йшй и п і жав в Бо ДИ Ше; с де ДДТ зга вк т, Ву ти піме и тВвий ЖОВ дз | Ян тет зд тет тав м 2Ну ТАВТИв М тн ЗВоТ ла ану з 0 лад нувоввлн етепікеноу Пе Хіяд ну 1 - Шк і, «г» Приклад 20
Загальним способом З отримують наступні сполуки:д о. І | ул 5 Доній Я відетжеио фіто йеутіраніку і піридних МЕТР нидай, ств о Тори йкхвідннм дк ій пірудни, КЕ як анйпройнйг, Бен ще РЕ ан СИ, застодстніо тю УМА тв ЗДА;
сту НМ ки ажА іх ЗИ; СОСНА стр вив |. як ЯК У Ниву ПДЛЯОМ НАЙ з КАП н ут ПТО в с НоН да лісті нд Під. ДИ рі: ЗНЕ Р. ЯНОМ ой ДА ГЦ, 2 по ВР ТД Й, ЯН а тв, дат ТА ПІК о й В іх ТНК КАШ ВВ, Ж, З ВЖИ, а (БАН, ері, ні в гий, 2Ну. з Тбпотуа б Вас кітрафецілоут кі зд о лрифлов ми ю МК «Спіймати ой КУ резвчьйнавті отв кін чу Те жі ей ПУТ фак ЯН, Я «ТД я
З зей Т.А п, лов, ста дак п; ОН шк ТЛО, ІН, ле В пд, Ват В, ІН й випа о
Ілько З сінблн я Ко «сад ДИ фен в зітре ючи Сід ку ть як Н-МС ністізоіійцьи З с ' зт. НЕ ху В. ст: Від, ЯН, ОС, дл | ; а Я з Я
Он з | 7 Ж ге ДП ОВО (т, Ну; Ол, МН, ДМ ж ТВ Гу аж да о Ї Месія по лав, Й «тА пь га ДПД Т ЖІ В, Зно т й с ТАТИ сід ж КПІ; РОД Б ТНК Ні жов п Вт ще ; да Я о, ТА, ен, ГО, «г» »
са Тен вали обНу, ЗЛЕ ЗК КОД др КУ реа яні о Під вва вк нт ль ів о
ЕК 0 |по вва желе пд пл чн» не вія роб» Я ПФ ТР Ой ЯН я ва б; ня ра ай Хвоти в. ЯН ВІКИ, 1 я б Піка м БТ
КАВИ, Ева ку п. с о
Білла 5 миша вошинельнино аа вишнниняНІ
ВОД ВВСНИВИ З сійани І В яе ЗНОДійКИ НЕ но зон ВН, Не
МОМ зкйстосрійіні НД та: ДИНИ СЗійнтой зосітні ЕЕ нсЯ АНТ ВНИЙАН о
Ї Би тями шукав ИтнТз « а | чор й вип вов дном евАлЕІ я аДПИВЯВ МІ З -- ай діви ла а жк ДЕРШТ ТІ ВЯ Фт ЧИ); ТА РТВІ В, ? (я яр тат ав таю (КН вало ванн; й, 1 і Ме пуд акорд в (5 ЯНВ (в; ЧНІ (г) . : о о 50 їз» 52 іФ) іме) 60 б5
Споти ТО СВД а ро фати ва й п Али ; Викл, суєті З зма і; дик Я пірійсикі Й м З-нітройлніл, НД; по сон С" т ект; ЩІ . . В "Ж Яд й й - 7 тА РМР ІКлуВ В ів, З; ВА НІ ОЛЕНА, Я "| кіно репу ня дв прави пфваввн ін,
Я з б ша С и в КК ТИ знай д; ФИТИ фе ТЕО, Товста (ли, ЧНО, ТАБ Най ж ПІК ТА ік ЛНВ, ВТ (Й, ЯН; А ва Прі в Під,
Мийні ; пи жилок пити пінні іонні нік : ; структури дети да Ка нед. В пбрманл, В ж доні трогфанім, ТС, НЕ с
Ійунізонит тв КМ зистовзнина. о
З А тн яМи оре ка и Ба Ак и
М " . ' На . - Еш - . Н м йе . шви . р ча і чай Н «І зо І щі ей д1вю (а, ІН жд лів аж А о ТВОЯ о
Б равтав іль нта вні «ВА ЛІ ТАК ВІ о ян 0, Но ВА, ди з пава на Мп р вва, Не аааутву; вав, Ну ше
ШИ . ш її « дю Приклад 21 -
Сполука 61: 1-(3,5-Дифлуор-бензил)-3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-6-ол, с структура 25 схеми МІ, де В. - 3,5-дифлуорфеніл В? - 2-нітрофеніл, В3-В7-Н, ВР-ОН.
І.Й » п -І се) 1 о 50 - с»
ГФ) До розчину сполуки 63 (240Омг, 0,5бммоль) у СНьЬСІ» (10мл) додають при 02С комплекс бор трифлуорид-метил т сульфід (2,37мл, 22,5ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при 02С реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують ще 4 години. Реакційну суміш виливають у суміш во лід-вода (2О0мл) та після додавання етилацетату (їОмл) шари відокремлюють. Органічний шар промивають насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату (2О0мл) та розсолом (2О0мл) та сушать безводним натрій сульфатом. Концентрування дає сирий продукт, котрий очищають застосуванням флеш-хроматографії (гептан/етилацетат 3:2), отримуючи сполуку 61 як жовте масло (87мг, 0,21ммоль, 38905). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 4,75 (2, 1Н), 5,29 (в, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,72-6,79 (т, ЗН), 6,98 (да, 1Н, 91-8,4Гу, в 251,5), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,27-7,31 (т, 1Н), 7,35-7,37 (т, ЗН), 8,27 (да, 1Н, У1-8,4Гц, 92-1,5ГЦ).
Приклад 22
Сполука 109: 3-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б-карбонової кислоти диметиламід, структура 15 схеми ТМ, де В. - 2-піридил. В2 - 2-нітрофеніл КЗ-К7-Н. Ка-Бо-Ме. у ту , , й . - а) 1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метиловий естер.
В атмосфері азоту до розчину 1Н-індол-б6-карбонової кислоти метилового естеру (для синтезу дивись приклад 2а), 2,47г, 14,1ммоль) у М-МП (140О0мл) додають цезій карбонат (10,1мг, ЗІммоль) при 020. Після перемішування протягом 15 хвилин 2-піколілхлорид гідрохлорид (2,77г, 16б,9ммоль) додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Етилацетат (200мл) додають та суміш промивають насиченим водним розчином амоній хлориду (Зхі50О0мл) та розсолом (200мл). Органічну фазу сушать натрій сульфатом та концентрують. Сирий продукт очищають застосуванням хроматографії на колонці (етилацетат/гептан 1:3), отримуючи заголовну сполуку як безбарвне масло, котре повільно кристалізується при стоянні (2,72г, 10,2ммоль, 72905). с в) 3-(2-Нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-6-карбонової кислоти метиловий естер, структура 13 схеми ІМ, де В. - 2-піридил. В? - 2-нітрофеніл, ВЗ3-В7-Н. о
До розчину 1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метилового естеру (2,72г, 10,2ммоль) у дихлорметані (75мл) додають при кімнатній температурі розчин 2-нітробензенсульфенілхлориду (1,93Гг, 10,2ммоль) у дихлорметані (75мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну «Ж суміш концентрують та сирий продукт очищають застосуванням хроматографії на колонці (етилацетат/гептан 1:5 до 1:2), отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (3,21г, 7,65ммоль, 75905). о с) 3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-6-карбонова кислота, ю структура 14 схеми ІМ, де ВК. - 2-піридил. К2 - 2-нітрофеніл. КЗ-В7-Н. Ф
До суспензії 3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б6-карбонової кислоти метилового естеру (3,0г, 6б,5Ф8ммоль) у діоксані (ббмл) додають розчин ГІОН.НЬО (1,66бг, 39,бммоль) у воді (ббмл). їч-
Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 602С. Суміш тоді підкислюють до рН 6 додаванням 1595 водного розчину хлоридної кислоти та суміш екстрагують етилацетатом (2х100мл). Комбіновані органічні шари сушать сульфатом натрію та концентрують, отримуючи жовтий порошок. Продукт перекристалізовують з суміші « гептан/'етилацетат, отримуючи заголовну сполуку як жовто-оранжеві кристали (2,47г, 6,09ммоль, 9396).
Загальний спосіб 7: амідування б-карбоксиіндолів структури 14, отримуючи 6б-карбоксамідіндоли структури 15 З с (Схема ІМ). "» В атмосфері азоту до розчину 3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б6-карбонової кислоти " (700мг, 1,7Зммоль) у сухому СНЬСІ» (/Омл) додають ДІПЕА (0,9мл, 5,2ммоль), ВТТУ (840мг, 2,бммоль) та диметиламін хлорид (42Омг, 5,1ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі та тоді виливають у насичений водний розчин натрій гідрогенкарбонату (100мл). Органічний шар промивають - розсолом (5Омл), сушать натрій сульфатом та концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на о колонці (етилацетат/меон 95:5), отримуючи сполуку 109 (54Омг, 1,25ммоль, 7295, жовтий твердий продукт). "Н-ЯМР (СОСІ5): 5 2,97 (в, ЗН), 3,11 (в, ЗН), 5,53 (з, 2Н), 6,90 (ад, ІН, 91-7,6Гц, 92-1,5Гц), 6,95 (4,
Мн 1Н, 9-7,6ГЩ), 7,17-7,28 (т, 4Н), 7,51 (а, ЯН, -7,6ГЦ), 7,54 (8, 1Н), 7,61-7,66 (т, 2Н), 8,28 (аа, тн, 070 01-8,4гЦ,02-1,5Гц), 8,61 (а, 1Н, 9-4,6Гц).
І» Отримують застосуванням загального способу 7 наступні сполуки:
Ф) іме) 60 б5 баож ЧЯкО С преврорвалаєда в права натвіти дон ся ий ідо та З, и 4 пф, Бо янь ВВ яд ан нев гу, дн віку, КИ, ІН, з» МАК «ОХ йог ду апр ік іні нт зіва фе, Я) лшо ТВ Ж, АН, Я як У Ла «Вед ТАЙМ, АН нт дк ви А ТД КА дв НО ВЗЯВ до; ЧНУ ЗВ ій; З, я й ваг; із ува Н. же ВдБІН, дю Голи чі: Знак іти иа ЕНтий ЯК ЕСЯ НК о, ВАТ ТМ ВНТ ПІ, ТОР Ван ту р пед п В т М «| еф 00 елвпаздовняельненцькн 5 й й налита УНІ ажн ТИХ ав НОМ ВІ сю діжі втіуввв її іній кЦИ з ї- рий пероні іп зання : аск рнв (пренакенк що и наве в по, Ба Б
Ф Й жо ек у І Нв тля поле, ЗНУ ТИВ то |У рклвтиа ом, тн ох «жати, дол підт, т ; з ТА ой еп, В.В; 1), ВК, ЛНУ ХВ аВ; сх ЗВ Піоіви СЯ Пд. ВИ, ЯН, нав, В з ВА ЧК пвтласвня у Пд В ТА; ау гід. (Ф. о ниомими зимі, спри 5: сави Мі де тя; зднйриднх, ТЕ: з-ніпрйрані
КУН, ВЕН, Веб політ йрокплорнк Заст айють 52 70 | яд й НЕД (ДИСКА "Кв. її є. Но 2 п, ЗАВ, Зм нив
Ж й ВНУ підлівйвію, ЗНУ; ЖУАН, ЯН, че ТКС дея гіф ТД
АЛ ДНА фо ВО ТТ ут НІ, ТВА Я, ІВ, пет гі, зви і й щі ці ти ЯН, мож т ть; жа пф ВИК, ЯН);
Ся Кожні, ВР А, ЯН, МтВ Р іо: Рі ВАВ знать ВЕ (Во, АН, Но гц; ож ув пд ва "| а лн че зо го):
І ет м спровян печу тен втЕтинт В - пий пес: тки сен я а о валі КІ ДВ мой «піди В в днітрофвнія; ВВЖЕСн, а, Волею З. | о
М ГНЕлаР дисОх Золото ЯН о "| й у у тка с. квтамнМ г
КУ Чи ткетвв ін, Я ті Ка, Я, й тв бін я А,
ДИ Кок нан пільои ць пйккаклн кін: ША - о. об ДВ, АН ж Пір з пф нав інйвАй 55 вві (АЛНиМ «Ай Гор об е ту Під ВАВ ОК Ніж ДК -І (се) Приклад 23 Щ | і | | І сл Сполука 118: М-ІЗ-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл)/формамід, о» структура 28 схеми МІЇ, де ВК. - 3,5-піримідил, К2 - 2-нітрофеніл. В3-К7-8 7 - Н с» -
Ф) іме) 60 а) б-нітро-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол 5-(Гідроксиметил)піримідин (16,2г, 147ммоль) розчиняють у 500мл СН Сі» та охолоджують до -4020. МесСі дБ (16,0г, 140ммоль) додають при -4020. Суміш перемішують протягом 1 години, даючи досягти -20 С. Розчин б-нітроіндол-1Н-індол (35,6г, 220ммоль) розчиняють у 750мл ДМФ та додають порціями Ман (50905, 12г, 250ммоль) та суміш перемішують протягом 1 години. Суміш охолоджують до -402С та розчин мезилату додають краплями. Суміші дають досягти кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасять водою та екстрагують етилацетатом (2х). Комбіновані органічні шари промивають водою (2х) та розсолом та сушать безводним натрій сульфатом. Після концентрування під вакуумом матеріал очищають хроматографією на колонці з оксидом силіцію, гептан/етилацетат (3:1)-(1:4)). отримуючи заголовну сполуку як жовтий твердий продукт (14г, 55ммоль, 3996).
Б) З3-Піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іламін. 70 б-нітро-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол (4,1г, 16,ї1ммоль) розчиняють у 10б0мл ТГФ та додають 100мл ізопропанолу. Ра/С (2г) та суміш перемішують у Но-атмосфері (балон) протягом 2 годин. Суміш фільтрують через броунмілерит та промивають етилацетатом, отримуючи заголовну сполуку після концентрування (3,5г, 15,бммоль, 9796). с) 1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер 1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іламін (5,5г, 24,6бммоль) розчиняють у 100мл М-МП та додають триетиламін (3,5г, Збммоль) та ди-трет-бутил дикарбонат (7,0г, З2ммоль). Суміш перемішують протягом ночі, гасять насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату та екстрагують толуєном (Зх). Комбіновані органічні шари промивають водою (4х) та розсолом та сушать безводним натрій сульфатом. Концентрування шарів дає заголовну сполуку (З,1г, 3990). а) І3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-ілі--арбамінової кислоти трет-бутиловий естер. 1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл)у-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (3,1г, 9,бммоль) розчиняють у 150мл СН»Сі» та додають 2-нітробензенсульфенілхлорид (1,86г, 9,8ммоль). Суміш перемішують протягом 18 годин та гасять насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату та екстрагують етилацетатом (2х). с
Комбіновані органічні шари промивають розсолом та сушать безводним натрій сульфатом. Продукт очищають хроматографії на колонці з оксидом силіцію, гептан/«етилацетат (1:1), що дає заголовну сполуку як жовтий о твердий продукт (З3,8г, 83905). е). М-ІЗ-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл|І-формамід
ІЗ-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий «Ф зо естер (3,8г, 8.Оммоль) розчиняють у 150мл мурашиної кислоти та перемішують протягом 4 годин. Розчин концентрують під вакуумом. Додають насичений розчин натрій гідрогенкарбонату та суміш екстрагують СНоСі» о (2х) Комбіновані органічні шари промивають розсолом та сушать сульфатом натрію. Розчину дають стояти ю протягом ночі Утворений твердий продукт фільтрують, отримуючи суміш сполуки 118 та структури 23 схеми МІ, де Ку - 3,5-піримідил, Б2-2-нітрофеніп, КЗ-В7-Н (2,4г). Сполука 118: "Н ЯМР (СОСІЗ я крапля МеОб) 5 5,47 Ф (в, 2Н), 6,91 (аа, їн, 21-8,4Гц, 92-1,1Гц), 6,99 (да, їн, 91-8,4Гц, 92-1,9ГЦ), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,27-7,р31 ї- (т, 7), 7,33 (в, 1), 7,42 (а, їн, 9-84ГЦ), 7,49 (в, 1н), 8,22 (а тн, 2-1,9Гуц), 8,27 (аа, ян, р1-8,4Гц, 42-1,1Гц), 8,66 (в, 2Н), 9,16 (в, 1Н).
Приклад 24 «
Сполука 119: 3-(2-нітро-фенілсульфоніл))-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил, структура З схеми І, де БК. -2-піридил К2 - 2-нітрофеніл, КЗ - В" - Н. 85 - СМ. о, с . з» ! : -і , (Те; о . о с» а) До розчину 1Н-індол-б-карбонітрилу (1,00г, 7,04ммоль) у діетиловому етері (5Омл) додають при кімнатній температурі 2-нітробензенсульфенілхлорид (1,34г, 7,04ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. Суміш концентрують та сирий продукт очищають застосуванням хроматографії на колонці о (етилацетат/гептан 1:4.54:1), отримуючи 3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б-карбонітрил (1,62г, 5,49ммоль, іме) 7896).
Б) До розчину 3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонітрилу (200мг, 0,6вммоль) у ДМА (5мл) додають 60 при 09С цезій карбонат (442мг, 1,3бммоль) та суміш перемішують протягом 20 хвилин. Тоді додають 2-піколілхлорид гідрохлорид (112мг, 0,б6в8ммоль) та суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Додають насичений водний розчин натрій гідрогенкарбонату та суміш екстрагують етилацетатом (2х). Комбіновані органічні шари промивають розсолом, сушать натрій сульфатом та концентрують. Сирий продукт очищають застосуванням хроматографії на колонці, отримуючи сполуку 119 (223Змг, 0,58ммоль, 8590). 65 ЯМР (СОСІз) 5 5,54 (в, 2Н), 6,86 (ад, 1нН, 91-8,4Гц, 92-1,1Гц), 7,04 (а, тн, 2-8,4Гц), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,26-7,31 (т, 2Н), 7,40 (аа, їн, 01-84ГЦц, 92-1,1Гц), 7,59 (а, ЯН, О-84ГЦ), 7,70 (4, лН, 21-8,4Гц,
92-1,9ГЦ), 7,76 (в, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 8,29 (44, 1Н, 91-8,4Гц, 92-1,1Гц), 8,63 (4, 1Н, 9-3,0 Н2).
Загальним способом З отримують наступні сполуки: слати ЛА Зо ніро-фанлольфан спруктура: сили лк т. лика под 7 Зніпрспінанік, В СК Де НЄ «ОМ, зистоєслиню цій парбсних ле ДМА; ю | зд ЯМ СОси я мать ях ВЕБ, ув півня
Шаг |вфстактях чне лити ті; НК ай. С, ЯН хист ви с По ДВ Під, ТК. ЯН, Я ТА пу Тіт
Я у С ТН,лЕ в Пір дв Я ЛЕП ТВ, ЯН га вп ТЛО. ай ДА РІВ Ну нс ЯН, Й ТАТ; я ПфовВВе я рт ЯН, пн ва пу акті. 25... (етррврвиє; смів ія Б у чай-пірнір дн нка тркні ія, ВЕ я Дж ні Ее жом, о а Тнлорсюнеи як лк Ве валу ва » но ГА БОВ, ЯН, З ВАК ЖЛЕТЛВ т ЯКУ ТЕЖ о шій зіва, На Пір же Гі, ТА НВ сю те Гута, тав ну, ЗИ, ми Аа о з й Гу ев ль З звогоствино най нерійскнкечи Тр, те ! « з Еней тм об атро-фиікупарай у і тарнайдин о ік ТАлюдеТьнЯ н- |карбонітрих, структура а схами, дені не Зр-піримідня; Є» Знітрофеніг, НЕ я Бо, ц 18 с троє? яжКа ай рт й, з ТВП ія я во (ей й | прнкваваану тм я те пу еп, ші В, ЯК, ін ЩА ПД, КАВ ко 0, 2 я, ТНБ ЯН
Фе 7 ( Ве вйпая Пд Ов. ЗНу, Коба, НК.
ЧТ» ! з "еини ЗК Нут пін ван петля ста ! о ОКА З Олі, Ді В жовт гЬ ТЕ повара Пбжве і, Неісн жега фон ниття ; чу й, х в, В, М дви гу, кож 4 Гой; аа та оп, ЗНУ ль РА (м Ві же вій Гу же АЛ ЮСТВа В, Зно ваг п ЕТО, ЯН КІВ (к, 1НХАвДО Мій; ЯМ ж то Тідчй жи
Ай од: вого ав Пд ІКа (В, УА, зач Пі бикатка ЯК ОЦ оиаип я нітро ий ТЕ Ндан ен, 15. |в дутів : я, шк
ПАСТУ ЄИ Я куми і; ден ж я вно, ем атрофія. ек п и містка ой ниріевле ня НИЙ
Р щи ду зе шк ке щи ВИХ дя Я яв Е ї і я. НМР пом нев он ви и Я ВИ Па й . гів . ще о. нє 27 РН тла . в зу ' ч р 0 До та-левчт, Ну, ТЛО ТОВ, 10; Ва де, ЗНУ! я ВАМ ВНС нев Гід ЗД Мр ж т, ТВі ж зв ії в поета я, ня а па Тов Рав ат хм « зо Приклад 25
Сполука 120: 3-(2-нітро-фенілсульфаніл)-1 -піридин-2-ілметил-1Н-індол-6-карбонітрил моногідрохлорид о
ІС) (22) і - . « ші с сн ;»
Концентровану хлоридну кислоту (0,0225мл) додають до розчину сполуки 119 (0,093г) у діоксані. Суміш -І перемішують протягом 20 хвилин, та тоді концентрують під зменшеним тиском, отримуючи сполуку 120 (0,096г). "ЯН ЯМР (МеО0) 5 6,01 (з, 2Н), 6,98 (да, їн, 9У1-7,6Гц, 92-1,1Гц), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), ї-о 7,48 (аа, ян, 01-7,6Гц, 92-1,1Гц), 7,53 (а, їн, 9-8,4Гц), 7,60 (а, тн, 0-8,4Гц), 7,93 (Б л1Н, 9-6,1Гц), 8,08 1 (5, 1), 8,10 (в, 1Н), 8,27 (аа, ЯН, 91-8,4Гу, 92-1,1Гу), 8,44 (а, ян, 91-84Гу, 92-1,1Гу), 8,85 (аа, 1н, о 5оО У1-6,и1Гц, 92-1,9Гц).
Сполуки досліджено на їх активність стосовно андрогенних рецепторів у трансактиваційному дослідженні та у
Я» дослідженні зв'язування. (Анти-)андрогенну активність тест-сполук (ЕКсо та власну активність) визначено у іп міго біодослідженні клітин яєчнику китайського хом'яка (СНО) стабільно трансфекто-ваних експресійною плазмідою андрогенного рецептору людини та репортерною плазмідою, у котрій ММТМ-промотер приєднано до репортерного гена люциферази. Лінію клітин СНО-АК-РММТМ-ГОС 1512-АБ-СА описано у |Зспоопеп еї аї. (2000), доигпа! ої 5(егоїа о Віоспептівігу апа Моїіесцшіаг Віооду 74(4):213-222) Антиандрогенну активність тест-сполуки визначено ко інгібуванням трансактивації андрогенним рецептором ферменту люциферази у присутності НМ
ДІГП(бо-дигідротестостерон, 17р-гідрокси-5о-андростан-3-он). Власну активність антиандрогенної активності бо визначено у присутності контрольного антиандрогену 2-Гідрокси-2-метил-М-(4-нітро-З-т-рифлуорметил-феніл)-пропіонаміду (Гідроксифлутамід), та прийнято за 10096.
Стосовно антиандрогенної активності, максимальну власну активність у присутності Л00НМ ДГТ прийнято за 10095. Результати представлено у таблиці 4. дв
Активність стосовно андрогенних рецепторів
ЕК ефективність ЕК ефективність 50 50 00 пов Рвдкруорени 00 няня 00 Я но ме 331911
Б флуорметитфени 0 онирфент 11 оНОбМме 111151 оз (во (йхлоріфени 00000000 (йнтрофенло 000 НН доме 15401 55 зсиуєюеня 0 нтрофент 1 9 нобме 11111111 тю 0080Б мет знтротеня 0 онпрофеня 000 (Но оме 00000131 78 озметеня 00000 бнирофент 00 Я Но оме 11110133 вів рнтрюфеня 1000000 онирфент 11 нон бме 111131 зв ряд 000000 нтрофеня но оме 01000053 05 зпридитгдроюнклорид (гнтрофент 19 (Нобме 71111195 1 ПВ олетапдротлівани 00 бнрефеня 1119 НО оме 11101101
ОБ (ртрифлуорметитфеня онирофент 11 НН Ме 151 155 (чвметалосюязюли) ОО нтрофеня 00 НО оме 11111017 задиштоерфени 000000гнтофени но бме 11111113
БІБ вдикерфеня 000000 онрофени НН Ме 11111101 2о тів Звдирлуюрфент (РіМмелтбснямщшу (ІН Обме 11111113
Кос с И оз ВИНИ Б БАН ШЕ метил-естер с 250 5015 Бджрлуюютфеня 0 оченюфеня 11011038 ме 01111111 218 (Збдифлуорфеніл 0 (дметокифенло НО 0оМе 161 225 звдифлурфент (нтрефент 9 (НОВ 17111111 пз вдюфуюртени 00онрюени 00000000 215 звдкрцерфеня 0 онтршен 00 снют 00000000 255 звдирлуорфент бмтрюфент 6 (НО 111011 звів (Бджрлуррфеня 0 онтрфент 1 ОНОСМ000000000001 отв зБдифлузрєрени 0 оятрофени 00 (НОНО сопіролідйня) 00000030 вів звдифлуррфент 2мтрофент НН сомможфолну 12003013031000Ф зв (98 ЗБдифлуєрфент 00 бнтрофеня 000НОНО со метлперяння 500012
Зо звджрцерфеня 0 онтршен нон сон 00000010 зв еджруортени 00оярейт 00 00000071 «
Ззовоздюрюютени 00онрюени 00 он 00000000
Фо (мов бвдкууюютеня 0 нтюфня 0000 сомнонаетуні 02000 - 355 Збдифлуррфени оитофени 000НОНО соМНоналрвиди! я тбо00(68 вджууютени 00 омирофенио 0008 НОсомноноснатех 00007000 зт звдкрцерфеня 0 онтряеня 008 сомнониюнюн 00020 'шо0098 збдюууютени 00 пярени 000 сомнонюнюме 000
Що 9 вядкруюртени 00оярофеня 000 НО боконююме 0050000 зов дюрюртени 00 онтрхени 000 бомнонюоме 00000 000 ввякрдюртеня 00 бчирофня 0008 сонении 00000000
ФО0000л25 звакфуорюни 0 онте 00 сомюнає 00150501 ох 2215 Звджрлуюрфент (бнтрофент 00 Но соя 11110513 т» БІБ Бджрлуррфеня 0 онтрофенто 00 НН сон 01001 до (НІВ авлюфлюрфеня 00 озтрофеня 0000480 сомнме 00000105 о пе(Б ВБджрлуррфеня 00 онирофент 000 НОНО сохмеа 00000051 ю ОБ звдифлуєртеня 00 озтрюеня 000 НО 00000001 в звдифлуррфент нтрофент 16 НОНО 07111111 до |В ЗБдефлуюрфеня 000 онтрфеня 000 НО вав звдифлуорфент нтрофент 1 ЖЕ НО 77777111 00131 (в (Бджрлуррфеня 00 онирфент 01 с НО 00001111
БІВ Збдифлуорфеніл 0 (днітрофенл 0000оМено ня ев звдифлурфент (нтофент 6 (НН 77771111 во БВ ввякруюртеня 00оятеня Нм» 00000003
ВІВ Збдифлуорфеніл 0 (днітрофенї 0000НОНОМНАЄ нн ме ноя 000001 605 /|3,5-дифлуор-феніл 2-нітрофеніл Нн Ін МО2 жк як - -
в ІзБдифлузрєрент 00 (бнтрофент 000 (Н|8 (но 02030301 62 |(5013,5-дифлуор-феніл 2-нітрофеніл ОМе жк як 50000638 ЗБдифлуорфен 000 бнітрофенл о ОНОНОЇ савозвджуерфени 0 нтрофеня 00НоНОоМе 00000000
ІВ вджрлуррфеня блюд 0000 НН ме 01111050 б Збджвусртени 0 придитчеюи НОМ 00000005 вів зхлорееня 000 онрофени 000 НО оме 00000001 (68 озцвноююня 000000 бнрефня 000 НН оме111111н0 пед ння Тир т феніл
БОБ ЗИМИ ьо НН АЖ с ННЯ Б НБН БАНЯ б-дифлуормети-лфеніл 'о00МБ (Вефлуєрфени 00000 бнирофеня 000 оме 00000001 тав метюитеня 0000 онирфент 00 НН ме 11111030
ТВ оЗметфеня 0000 онтрофеня 000 НОНОоме 00000000
Та (8 (Знітроєфен 0000000 (мнітрофенло////ОНОН о оМе ен
Тв лвидя 00000000 онирфеня 00 нонооме 11111160 "опи т 1 4-хлор-феніл
ТВ Злрифлуорметилокитфени знітрофент 00000008 тав (лрифлусрметитфеня онтрофент 008 ОНО Ме 01110000
Тео абметилсіяюол) 00отрофент 000НОНОЇ0000000000000001001103К рхо 08 повне омтетент нн оме 11111020: ов оаченюфеня 000000 отрофени 000 НОНОоме 00000000 83 афлудюфени 00000 отрофеня 000 НОНОоме 00000000 - з 855 аметюфеня 00000 нти 00 оме 00001003 зо ямохрни 000 нрофеня 000НоНОоме 00000003 тв (Бібхлюрлаюли) 000 онтрофеня 000 НН ме 01111116 880 віохлорлюенту 000 отрофент 0000НОНО ме 00000010 зе Циоею 00000 ноя 00ноНоОоме 00000060
Зв вюів Фени 000000000000бнтюфеня нон ивожени 00000000 жнтюфени/0 номен 161 ав юени 00000000 бнирофени 000ОНОН Ме
І 7 с прийнято за 1,00): ж 20,80; ж між 0,50 та 0,80; - між 0,20 та 0,50; - «0,20. ж -» Андрогенну активність (ЕКрсо, потужність та ефективність) сполук у таблиці 5 визначено у іп мйго біодослідженні клітин яєчнику китайського хом'яка (СНО) стабільно трансфектованих експресійною плазмідою андрогенного рецептору людини та репортерною плазмідою, у котрій ММТМ-промотер приєднано до -і репортерного гена люциферази. Лінію клітин СНО-АК-РММТМ-Г ОС 1512-АБ5-СА описано у |Зспоопеп еї аї. (2000), с Уоцгпаі ої Біегоїй Віоспетівігу апа Моїіесціаг Віоіоду 74(4):213-222)1. Активність стосовно андрогенних рецепторів сполук визначено у присутності О0,їмкмоль/л онапристону. Максимальну ефективність у присутності о 100нмоль/! ДГТ прийнято за 10095. Потужності виражено як процент ої ДГТ активність. о ї» о ве 85 ахлоралридих 000 НО оме 00000001 з вв 8 звакфуорфеня 0 онирофени (НО ноосне 00000000 60 ве 8 овдифуорфеня 0 омтюент НО о нов 00000011 дв 104 з З-піридил 2-нітрофеніл Нн Нн МНСОСНнНог к - -До-
; й ів с зауваження 1: шкала потужності: ж »БУ; ї між 195 та 590; - між 0,195 та 195 о прийнято за 1,00) ї- 20,80; ж між 0,50 та 0,80; - між 0,20 та 0,50; - «0,20.
Визначення конкурентного зв'язування з цитоплазматичним андрогенним рецептором людини від рекомбінантних клітин СНО застосовано для оцінки відносної афінності до зв'язування (КВА) тест-сполуки з т андрогенними рецепторами, представленими у цитозолі, отриманому з рекомбінантної лінії клітин СНО, «2
СНО-АВ-РММТУ-ГОС. 1512-АБ5-СА.
Сполуку 63 та сполуку 92 досліджено у цьому дослідженні зв'язування, обидві сполуки, як виявлено, мають що відносну афінність стосовно зв'язування 2195 відносно ДГТ. (Ге) і -

Claims (15)

Формула винаходу
1. Сполука формули « нн х р В. - с ;» в -І се) на 1 о 50 в с» де Х представляє 5, ЗО або 505; В! представляє 5- або б--ленну моноциклічну, гетеро- або гомоциклічну, насичену або ненасичену кільцеву структуру, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, СМ, іФ) (1С-4С)флуоралкіл, нітро, (1С-4С)алкіл, (1С-4С)алкоксил або (1С-4С)флуоралкоксил; ко 2 представляє 2-нітрофеніл, 2-ціанофеніл, 2-гідрометилфеніл, піридин-2-іл, піридин-2-іл-М-оксид, 2-бензамід, 2-бензойної кислоти метиловий естер або 2-метоксифеніл; бо 3 представляє Н, галоген або (1С-4С)алкіл; в представляє Н, ОН, (1С-4С)алкокси або галоген; во представляє Н, ОН, (1С-4С)алкоксил, МН», СМ, галоген, (10-4С)флуоралкіл, МО», гідроксі(1С-4С)алкіл, СОН, СО5(10-6С)алкіл, або о представляє МНЕ, де 9 представляє (1С-6С)ацил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, бо 5(0)2(10-4С)алкіл або 5(О)»аліл, як варіант, заміщений (1С-4С)алкілом або одним чи більше галогенами, або
ВЕ? представляє С(О)М(В У,2У), де КЗ та БУ, кожний незалежно, представляють Н, (3С-6С)циклоалкіл або СНОВ'У, де К'О представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-5С)алкеніл, гідрокс((1С-ЗС)алкіл, (1С-4С)алкілестер карбоксі(1С-4С)алкілу, (1С-3С)алкоксі(1сС-3С)алкіл, (моно- або ді(1С-4С)алкіл)л'амінометил, (моно- або ді(1С-4С)алкіл)амінокарбоніл, або 3-, 4-, 5- або б--ленне моноциклічне, гомо- або гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, або З та БУ утворюють разом з М гетероциклічне 5- або б--ленне насичене або ненасичене кільце, як варіант, заміщене (1С-4С)алкілом; або її сіль чи гідрат.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В! представляє 5- або б--ленну моноциклічну, гетеро- або гомоциклічну, насичену або ненасичену кільцеву структуру, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, СМ, СЕ з, нітро, метоксил, трифлуорметоксил або метил; 2 представляє 2-нітрофеніл, 2-ціанофеніл, 2-гідроксиметилфеніл, піридин-2-іл, піридин-2-іл-М-оксид, /5 2-бензамід, 2-бензойної кислоти метиловий естер або 2-метоксифеніл; 3 представляє Н, галоген або (1С-2С)алкіл; 7 представляє Н або РЕ.
З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що В? представляє Н, ОН, (1С-4С)алкоксил, СМ, галоген, (1С-4С)флуоралкіл, МО 2, гідроксі((1сС-4С)алкіл, СО1С-6С)алкіл, або о представляє МНЕ, де Ке представляє (1С-6С)ацил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, 5(0)2(10-4С)алкіл або 5(О)»арил, як варіант, заміщений (1С-4С)алкілом або одним чи більше галогенами, або ВЕ? представляє С(О)М(В У,2У), де КЗ та БУ, кожний незалежно, представляють Н, (3С-6С)циклоалкіл або СНОВ'У, де ВО представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-БС)алкеніл, гідроксі(1С-3С)алкіл, (1С-4С)алкілестер с 29 карбоксі(1С-4С)алкілу, (1с-3С)алкокс(1С-ЗС)алкіл, (моно- або ді(1с-4С)алкіл)амінометил, (моно- або (3 ді(1с-4С)алкіл)амінокарбоніл, або 3-, 4-, 5- або б--ленне моноциклічне, гомо- або гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, або КЗ та БУ утворюють разом з М гетероциклічне 5-або б--ленне насичене або ненасичене кільце, як варіант, заміщене (1С-4С)алкілом. « зо
4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що 3 представляє Н або галоген; В" представляє Н; - о представляє Н, ОН, (1С-4С)алкоксил, СМ, Е, СІ, СЕз, МО», гідроксі(1С-4С)алкіл, СО5(1С-6С)алкіл, або ІС о) о представляє МНЕ, де 9 представляє (1С-3С)ацил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, Фо або ВЗ представляє С(О)М(В 9,9), де КЗ та КЗ, кожний незалежно, представляють Н, (ЗС-5С)циклоалкіл або Ге СНОВ'У, де ВО представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-БС)алкеніл, гідроксі(1С-3С)алкіл, (1С-2С)алкілестер карбоксі(1С-2С)алкілу, (10-3С)алкоксі(1сС-3С)алкіл, (моно- або ді(1С-4С)алкіл)л'амінометил, (моно- або ді(1с-4С)алкіл)амінокарбоніл, (3С-5С)циклоалкіл або 5--ленне гетероциклічне кільце. « дю
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Х представляє 5 або 505; з В? представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-бензамід, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або с піридин-2-іл; з в представляє Н чи Е; о представляє Н, ОН, (10-2С)алкоксил, СМ, Е, СІ, СЕз, МО», гідроксі(1С-4С)алкіл, СО5(1С-4С)алкіл, або ВО представляє МНЕ 9, де БУ представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил або -і трифлуорацетил, або с В? представляє С(ІО)М(ЕЗ, РУ), де ЕЗ представляє Н, а 2? представляє Н, циклопропіл, або ВО представляє СН ВО, де КО представляє Н, (1С-2С)алкіл, гідрокс(1С-2С)алкіл, метоксі(1с-2С)алкіл, о циклопропіл. о 20
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Х представляє 5; т» в! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-З-іл, піримідин-5-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл, З-флуорфеніл, З-ціанофеніл або З-нітрофеніл; 22 представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; ВЗ представляє Н;
(Ф. 2? представляє ОН, (1С-2С)алкоксил, СМ, СЕз, МО», гідроксі(1С-4С)алкіл, СО5(1С-4С)алкіл або МНЕ, де 9 ка представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил або трифлуорацетил.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що во в! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-З-іл, піримідин-5-іл, піримідин-4-іл або піразин-2-іл; В2 представляє 2-нітрофеніл або 2-гідроксиметилфеніл; о представляє ОН, (1С-2С)алкоксил, СМ, гідроксі(1С-4С)алкіл або МНЕ, де 15 представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил або трифлуорацетил.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що бо в! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-5-іл або піримідин-4-іл;
В2 представляє 2-нітрофеніл; В? представляє ОН, (1С-2С)алкоксил, СМ або МНЕ 59, де 9 представляє форміл, ацетил, флуорацетил, дифлуорацетил або трифлуорацетил.
9. Сполука за п. 8, яку вибрано з групи: б-метокси-3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол, 3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил, 3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піридин-2-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрилгідрохлорид, 3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил, 710 3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піримідин-4-ілметил-1Н-індол-б-карбонітрил, І-(1-(3,5-дифлуорбензил)-3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1Н-індол-б-іл|-2-флуорацетамід та ІМ-ІЗ-(2-нітрофенілсульфаніл)-1-піримідин-5-ілметил-1Н-індол-б-іл|-формамід.
10. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Х представляє З; В представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, З-флуорфеніл, З-ціанофеніл або З-нітрофеніл; 22 представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; ВЗ представляє Н; ВЕ? представляє СІО)М(ВУ, КУ), де ЕЗ представляє Н, а КЗ представляє Н або СНОВ 9, де КО представляє Н, (10-2С)алкіл, гідрокс(1С-2С)алкіл чи метоксі(1С-2С)алкіл.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що в! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл або піридин-З-іл; В2 представляє 2-нітрофеніл або 2-гідроксиметилфеніл; представляє С(О)М(ВУ, КУ), де КУ представляє Н, а ВЕ? представляє СНОВ З, де КО представляє Н або су 25 (10-2С)алкіл.
12. Сполука за п. 11, котрою є 1-(3,5-дифлуорбензил)-3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової і) кислоти метиламід.
13. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Х представляє 5; «Її В! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, З-флуорфеніл, 3З-ціанофеніл, або З-нітрофеніл; о 22 представляє 2-нітрофеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-метоксифеніл, 2-ціанофеніл або піридин-2-іл; ВЗ представляє Н; Щео, В? представляє С(О)М(В ЗУ), де КЗ та КО, кожний незалежно, представляють Н або СНО, де В'Ї ду представляє Н, (1С-5С)алкіл, (1С-5С)алкеніл, гідроксі(1С-З3С)алкіл, (10-3С)алкоксі(1с-3С)алкіл або (моно- чи Зо ді(1с-4С)алкіл)амінометил. -
14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що в! представляє 3,5-дифлуорфеніл, піридин-2-іл або піридин-З-іл; В2 представляє 2-нітрофеніл або 2-гідроксиметилфеніл; « 20 ВЕ? представляє С(О)М(В 8,29), де КЗ та КО, кожний незалежно, представляють Н або СНОВ'О, де БО т с представляє Н, (10-5С)алкіл, гідроксі(1с-З3С)алкіл або (1С-3С)алкоксі(1С-3С)алкіл. .
15. Сполука за п. 14, котрою є 1-(3,5-дифлуорбензил)-3-(2-нітрофенілсульфаніл)-1Н-індол-б6-карбонової и? кислоти диметиламід. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се) 1 о 50 с» Ф) іме) 60 б5
UAA200503773A 2002-11-07 2003-03-11 Indols for treating diseases associated with androgen receptors UA79504C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42457902P 2002-11-07 2002-11-07
EP02079648 2002-11-07
PCT/EP2003/050783 WO2004041782A1 (en) 2002-11-07 2003-11-03 Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79504C2 true UA79504C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=42635437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200503773A UA79504C2 (en) 2002-11-07 2003-03-11 Indols for treating diseases associated with androgen receptors

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1585727B1 (uk)
JP (1) JP4643989B2 (uk)
CN (1) CN100391944C (uk)
AT (1) ATE469128T1 (uk)
AU (1) AU2003301853B2 (uk)
BR (1) BR0316020A (uk)
CA (1) CA2504907C (uk)
ES (1) ES2344836T3 (uk)
NZ (1) NZ539657A (uk)
PL (1) PL376728A1 (uk)
RS (1) RS20050340A (uk)
RU (1) RU2328484C2 (uk)
TW (1) TWI310032B (uk)
UA (1) UA79504C2 (uk)
WO (1) WO2004041782A1 (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200602317A (en) * 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
DE102004047272A1 (de) * 2004-09-24 2006-04-06 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
CN101203491A (zh) 2005-06-24 2008-06-18 伊莱利利公司 可用作雄激素受体调节剂的四氢咔唑衍生物（sarm）
WO2007073231A1 (fr) * 2005-12-23 2007-06-28 Victor Lvovoch Limonov Agent pour traiter des maladies tumorales, procede de fabrication correspondant et procede pour traiter des maladies tumorales
DE102006014324B4 (de) 2006-03-23 2009-01-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
ES2593379T3 (es) 2006-03-27 2016-12-09 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
EP2079466B1 (en) * 2006-09-29 2014-01-15 GlaxoSmithKline LLC Substituted indole compounds
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2009215843B2 (en) 2008-02-22 2011-09-08 Ellipses Pharma Ltd Selective androgen receptor modulators
AU2011212813B2 (en) 2010-02-04 2014-10-23 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ME02474B (me) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Terapijski režimi
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
ES2939940T3 (es) 2014-03-28 2023-04-28 Univ Duke Tratamiento del cáncer de mama utilizando moduladores selectivos de los receptores de estrógenos
JP7221699B2 (ja) 2016-06-22 2023-02-14 エリプセス ファーマ エルティーディー Ａｒ＋乳癌の治療方法
FI3565542T3 (fi) 2017-01-05 2024-06-24 Radius Pharmaceuticals Inc Rad1901-2hcl:n polymorfisia muotoja
CN113861186B (zh) * 2021-09-10 2023-08-25 浙江师范大学 基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN142735B (uk) * 1974-12-30 1977-08-20 Mcneilab Inc
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
GB9204365D0 (en) * 1992-02-28 1992-04-08 Pfizer Ltd Indoles
BR0307406A (pt) * 2002-02-01 2004-12-28 Hoffmann La Roche Indóis substituìdos como agonistas alfa-1
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005117374A (ru) 2006-01-20
JP4643989B2 (ja) 2011-03-02
TWI310032B (en) 2009-05-21
JP2006507293A (ja) 2006-03-02
BR0316020A (pt) 2005-09-20
ES2344836T3 (es) 2010-09-08
TW200418793A (en) 2004-10-01
CA2504907C (en) 2011-10-11
PL376728A1 (pl) 2006-01-09
CN100391944C (zh) 2008-06-04
AU2003301853A1 (en) 2004-06-07
AU2003301853B2 (en) 2010-02-18
WO2004041782A1 (en) 2004-05-21
RU2328484C2 (ru) 2008-07-10
ATE469128T1 (de) 2010-06-15
EP1585727A1 (en) 2005-10-19
EP1585727B1 (en) 2010-05-26
RS20050340A (en) 2007-06-04
NZ539657A (en) 2008-04-30
CA2504907A1 (en) 2004-05-21
CN1714078A (zh) 2005-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79504C2 (en) Indols for treating diseases associated with androgen receptors
ES2964964T3 (es) Compuestos bicíclicos puenteados como moduladores del receptor X farnesoide
JP4262088B2 (ja) １−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用
JP5425057B2 (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤としてのキナゾリン−オキシム誘導体
JP2004520324A (ja) カルバゾール誘導体およびニューロペプチドｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用
JPH07224034A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬理組成物
CA2581338A1 (en) Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
PT2358686E (pt) Moduladores alostéricos positivos do recetor m1 de aril metil benzoquinazolinona
CN102015720A (zh) 神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用
BRPI0706598A2 (pt) compostos para o tratamento de distúrbios inflamatórios
CA2129214A1 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives
WO2000066581A1 (en) Cyanopyrroles as progesterone receptor agonists
HU225157B1 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CN101263125A (zh) 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物
BRPI0914305B1 (pt) Compostos de piridazina carboxamida substituída como compostos inibidores da quinase, uso dos compostos e uso de uma composição compreendendo os compostos
KR20200083529A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
CA2254768A1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP3480193A1 (en) Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof
WO2022223034A1 (zh) Sos1降解剂及其制备方法和应用
US8124647B2 (en) Non-steroidal androgens compounds
TW201718548A (zh) 哌嗪（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）衍生物
ES2699776T3 (es) Derivado de pirimidin-4-il-oxi-1H-indol-1-carboxamida y su uso
AU2004263238A1 (en) Novel N-substituted indolyl-3-glyoxylic acid amides, use thereof as a medicament, and method for the production thereof
KR20030061459A (ko) 카르바졸 유도체 및 그것의 신경펩티드 ｙ5 수용체리간드로서의 용도