UA79281C2 - Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof - Google Patents
Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA79281C2 UA79281C2 UA20041108913A UA20041108913A UA79281C2 UA 79281 C2 UA79281 C2 UA 79281C2 UA 20041108913 A UA20041108913 A UA 20041108913A UA 20041108913 A UA20041108913 A UA 20041108913A UA 79281 C2 UA79281 C2 UA 79281C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- sugar
- inulin
- pharmaceutical composition
- sugars
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 80
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 83
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 81
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 68
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 claims description 22
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 76
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 10
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 10
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000007542 Cichorium intybus Nutrition 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 THC Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000723343 Cichorium Species 0.000 description 2
- 244000115658 Dahlia pinnata Species 0.000 description 2
- 235000012040 Dahlia pinnata Nutrition 0.000 description 2
- 240000008892 Helianthus tuberosus Species 0.000 description 2
- 235000003230 Helianthus tuberosus Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1O WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000298479 Cichorium intybus Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007210 heterogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010090785 inulinase Proteins 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується фармаційної композиції, яка стабілізує природні канабіноїдні сполуки, особливо
Д?О-тетрагідроканабінол (ТГК). Винахід також стосується способів одержання таких композицій.
Природні канабіноїдні сполуки, які можна одержати з кількох природних джерел, але здебільшого їх одержують з Саппабріз Займа, можна використовувати як лікарські засоби проти дуже широкого кола хвороб.
Огляд природних канабіноїдних сполук (див. Юамід Т. Вгожмп ед., Саппабріз, Наглоод Асадетіс Рибіїзнегз 1998,
ІЗВМ 90-5702-291-5). Прикладом природної канабіноїдної сполуки є ТГК, який продається під товарним знаком 70 Магіпої? (фармаційна назва дронабінол). Випускною формою ТГК зараз є м'які желатинові капсули, де діюча речовина розчинена в олії. Недоліком цієї композиції є нестабільність ТГК. Через те його доводиться зберігати при низькій температурі (492). Безсумнівно, для фармаційного виробу низька стабільність сполуки та необхідність витримувати його у холодильнику є дуже серйозною вадою.
В основу цього винаходу поставлено завдання знайти таку композицію для нестійких природних то канабіноїдних сполук типу ТГК, яка поліпшувала ь стабільність сполук до такого ступеню, щоб їх можна було тривалий час зберігати при кімнатній температурі. Також завданням винаходу є створення способу одержання діючої речовини у вигляді сухого порошку. Сухий стан дозволяє готувати інші випускні форми, наприклад, сухі порошкові композиції для пульмонарного введення та таблетки для прийому через рот або під язик.
У М/09932107)| описано застосування цикл о декстрину для солюбілізації ТГК у двофазній або 720 мікросферичній випускній формі. Солюбілізуюча дія циклодекстрину зумовлена утворенням так званих інклюзивних комплексів або комплексів гість-хазяїн. Винахід за МУМО9932107 має метою солюбілізацію ТГК, щоб сприяти його засвоєнню з носової порожнини. Про стабілізацію ТГК у складі композиції у цій заявці не йдеться.
Рівень техніки не дає змоги зробити висновок щодо стабілізуючої дії утворення комплексу гість-хазяїн, бо фахівцям відомо, що ці комплекси іноді справляють стабілізуючу дію, але в інших випадках сприяють розкладу см 25 діючої речовини за рахунок каталізу. Недоліком циклодестринів також є те, що вони викликають подразнення (о) слизової оболонки при введенні у вигляді назальної або пульмонарної композиції. Особливо подразнюють слизові тканини похідні циклодекстрину, що мають поверхнево активні властивості.
У М/09736577| описано застосування сухих твердих ліпідних композицій для орального введення - ліпофільних сполук, таких, як природні канабіноїди, причому така тверда ліпідна композиція містить поряд з 30 діючою речовиною також твердий жир та фосфоліпід. Ця композиція спрямована на поліпшення оральної (ее) біозасвоюваності, а не на підвищення стабільності діючої речовини.
У МУО0078817| описано стабілізацію лужної фосфатази шляхом сушіння білку з чистого водного розчину в сч присутності олігосахариду інуліну. Під час сушіння мономолекулу білку капсулюють до матриці, яка складається (о) з аморфного інуліну, що знаходиться у склоподібному стані. Поряд з іншими ефектами досягається і м 35 стабілізація, бо інулін є скловидний і захищений від навколишнього середовища. Втім, лужна фосфатаза як гідрофільна сполука добре розчиняється у воді, а тому може бути одержана прямо з водного розчину. Далі, стабілізація стосується перш за все збереження третинної та четвертинної структури білку, що важливо для активності ферментів. « 20 У МО 9118091) описано застосування невідновлювальних молекул сахарів, особливо моноглікозидів, як -в мальтітол, лактитол та палатинит, для збереження стабільності ферментів тину обмежувальної ендонуклеази с РІ та гідрофільних антитіл. Згідно з цією заявкою, стабілізовані ферменти можна одержувати змішуванням :з» ферменту з сахаром та відповідним буфером з наступним сушінням на повітрі. Цей спосіб непридатний для ліпофільних сполук, бо ті не є у достатньому ступені розчинними у полярній системі. Мальтітол та лактитол мають точку склоутворення при 442 (М. Коовз, Сагропуагаїе Кезеагсп 1993,238, 39-48| та 332С відповідно у -І сухому стані.
Нами несподівано встановлено, що високоліпофільні сполуки на зразок природних канабіноїдів також можна іс) стабілізувати проти окислення та ізомеризації шляхом включення склистих сахарів або склистих цукрових
ГФ спиртів за вищезазначеним механізмом. Більш того, встановлено, що технологія скляних сахарів також призводить до поліпшення біозасвоюваності. Оскільки природні канабіноїди включаються як мономолекули, со швидкість розчинення цих сполук визначатиметься швидкістю розчинення ще цукрових стекол. Оскільки швидкість розчинення у цукрових стекол набагато вище, ніж у природних канабіноїдних сполук, ліки швидше засвоюються поглинаючими оболонками.
У першому аспекті винахід стосується фармаційної композиції, що містить природну канабіноїдну сполуку та склоподібний сахар або цукровий спирт, або суміш сахарів та цукрових спиртів, яка відрізняється тим, що природна канабіноїдна сполука включена до сахару як мономолекулярна оболонка без утворення комплексу (Ф; гість-хазяїн. Сполука включається до скловидного сахару, коли має місце мономолекулярне включення по суті г кожної молекули канабіноїду до матриці сахару. Отже, систему постачання діючої речовини до організму згідно з винаходом можна розглядати як однофазну. Молекули природного канабіноїду довільно орієнтовані усередині во скловидного сахару. На відміну від комплексів гість-хазяїн, наприклад, комплексів з циклодекстринами, після розчинення будь-яка взаємодія між канабіноїдними сполуками та розчиненими молекулами сахару відсутня.
Включення канабіноїдної сполуки до скловидного сахару призводить до зниження температури склоутворення (Т9) скловидного сахару, зникнення То канабіноїдної сполуки та прискореного розчинення канабіноїдної сполуки. Більш того, скануючою електронною мікроскопією можна визначити, чи досягнуто д5 Включення. Переважною природною канабіноїдною сполукою є ТГК.
З метою досягнення найвищої стабільності скловидний сахар переважно має температуру склоутворення
(Т9) вище за 5092 у нормальних умовах і слабко виражену схильність до кристалізації. Нормальними вважаються умови 20 - 252С та відносна вологість до 4090.
У межах цього винаходу вираз "природна канабіноїдна сполука" включає штучні похідні канабіноїдів, які можна одержати з природних канабіноїдів і які є так само нестійкі.
У межах цього винаходу вираз "сахар" охоплює полісахариди, а вираз "цукровий спирт" - полісахаридні спирти. Переважними сахарами у цьому винаході є невідновлювальні сахари. Невіднолювальним є такий сахар, що не має і не може утворювати реакційноздатних альдегідних або кетонових груп. До невідновлювальних сахарів належать, наприклад, трегалоза та фруктани на зразок інулінів.
Переважними невідновлювальними сахарами у цьому винаході є фруктани або суміші фруктанів. Фруктан - це оліго- або полісахарид, що містить кілька ангідрофруктанових одиниць. Фруктани можуть мати полідісперсний розподіл довжини ланцюга, а їхній ланцюг може бути прямим або розгалуженим. Переважно фруктани містять здебільшого В-1,2 зв'язки, як інулін, але можуть бути й В-2,6 зв'язки, як леван. Придатні фруктани можуть надходити безпосередньо з природних джерел, але можуть бути й модифіковані. Прикладами модифікацій 75 можуть бути відомі самі по собі реакції, що призводять до подовження або скорочення ланцюга. На додаток до природних полісахаридів у цьому винаході придатні також полісахариди промислового походження, наприклад, продукти гідролізу зі скороченим ланцюгом та продукти фракціонування з модифікованою довжиною ланцюга.
Реакція гідролізу для одержання фруктану зі скороченим ланцюгом може бути ферментативною (наприклад, з ендоінулазою), хімічною (наприклад, з водним розчином кислоти), фізичною (наприклад, термічною) або з використанням гетерогенного каталізу (наприклад, з кислотним іонообмінником). Фракціонування таких фруктанів, як інулін, можна провадити шляхом кристалізації при низьких температурах, розділення колонковою хроматографією, фільтрації крізь мембрану або селективного осадження спиртом. Інші фруктани, наприклад, з довгим ланцюгом, можна одержати, наприклад, кристалізацією з фруктанів, з яких було видалено моно- та дісахариди. Припустиме є використання у цьому винаході фруктанів з розтягнутим ферментативним шляхом Га 5 ланцюгом. Далі, можна застосовувати відновлені фруктани, тобто такі, у яких кінцеві групи, звичайно фруктозні, було піддано відновленню, наприклад, борогідридом натрію у приступності каталізатору на о перехідному металі. Припустимі також хімічно модифіковані фруктани, такі, як зшиті та гідроалкільовані.
Середня довжина ланцюга в усіх фруктанах виражається як усереднений ступінь полімеризації (СП). Скорочення
СП означає середню кількість сахарних одиниць в олігомері або полімері. «ч-
Найбільш бажаними сахарами у цьому винаході є інуліни або суміші інулінів. Інуліни - це оліго- та полісахариди, що містять В-1,2-зв'язані фруктозні одиниці з о-Ю-глюкопіранозною одиницею на со відновлювальному кінці молекули і можуть мати різні ступені полімеризації (СП). Переважними є інуліниз СП СМ більшим за 6 або суміші інулінів, де кожний інулін має СП вище за 6. Ще бажанішими є інуліни з СП від 10 до 30. Найкращими є інуліни з СП у межах від 15 до 25. Інуліни зустрічаються, між іншим, у коренях та бульбах Ф рослин родин І Шасеае та Сотрозіїае Головними джерелами одержання інуліну є топінамбур, жоржина та ї- коріння цикорію. Промисловою сировиною слугує коріння цикорію. Головна відміна між інулінами, одержаними з різних природних джерел, полягає у ступені полімеризації (СП), який коливається від 6 у топінамбурі до ІСІ 4 у корінні цикорію, а у жоржині перевищує 20. Інулін - це оліго- або полісахарид, який у аморфному стані « посідає сприятливих фізико-хімічних властивостей для використання у ролі допоміжної речовини у фармаційних композиціях. До таких властивостей належать висока (регульована) - с температура склоутворення, відсутність відновлювальних альдегідних груп і, як правило, низька швидкість ч кристалізації. Крім того, інулін нетоксичний і недорогий. "» Масове співвідношення між природною канабіноїдною сполукою та сахаром або цукровим спиртом звичайно знаходиться у межах від 1:5 до 1:100, переважно у межах від 1:10 до 1:50, а найкраще у межах від 1:12 до 1: 25.
Фармаційна композиція за винаходом може бути надалі перероблена на таблетки, як звичайні оральні -і таблетки, таблетки під язик, таблетки за щоку або такі, що розпадаються або розчиняються у роті, капсули, с лозенжі, супозиторії, продукти для втирання до шкіри, порошки для пульмонарного введення або суспензії для підшкірних та внутрішньом'язових ін'єкцій. Ці випускні форми є добре відомі, і фахівцеві не буде важко надати ко композиції за винаходом бажаної форми для введення. Переважні випускні форми призначені для орального або со 50 пульмонарного введення.
Для приготування скловидних сахарів за винаходом придатним прийомом є сушка виморожуванням. - Припустимі є також розпилювальна сушка, вакуумна сушка та суперкритична сушка. Першим кроком при одержанні скловидних сахарів з включеними природними канабіноїдами буде приготування розчину, в якому обидві речовини розчиняються. Однак завдяки гідрофільній природі сахарів та ліпофільній природі канабіноїдних сполук важко знайти спільний розчинник для обох. Нами встановлено, що цю проблему можна вирішити за рахунок застосування суміші розчинників. Вода добре розчиняє сахари та цукрові спирти, тоді як всілякі о органічні розчинники, наприклад, спирти, добре розчиняють природні канабіноїдні сполуки. Оскільки вода та іме) спирти добре змішуються між собою, цілком імовірно, що при певному співвідношенні вода-спирт обидві речовини розчиняться до прийнятного ступеню. 60 Отже, цей винахід стосується також способу приготування фармаційної композиції, що містить природну канабіноїдну сполуку та скловидний сахар або суміш сахарів, де природна канабіноїдна сполука включена до скловидного сахару як мономолекулярна оболонка без утворення комплексу гість-хазяїн, який відрізняється тим, що: ) зазначену природну канабіноїдну сполуку розчиняють в органічному розчиннику, який розчиняється у воді, 65 й розчиняють у оді зазначений сахар або суміш сахарів; ) розчинену канабіноїдну сполуку та розчинений сахар або суміш сахарів перемішують до утворення достатньо стабільної суміші; ) зазначену суміш піддають сушці виморожуванням, розпилювальній, вакуумній або суперкритичній сушці.
Для одержання стабільної суміші з сахаром, водою та природною канабіноїдною сполукою придатні органічні
ВОЗЧИННИКИ, ЩО змішуються з водою, такі, як діметилсульфоксид (ДМСО), М,М-діметилформамід (ДМФ), ацетонітрил, етилацетат та нижчі спирти. Оскільки розчинник треба видаляти розпилювальною сушкою або сушкою виморожуванням, ін також переважно повинен мати прийнятний парціальний тиск при температурі сушки. Через те найприйнятнішими є нижчі спирти, або Си1-Св спирти, з розгалуженим або нерозгалуженим алкільним ланцюгом. Оптимальними є С2о-Сі спирти, як етанол, п-пропиловий спирт та (Ебутиловий спирт. 7/0 Найкращим є І-бутиловий спирт.
Співвідношення між канабіноїдною сполукою, розчинником, одою та сахаром або сумішшю сахарів обирається таким чином, щоб одержати достатньо стабільний розчин. За бажанням можна додати поверхнево активну речовину для поліпшення стабільності. Розчин вважається стабільним, якщо у ньому не з'являється туман за час обробки, наприклад, 120 хвилин, 60 хвилин, 30 хвилин або 10 хвилин. Для розпилювальної сушки 7/5 час обробки звичайно становить 30 хвилин. При сушці виморожуванням розчин повинен залишатися чистим, доки не замерзне. Час обробки здебільшого становить 10 хвилин.
Після сушки вміст води переважно має бути меншим за 395. Вміст розчинника також не має перевищувати
Зоб. Фахівцеві зрозуміло, що час, потрібний для сушки, залежить від таких факторів, як товщина зразку, температура зразку, тиск та температура у холодильнику.
Хоча застосування розпилювальної сушки для приготування склоподібних сахарів з включеною канабіноїдною сполукою призводить до суттєвого поліпшення стабільності сполук, найкращі результати дає сушка виморожуванням. Отже, переважним способом сушки за винаходом є сушка виморожуванням.
На першому етапі процесу сушки виморожуванням розчин заморожують. Бажано здійснювати цей перший етап досить швидко при температурі зразка, нижчій за Т' тобто за температуру концентрованої заморожуванням с фракції (О.Г. Теадагаеп, Еиг. У. Рпагт. зсі., 15, 115-133, 2002). При заморожуванні за температурою нижче Та одержують пористий коржик, тоді як вище Туд коржик надто щільний. Пористий коржик краще, бо його легше і) переробити на, наприклад, порошок для таблетування або пульмонарного введення. Більш того, сушка виморожуванням при температурі вище Ту може викликати кристалізацію сахару. Це улоеможливлює включення діючої речовини до скла, а відтак призведе до зниження стабільності. «- зо Наступний приклад лише детальніше ілюструє винахід і ніяким чином не обмежує його обсяг.
Приклад 1 со
Приготування та властивості інулінових стекол А?-тетрагідроканабінолу с
Матеріали
Інулін типу ТЕХ!80О3 надійшов від фірми Зепзив, Роозендаль, Нідерланди. Очищений А? -теірагідроканабінол Ф (ТГК) надала фірма Опітеа. Усі інші хімікати гатунку для аналізів закуплено на ринку. -
Методика
Фізико-хімічна характеристика інуліну
Визначення ступеню полімеризації інуліну «
Середній ступінь полімеризації (СП) інуліну визначають наступним чином: розчин інуліну підкислюють до рН 1,45 З М НОЇ. Далі підвищують температуру до 802С, коли інулін розкладається на фруктозу та глюкозу. Після - с охолодження до кімнатної температури рН підвищують до 6-8 доданням 1.5 М Маон. Співвідношення фруктози ч та глюкози визначають високоефективною рідинною хроматографією з використанням колонки Атіпех НРХ-87С. -» Проби елююють Міїїйс)-водою при 802 зі швидкістю 0,6 мл/хв. 14 детектором вимірюють кількість фруктози та глюкози. СП дорівнює співвідношенню вмісту фруктози до вмісту глюкози плюс одиниця.
Визначення кількості відновлювальних груп - Кількість відновлювальних груп визначають за Самнером наступним чином. Готують розчин 20 г 20 д со МакК-тартрат тетрагідрату, 1г дінітросаліцилової кислоти, 1г Маон та 200мг фенолу в 100мл води. До 1,5мл цього розчину додають 1,0мл водного розчину сахару для аналізу. Після того до цієї суміші додають 1О0Омкл ко свіжовиробленого водного розчину 0.24 М Ма»5Оз. Одержану суміш завихорять та вмішують на водяну баню при оо 50 95960. За 15 хвилин проби знімають з бані та дають охолонути до кімнатної температури. Гасіння проб вимірюють на довжині хвилі 620нм. Готують калібрувальну криву з використанням водних розчинів, що мають концентрацію -З глюкози 0,10-1,0Омг/мл. Виміри повторюють тричі.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК).
Температуру склоутворення (Т9) висушеного виморожуванням інуліну, урівноваженого при відносній 25 вологості 095, 4595 та 6095, визначають модульованою ДСК (диференціальний скануючий калориметр О5С 2920
ГФ! фірми ТА іпзігитепів, Гент, Бельгія). Використовують амплітуду модуляції - 0.3182С; кожні 60 с та швидкість нагрівання 22С/хв. Під час вимірювання комірку з пробою продувають азотом зі швидкістю Зб5мл/хв. Середню о точку відхилення зворотного теплового потоку на температурній кривій приймають як Ту. Ту визначають двічі.
Температуру склоутворення концентрованої виморожуванням фракції (Ту) розчину 9.6 мас.бо інуліну в суміші 60 в0/40 обс. водай-бутиловий спирт вимірюють звичайною ДСК. Розчини охолоджують до -702С зі швидкістю 109С/хв. Після того проби нагрівають до 409 зі швидкістю 22С/хв. Під час вимірювання комірку з пробою продувають гелієм зі швидкістю Збмл/хв. Середню точку відхилення зворотного теплового потоку на температурній кривій приймають як Та. Тд визначають двічі.
Фізична стабільність аморфного інуліну. 65 Для оцінки фізичної стабільності аморфного інуліну пористі коржики аморфного інуліну, одержані виморожуванням, зволожують при 202С, вміщуючи їх до кліматичних камер при відносній вологості 4595 або 6095 відповідно. Після вирівнювання візуально визначають, чи лишилися зразки незмінними або ущільнилися.
Динамічне поглинання парів
Ізотерму поглинання води висушеним виморожуванням інуліном вимірюють при атмосферному тиску та 2596 сорбциометричним аналізатором (0М5-1000 фірми З!ипасе Меазигетепі Зузіетв ІГітйей, Лондон, Велика
Британія). Засвоєння оди інуліном вимірюють при відносній вологості від 095 до 9095 приростами по 10965.
Початкова маса зразка становить біля 1Омг. Рівновага вважається досягнутою, якщо протягом 10 хвилин збільшення маси не перевищує 0,9 мкг.
Фізико-хімічна характеристика ТГК.
Розчинність у воді.
До ТГК додають у надлишку чисту воду. Одержану дисперсію перемішують магнітною мішалкою при 2026.
Після З діб суспензію центрифугують і вміст ТГК у спливаючій фазі визначають спектрофотометром на довжині хвилі 210нм. Пробу розбавляють етанолом. Будують калібрувальну криву з використанням розчинів ТГК в 75 етанолі з відомими концентраціями (1.244-12.44мкг/мл).
Динамічна сорбція парів.
Сорбцію води для ТГК визначають за методикою, наведеною вище для інуліну. ТГК розчиняють у метанолі й подають до приладу ЮМ5-1000 іпвігитепі. Під дією потоку сухого азоту метанол випарюється. Як тільки випариться біля 9095 розчиннику, до чаші подають додатковий ТГК. Цю процедуру повторюють, аж доки у чаші не набереться 15 мг чистого ТГК. Після випарювання останньої порції метанолу відносну вологість збільшують з
О до 9095 приростами по 10965.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК).
Температурну поведінку ТГК визначають мДОСК. Використовують амплітуду модуляції - 0.318920; кожні 60 с та швидкість нагрівання 22С/хв. Під час вимірювання через камеру прокачують азот зі швидкістю З5 мл/хв. У СМ чаші залишається шлір чистого ТГК. Після початкового охолодження провадять перше сканування зразку до о 502С. Завдяки цьому шлір розповсюджується по дну чаші, збільшуючи таким чином поверхню теплопередачі при другій розгортці. Далі зразок охолоджують до -402С й нагрівають до 35020.
Одержання зразків, що містять ТГК.
Приготування розчинів для розпилювальної сушки або сушки виморожуванням --
Готують три різних композиції для розпилювальної сушки та одну для сушки виморожуванням (табл.2). с
Композиції 5, 6, 9 та 12 готують нарізним розчиненням інуліну у воді, а ТГК у відповідному спирті.
Потрібне обсягове співвідношення вода/спирт підбирають шляхом випробування стабільності 1095 мас. сч розчину інуліну з різними співвідношеннями вода/спирт. Інулін розчиняють у різних обсягах води (від З до 7 Ге»! мл). Після того додають спирт у різних кількостях до загального обсягу 1О0мл. Для ТГК процедура така сама, 32 тільки оду додають до спиртового розчину ТГК. Розчин вважається достатньо стабільним, якщо під час обробки - не утворюється туман. Для розпилювальної сушки готують порції, що потребують до півгодини розпилення.
Отже, розчин має лишатися прозорим протягом принаймні цього часу. Для сушки виморожуванням розчин має лишатися прозорим, доки не замерзне. У даному випадку для цього досить 10 хвилин. Крім того, « ю досліджувалося, чи можна додавати інуліновий розчин повільно або весь одразу. З с Таблиця 2 :з» Композиції для розпилювальної сушки та сушки виморожуванням 5 900 воиюня піною забою -
Ф 8 Рооиетя вютрЮнвоююроє тт іме) оо 20 Розпилювальна сушка.
Розпилювальну сушку здійснюють у міні-сушарці моделі Виспі 190 (Вііїспі, Флавіль, Швейцарія). Типові умови -. роботи завдаються такі: температура газу азоту на вході 1482С, відповідно температура на виході 872С, витрата сушильного повітря 525л/год, уставка аспіраційного потоку 20, уставка регулятора насоса 6. Після розпилювальної сушки одержаний порошок збирають у 5бмл пляшечку та прочищають азотом біля 15хв.
Продукт зберігають при -18 20.
ГФ) Сушка виморожуванням.
Сушку виморожуванням провадять у ліофілізаторі моделі Спгізі АІрпа 2-4 (бат еп Кірр, Брейкелен, де Нідерланди). У типовому досліді до 20 мл скляних флаконів наливають 2-5 мл розчину. Розчини заморожують у рідкому азоті, після чого ліофілізують при температурі зберігання -30 «С, температурі конденсатора -532С та бо тиску 0.220 мбар протягом 1-3 діб. Потім поступово підвищують температуру зберігання до 20 оС, а тиск поступово знижують до 0,05 мбар протягом 8 годин. Зразки зберігають у вакуумному десікаторі протягом принаймні 1 доби.
Дослідження стабільності зразків, що містять ТГК.
Зразки зберігають за п'ятьма різними режимами (див. табл.3). Через нерівні проміжки часу беруть проби та 62 визначають кількість ТГК, що ще не розклався, високоефективною рідинною хроматографією. Для контролю застосовують зразки чистого ТГК та фізичної суміші ТГК з інуліном. Зразки чистого ТГК готують наступним чином. 720.5мг ТГК розчиняють у 20.00мл метанолу. 7Омкл цього розчину виливають до скляного флакону діаметром 24 мм. Після того випарюють розчинник потоком сухого азоту, залишаючи у флаконі 2,52мг чистого
ТГК. Фізичну суміш готують, відважуючи біля 192г інуліну до 24-мм флакону. Після того додають 200мкл розчину 36,025мг/мл ТГК у метанолі; одержана суміш містить 4,095 мас.9о ТГК.
Таблиця З
Режими зберігання зразків, що містять ТГК о 59111119 розрідкена ю») 11700000 повію 00009 рятдюю я -
Аналіз ТГК
Зразки аналізують високоефективною рідинною хроматографією. їх готують наступним чином. До проб додають метанол. За 10 хвилин ультразвукової обробки продукт диспергується у метанолі. Одержану суспензію трясуть вручну. Після двох днів екстрагують пробу. її центрифугують, спливаючу фазу розбавляють метанолом.
Контрольний дослід показав, що ультразвукова обробка не веде до руйнування ТГК. За дві доби екстракції суттєвого руйнування ТГК не спостерігалося. Використовують прилад ІЗСО модель 2350 з фотодіодним УФ/ВІЧ детектором (Зпітад2и 5РО-МбА) та колонку Спготраск Мисіеовії 100 С18 (4.6х25О0мм). Проби по 20мкл подають до автоматичного пробовідбирача Копігоп Іпзігитепізв НРІС 360 Айціозатріег та елююють сумішшю сч метанол/вода - 86/14 (обс.) зі швидкістю 1,5мл/хв. Оптичну щільність вимірюють на довжині хвилі 214нм. (У
Одержані дані аналізують за програмою 5РО-МХА. На хроматограмі необробленого ТГК спостерігається великий пік на час перебування 7,5хв. На хроматограмі ТГК, який було навмисне піддано частковому руйнуванню, розмір пика на час 7,бхв. зменшується, зате з'являються нові пики при меншому часі перебування. Пік на часі перебування 7,5хв. приписується ЛО-ТГК. Інші піки мають належати продуктам розкладу. Вміст (незруйнованого) -- 3о ТГК в оброблених зразках розраховують з площі під піком на часі елюювання 7,5хв. Будують калібрувальну (ее) криву на підставі розчинів ТГК у метанолі з відомими концентраціями (0-122мкн/мл). Після кожного прогону хроматографії включають кілька точок калібрування. Розчини, використані для цієї мети, не показують с помітного розкладу протягом 2 тижнів при 42С. Кожний вимір повторюють принаймні двічі. (о)
Результати їм
Фізико-хімічна характеристика інуліну Фізико-хімічні показники інуліну зведені у табл.4.
Таблиця 4
Фізико-хімічні показники склоподібного інуліну « 2 не я ч відновлювальні групи
І» й -І при ВВ х» 6095 се) ка СП інуліну становить 23. З кількох причин цю величину треба розглядати як приблизну. Інулін складається з Лінійних В-В-(2-51) зшитих олігомерів фруктози з о-0-(1-52) глюкопіранозним кільцем. Отже, СП можна
Ме розрахувати зі співвідношення глюкоза/фруктоза, як показано тут. Втім, інуліни, що випускаються - й промисловістю, можуть містити такі різновиди інуліну, де глюкозна кінцева група розщеплена. Наявність таких видів може дати перебільшене значення СП. З іншого боку, інуліни, що випускаються промисловістю, можуть містити невеличку кількість глюкози, що призводить до заниженої оцінки СП.
Завдяки специфічним зв'язкам між моносахаридними кільцями інулін може не містити жодної відновлювальної групи. Однак проба за Самнером показує, що 5.9 - 0.195 цукрових одиниць, використаних у і) нашому дослідженні, мали відновлювальні групи. Наявність відновлювальних груп можна пояснити видами іме) інуліну з розщепленими кінцевими групами, хоча присутність моносахаридів теж може відігравати роль.
Моносахаридами можуть бути глюкоза та фруктоза. Фруктоза - це невідновлювальний сахар. Однак під час 60 випробування за Самнером цей сахар піддають дії високої температури, завдяки чому фруктоза може перетворитися на глюкозу (перегрупування Лобрі де Брьойн ван Екенстейна). Справді, контрольні досліди показують наявність однієї відновлювальної групи на молекулу в пробі. Отже, виміряна кількість відновлювальних груп, мабуть, перебільшена.
Встановлена температура склоутворення (То) інуліну дорівнює 155.4 - 0.10 . Це набагато вище за Та б5 трегалози (12022) та цукрози (7622) - сахарів, які часто-густо використовують для стабілізації нестійких ліків. Високе значення Тд є важливим, бо при температурах вище То матеріал перетворюється на гумоподібну масу. У гумоподібному стані еуттєво зростає рухомість молекул у порівнянні зі склоподібним станом, а відповідно прискорюється розклад діючої речовини, що замкнена у ньому. Крім того, у гумоподібному стані може відбуватися кристалізація. Під час кристалізації включена лікарняна речовина витісняється з стабілізуючої матриці й " повністю втрачає захист. Тд може бути досить високою, однак склоподібні сахари вбирають воду з вологого повітря (див. далі). Вода слугує пластифікатором для склоподібних сахарів і суттєво знижує Та. Отже, склоподібний інулін може вбирати набагато більше води, ніж склоподібна трегалоза чи цукроза, перш ніж Та впаде до кімнатної температури.
Встановлена Ту для інуліну -2420. Ця температура також вище, ніж То трегалози (-362С) та цукрози (-392С). 7/0 У разі сушки виморожуванням бажано мати відносно високу Ту, оскільки температура зразка має лишатися нижчою за Ту, концентрована виморожуванням фракція знаходиться у гумоподібному стані, а молекули, як зазначалося вище, досить рухомі. Оскільки концентрована виморожуванням фракція має дуже високий вміст діючої речовини, швидкість розкладу може підвищуватися у порівнянні з початковим розчином. Більш того, і цьому випадку цілком можлива кристалізація сахару, що чинить несприятливу дію на лікарняну речовину. Далі, 75 сушка виморожуванням при температурі нижче Ту дає пористий коржик, а ущільнений коржик виходить при температурі вище Ту. Пористий коржик краще, бо його легше переробити, наприклад, на порошок для таблетування або пульмонарного введення.
Фізична стабільність склоподібного інуліну при 202С оцінюється за дією різних значень відносної вологості на скло. Встановлено, що на пористий коржик інуліну, одержаний сушкою виморожуванням, відносна вологість 2о 4595 не справляє жодної дії. Однак при вологості 6096 пористий коржик розсипається. Це означає, що при вологості між 4595 и 60905 зразок вбирає стільки води, що перевищується Тд. Можна на короткий час піддати одержаний виморожуванням коржик відносній вологості 60956, щоб він частково розсипався. З цього напіврозкладеного матеріалу можна робити досить міцні швидкорозчинні таблетки. Тд висушеного виморожуванням інуліну після вирівнювання при відносній вологості 0,45 та 6095 наведені на фіг.1. с
Вбирання вологи одержаного сушкою виморожуванням інуліну під дією повітря з відносною вологістю у межах від 0 до 9095 при 259 вимірюють гравіметричним аналізатором сорбції. У цілому інтервалі відносних о вологостей знайдена лінійна залежність між вбиранням води та відносною вологістю, дії якої піддається зразок (табл.5; фіг.2). Як зазначено вище, Т9 проходиться при відносній вологості між 45 та 6095. Лінійна залежність вказує на те, що у часових межах експерименту (години) кристалізація інуліну не відбувається. Коли ч--
Кристалізація має місце й утворюються безводні кристали, вміст води у зразку падає майже до нуля. З іншого боку, при утворенні кристалів, які оточують молекули води, вміст води у зразках лишається більш-менш со незмінним при зростанні відносної вологості. Ці явища спостерігалися в експериментах з поглинанням води Ге такими аморфними сахарами, як трегалоза, цукроза та лактоза. Отже, результати вказують на те, що аморфний інулін кристалізується не так активно, як трегалоза, цукроза та лактоза. Ф
Фізико-хімічна характеристика ТГК ч-
Розчинність
Розчинність ТГК визначена меншою за мкг/мл (біля О,5мкг/мл).
Динамічна сорбція парів «
Чистий ТГК абсорбує лише 0,395 води під дією відносної вологості 9095. Таке низьке засвоєння води можна віднести скоріше до адсорбції, ніж до абсорбції для ТГК. - с Диференціальна скануюча калориметрія ч На термограмі ТГК визначена Ту 109С. Також знайдено ендотермічний пік з початком на 20020. З ,» термодинамічної точки зору очікується, що одразу вище Тд матиме місце кристалізація. Однак відомо, що ТГК кристалізується погано. Отже, при кімнатній температурі ТГК знаходиться у гумоподібному або рідкому стані. Ендотермічний пік спричинений випарюванням. -і Приготування зразків, що містять ТГК с Водно-алканольні розчини для розпилювальної сушки або сушки виморожуванням До водного розчину інуліну додають три різні спирти. Визначають, як довго одержані розчини лишаються прозорими. Після розчинення 1 г ко інуліну в 4 мл води додають воду та/або спирт до загального обсягу 10мл, що дає 1Омас.95 розчин. Таким чином со 50 одержують найвищу концентрацію спирту. ТГК розчиняють у випробуваному спирті. Після того додають спирт та/(абоводу , одержуючи 0,4мас.бо розчин. Композиції, необхідні для одержання стабільного розчину (див. розділ - "Матеріали та методика"), наведені у табл. 5.
Таблиця 5
Співвідношення вода-спирт у розчинах інуліну та ТГК
Ф. 111 о мюбоводи | о спивт// ю
С вмаю | РН пропану 0 взюмаю | папою 5 жено 10 явюн 1) воюємо | лвА
Розчини для розпилювальної сушки готують доданням водного розчину інуліну до розчину ТГК. Виявляється, бо що це треба робити дуже швидко, аби не дати інуліну затуманити суміш. Розчини залишаються прозорими протягом часу, необхідного, щоб розпилити розчин. Розчин ТГК для сушки виморожуванням готують, розчиняючи бо9Омг ТГК у 20мл і-бутанолу. Кожний з 20мл скляних флаконів заповнюють 0,2З3мл розчину ТГК. Далі розчини розбавляють 0,57мл чистого І-бутанолу. Після того додають 1,2мл водного розчину інуліну (1бОмг/мл), флакони струшують вручну і негайно заморожують.
Виділення ТГК після сушки
Вміст ТГК у зразках, висушених розпиленням, одразу після одержання виявився нижчим, ніж очікуваний.
Початковий вихід становив біля 5095. Після того, як розпилювальний газ та газ від нагрівача замінили на азот, вихід зріс до 7595. У разі сушки виморожуванням зразки після сушки містили 10095 очікуваної кількості ТГК. 70 Характеристика зразків, що містять ТГК
Скануюча електронна мікроскопія
На фотознімках скануючого електронного мікроскопу (СЕМ) продуктів, висушених розпилюванням, видна наявність агломератів дрібних часток. Ці частки діаметром від 1 до 5мкм порожнисті. Малий розмір та низька щільність часток після розпилювальної сушки роблять їх дуже придатними до перероблення на сухі порошки для 7/5 Вдихання. СЕМ фотознімки контрольного продукту (інуліну без ТГК, одержаного розпилювальною сушкою у такому само режимі з такими само розчинниками) не показують жодних відмінностей. На поверхні часток
ТГК-вмістних зразків немає плям ТГК, що свідчить про включення ТГК до інулінової матриці.
Стабільність зразків, що містять ТГК
Зразки піддають дії Оо або низького вмісту Оо» (на кресленнях показаний як азот) при 20 оС та 472С
Відповідно. Крім того, на них діють двома різними величинами вологості при 202С, як зазначалося вище. Колір продуктів після виймання з розпилювальної сушарки трохи змінюється.
На фіг.3-6 наведені результати для партій 12, 5, 6 та 9. Визначено вміст ТГК. На кресленнях фракція АУ-ТГК, визначена у зразках після кількох разів витримки, представлена для п'яти різних кліматичних режимів.
Висушений виморожуванням зразок (партія 12) представлено на фіг.3. Крім п'яти кліматичних режимів, Ге зазначених вище, цю партію піддають дії температури 602С при відносній вологості 095. На фіг.4 наведені дані (5) про стабільність партії, одержаної розпилювальною сушкою з розчину в 1-РГОН та воді з вмістом 3.349065 ТГК, на фіг.5 -партії з підвищеним вмістом ТГК - 7.779565, також одержаної розпилювальною сушкою з розчину води та 1-пропанолу. Фіг.б показує дані щодо стабільності партії, одержаної розпилювальною сушкою з розчину етанолу та води з вмістом 4,0095 ТГК. -
Результати для партій, висушених розпилюванням, показують, що стабільність можна поліпшити за рахунок со відповідного складу композиції. Найбільше швидкість розкладу залежить від температури. Вологість та кисень відіграють меншу роль. Втім, треба зазначити, що зразки, які зберігаються в атмосфері азоту, скоріш за все, с занечищуються киснем. Фу
На різних кресленнях чітко видно, що стабільність продукту, одержаного сушкою виморожуванням, краща, ніж у фізичної суміші та чистого ТГК (див. фіг.7 та 8). Судячи з усього, спосіб одержання скловидних сахарів - сильно впливає на стабільність продукту.
Як видно на фіг.5, розклад продукту, висушеного виморожуванням, мінімальний в усіх випробуваних режимах, крім відносної вологості 6096. Однак дещо менша концентрація в останньому випадку може бути « спричинена тим, що у цьому стані матеріал руйнується, що може затрудняти екстракцію.
Контрольні партії т с Щоб випробувати стабілізуючу спроможність інуліну, треба порівняти наведені дані з партією, яка має таку "з саме хімічну та фізичну будову, але без інуліну. При цьому контрольна партія має складатися з окремих молекул " інуліну, а ТГК присутні лише пари. Оскільки це практично неможливо, готують дві інші контрольні партії: фізичну суміш з вмістом біля 495 ТГК й 9695 необробленого інуліну та чистий ТГК. Результати наведені на фіг.7 та 8 відповідно. - Треба зазначити, що під час приготування фізичної суміші розчин ТГК у метанолі дещо розм'якшує порошок со інуліну. Після випарювання метанолу на дні флакону утворюється більш-менш тверда плівка інуліну та ТГК.
Низькопориста плівка забезпечує додатковий захист контрольного матеріалу. Крім того, цілюом можливо, що іме) змішування метанольного розчину ТГК з сахаром вже призводить до часткового включення ТГК. о 50 Треба підкреслити, що цей самозахист відіграє певну роль і у зразках чистого ТГК, де також утворюється захисна плівка.
Claims (19)
1. Фармаційна композиція, що містить природну канабіноїдну сполуку та склоподібний цукор, цукровий спирт, о суміш цукрів або суміш цукрових спиртів, яка відрізняється тим, що природна канабіноїдна сполука включена до іме) склоподібного цукру як мономолекулярне включення без утворення комплексу гість-хазяїн.
2. Фармаційна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений цукор або суміш цукрів є 60 невідновлювальним цукром або сумішшю невідновлювальних цукрів.
З. Фармаційна композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що зазначеною природною канабіноїдною сполукою є лО-тетрагідроканабінол.
4. Фармаційна композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що зазначений склоподібний цукор має температуру склоутворення вище 50 С за нормальних умов оточення. бо
5. Фармаційна композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що зазначеним цукром або сумішшю цукрів є фруктан або суміш фруктанів.
6. Фармаційна композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що зазначеним фруктаном або сумішшю фруктанів є інулін або суміш інулінів, переважно інулін з ступенем полімеризації (СП) вище б або суміш інулінів, де кожний інулін має СП вище 6.
7. Фармаційна композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначений інулін або кожний інулін у суміші має СП від 10 до 30, переважно від 15 до 25.
8. Фармаційна композиція за будь-яким з пп. 1-7 у формі таблеток, таких як звичайні оральні таблетки, таблетки під язик, таблетки за щоку або такі, що розпадаються або розчиняються у роті, капсули, лозенжі, супозиторії продукти для втирання до шкіри, порошки для пульмонального введення або суспензії для 7/о підшкірних та внутрішньом'язових ін'єкцій.
9. Фармаційна композиція за п. 8, призначена для орального введення.
10. Фармаційна композиція за п. 8, призначена для пульмонального введення.
11. Спосіб приготування фармаційної композиції, що містить природну канабіноїдну сполуку та склоподібний цукор, цукровий спирт, суміш цукрів або суміш цукрових спиртів, причому природна канабіноїдна сполука /5 Включена до склоподібного цукру як мономолекулярне включення без утворення комплексу гість-хазяїн, який відрізняється тим, що: зазначену природну канабіноїдну сполуку розчиняють в органічному розчиннику, який розчиняється у воді, а зазначені цукор, суміш цукрів, цукровий спирт або суміш цукрових спиртів розчиняють у воді; розчинену канабіноїдну сполуку та розчинені цукор, суміш цукрів, цукровий спирт або суміш цукрових спиртів перемішують таким чином, що утворюється достатньо стабільна суміш; зазначену суміш піддають сушінню виморожуванням, розпилювальному, вакуумному або суперкритичному сушінню.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що зазначений цукор або суміш цукрів є невідновлювальним цукром або сумішшю невідновлювальних цукрів. сч
13. Спосіб за п. 11 або 12, який відрізняється тим, що зазначеною природною канабіноїдною сполукою є лО-тетрагідроканабінол. о
14. Спосіб за будь-яким з пп. 11-13, який відрізняється тим, що зазначеним цукром або сумішшю цукрів є фруктан або суміш фруктанів.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що зазначеним фруктаном або сумішшю фруктанів є інулінабо ж: суміш інулінів, переважно інулін з СП вище 6 або суміш інулінів, де кожний інулін має СП вище 6. со
16. Спосіб за будь-яким з пп. 11-15, який відрізняється тим, що зазначеним органічним розчинником є С41-Св спирт, переважно Со-Су спирт. Ге
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що зазначений спирт вибирають з групи, що включає етанол, б п-пропанол та і-бутиловий спирт, переважно І-бутиловий спирт.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 11-17, який відрізняється тим, що зазначену фармаційну композицію одержують /їЇче сушінням виморожуванням.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 11-18, який відрізняється тим, що зазначену фармаційну композицію далі переробляють на таблетки, такі як звичайні оральні таблетки, таблетки під язик, таблетки за щоку або такі, що « розпадаються або розчиняються у роті, капсули, лозенжі, супозиторії, продукти для втирання до шкіри, порошки для пульмонального введення або суспензії для підшкірних та внутрішньом'язових ін'єкцій. - с ;» -І се) іме) оо 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36961302P | 2002-04-03 | 2002-04-03 | |
PCT/EP2003/050087 WO2003082246A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-04-02 | Stabilized natural cannabinoid formulation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA79281C2 true UA79281C2 (en) | 2007-06-11 |
Family
ID=35986279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041108913A UA79281C2 (en) | 2002-04-03 | 2003-02-04 | Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030229027A1 (uk) |
UA (1) | UA79281C2 (uk) |
ZA (1) | ZA200407192B (uk) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1428526A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-16 | Rijksuniversiteit Groningen | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds |
US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
GB0320854D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Arrow No 7 Ltd | Buccal drug delivery |
US20060078955A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Lin-Zhi International | Method for retrieving delta9-THC from oral fluid |
TWI369203B (en) | 2004-11-22 | 2012-08-01 | Euro Celtique Sa | Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol |
MX2007007038A (es) * | 2004-12-09 | 2008-03-07 | Insys Therapeutics Inc | Formulacion de dronabinol en temperatura ambiente. |
TWI366460B (en) * | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
WO2008033024A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances |
WO2008033023A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Granulate containing a pharmaceutically active substance and anemulsifier and method for its manufacture |
US8788211B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
US20100111857A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8545856B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US8793075B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8721583B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9050070B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9060934B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8798932B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-08-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8731840B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8725420B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8762067B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
US8731841B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8849441B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-09-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
US8221480B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-07-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
US8629177B2 (en) * | 2010-08-24 | 2014-01-14 | Aphios Corporation | Nanoencapsulated delta-9-tetrahydrocannabinol |
US8512679B2 (en) * | 2011-03-04 | 2013-08-20 | Elwha Llc | Glassy compositions |
WO2014030053A1 (en) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Rhodes Technologies | Systems and methods for increasing stability of dronabinol compositions |
WO2015069763A2 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | First Watersign Llc | Sublingual cannabis dosage form and methods of making and using the same |
CA3111682A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
US20160143972A1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Cannamark Inc. | Method and apparatus for preparing a solid form of cannabinoid |
US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
EP3253368A4 (en) * | 2015-02-02 | 2018-08-22 | Axim Biotechnologies, Inc. | Cannabinoid and sugar alcohol complex, methods to make and use |
EP3253727A4 (en) * | 2015-02-05 | 2018-08-08 | Colorado Can LLC | Purified cbd and cbda, and methods, compositions and products employing cbd or cbda |
US9815810B1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-11-14 | Deep Cell Industries Inc. | Method of cannabinoid preservation through crystallization and other crystal structures |
US10542770B2 (en) | 2016-03-18 | 2020-01-28 | Aceso Wellness LLC | Cannabinoid emulsion product and process for making the same |
WO2017180948A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Ronald Silver | Cannabinoid and caffeine emulsifications |
JP2019511580A (ja) | 2016-04-15 | 2019-04-25 | エスアールイー ウェルネス インク.Sre Wellness Inc. | 乳化剤を使用して大麻油を親水性にする方法及び関連するカンナビノイド組成物 |
DK3474844T3 (da) | 2016-06-28 | 2022-08-29 | Trichomeshell Ltd | Doseringsform til fordampning og rygning |
US10143706B2 (en) | 2016-06-29 | 2018-12-04 | Cannscience Innovations, Inc. | Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same |
EP3528784B1 (en) * | 2016-10-21 | 2023-08-02 | APIRX Pharmaceutical USA, LLC | Suppositories comprising cannabinoids |
US10188628B1 (en) | 2016-10-27 | 2019-01-29 | Alvin Kershman | Release composition for derivatives of Cannabaceae |
US20180271826A1 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Colorado Can Llc | Dry powders of cannabinoids and methods for preparing dry powders |
WO2018233781A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Medcan Pharma A/S | SACHET OF CANNABINOIDS |
US20200289595A1 (en) * | 2017-08-03 | 2020-09-17 | CannTrust Inc. | Powdered cannabis extract |
US10272360B2 (en) | 2017-08-05 | 2019-04-30 | Priya Naturals, Inc. | Phytochemical extraction system and methods to extract phytochemicals from plants including plants of the family Cannabaceae sensu stricto |
WO2019126872A1 (en) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | CannScience Innovations Inc. | Sublingual formulations comprising cannabis resin, methods for making same and uses thereof |
US11116745B2 (en) * | 2018-01-31 | 2021-09-14 | Deep Cell Industries, Inc. | Prebiotic formulation |
US11596606B2 (en) | 2019-05-30 | 2023-03-07 | Metta Medical Inc | Activated cannabinoid controlled release compound tablet and method of forming the same |
WO2021132391A1 (ja) * | 2019-12-25 | 2021-07-01 | 日清フーズ株式会社 | 油ちょう食品用ミックス及びそれを用いた油ちょう食品の製造方法並びに油ちょう食品の食感改良方法 |
US20210393540A1 (en) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | NuRevelation, LLC | Nanoparticle-encapsulated cannabinoids and methods for making and using same |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
EP4243602A1 (en) * | 2020-11-16 | 2023-09-20 | Orcosa Inc. | Improved use of cannabinoids in the treatment of alzheimer's disease |
CN113367247B (zh) * | 2021-01-05 | 2023-11-14 | 安徽科技学院 | 一种预防肉鸡肌胃腺胃炎的饲料添加剂 |
WO2023224960A1 (en) * | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing cannabinoid compositions, processes of manufacture, and methods of use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
US5466781A (en) * | 1991-05-24 | 1995-11-14 | Chiron Therapeutics | Process for purifying bacterially produced M-CSF |
IT1271266B (it) * | 1994-12-14 | 1997-05-27 | Valle Francesco Della | Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi |
WO2001003690A1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Virginia Commonwealth University | Novel vasodilator cannabinoid analogs |
-
2003
- 2003-02-04 UA UA20041108913A patent/UA79281C2/uk unknown
- 2003-04-02 US US10/405,320 patent/US20030229027A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-08 ZA ZA200407192A patent/ZA200407192B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030229027A1 (en) | 2003-12-11 |
ZA200407192B (en) | 2005-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA79281C2 (en) | Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof | |
RU2311178C2 (ru) | Композиция, содержащая стабилизированные природные каннабиноиды | |
AU635616B2 (en) | Aerosol carriers | |
JP5137579B2 (ja) | 噴霧凍結乾燥により脂肪親和性活性物質の製剤を製造する方法 | |
US5376386A (en) | Aerosol carriers | |
US6071428A (en) | Stable compositions | |
DK174871B1 (da) | Amphotericin-B/cholesterolsulfat-sammensætning og fremgangsmåde til fremstilling af samme | |
AU2005218986B2 (en) | Powdered compositions of sensitive active materials in an at least partially amorphous state | |
US4904668A (en) | Benzoyl urea compound | |
EP1194453B1 (en) | Stabilizer for pharmacons | |
GB2090738A (en) | Suppository containing active ingredient - cyclodextrin complex | |
US20070098864A1 (en) | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying | |
KR100976073B1 (ko) | 안정화된 천연 칸나비노이드 제형 | |
IL163936A (en) | Stabilized natural cannabinoid formulation | |
BR102021015558A2 (pt) | Granulado contendo extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais para o tratamento de úlceras gástrica |