BR102021015558A2

BR102021015558A2 - Granulado contendo extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais para o tratamento de úlceras gástrica

Info

Publication number: BR102021015558A2
Application number: BR102021015558-2A
Authority: BR
Inventors: Jose Carlos Tavares Carvalho; Heitor Ribeiro Da Silva; Abrahão Victor Tavares De Lima Teixeira Dos Santos; Aline Lopes Do Nascimento; Francisco Tadeu De Moraes
Original assignee: José Carlos Tavares Carvalho; Universidade Federal Do Amapá
Priority date: 2021-08-06
Filing date: 2021-08-06
Publication date: 2023-02-07

Abstract

O granulado contendo extrato liofilizado de própolis vermelha diz respeito ao setor técnico Farmacêutico. O insumo farmacêutico ativo do granulado, trata-se da própolis vermelha proveniente da natureza. A invenção é desenvolvida no âmbito da tecnologia farmacêutica, utilizando procedimentos clássicos para obtenção do extrato liofilizado de própolis vermelha, do granulado e, para a padronização em fenóis e flavonoides totais. A forma de granulado, que é obtida após a mistura dos componentes de maneira sistemática e validada industrialmente, contendo extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais, apresenta perfil de liberação dos marcadores ativos otimizada e propriedades de fluxo consistentes, para emprego em diferentes formas de apresentação para administração oral, como adjuvante no tratamento de úlceras gástrica.

Description

GRANULADO CONTENDO EXTRATO LIOFILIZADO DE PRÓPOLIS VERMELHA PADRONIZADO EM FENÓIS E FLAVONOIDES TOTAIS PARA O TRATAMENTO DE ÚLCERAS GÁSTRICA

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção descreve a obtenção de uma forma farmacêutica sólida contendo extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais para tratamento de úlceras gástricas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Após busca minuciosa no banco de dados de patentes nacional e internacional, não foi encontrado produto semelhante ou que possa competir com este granulado contendo extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais para o tratamento de úlceras gástricas.

[003] A presente invenção também pode ser utilizada como base para desenvolvimento tecnológico de outras formas farmacêuticas envolvendo o extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais como cápsulas, pós, comprimidos, entre outras.

[004] O granulado deste estudo é constituído pelos ativos polares provenientes da própolis vermelha padronizada em fenóis e flavonoides totais.

[005] O extrato de própolis vermelha padronizado em polifenóis tem sua descrição com atividades biológicas e constituição química bem detalhada, com estudos corroborativos, no protocolo de depósito de patente BRPI0803475A2.

[006] A própolis começou a ganhar destaque como meio de tratamento para problemas de saúde na década de 60 na antiga União Soviética e em países do leste europeu. Na metade da década de 80 foi quando se tornou um importante produto na medicina integrativa e complementar, sendo importado principalmente pelo Japão (LUSTOSA et al., 2008).

[007] No Brasil, o interesse pela própolis começou a surgir na década de 80 com um trabalho que descrevia as propriedades terapêuticas da própolis e sua utilização como antibiótico natural. Sua composição química é bastante complexa e variada, sendo diretamente relacionada com a flora de cada região visitada pelas abelhas (PARK et al., 2002). Dentre seus constituintes químicos, a própolis vermelha contém flavonoides (como a galanina, quercetina e kaempferol), ácidos aromáticos e ésteres, aldeídos e cetonas, terpenoides e fenilpropanoides, além de aminoácidos, polissacarídeos e ácidos graxos (HU et al., 2005; HAYACIBARA et al., 2005; OZKUL et al., 2004; MATSUDA et al., 2002).

[008] De todos esses grupos de compostos os que chamam mais atenção de pesquisadores e de indústrias farmacêutica e cosmética, são os polifenóis e flavonoides, em razão da sua potente ação antioxidante, anti-inflamatória e imunomoduladora

[009] Os polifenóis da própolis vermelha são os metabólitos que mais provocam interesse na pesquisa devido serem consideradas os principais componentes benéficos do produto em virtude da sua potente ação antioxidante, anti-inflamatória e imunomoduladora. Para obter este efeito, o consumo estabelecido é de 500 mg/dia de extrato seco concentrado ou o equivalente a 5 mg/dia de compostos fenólicos.

[010] De modo geral, a própolis apresenta eficácia em diferentes aplicações. Pesquisas já demonstraram a atividade biológica no que se refere à ação antiinflamatória, o que inclui diversos mecanismos moduladores relacionados aos processos inflamatórios tais como: artrite reumatoide, artrose, formação de edema e dor.

[011] Certos flavonoides podem bloquear os processos biossintéticos aos quais estão envolvidas as enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, através da inibição da COX-2 e de óxido nítrico sintase (GUPTA et al., 2016). A imunomodulação que flavonoides como a quercetina e a luteolina exercem através da ativação do sistema complemento, reduz a adesão de células inflamatórias ao endotélio vascular, produzindo diminuição da resposta inflamatória (FRIESENECKER et al., 1995; PANCHE; DIWAN; CHANDRA, 2016).

[012] A potente ação antioxidante da própolis vermelha está correlacionada com o alto conteúdo de flavonoides totais e a atividade anti-radicais livres em extratos de própolis (ANDRADE et al., 2017), em consequência das suas propriedades de óxido-redução, as quais podem desempenhar um importante papel na absorção e neutralização de radicais livres (DEGÁSPARI; WASZCZYNSKYJ, 2004), proporcionando efeito protetor contra danos causados pelos processos oxidativos celulares (REIS et al., 2019).

[013] As úlceras gástricas são condições que estão relacionadas com o desequilíbrio entre os fatores agressores e mecanismos protetores, ocasionando um processo inflamatório. A origem dessa doença é multifatorial, podendo ser causada por fatores como estresse, má alimentação, fatores hereditários, uso indiscriminado de anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), ingestão de álcool, entre outros (CARVALHO. 2013).

[014] Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) são medicamentos usados no mundo todo para o tratamento de inflamações, febres e dores. No entanto, o seu uso prolongado e indiscriminado está associado ao desenvolvimento de úlceras gástricas. Esse fato ocorre devido ao mecanismo de ação dos AINES, pela inibição de enzimas ciclooxigenases (COXs) e enzimas responsáveis pela produção de prostaglandinas (PGs), a partir da cascata do ácido araquidônico (AA). Essa diminuição na síntese de PGs no trato gastrointestinal compromete o controle da secreção gástrica, liberação de muco e fluxo sanguíneo, acarretando na formação da úlcera.

[015] Apesar da diversidade de drogas disponíveis para o tratamento de úlceras gástricas, ainda não existe uma droga capaz de agir no mecanismo multifatorial envolvido na doença, que garanta a remissão das úlceras, com baixos efeitos colaterais e que não comprometa o paciente que faça uso dessa droga cronicamente.

[016] Entre as principais moléculas bioativas derivadas de vegetais que possuem atividade antiulcerogênica, destacam-se os carotenoides, flavonoides, taninos e saponinas triterpênicas (AWAAD; EL-MELIGY; SOLIMAN, 2013), corroborando com o grande potencial das plantas medicinais e outros produtos derivados de origem natural como alternativa para o tratamento de úlceras gástricas seja como fonte no desenvolvimento de novas substâncias ou como produtos adjuvantes no tratamento desta doença.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[017] Para a obtenção do granulado contendo extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoides totais é aplicada duas etapas distintas. A primeira consiste na extração e padronização do extrato liofilizado em fenóis totais e flavonoides, que consiste em um processo de turbólise realizado em um processador industrial a temperatura ambiente na ausência de luz, na proporção de 1:10 (própolis vermelha e etanol 70%, respectivamente). Posteriormente, a solução extrativa é concentrada em evaporador rotativo e, congelado em freezer -80 oC e liofilizado.

[018] A composição do extrato de própolis vermelha liofilizado é diferenciado, pois, além de possuir alto teor de polifenóis e flavonoides na sua composição, a técnica de liofilização permite a formação de partículas mais homogêneas que são adsorvidas aos excipientes utilizados para a produção do granulado final.

[019] A segunda etapa envolve a incorporação dos componentes sólidos ao princípio ativo. Os componentes são: celulose microcristalina (1 a 5%), amido de milho (30 a 50%), lactose monohidratada (10 a 15%) e dióxido de silício coloidal intragranular 300 (5 a 25%).

[020] É preciso pesar os ingredientes em pó, um a um, colocando-os num saco plástico de tamanho adequado e ao término da pesagem, misturar e homogeneizá-los intensamente, após este procedimento, associá-los ao princípio ativo para o preparo de um pó.

[021] Iniciar o processo de homogeneização do pó, colocando uma quantidade necessária do granulado base e princípio ativo, e iniciar a mistura em homogeneizador industrial, sempre na velocidade mais baixa. A agitação deve ser realizada até incorporação total do pó ao princípio ativo.

[022] Como agente aglutinante para a granulação é usado etanol 99%, pois possui alta volatilidade e boa ação aglutinante na formação dos grânulos. Após a homogeneização do pó com o princípio ativo, uma quantidade de etanol 99% é adicionada para a formação da massa e posterior granulação. O produto final culmina na obtenção de um de granulado contendo o insumo ativo de origem natural. Vale ressaltar que, a técnica de liofilização é inédita na forma apresentada na invenção.

[023] A utilização de produtos advindos de insumos de origem natural sem o controle de qualidade específico é um grave problema que o consumidor em geral enfrenta. Há a necessidade de um controle de qualidade minucioso, de modo que a credibilidade dos produtos derivados de vegetais, seja reforçada em relação aos sintéticos, o que consequentemente se apresentaria como nova opção de tratamento disponível á população e ao mercado.

[024] Como parte do desenvolvimento da pré-formulação, os ativos foram estudados de acordo com os marcadores fitoquímicos da própolis vermelha, fenóis e flavonóide totais.

[025] As quantificações de fenóis totais e flavonoides foram realizadas empregando espectrofotômetro UV-mini 1240 (Shimadzu). A análise de fenóis totais foi baseada na reação de Folin-Ciocalteau, onde o padrão utilizado foi o ácido gálico com grau de pureza ≤ 98% (SÁ et al., 2015). Para a quantificação de flavonoides totais empregou-se a metodologia de oxirredução validada por Sobrinho et al. (2008), e foi utilizado rutina (Sigma-Aldrich), com grau de pureza ≤ 94% como padrão.

[026] Foram avaliadas as propriedades físico-mecânicas da formulação. Todas as análises foram realizadas em triplicata.

[027] A fim de determinar as possíveis interações químicas entre os ativos e excipientes, os espectros de FT-IR foram obtidos usando aparelho IRAffinity (Shimadzu, Japão). Os espectros foram registrados no modo de transmissão entre 4000 a 400 cm-1 com resolução de 0,44 cm-1. A amostra foi comprimida com KBr (1: 100 p/p) antes da aquisição e o valor de fundo de KBr puro foi adquirido antes das amostras serem analisadas.

[028] A distribuição de tamanho de partícula foi realizada nas amostras utilizando tamises com tamanho de malha de 740 µm, 590 µm, 350 µm, 250 µm, 177 µm, 125 µm e 74 µm (IC, Londres, R.U). Os tamises foram agitados durante 10 min. O diâmetro médio dos granulados foi calculado a partir da porcentagem em massa dos granulados retidos em cada tamis individual.

[029] Foram obtidas micrografias da superfície da formulação, através de microscopia eletrônica de varredura (MEV), utilizando microscópio T3030 Plus Tabletop (Hitachi, Japão), operado a 15 kV.

[030] O granulado contendo o extrato liofilizado de própolis vermelha padronizado em fenóis e flavonoide totais segundo a invenção é adicionalmente explicado por meio dos desenhos anexos nos quais:

[031] Na figura 1A observa-se o gráfico que contém curva de calibração utilizada na quantificação de fenóis totais e na figura 1B gráfico que contém curva de calibração utilizada na quantificação de flavonoides totais, com R2 = 0,9966 e R2 = 0,998, respectivamente, comprovando a adequação do método ao intervalo avaliado. O teor de fenóis totais e flavonoides obtido no granulado foi de respectivamente 7,67 mg/mL e 21,14 μg/mL

[032] Na figura 2 pode-se observar as propriedades físico-mecânicas da formulação.

[033] Na figura 3 observa-se o espectro na região do infravermelho dos excipientes da formulação, do extrato de própolis liofilizado e da formulação.

[034] Na figura 3 observa-se fotomicrografia da formulação.

Claims

Produto na forma de granulado contendo extrato liofilizado de própolis vermelha para tratamento de suporte de úlceras gástrica proporcionada pela utilização do produto natural em questão;
Produto na forma de cápsulas contendo extrato liofilizado de própolis vermelha para tratamento de suporte de úlceras gástrica proporcionada pela utilização do produto natural em questão de acordo com reinvindicação 1 caracterizado por basear-se nas mesmas metodologias de preparo e caracterização;
Produto na forma de comprimidos contendo extrato liofilizado de própolis vermelha para tratamento de suporte de úlceras gástrica proporcionada pela utilização do produto natural em questão de acordo com reinvindicação 1 caracterizado por basear-se nas mesmas metodologias de preparo e caracterização;
Produto na forma de pó contendo extrato liofilizado de própolis vermelha para tratamento de suporte de úlceras gástrica proporcionada pela utilização do produto natural em questão de acordo com reinvindicação 1 caracterizado por basear-se nas mesmas metodologias de preparo e caracterização;
Produto na forma farmacêutica de liberação controlada contendo extrato liofilizado de própolis vermelha para tratamento de suporte de úlceras gástrica proporcionada pela utilização do produto natural em questão de acordo com reinvindicação 1 caracterizado por basear-se nas mesmas metodologias de preparo e caracterização.