UA78042C2 - 2,5-bisubstituted 3-mercaptopentanoic acid - Google Patents
2,5-bisubstituted 3-mercaptopentanoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- UA78042C2 UA78042C2 UA20041109447A UA20041109447A UA78042C2 UA 78042 C2 UA78042 C2 UA 78042C2 UA 20041109447 A UA20041109447 A UA 20041109447A UA 20041109447 A UA20041109447 A UA 20041109447A UA 78042 C2 UA78042 C2 UA 78042C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- itself
- option
- substituted
- Prior art date
Links
- PTPQZNNAUUSACC-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpentanoic acid Chemical class CCC(S)CC(O)=O PTPQZNNAUUSACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101000694009 Aspergillus niger Carboxypeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 44
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102100032936 Carboxypeptidase M Human genes 0.000 description 3
- 108090000007 Carboxypeptidase M Proteins 0.000 description 3
- 102100026678 Carboxypeptidase N catalytic chain Human genes 0.000 description 3
- 102000053750 Carboxypeptidase O Human genes 0.000 description 3
- 108700039394 Carboxypeptidase O Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 3
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- AVZDGFRDSOPFCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC(I)=C1 AVZDGFRDSOPFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- KMHZPJNVPCAUMN-UHFFFAOYSA-N Erbon Chemical compound CC(Cl)(Cl)C(=O)OCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl KMHZPJNVPCAUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OCAJMURFVZWFPX-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OCAJMURFVZWFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(I)=C1 QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC(CCN)=C1 GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYPSHVDSAPASP-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=N1 BLYPSHVDSAPASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGVOSGGRHAKOE-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CN=C1 MQGVOSGGRHAKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZAXFLWCDPQVHO-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CS1 AZAXFLWCDPQVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102100035024 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028045 P2Y purinoceptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096700 P2Y purinoceptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229910007262 Si2M Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 108010054837 carboxypeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- VKVCLXDFOQQABP-BYPYZUCNSA-N guanidinoethylmercaptosuccinic acid Chemical compound NC(=N)NCCS[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKVCLXDFOQQABP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000009124 positive feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сполук, та їх фармацевтично прийнятних, солей які інгібують 2 основні карбоксипептидази, більш особливо карбоксипептидазу І, і, таким чином, можуть застосовуватися у попередженні та лікуванні хвороб, де інгібування карбоксипептидази О є благотворним, як-то тромбозу та підвищеної здатності до коагуляції у крові та тканині, атеросклерозу, рубцевих зрощень, дермального рубцювання, раку, фіброзних станів, запальних хвороб та тих станів, яким корисне підтримання або підвищення рівня брадикініну у тілі. Згідно з наступними аспектами винахід стосується сполук винаходу для застосування у 70 терапії, способів одержання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять, принаймні, одну сполуку винаходу, або й фармацевтично прийнятну сіль як активну складову, та застосування активних сполук у виробництві медикаментів для вказаного вище медичного застосування.
Фібриноліз є результатом ряду ферментних реакцій, що призводять до розщеплення фібрину плазміном
Активація плазміногену є головним процесом у фібринолізі. Розщеплення плазміногену до плазміну здійснюється 12 активаторами плазміногену, активатором плазміногену тканинного типу (т-АП) або активатором плазміногену урокіназного типу (у-АП). Початкове розщеплення фібрину у плазмі створює карбокси-термінальні лізинові залишки, що є ділянками з високою спорідненістю до зв'язування плазміногену. Оскільки плазміноген, зв'язаний з фібрином, набагато легше активується до плазміну, ніж вільний плазміноген, цей механізм забезпечує регуляцію фібринолізу з позитивним зворотним зв'язком.
Один з ендогенних інгібіторів фібринолізу є карбоксипептидазою Ц(КПО) КП! також відома як карбоксипептидаза В плазми, активний інгібітор здатного до активації тромбіном фібринолізу, (АТФ), карбоксипептидаза К та індуцибельна карбоксипептидазна активність КП утворюється протягом коагуляції та фібринолізу з її попереднику проКПО під дією протеолітичних ферментів, як-то тромбіну, тромбін-тромбомодулінового комплексу або плазміну. КПИО відщеплює основні амінокислоти на с карбокси-закінченні фібринових фрагментів. Втрата карбокси-термінапьних лізинів і тим самим ділянок Ге) зв'язування лізину з плазміногеном далі сприяє інгібуванню фібринолізу. Припускають, що інгібуванням втрати ділянок зв'язування лізину з плазміногеном і тим самим зменшенням швидкості утворення плазміну, ефективні інгібітори карбоксипептидази О сприятимуть фібринолізу.
Відомо, що 2-меркаптометил-3-гуанідиноетилтюпропанова кислота є інгібітором карбоксипептидази М. сч
Недавно показано, що ця сполука інгібує КПИ, (Непапк», 0. еї а!., Віоспітіса еї Віорнузіса Асіа, 1034 (1990) 86-92. «Її
Відомо, що гуанідиноетилмеркаптобурштинова кислота, - інгібітор карбоксипептидази М. Недавно показано, що ця сполука інгібує КПИ, (Евіюп, 0. .., еї аї., дошигпаї ої Віоіодіса! Спетізігу, 266 (1991) 21833-218381І. о
Інгібітори КПО розкриті у УУО 00/66550, УУО 00/66557, УМО 03/013526 та УУО 03/027128 і фармацевтичний склад, со що містить інгібітор КПШ та інгібітор тромбіну, розкриті у УМО 00/66152. Інгібітори карбоксипептидази В плазми 3о розкриті у УМО 01/19836. Інгібітори ІАТФ розкриті у УУХО 02/14285. в
Тепер знайдені особливо ефективні сполуки формули (І), як інгібітори карбоксипептидази У, які, таким чином, корисні, як медикаменти для лікування або профілактики станів, де інгібування карбоксипептидази М є благотворним. « ю Таким чином, представлений винахід стосується сполук формули (1): З с 1 )» в я со () -І де: со В" - феніл (як варіант, заміщений групою: галоген, гідрокси, ціано, С 44алкіл (що сам, як варіант о моно-заміщений групою: ціано, гідрокси або феніл), Сідлалкоксил (що сам, як варіант, заміщений тетрагідрофуранілом), СЕз, ОСРЕз, метилендіокси, сову, 5(0)287, феніл (що сам, як варіант, заміщений шк галогеном), феноксил (що сам, як варіант, заміщений галогеном) або тетрагідрофуранілоксил), нафтил,
Кз піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-2,4-діон-іл (як варіант, заміщений С. .лалкілом) або тетрагідротієніл; 2 - амінопіридиніл, амінотіазоліл або 3-азабіцикло!Ї3,2,1|октил;
ВЗ - гідрокси, Сі лалкоксил (що сам, як варіант, заміщений фенілом (що сам, як варіант, заміщений 22 галогеном) або піридинілом), МЕ?ВУ або М-зв'язане п'яти- або шестичленне гетероциклічне кільце (незаміщене
Ф! або моно-заміщене групою: гідрокси, оксо, С. лалкіл (що сам, як варіант, заміщений гідрокси або МНфенілом),
СОС. далкіл) або феніл (що сам, як варіант, заміщений галогеном),; по в - МеВ або М-зв'язаний п'яти- або шестичленний гете і й; -замі й : роцикл (незаміщений; моно-заміщений групою: гідрокси, оксо, С. .далкіл (що сам, як варіант, заміщений гідрокси або МНфенілом), СО»5(Суі далкіл) або феніл (що бо сам, як варіант, заміщений галогеном); або конденсований з бензольним кільцем, що, як варіант, заміщене
Сі далкоксиу; 25, 859, в та 28. незалежно, - гідроген, С. .лалкіл як варіант, заміщений групою: галоген, ціано, гідрокси, феніл (що сам, як варіант, заміщений групою: галоген або метилендіокси), піридиніл, СО2Н або СО5(Су далкіл)) в або Со лалкеніл; за умови, що коли В! - б-амінопіридин-З-іл, то 2 - заміщений феніл, нафтил, піридиніл,
1,2,3,4-тетрагідропіримідин-2,4-діон-іл (як варіант заміщений С. лалкілом) або тетрагідротієніл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі.
Сполуки формули (І) існують в ізомерних формах, і представлений винахід стосується усіх таких форм та їх сумішей в усіх пропорціях. Як чисті енантіомери, так і рацемічні суміші та рівні та нерівні суміші двох енантіомерів охоплені рамками представленого винаходу. Зрозуміло, що усі можливі діастереоізомерні форми охоплені рамками винаходу.
Термін С.і.лалкіл означає лінійну або розгалужену алкільну групу, що має у ланцюгу від 1 до 4 атомів карбону. Приклади алкілу охоплюють метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та /о трет-бутил.
Термін С.і.лалкоксил означає алкіл-О-групу, де алкіл має лінійний або розгалужений ланцюг, приклади охоплюють метоксил та етоксил.
Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод (але є, наприклад, флуором або хлором).
М-зв'язаним п'яти- або шестичленним гетероциклом є, наприклад, піролідиніл, піперидиніл або піперазиніл.
Згідно з одним конкретним аспектом представлений винахід стосується сполуки формули (І), де В! - феніл
Ляк варіант, заміщений групою: галоген, гідрокси, ціано, С. .4алкіл (що сам, як варіант, моно-заміщений ціано або гідрокси), Сі.далкокси, СЕз, ОСЕз, метилендіокси, С(ІО)МН», 5(0)2МН» або феніл (що сам, як варіант, заміщений галогеном)), піридиніл або тетрагідротієніл; о- амінопіридиніл, амінотіазоліл або З-азабіцикло|3,2,октил; за умови, що коли В2 - в-амінопіридин-З-іл, то В! - заміщений феніл, піридиніл або тетрагідротієніл; або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або сольвату такої солі.
Згідно з іншим аспектом винахід стосується сполуки формули (І), де БК! - феніл (як варіант, заміщений (наприклад, несучий 1 або 2 замісника) групою: галоген, гідрокси, ціано, Сі.алкіл (що сам, як варіант, моно-заміщений ціано, гідрокси або фенілом), С-.лалкокси, СЕз, ОСЕз, метилендіокси, фенокси (що сам, як варіант, заміщений галогеном), тетрагідрофуранілокси або тетрагідрофуранілметокси), нафтил, піридиніл або ЄМ тетрагідротієніл. о
Згідно з іншим аспектом представлений винахід стосується сполук формули (І), де В! - феніл (заміщений (наприклад, моно-заміщений) групою: галоген, гідрокси, ціано, Сі.лалкіл (що сам, як варіант, моно-заміщений ціано або гідрокси), Сі. лалкоксил (наприклад, метоксил), СЕз або метилендіоксил) або тетрагідротієніл.
Згідно з ще одним аспектом представлений винахід стосується сполуки формулі- (І), де Б! - феніл см 3о Ямонозаміщений групою: галоген (наприклад, хлор або флуор), гідрокси, ціано, Сіалкіл (монозаміщений «Ж ціаногрупою), СЕз або метилендіоксил) або тетрагідротієніл.
Амінопіридинілом, наприклад, є б-амінопіридин-З-іл. Амінотіазолілом, наприклад, є 2-амінотіазол-5-іл. о
З-азабіцикло|3,2,1)октилом, наприклад, є 3-азабіцикло!|3,2,1|окт-8-ил. (ее)
Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується сполуки формули (І), де К2 - амінопіридин їч- (наприклад, б-амінопіридин-3-іл).
Сполуки представленого винаходу можна одержувати способами, описаними у літературі |наприклад, УМО 00/66557|, або способами з Прикладів 1, 26 або 51, наведених нижче. Необхідно взяти до уваги, що функціональні групи проміжних сполук у способах із літератури або із Прикладів 1, 26 або 51, необхідно « 70 Захищати захисними групами Одержання деяких інтермедіатів представлено у Схемах 1 та 2. шо! с Наприклад, сполуку формули (І) одержують реакцією сполуки формули (ІІ) 1 ! во ВИСИТ од «(І - і 1 і 1 х де К' визначена вище або охоплює групу, що може далі реагувати з утворенням групи К", К" є придатною со захисною групою (як-то Сі валкіл (наприклад, трет-бутил)), а В? визначена вище, або аміно-функціональна група В о 2 може бути захищеною (наприклад, трет-бутоксикарбонілом), з тіолом формули І1-5Н, де І - придатна захисна 5р Група (наприклад 4-метоксибензил), у присутності придатного каталізатору (наприклад, гідриду натрію) та у ве придатному розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміді) з утворенням сполуки формули (ІІ):
Ко) в с щи оф) о та, як варіант реакцією функціональної групи на Б! (наприклад, В! може охоплювати кислотну групу, яку можна сполучати з функціональною аміногрупою з утворенням аміду у присутності каталізатору (як-то НАТУ)), а бо далі видаленням захисної групи, якщо необхідно. Функціональні групи, необхідні для захисту, охоплюють гідроксильні, карбоксильні та аміногрупи. Придатні захисні групи для пдроксигруп охоплюють триалкілсиліл або діарилал-кілсиліл (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), тетрапдропіраніл, метоксиметил, бензилоксиметил та 4-метоксибензил. Придатні захисні групи для карбоксигруп охоплюють етилові, трет-бутилові і бензилові естери. Придатні захисні групи для аміногруп охоплюють бо трет-бутилоксикарбоніл, 2,4,6-триметоксибензил та бензилоксикарбоніл Застосування захисних груп описано в
ІРгоїесіїме ОСгоишрз іп Огдапіс Зупіпевзів, третє видання, Т. МУ. Сгеепе 5 Р.О.М Уушіе, УМіеу-Іпіегзсіепсе (1999)).
Захисною групою може також бути полімерна смола, як-то смола Ванга або 2-хлортритильна хлоридна смола.
Сполуки винаходу є інгібіторами карбоксипептидази /, тому припускають, що вони корисні у таких станах, де інгібування карбоксипептидази О є бажаним, як-то у лікуванні або профілактиці тромбозу та підвищеної здатності до коагуляції у крові та тканинах, атеросклерозу, рубцевих зрощень, дермального рубцювання, раку, фіброзних станів, запальних хвороб та таких станів, при яких вигідне підтримання або підвищення рівню брадикініну у тілі ссавців, як-то людей.
Згідно з наступним аспектом винаходу сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, або 7/0 сольват, або сольват такої солі, застосовують у лікуванні або профілактиці тромбозу. Згідно з іншим аспектом винаходу сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або сольват такої солі, застосовують у виробництві медикаменту для лікування або профілактики тромбозу.
Відомо, що підвищена здатність до коагуляції може привести до тромбо-емболічних хвороб. Стани, асоційовані з підвищеною здатністю до коагуляції та тромбо-емболічних хвороб, які можна навести, охоплюють /5 резистентність стосовно білку С та спадковий або набутий дефіцити антитромбіну І, білку С, білку З та гепаринового кофактору І. Відомо, що інші стани, асоційовані з підвищеною здатністю до коагуляції та тромбо-емболічних хвороб, охоплюють кровоносний та септичний шок, циркулюючі антифосфоліпідні антитіла, гипергомоцистеїнемію, індуковану гепарином тромбоцитопенію та дефекти фібринолізу. Сполуки винаходу, таким чином, показані у терапевтичному та/або профілактичному лікуванні цих станів.
Інші хворобливі стани, які можна навести, охоплюють терапевтичне та/або профілактичне лікування тромбозу вен та емболії легенів, тромбозу артерій (наприклад, у мікроінфаркті, нестабільній стенокардії, інсульті від тромбозу та тромбозі периферичних артерій) системної емболії, звичайно від передсердя при фібриляції передсердя або від лівого шлуночка після трансмурального інфаркту міокарда.
Сполуки винаходу подалі необхідні у лікуванні станів, де є небажаний надлишок прокпПпО/КПИ. сч
Більш того, сполуки винаходу, як очікувано, корисні у профілактиці реоклюзії та рестенозу (тобто тромбозу) після тромболізу, підшкірного транслюмінального втручання (ПТВ) та після операцій коронарного о); шунтування; попередженні повторного тромбозу після мікрохірургії та загальної судинної хірургії.
Подалі показання охоплюють терапевтичне та/або профілактичне лікування синдрому диссемінованої внутрішньосудинної коагуляції, обумовленої бактеріями, складною травмою, інтоксикацією або деяким іншим с зо механізмом, фібринолітичне лікування, коли кров є у контакті зі сторонніми поверхнями в тілі, як-то судинними трансплантатами, судинними стентами, судинними катетерами, механічними та біологічними штучними клапанами - або деякими іншими медичними пристроями, та фібринолітичне лікування, коли кров у контакті з медичними о пристроями поза тілом, як-то у серцево-судинній хірургії з застосуванням апарату "серде-легені" або у гемодіалізі.
Крім того, сполуки винаходу, як очікують, корисні у профілактиці розвитку атеросклерозу та відторгнення со з5 пересадженого пацієнтові органа, наприклад, пересадженої нирки. ча
Сполуки винаходу також, як очікують, корисні у інгібуванні розвитку та прогресування пухлини.
Більш того, сполуки винаходу, як очікують, корисні у лікуванні будь-якого стану, у якому фіброз є сприятливим фактором. Такі фіброзні стани охоплюють кістозний фіброз, легеневу фіброзну хворобу, наприклад, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), « фіброзном'язову дисплазію, фіброзну хворобу легенів та недостатність фібрину в очах при офтальмологічній шв с хірургії.
Сполуки винаходу також, як очікують, корисні у лікуванні запалення. Зокрема, винахід застосовують для )» лікування або попередження запальних хвороб, як-то астми, артриту, ендометріозу, запальних кишкових хвороб, псоріазу та атопічного дерматиту.
Сполуки винаходу також, як очікують, корисні у лікуванні нейродегенеративних хвороб, як-то Альцгеймера та -І Паркінсона.
Сполуки винаходу також, як очікують, корисні у лікуванні станів, для яких відома корисність від со підтримання або підвищення рівню брадикініну. Такі стани охоплюють гіпертензію, стенокардію, серцеву о недостатність, легеневу гіпертензію, ниркову недостатність та недостатність органу.
Сполуки винаходу також комбінують та/або співзастосовують з деякими антитромботичними засобами різного ве механізму дії, як-то антикоагулянтами (наприклад, антагоністом вітаміну К, нефракціонованим або низької
Ге молекулярної маси гепарином, синтетичним гепариновим фрагментом, як-то фондапаринуксом, інгібітором тромбіну, інгібітором фактору Ха або іншим інгібітором фактору/ферменту коагуляції, фактору рекомбінантної коагуляції, як-то рекомбінантного активованого білюу С людини) або антитромбоцитарними засобами (як-то ацетилсаліциловою кислотою, дипіридамолом, тиклопідином, клопідогрелом або іншим антагоністом
АДФ-рецептору (як-то Р2У12 або Р2У1), рецептором тромбоксану та/або інгібітором синтетази, антагоністом іФ, рецептору фібриногену, міметиком простацикліну або інгібітором фосфодіестерази). Сполуки винаходу подалі ка комбінують та/або співзастосовують із тромболітиками, як-то тканинним, активатором плазміногену (натуральним, рекомбінантим або модифікованим), стрептокіназою, урокіназою, проурокіназою, анізоїлованим бо плазміноген-стрептокіназним активаційним комплексом (АПСАК), активаторами плазміногену слинної залози тварин та аналогічними, у лікуванні тромботичних хвороб, особливо, інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та тяжкої легеневої емболії.
Сполуки винаходу повинні мати перевагу за селективністю до карбоксипептидази І порівняно з карбоксипептидазою М більше 100:1, наприклад, більше 1000:1, застосовуючи аналіз, описаний нижче. 65 Інгібувальна дія сполук представленого винаходу визначена за допомогою аналізу, описаного у: |Оігк
Непагікв, бЗітоп Зспагре та Магс мап Запае, Сіїпісаї Спетівігу, 31,1936-1939 (1985); та МУеі МУапо, Рік Б.
Непагікв, бітоп 5. ЗсПпагре, доигпаї ої Віоіодіса! Спетізігу, 269, 15937-15944 (1994)).
Таким чином, представлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або сольвату такої солі, як визначено вище, для застосування у терапії.
Згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або й фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або сольвату такої солі, як визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії.
У контексті представленого винаходу, термін "терапія" охоплює "профілактику", якщо немає особливої вказівки про протилежне. Термін "терапевтичне" та "терапевтично" треба розуміти відповідно. 70 Винахід також стосується способу лікування стану, де інгібування карбоксипептида-зи ) є благотворним для ссавців, що потерпають від названого стану або при його ризику, який полягає у призначенні ссавцям терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або сольвату такої солі, як визначено вище.
Для вищезгаданого терапевтичного застосування призначене дозування потрібно змінювати відповідно /5 застосованій сполуці, способу призначення, потребам лікування та вказаному розладу.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або сольвати їх солей можна застосовувати окремо, але їх звичайно, застосовують у вигляді фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І), сіль, сольват або сольват солі (активна складова) об'єднана з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу призначення, фармацевтична композиція, 2о наприклад, містить активну складову у кількості від 0,05 до 9У9масор, як-то від 0,05 до 8Омасоуо, наприклад, від 0,10 до 7Омасоб, як-то від 0,10 до 5Омасо», усі проценти віднесені до загальної маси композиції.
Представлений винахід також передбачає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або сольват такої солі, як визначено вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. сч
Винахід подалі передбачає спосіб отримання фармацевтичної композиції винаходу, яка містить суміш сполуки формули (І) або П фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сольвату такої солі, які визначено вище, з о); фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Винахід охоплює похідні сполук формули (І), що мають біологічну функцію сполук формули (І), як-то проліки. Проліки - це, наприклад, (півалоілокси)метил-естери та (етосикарбоніл)окси|метил-естери карбонових с
Зо КИСЛОТ.
Винахід ілюструють наступні приклади. -
Приклади о
Загальна експериментальна методика.
Мас-спектри регістрували на мас-спектрометрі МО Ріайогт ІІ або на мас-спектрометрі Місготавзз 70 з со зв електророзпилювальним інтерфейсом (РХ-МС) Мас-спектри високого розділення регістрували на ї- мас-спектрометрі Місготазв СТ з електророзпилювальним інтерфейсом (МО-ВР-ЕРІ) (РХ-МО-ВР). ЯМР /Н вимірювали на спектрометрі Магіап ОМІТМ ріиз 400, 500, 600 на ТН-частотах 400, 500 ії 6б00Мгц відповідно.
Спектри ЯМР регістрували у ДМСО, 050, СОЗСМ, або в їх сумішах. Хімічні зсуви наведені в млн", з « розчинником, як внутрішнім стандартом.
Для хроматографічного розділення застосовували силікагель Меге 60 (0,063-0,200мм). Нижченаведені сполуки но с названі, застосовуючи АСО/Мате мегвзіоп 6,06/11 червня 2002, зареєстрованої, як корпорація сучасного розвитку у» хімії, Канада.
Приклад 1
Цей приклад ілюструє одержання 2-|(б-амінопіридин-3-іл)уметилі|-5-(1,1-дифеніл-3-іл)-З-меркаптопентанової кислоти - (а) 3-(1,1-дифеніл-3-іл)пропаналь о До розчину 3-йод-1,1"--дифенілу (0,964г, 3,44ммол) та тетрабутиламоній хлориду (0,9569, 3,44ммол) у сухому
ДМФ (Змл) додають аліловий спирт (0,351мл, 5,1бммол), гідрокарбонат натрію (0,723г, 8,6О0ммол), та ацетат («в паладію(І!) (Зімг, О,14ммол), суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год, Реакційну суміш їз 20 потім розріджують Е(Ас та тверду речовину відфільтровують (Целіт). Фільтрат промивають три рази водою, висушують (Ма»5О)) та концентрують. Флеш-хроматографія залишку (гептан/трет-бутилметиловий етер, 4:1) дає
ІК) 3-(1,1-дифеніл-3-іл)пропаналь (0,601г, 83905). (5) трет-Бутил 5-(1,1"-дифеніл-3-іл)-2-((б-трет-бутоксикарбоніл)амінопіридин-3-іл)уметил)-пент-2-еноат
Розчин трет-бутил 3-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіридин-3-іл)-2-(діетоксифосфорил)пропаноату (1,058Гг, 25 2,31ммол) у сухому ТГФ (4мл) додають до розчину гідриду натрію (0,111г, 6095 у мінеральному маслі, 2,77ммол) у о сухому ТГФ (Змл) при 09С та суміш перемішують при 09 бОхв. До цієї суміші додають розчин 3-(1,1--дифеніл-3-іл)упропаналю (0,582г, 2,77ммол) у сухому ТГФ (Змл), та реакційній суміші дозволяють о досягати кімнатної температури протягом 22год. Потім додають Е(ЮАс, і органічну фазу промивають насиченим водним МНАСІ та водою, висушують (Ма»25О5) та концентрують. Флеш-хроматографія залишку (толуол/ЕОАс, 60 15:11) дає трет-бутил 5-(1,1"-дифеніл-3-іл)-2-(6-Ктрет-бутоксикарбоніл)іаміно|піридин-3-ілуметил)пент-2-еноат (1,105г, 9395) як суміш Е/2-ізомерів. (с) трет-Бутил 5-(1,1"-дифеніл-3-іл)-2-((б-трет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3З-іл) метил)-3-(4-метоксибензил)тіо|пентансоат
До розчину 4-метокси-у-толуолтіолу (0,58мл, 4,17ммол) у сухому, дегазованому ДМФ (2мл) додають бо каталітичну кількість гідриду натрію при кімнатній температурі (6095 у мінеральному маслі) та розчин трет-бутил 5-(1,1-дифеніл-3-іл)-2-(16-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іліуметил)пент-2-еноату (1,073Гг, 2,08ммол) у сухому, дегазованому ДМФ (бмл). Після 20Огод. при кімнатній температурі реакційну суміш розріджують ЕЮАс та три рази промивають водою. Органічний шар висушують (Ма»ЗО)), концентрують, та за
Допомогою флеш-хроматографії (гептан/Б(ОАс, 3:11 та толуол/БЮОДАс 12:11) отримують трет -бутил 5-(1,1"-дифеніл-3-іл)-2-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іл)уметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|пентансоат (1,251г, 9095) (4) 2-(б6-амінопіридин-3-іл)метил1-5-(1,1"-дифеніл-3-іл)-3-меркаптопентанова кислота трет-Бутил у. "-дифеніл-3-іл)-2-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|пентансат (0,669г, 1,00ммол) розчиняють у тріетилсилані (0,75мл) та трифлуороцтовій кислоті (б,Омл). Розчин нагрівають до 602С Згод, та потім концентрують. Очищення залишку реверсивно-фазовою ВЕРХ (колонка С-8, лінійний градієнт 4095-» 10096 МесМ у 596 водному Месм, що містить 0,1595 трифлуороцтової кислоти) після висушування виморожуванням дає (0,3429, 6895) названої діастереоізомерної сполуки у вигляді трифлуорацетату. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОЗСМ/020): 5 7,70 (да, 9-21, 92Гц, О,5Н), 7,66 (да, 9-21, 92Гц, 0,5 Гц), 7,61-7,58 (т, 2Н), 7,53-7,51 (т, 1Н), 7,46-7,41 (т, 4Н), 7,38-7,32 (т, 2Н), 7,22-7,16 (т, 1Н), 6,88 (а, 9-9,1Гуц, 0,5Н), 6,84 (4, 9У-9,1Гцу, 0,5Н), 3,10-2,74 (т, 6Н), 2,17-2,04 (т, 1Н), 1,91-1,78 (т, 1Н). С ЯМР (101МГц, СОзСМ/020): 5 175,3, 174,9, 153,0, 146,0, 145.8, 142,3, 141,1, 140,9, 134,0, 133,9, 1294, 129,2, 127,9, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2, 127,1, 124,95 124,8, 124,4, 124,1, 113,9, 113,8, 53,6, 53,0, 41,3, 40,5, 37,9, 33,1, 33,0, 31,2, 30,3. МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СозНовіМм2О25 393,1637 (М--Н)", знайдено 393,1650.
Приклад 2 2-(6-амінопіридин-3-іл)метил|-3-меркапто-5-(І-нафтил)пентанова кислота синтезована способом із прикладу 1.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 85 8,14-8,10 (4, 1), 7,93-7,89 (й, 1Н), 7,80-7,54 (т, 1Н), 7,67-7,35 (т, 6Н), сч 6,83-6,77 (т, 1Н), 3,52-3,35(т, 1Н), 3,22-3,12 (т, 2Н), 2,90-2,80 (т, ЗН), 2,25-2,13 (т, 1Н), 2,05-1,87 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С21НозМ2О025 367,1480 (Ма-Н)", знайдено 367,1497. і)
Приклад З 2-Кб-амінопіридин-3-іл)метилІ-5-(3-ціанофеніл)-3-меркаптопентанова кислота є синтезована способом із прикладу 1. с
ТН яЯМР (400МГц, СОЗзСсМ/020): 5 7,73 (ад, 9-22, 9,3Гц, 0,5Н), 7,70 (ад, 9-2,2, 9,3Гц, 0,5Н), 7,58-7,40 (т, 5), 6,90 (а, 2-9,1гц, 0,5Н), 6,88 (а, 9-9,3ГЦ, 0,5), 2,99-2,88 (т, 2Н), 2,82-2,71 (т, 4Н), 2,12-2,00 ч (т, 1Н), 1,88-1,74 (т, 1Н). | «в)
З ЯМР (101МГгц, СО5СМ/020): 5 175,5, 174,9, 153,0, 146,0, 145,8, 143,1, 133,9, 132,4,132 3, 130,3, со 130,3, 129,8,124,3, 124,0, 119,4, 113,9, 113,9, 111,6, 53,8, 52,8, 41,1, 40,2, 37,4, 32,5, 32,5, 31,1, 30,5.
Мо-ВР (ЕРІ) розраховано для Сі8Но2М3025 342,1276 (МН), знайдено 342,1277 -
Приклад 4 5-ІЗ-«амінокарбоніл)феніл|-2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи з З-йод-М-(2,4,6-триметоксибензил)бензаміду. «
З-йод-М-(2,4,6-триметоксибензил)бензамід синтезований з З-йодбензойної кислоти, застосовуючи стандартні 70 процедури. - с "ЯН яЯМР (400МГц, СОзСМ/020): 5 7,72-7,67 (т, 1), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,52-7,49 (т, 1Н), 7,42-7,35 (т, 1» 2), 6,89 (а, 9-9,3Гц, 0,7), 6,85 (а, 9-9,1Гц, 0,3Н), 3,00-2,87 (т, 2Н), 2,81-2,72 (т, 4Н), 2,13-2,00 (т, 1Н), 1,90-1,86 (т, 1Н). 13С ЯМР(ОЇ1МГц, СОЗСМ/020): 5 175,7, 175,1, 171,5, 161,7, 161,4, 153,0, 146,0, 145,8,142,1, 142,0, -і 133,9, 133,4, 132,7, 129,1, 127,8, 127,7, 125,5, 124,3, 124,0, 114,0, 113,9, 53,7, 52,6, 41,0, 39,9, 37,7, со 37,6, 32,8, 32,7, 31,0, 30,4. МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Сі8Но»М3О35 360,1382 (М.Н), знайдено 360,1378.
Приклад 5 («в 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил/|-5-(2-флуор-4-(трифрлуорметил)феніл|-3-меркаптопентанова кислота синтезована ї» 50 способом із прикладу 1.
ТН ЯМР (400МГгц, СОЗСМ/020): 5 7,75-7,71 (т, 1Н), 7,56 (а, 9У-1,6Н, МН), 7,47-7,35 (т, ЗН), 6,91 (а, їз 4-9,3Гц, 1Н), 3,04-2,91 (т, 1Н), 2,88-2,74 (т, 4Н). 73С ЯМР (101МГц, СО5СМ/020): 5 175,4, 174,9, 162,0, 161,4, 159,6, 153,0, 146,0, 145,9, 134,0, 133,2, 133,0, 129,9, 124,2, 124,0, 121,4, 114,0, 113,9, 112,8, 112,6, 53,8, 53,0, 41,5, 40,8, 36,3, 36,2, 31,2, 30,6, 26,5. МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С .8НіоБМ2025 403,1103 (МАН), знайдено 403,1137. гФ) Приклад 6 7 2-Кб-амінопіридин-3-іл)метилІ-5-(З-хлорфеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом (із прикладу 1. во ТН ЯМР (Б5О00МГгц, СОЗСМ/020): 5 7,75 (ад, ОН), 7,72 (аа, ОН), 7,56 (4, 0,5Н), 7 54 (4, ОН), 7,30-7,10 (т, 4Н), 6,92 (0, 0,5), 6,91 (й, 0,5Н), 3,02-2,65 (т, 6Н), 2,10-2,00 (т, 7Н), 1,88-1,74 (т, 1Н).
МС (ЕРІ) 351,1 (Ман).
Приклад 7 2-Кб-амінопіридин-З3-іл)метил/1-5-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом 65 із прикладу 1.
ТН яЯМР (400МГгЦц, СОЗСМ/020): 5 7,72(а9, 1), 7,69 (а, 0,5Н), 7,55 (в, 0О,БН), 7,53 (з, ОН), 6,89 (т, 1Н),
6,77-6,60 (т, ЗН), 5,88(5, 2Н), 3,0-2,70 (т, 5Н), 2,58-2,68 (т, 1Н), 1,92-2,08 (т, 1Н), 1,69-1,81 (т, 1Н).
МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Сі8НооМ»О,5 361,1222 (МН), знайдено 361,1236.
Приклад 8 2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-піридин-2-іллентанова кислота синтезована способом (|з прикладу 1, починаючи з З-піридин-2-ілпропаналю. "Н ЯМР (600МГЦц, 020) 5 млн" 1,90-2,37 (т, 2Н), 2,70-2,98 (т, ЗН), 3,05-3,11 (т, 1Н), 3,12-3,24 (т, 1Н), 3,32-3,41 (т, 1Н), 6,89 (а, 1), 7,57 (в, 1Н), 7,75 (ад, тн), 7,80-7,85 (т, 71Н), 7,88 (а, 1Н), 8,39-8,46 (т, 1Н), 8,54-8,60 (т, 1Н). МС (ЕРІ) 318,2 (МАН)!
Приклад 9 2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметилІ-3-меркапто-5-(3,4,5-тріметоксифеніл)пентанова кислота синтезована способом із прикладу 1.
ТН яЯМР (600МГц, СОЗСМ/020) 5 млн 1,71-1,87 (т, 71Н), 1,98-2,10 (т, ІН), 2,58-5 2,70 (т, 1Н), 2,713-2,87 (т, 4Н), 2,90 (а, 0,5Н), 2,88-3,02 (т, 0,5Н), 3,65 (в, ЗН), 3,75 (8, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 6,48 (в, т 1Н), 6,49 (в, 1Н), 6,88 (4, 0,5Н), 6,89 (а, 0,5Н), 7,52 (4, 1Н), 7,67-7,72 (т, 1Н). МС (ЕРІ) 407,2 (МАН).
Приклад 10 2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-піридин-З-ілпентанова кислота синтезована способом (|з прикладу 1, починаючи з З-піридин-3-ілпропаналю.
ТН яЯМР (600МГц, СОЗСМ/020) 5 млн"! 1,78-1,90 (т, 1Н), 2,03-2,19 (т, 1Н), 2,71-2,78 (т, 1Н), 2,78-3,02 (т, 4Н), 3,07-3,18 (т, 71Н), 6,90 (4, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 7,73-7,76 (т, 1Н), 7,91-7,95 (т, 1Н), 8,40-8,44 (т, 1Н), 8,55-8,59 (т, 2Н). МС (ЕРІ) 318,2(МаН) 7.
Приклад 11 2-Кб-амінопіридин-3-іл)метил/1-5-(4-(ціанометил)феніл|-3З-меркаптопентанова кислота синтезована способом с г із прикладу 1.
ТН яЯМР (500МГц, СОзем/020): 5 7,99(9да, 0,5), 7,96 (аа, О,5Н), 7,81 (а, ОН), 7,80 (а, ОН), о 7,56-7,46 (т, 4Н), 7,17 (4, 0,5), 7,15 (0, 0,5Н), 4,11 (в, 2Н), 3,26-2,97 (т, 6Н), 2.40-2,25 (т, 1Н), 2,17-2,02 (т, 1Н). МС (ЕРІ) 356,2 (МЕН).
Приклад 12 с 2-Кб-амінопіридин-3-іл)метил/1-5-(2-гідроксифеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із «т прикладу 1, починаючи із 1-йод-2-((4-метоксибензил)окси|бензолу. 1-йод-2-(4-метоксибензил)окси|бензол синтезований з 2-йодфенолу, застосовуючи стандартні процедури. о
ТН яЯМР (БО0МГЦц, 9096 СОЗСМ/020) 5 млн 1,72-1,87 (т, 1Н), 2,00-2,15 (т, 1Н), 2,60-2 75 (т, 1Н), со 2,717-2,94 (т, 4,6Н), 3,06-3,11 (т, 0,4Н), 6,75-6,81 (т, 2Н), 6,90-6,94 (т, 1Н), 7 02-7,13 (т, 2Н), 7,56 (а, 0,6Н), 7,57 (4, 0,4Н), 7,75 (ад, 0,6Н), 7,77 (449, 0,4Н). МС (ЕРІ) 333,2 (МАН). ї-
Приклад 13 2-К(б-амінопіридин-3-іл)метил|/|-5-(4-(аміносульфоніл)феніл|-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи з 4-йод-ІМ-(2,4,6-триметоксибензил)бензолсульфонаміду. « дю 4-йод-ІМ-(2,4,6-триметоксибензил)-бензолсульфонамід синтезований з 4-йодбензолсульфоніл хлориду, З застосовуючи стандартні процедури. с ЧНО яЯМР (Б5О0МГЦц, 7595 СОЗ3СМО20) 5 млн 1,79-1,92 (т, 1Н), 2,04-2,18 (т, ІН), 2,76-2,88 (т, 4Н), )» 2,90-3,07 (т, 2Н), 6,92 (4, 0,5Н), 6,93 (а, 0,5Н), 7,40 (а, тн), 7,42 (а, 1), 7,57 (а, 05Н), 7,58 (а, 0,БН), 7,72-7,81 (т, ЗН). МС (ЕРІ) 396,1 (МН).
Приклад 14 -І 2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметилІ|-3-меркапто-5-(4-метоксифеніл)упентанова кислота синтезована способом із прикладу 1. со ТН ЯМР (Б5О0МГЦц, 7595 СОЗСМ/020) 5 млн 1,73-1,85 (т, 1Н), 1,99-2,11 (т, 1Н), 2,61-2,72 (т, 1Н), («в) 2,715-2,95 (т, 4,5Н), 2,98-3,04 (т, 0,5Н), 3,75 (8, 1,5Н), 3,76 (в, 1,5Н), 6,82-6,88 (т, 2Н), 6,92 (а, О0,5Н), їх 20 6,93 (й, 0,5Н), 7,12 (4, 0,5Н), 7,15 (й, 0,5Н), 20 7,56 (в, 0,5Н), 7,58 (в, 0,5), 7,72-7,78 (т, 1Н). МС (ЕРІ) 347,2 (МАН).
Приклад 15 г» 2-К(б-амінопіридин-3-іл)метил|/|-5-(4-гідроксифеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована з 2-К(б-амінопіридин-3-іл)метил|-3З-меркапто-5-(4-метоксифеніл)пентанової кислоти, застосовуючи стандартні умови для гідролізу метоксил групи (концентрована водна гідрохлоридна кислота під зворотним холодильником в аргоні го 24год.).
ГФ! ТН яЯМР (500МГЦц, 2596 СОЗСМ у 020) 5 млн"! 1,73-1,85 (т, 1Н), 1,94-2,09 (т, 1Н), 2,59-2,68 (т, 1Н), юю 2,715-2,87 (т, 4Н), 2,90 (й, 0,5Н), 2,98-3,03 (т, 0,5Н), 6,71-6,76 (т, 2Н), 6,90-6,95 (т, 1Н), 7,00-7,07 (т, 2Н), 7,54-7,57 (т, 1Н), 7,71-7,76 (т, 1Н). МС (ЕРІ) 333,2 (МН) 7. во Приклад 16 2-К(б-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-І(4--трифлуорметокси)феніл|-ппентанова кислота синтезована способом із прикладу 1.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОзСМ/020) 5 млн" 1,76-1188 (т, 1Н), 2,01-2,14 (т, 1Н), 2,66-5 3,07 (т, 6Н), 6,94 (4, 1Н), 7,16-7,25 (т, 2Н), 7,26-7,34 (т, 2Н), 7,59 (й, 1Н), 7,78 (ад, 1Н). МС (ЕРІ) 401,3 (МАН). 65 Приклад 17 2-(6-амінопіридин-3-іл)метил|/|-5-(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл)-3-меркаптопента нова кислота синтезована способом із прикладу 1.
ТН яЯМР (500МГЦц, СОЗСМ/020) 5 млн" 1,57-1,76 (т, 1Н), 1,92-2,06 (т, 1Н), 2,31-2,45 (т, 1Н), 2,53-2,63 (т, 1), 2,75-3,07 (т, 4Н), 3,22 (8, 1,5Н), 3,23 (8, 1,5Н) 3,30 (в, 1,5Н), 3,30 (8, 1,5Н), 6,94 (й, 1), 7,30 (в, 0,БН), 7,32 (в, 0,5Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 15 7,80 (ад, 1Н). МС (ЕРІ) 379,2 (МАН).
Приклад 18 2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметилІ-3-меркапто-5-(тетрагідро-2-тієніл)упентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи з З3-тіен-2-ілпропаналю.
ТН яЯМР (БО0МГЦц, 9096 СОЗСМ/020) 5 млн 1,48-1,60 (т, ЗН), 1,70-1,90 (т, ЗН), 2,00-2,10 (т, 2Н), 70 2,70-3,10 (т, ЄН), 3,25-3,33 (т, 1Н), 6,92 (4, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,78 (аа, 1Н). МС (ЕРІ) 327,3 (МАН).
Приклад 19 2-К(б-амінопіридин-3-іл)метил|-5-(З-(гідроксиметил)феніл|-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи із 1-йод-3-1(4-метоксибензил)окси|метил)бензолу. 1-йод-3-1(4-метоксибензил)окси|метил)бензол синтезований з (3-йодфеніл)метанолу, застосовуючи стандартні процедури.
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОЗСМ/020) 5 млн 1,94-2,10 (т, 1Н), 2,21-2,37 (т, 1Н), 2,78-3,24 (т, 6Н), 4,77 (в, 1Н), 4,78 (в, тн), 7,09 (а, 0,5Н), 7,12 (а, 0,5Н), 7,34-7,44 (т, ЗН), 7,48-7,54 (т, 1Н), 7,73 (а, 05Н), 7,74 (4, 0,5Н), 7,91 (а4, 0,5Н), 7,96 (да, 0,5Н). МС (ЕРІ) 347,3 (МАН).
Приклад 20 2-К(б-амінопіридин-3-іл)метил|/|-5-(2-(2,4-дихлорфенокси)феніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 1.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,64 (4, 1Н), 7,51 (а, 1), 7,40 (9, їн), 7,27 (т, 1Н), 7,18-7,04 (т, ЗН), 7,718-7,69 (т, ЗН), 3,15-2,92 (т, 2Н), 2,87-2,65 (т, 4Н),2,21-2,08 (т, 1Н), 1,89-1,75 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) с розраховано для СозНо»СІ2М»Оз35 477,0806 (М.Н), знайдено 477,0170. о
Приклад 21 2-Кб-амінопирідин-3-іл)метилІ-5-(3,5-диметилфеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 1.
ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОЗ3СМ/020) 5 млн" 1,72-1,85 (т, 1Н), 1,97-2,11(т, 1Н), 2,23 (в, ЗН), 2,24 (в, ЗН), с 2,57-2,66 (т, 1), 2,75-2,87 (т, 4Н), 2,90 (4, 0,5Н), 2,99-3,05 (т, 0,5Н), 6,78-6,85 (т, ЗН), 6,88-6,94 (т, «ф 1Н), 7,54 (а, 0,5Н), 7,56 (д, 0,5Н), 7,71 (ад, 0,5Н), 7,73 (4, 0,5Н) МС (ЕРІ) 345,2 (МАН)".
Приклад 22 о 2-Кб-амінопіридин-З-іл)уметил|-3-меркапто-5-(4-пропілфеніл)упентанова кислота синтезована способом із о прикладу 1. м
ТН яЯМР (Б500МГц, СОЗСМ/020) 5 млн" 0,84 (ї, ЗН), 1,49-1,58 (т, 2Н), 1,70-1,81 (т, 1Н), 1,96-2,04 (т, 1), 2,50 (Б 2Н), 2,60-2,70 (т, 1Н), 2,71-2,93 (т, 4Н), 2,93-3,01 (т, 1Н), 6,88 (а, 1), 7,07-7,10 (т, 4Н), 7,54 (д, 1Н), 7,71 (ад, 1Н). МС (ЕРІ) 359,2 (МАН).
Приклад 23 « 2-Кб-амінопіридин-3-іл)метил1І-5-(4-бензилфеніл)-3-меркапртопентанова кислота синтезована способом із (-
Гані прикладу 1, починаючи з (4-йодфеніл)(феніл)метанону.
ТН яЯМР (БО0МГЦц, 8096 СОЗСМ/020) 5 млн 1,72-1,82 (т, 1Н), 2,00-2,10 (т, 1), 2,72-2,62 (т, 1Н), )» 2,718-3,04 (т, 5Н), 3,9 (в, 2Н), 6,90 (а, НН), 7,08-7,29 (т, 9Н), 7,55 (й, 1), 7,73 (ад, їн). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СодНо7М2О25 407,1793 (М--Н)", знайдено 407,1804.
Приклад 24 - 2-К2-аміно-1,3-тіазол-5-іл)уметил|-3-меркапто-5-фенілплпентанова кислота синтезована способом із прикладу со 1, починаючи із трет-бутил 3-72-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-тіазол-5-іл)-2-(діетоксифосфорил)пропаноат.
Трет-бутил о 3-2-МКтрет-бутоксикарбоніл)аміно)|-1,3-тіазол-5-іл)-2-(діетоксифосфорил)пропаноат синтезований о згідно схеми 1. ї» 20 ТН ЯМР (Б5О00МГЦц, 9095 СОЗСМ/020) 5 млн 1,78-1,90 (т, 1Н), 2,00-2,11 (т, 1Н), 2,68-2,77 (т, 1Н),
Кз 2,78-3,2 (т, 4,5Н), 3,05-3,11 (т, 0,5Н), 6,85-6,88 (т, 1Н), 7,16-7,33 (т, 5Н). МС (ЕРІ) 323,2 (МАН)".
Приклад 25 2-(3-азабіцикло|3,2,окт-в-ил метил)-3-меркапто-б5-фенілплпентанова кислота синтезована способом (із прикладу 1, починаючи із трет-бутил 8-ІЗ-трет-бутокси-2-(діетоксифосфорил)-3-оксопропіл/|-3-азабіцикло|3,2, Цоктан-3З-карбоксилат. Трет-бутил гФ) 8-ІЗ-трет-бутокси-2-(діетоксифосфорил)-3-оксопропіл|-3-азабіцикло!|3,2,1|октан-З-карбоксилат синтезований, як з показано у схемі 2.
ТН яЯМР (400МГц, СОЗСМ/050): 5 7,90-7,80 (т, 2Н), 7,80-7,70 (т, ЗН), 3,80-3,60 (т, 2Н), 3,60-3,35 (т, бо АН), 3,35-3,18 (т, 1Н), 3,18-3,00 (т, 1Н), 2,90-1,80 (т, 11Н). МС (ЕСІ) 333,5 (МАН) 7.
Приклад 26
Цей приклад ілюструє одержання 2-Кв-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-(3-їметил(2-фенілетил)аміно|карбонілуфеніл)пентанової кислоти.
Кон (бБмл 1М розчину в етанолі) додають до розчину етил 65 3-(5-трет-бутокси-4-(16-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-((4-метоксибензил)тіо|-5-оксопентил )бензоату (0,27г, 0,40бммол, синтезованого способом із прикладу 1) в етанолі (2мл), та суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. і потім при 5022 2год. Реакційну суміш потім розріджують діетиловим етером та водою. Органічну фазу екстрагують 0,1М водним КОН та об'єднану водну фазу підкислюють (рН 5), застосовуючи
ЗМ водну НСЇ. Потім водну фазу екстрагують діетиловим етером і органічному фазу промивають розсолом, висушують та концентрують. Очищення залишку реверсивно-фазовою ВЕРХ (колонка С-8, лінійний градієнт 40905--» 10095 Месм в 595 водному Месм, що містить 0,1М ацетат амонію) дає залишок, що розчиняють у толуолі й воді та концентрують Кк! утворенням 3-Б-трет-бутокси-4-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-оксопентил )|бензойної кислоти (0,12г, 54905). 70 (5) трет-бутил 2-(16-трет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іл)уметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-(3-Тметил(2-фенілетил)амінока рбоніл)феніл)пентаноат
М-метилфенетиламін (20мкл, О0,14ммол), НАТиИ (55мг, О,15ммол) та іРгоБиМ (4бмкл, О0,2бммол) додають до розчину 75. 3-(5-трет-бутокси-4-(16-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-оксопентил бензойної кислоти (84мг, 0,132ммол) у ДМФ (2мл) в аргоні при 02С. Реакційну суміш перемішують 2год. і потім охолоджують льодом. Додають діетиловий етер та воду і водну фазу екстрагують діетиловим етером. Об'єднану органічну фазу висушують та концентрують. Флеш-хроматографія (гептан/б(ОАс, 3:1) дає трет-бутил 2-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іліуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-(3-Їметил(2-фенілетил)аміно |карбоніл)уфеніл)пентаноат (81мг, 81,490). (с) 2-(в-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-(3-Їметил(2-фенілетил)аміно|карбоніл)феніл)пентанова кислота трет-бутил 2-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іліуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-(3-Їметил(2-фенілетил)аміно карбонілуфеніл)пентаноат (8Омг, О,10бммол) розчиняють у тріетилсилані (О04мл) та трифлуороцтовій кислоті Ге (З3З,Омл). Розчин нагрівають до 602 1год. та потім концентрують. Очищення залишку реверсивно-фазовою ВЕРХ (5) (колонка С-8, лінійний градієнт 2095-22 10095 МесмМм у 595 водному МесмМ, що містить 0,1595 трифлуороцтову кислоту) після висушування -виморожуванням дає названу діастереоізомерну сполуку у вигляді трифлуорацетату (б4мг, 100 9б5).
ТН яЯМР (400МГгц, СО5СМ/020): 5 7,76-6,63 (т, 12Н), 3,71 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,21-2,54 (т, 11Н), с 2,12-1,63 (т, 2Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С27Нзі1М3О35 478,2164 (М.Н) ", знайдено 478,2133. «І
Приклад 27 3-І5-(6б-амінопіридин-3-іл)-4-карбокси-3-меркаптопентил|Ібензойна кислота синтезована способом із прикладу о 26, починаючи з 3-ГБ-трет-бутокси-4-(16-(бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-оксопентил)-бен зойної кислоти. ге
ТН ЯМР (400МГЦц, 020): 5 8,05-8,01 (да, 1), 8,01-7,99 (в, 1Н), 7,90-7,86 (аа, 1), 7,73-7,70 (в, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,08-7,04 (й, 1Н), 3,18-3,08 (т, 1Н), 3,06-2,90 (т, 5Н), 2,36-2,26 (т, 1Н), 2,14-2,04 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Сі18Но0М2Оу5 361,1222 (М.Н) ", знайдено 361,1212. «
Приклад 28 -
Гані 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метил/і-5-І3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)феніл|-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 26. )» ТН яЯМР (Б00МГц, СОЗСМ/020): 5 7,73 (т, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,44-7,11 (т, 8Н), 6,90 (т, ІН), 4,81 (в, 1Н), 4,54 (85, 1Н), 3,89 (рг, 1Н), 3,57 (рг, 1Н), 2,99-2,65 (т, 8Н), 2,09 (т, 1Н), 1,85 (т, 1 Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Со7НооМ3О35 476,2008 (М.-Н)", знайдено 476,2002. - Приклад 29 со 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метил/і-5-13-((6,7-диметокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл|феніл)-3-меркап топентанова кислота синтезована способом із прикладу 26. о "ІН яЯМР (400МГц, СОЗСМ/020): 5 7,68 (т, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,38-7,22 (т, 4Н), 6,90-6,72 (т, 2,5Н), 6,47 їх 50 (5, 0,5Н), 4,69 (в, 1Н), 4,44 (в, 1Н), 3,96-3,46 (т, 8Н), 3,01-2,59 (т, 8Н), 2,17-1,67 (т, 2Н). МО-ВР (ЕРІ)
Кз розраховано для СооНззМзО55 536,2219 (МаН)", знайдено 536,2248.
Приклад 30 2-Кв-амінопіридин-3-іл)уметилІ-3-меркапто-5-13-(2-піридин-2-ілетокси)карбоніл|феніл)іпентанова кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН ЯМР (400МГц, СОзСсМ/020): 5 8,64 (4, 1Н), 8,46 (аа, їн), 7,98 (9, 1), 7,88 (ад, 1Н), 7,77-7,64 (т, іФ) ЗН), 7,58-7-31 (т, ЗН), 6,89 (да, тн), 4,65 (ї, 2Н), 3,50 (ї 2Н), 2,99-2,62 (т, 6Н), 2,03 (т, 1Н), 1,79 (т, ко 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Соб5Но7М30у5 466,1803 (М.Н) ", знайдено 466,1813.
Приклад 31 60 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метилі-5-(3-12-(2,6-дихлорфеніл)етокси|карбонілуфеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (400МГц, СОзСсМ/020): 5 7,69 (т, ЗН), 7,51 (в, 1Н), 7,38-7,28 (т, 4Н), 7,12 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 448 (т, 2Н), 3,62 (т, 0,5Н), 3,31 (т, 2Н), 3,10 (т, 0,5Н), 2,98-2,53 (т, 5Н), 2,0 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СобНовСІ»М»О45 533,1069 (М.Н) ", знайдено 533,1071. бо Приклад 32
2-Кб-амінопіридин-З3-іл)метил/1-5-(З-(етоксикарбоніл)феніл|-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 26, починаючи Кк! етил 3-(5-трет-бутокси-4-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-оксопентил |бензоату.
ТН ЯМР (БООМГЦц, СОЗСМ/020): 5 7,90(4, 1), 7,87 (в, 1Н), 7,74 (а, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 7,53 (4, 1), 7,48 (Б 1), 6,91 (й, 1), 4,41 (а, 2Н), 2,95-3,03 (т, 1Н), 2,95-2,82 (т, 4Н), 2,75-2,80 (т, 1Н), 2,14-2,23 (т, 1Н), 1,95-2,03 (т, 1Н), 1,41 (ї, ЗН). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С »20НовБМ»2О,5 389,1535 (МАН)", знайдено 389,1555.
Приклад 33 2-Кв-амінопіридин-3-іл)уметил1-5-(3-1(2-флуоретил)аміно)карбоніліфеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (БООМГЦ, 1095 СОЗСМ у 050): 5 7,95 (ад, 0О,5Н), 7,90 (аа, 0,5Н), 7,86-7,81 (т, 2Н), 7,75 (да, 0,5Н), 7,73 (аа, 0,5), 7,70-7,60 (т, 2Н), 7,13 (а, 0,5Н), 7,07 (й, 0,5Н), 4,89-4,86 (т, 1Н), 4,8-4,76 (т, 72 1Н), 3,91-3,94 (т, ІН), 3,85-3,89 (т, 1Н), 3,25-3,12 (т, 2,5Н), 3,11-2,98 (т, ЗН), 2,92-2,97 (т, 0,5Н), 2,41-2,24 (т, 1Н), 2,21-2,01 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С »20НоБЕМа3Оз5 406,1600 (МеН)", знайдено 406,1560.
Приклад 34 2-Кб-амінопіридин-З-іл)метиліІ-5-13-Кфлуоретил)карбоніл|феніл)-З-меркаптопентанова кислота синтезована 720 способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (БО00МГЦц, 5956 СОЗСМ/020): 5 7,77 (аа, 0,5), 7,72 (а9, ОН), 7,52-7,54 (т, 1Н), 7,45-7,32 (т, 2Н), 7,25-7,29 (т, 2Н), 6,91 (а, 0,5), 6,93 (а, 0,5Н), 3,07 (в, ЗН), 15 2,95 (два в, ЗН), 3,05-2,71 (т, 6Н), 2,19-2,0 (т, 1Н), 1,99-1,82 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С 20Ноб6М3О35 388,1695 (МаН)", знайдено с ов З388,1683.
Приклад 35 іо) 2-Кб-амінопіридин-3З-іл)уметилІ|-3-меркапто-5-13-((вініламіно)карбоніл|фенілупентанова кислота синтезована способом із прикладу 26. "ІН яЯМР (500МГЦц, 1096 СОЗСМ/020): 5 7,71 (два да, 1Н), 7,53 (два ад, 0,5Н), 6,89 (т, 1), 6,77-6,60 (т, «м
ЗН), 5588(5, 2Н), 3,0-2,70 (т, 5Н), 2,62 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,75(т, 18). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для «
СгоНоаМ3035 386,1538 (МН)", знайдено 386,1470.
Приклад 36 (ав) 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метилі-5-І3-(112-(1,3-бензодіоксол-5-іл)летил|аміно)карбоніл)-феніл|-3-меркаптопент со анова кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (500МГЦц, 2096 СОЗСМ/020) 5 млн" 1,88-2,06 (т, 1Н), 2,10-2,27 (т, 1Н), 2,79-3,11 (т, 8Н), 3,68 - (6 2Н), 6,00 (в, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 6,96 (а, 0,7Н), 7,01 (90, 0,3Н), 7,47 (т, 1,2Н), 7,51 (т,
О,6Н), 7,56 (в, 0,7Н), 7,58 (в, 0,3Н), 7,62 (в, 2Н), 7,76 (а, 0,7Н), 7,81 (ад, 0,3Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для
СотНооМз3О55 508,1906 (М--Н)", знайдено 508,1935. «
Приклад 37 7 70 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метилі-5-13-(дибензиламіно)карбоніл|Іфеніл)-З-меркаптопентанова кислота, с синтезована способом із прикладу 26. 1» ТН ЯМР (500МГЦц, 5096 СОЗСМ/020) 5 млн" 2,28-2,40 (т, 1Н), 2,52-2,63 (т, 1Н), 3,25-3,53 (т, 6Н), 4,99 (85, 2Н), 5,23 (в, 2Н), 7,46 (а, 04Н), 7,48 (а, 0,6), 7,71 (а, 2Н), 7,83-8,00 (т, 12Н), 8,08 (в, 1Н), 8,25 (аа, 0,4Н), 8,28 (д4, 0,6Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Сз2НззМ3Оз35 540,2321 (М--Н)", знайдено 540,2340. -І Приклад 38 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метиліІ-5-(3-(2-гідроксіетил)(метил)аміно|карбонілуфеніл)-3-меркаптопентанова бо кислота синтезована способом із прикладу 26. («в) ТН яЯМР (500МГЦ, 5096 СОЗСМ/020) 5 млн"! 1,71-2,11 (т, 2Н), 2,67-2,96 (т, 6Н), 2,89 (в, 1,5Н), 3,01 (в, їх 50 1,5Н), 3,34 (а, 1), 3,52-3,57 (т, 1Н), 3,59 (Б 1), 3,77 (Б 1Н), 6,74-6,86 (т, 1Н), 7,12-7,41 (т, 4Н), 7,45 (в, 1Н) 7,58-7,63 (т, 0,5Н), 7,65-7,69 (т, 0,5Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С24НовМ3О,5 418,1800 (МАН), г» знайдено 418,1752.
Приклад 39 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метил/і-5-13-(3-гідроксипіролідин-1-іл)укарбоніл|феніл)-3-меркаптопентанова 29 кислота, синтезована способом із прикладу 26.
ГФ) "ІН яЯМР (400МГгЦц, СОЗСМ/020): 5 8,35-8,15 (т, 1Н), 8,05 (рг в, 1Н), 8,00-7,75 (т, 4Н), 7,50-7,35 (т, 1Н), юю 6,16 (рг от, 0,5Н), 6,02 (рпт, 0,5Н), 5,02 (рг т, 0,5Н), 4,88 (ргот, 0,5Н), 4,50-3,60 (т, 4Н), 3,55-3,20 (т, 7Н), 3,0-2,2 (т, 4Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Со»НовМ3О4 430,1829 (Ма-Н)", знайдено 430,1801. во Приклад 40 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метил1-5-(3-14-(4-хлорфеніл)піперазин-1-ілікарбонілуфеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (400МГц, СОЗСМ): 5 7,75-7,67 (т, 1Н), 7,52-7,47 (ад, 1Н), 7,40-7,28 (т, 5Н), 7,12-7,07 (т, ЗН), 6,90-6,84 (т, 1Н), 4,00-3,50 (т, 4Н), 3,40-3,20 (т, 4Н), 3,03-2,90 (т, 1Н), 2,87-2,70 (т, 5Н), 2,17-2,03 (т, б5 1Н),1,97-1,89 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СовНз1СІМ,О3З 539,1884 (М--Н)", знайдено 539,1868.
Приклад 41
2-Кв-амінопіридин-3-іл)уметиліІ-5-(3-Тбензил(метил)аміно|)карбонілуфеніл)-3-меркаптопентанова кислота, синтезована способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (400МГц, СОЗСМ): 5 7,75-7,18 (т, 11Н), 6,88-6,80 (а, 1Н), 4,80-4,70 (в, 1Н), 4,53-4,45 (в, 1Н), 3,00-2,95 (т, 1Н), 2,93-2,90 (в, ЗН), 2,88-2,78 (т, 5Н), 2,05-2,00 (т, 1Н), 1,99-1,94 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СобНооМ3О35 464,2008 (МН) ", знайдено 464,1972.
Приклад 42 2-Кб-амінопіридин-3-іл)уметил-З-меркапто-5-ІЗ-(піролідин-1-ілкарбоніл)феніл|пентанова кислота синтезована способом із прикладу 26. "ЯН ЯМР (500МГЦц, 95956 СОЗСМ у 020): 5 7,75 (ад, 0,5Н), 7,69 (ад, 0,5Н), 7,51-7,54 (т, 1Н), 7,44-7,30 (т, 4Н), 6,91 (а, 0,5Н), 6,87 (а, 0,5), 3,53 (ї 2Н), 3,30-3,40 (т, 2Н), 3,00-2,79 (т, 5,5Н), 2,67-2,74 (т, 0,БН), 2,18-1,8 (т, 6Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Со»НовМа3О35 414,1851 (М.Н) ", знайдено 414,1837,
Приклад 43 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метилі-5-(3-14-(етоксикарбоніл)піперидин-1-ілІікарбоніл)феніл)-3-меркаптопентанова 79 кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН яЯМР (БООМГц, СОзСМ/020): 5 1,28 (Б ЗН), 1,59-1,79 (т, 2Н),1,86-1,96 (т, 2Н), 2,0-2,22 (т, 2Н), 2,68-2,75 (т, 71Н), 2,80-3,12 (т, 7Н), 3,13-3,25 (т, 1Н), 3,65 (а, 1), 4,18 (4, 2Н), 440-448 (т, 1Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 7,27-7,31 (т, 2Н), 7,36-7,48 (т, 2Н), 7,60 (в, 1Н), 7,78 (ад, 0,5Н), 7,82 (аа, 0,5Н).
МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СовНзаМзОв5З 500,2219 (М.--Н)", знайдено 500,2233.
Приклад 44 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метил1-5-(3-14-(гідроксиметил)піперидин-1-іл|ікарбонілуфеніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 26. "ІН ЯМР (400МГц, СОЗСМ): 5 7,65-7,71 (аа, МН), 7,49-7,52 (й, 1Н), 7,18-7,36 (т, 4Н), 6,82-6,85 (494, 1), сч 3,А1-3,47 (т, АН), 2,77-3,10 (т, 7Н), 2,0-2,1 (т, 2Н), 1,68-1,92 (т, 5Н). МО-ВР(ЕР/) розрахована для С2/Нз»М30,5 о 458,2114 (М.-Н)", знайдено 458,2097.
Приклад 45 2-Кв-амінопіридин-3-іл)уметилІ-3-меркапто-5-13-(3-оксопіперазин-1-іл)карбонілІ|феніл)іпентанова кислота синтезована способом із прикладу 26. с "Н ЯМР (500МГц, СОЗСМ/020): 5 млн" 1,77-1,90 (т, 1Н), 1,99-2,12 (т, 1Н), 2,75-3,0 (т, 6Н), 3,25-3,58 «ж (т, 4Н), 3,80-4,10 (т, 1Н), 4,2 (в, 1Н), 6,89 (а, 0,5Н), 6,91 (а, 0,5Н), 7,24-7,29 (т, 2Н), 7,31-7,42 (т, 2Н), 7,32 (в, 1Н), 7,71 (ад, 0,4Н), 7,74 (44, 0,6). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С 22Но7М/О,5 443,1753 (МН), о знайдено 443,1766. (ее)
Приклад 46 2-Кв-амінопіридин-3-іл)метиліІ-5-(3-Тбензил(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)карбонілуфеніл)-3-меркаптопентано - ва кислота синтезована способом із прикладу 26.
ТН ЯМР (Б5О00МГц, СОЗСМ/020): 5 млн" 1,06 (5 1Н), 1,19 (ї, 2Н), 1,67-1,88 (т, 1Н), 1 90-2,15 (т, 1Н), 2,40-3,0 (т, 8Н), 3,40-3,58 (т, 0,7Н), 3,58-3,66 (т, 1,3Н), 3,91 (а, 0,7Н), 4,07 (а, 1,3Н), 447 (в, 1,3Н), « 40269 (в, 0,7Н), 6,80-6,92 (т, 1Н), 7,1-7,4 (т, 9Н), 7,46 (8, 0,7Н), 7,50 (8, 0,3Н), 7,60-7,74 (т, 1Н). МО-ВР З
Гані (ЕРІ) розраховано для СзоНзеМзО55 550,2376 (М.Н), знайдено 550,2361.
Приклад 47 )» 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил/|-5-(3-(ціанометил)(метил)аміно|-сульфоніл)феніл)-3-меркаптопентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи з М-(ціанометил)-3-йод-М-метилбензолсульфонаміду. М-5 (ЦцЦіанометил)-3-йод-М-метилбензолсульфонамід синтезовано з З-йодбензолсульфоніл хлориду, застосовуючи -і стандартні процедури. со ТН ЯМР (БООМГЦц, СОзСМ/020): 5 7,79 (аа, 0,5), 7,76 (да, 0,5Н), 7,74-7,69 (т, 2Н), 7,64-7,54 (т, ЗН), 6,95 (а, 0,5Н), 6,94 (й, 0,5Н), 4,29 (в, 2Н), 3,11-3,00 (т, 2Н), 2,86 (в, ЗН), 2,98-2,78 (т, 4Н), 2,20-2,09 о (т, 1Н), 1,95-1,83 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для СооНо5М2Оу5» 449,1317 (МаН)", знайдено 449,1329. їз 20 Приклад 48 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил/|-5-(3-((25)-2-(анілінометил)піролідин-1-іл|сульфоніл)-феніл)-3-меркаптопент г» анова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи Кк!
М-(4(25)-1-(3-йодфеніл)сульфоніл|піролідин-2-ілуметил)аніліну.
М-(4(25)-1-КЗ-йодфеніл)-сульфоніл|піролідин-2-ілуметил)анілін синтезовано з З-йодбензолсульфоніл хлориду, о застосовуючи стандартні процедури.
ГФ! ТН яЯМР(БООМГц, СО3О0): 5 7,71 (да, 9-21, 9,1Ггц, МН), 7,59-7,45 (т, 7Н), 7,31-7,29 (т, ЗН), 6,89 (4, юю 35-9,3ГЦ, 71Н), 3,83-3,75 (т, 1Н), 3,53 (дадй, 9-31, 6,0, 13,0ГЦ, 14), 3,44-3,36 (т, 2Н), 3,26-3,18 (т, 1Н), 3,00-2,70 (т, 6Н), 2,05-1,97 (т, 1Н), 1,82-1,65 (т, ЗН), 1,57-1,50 (т, 1Н), 1,42-1,32 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) во розраховано для СовНзаМ4аО45» 555,2100 (Ма-Н)", знайдено 555,2032.
Приклад 49 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-13-(метиламіно)сульфоніл|-фенілуіпентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи з М-(2-фурилметил)-3-йод-М-метилбензолсульфонаміду.
М-(2-фурилметил)-3-йод-М-метилбензолсульфонамід синтезовано з 3-йодбензолсульфоніл хлориду, застосовуючи в стандартні процедури.
ТН яЯМР (БО0МГц, СО53О0): 5 7,85 (да, 9У-2,1, 9,1Гц, 1Н), 7,69-7,65 (т, ЗН), 7,51-7,50 (т, 2Н), 6,94 (да,
35-0,5, 9, 1ГЦ, 1Н), 3,12-3,07 (т, 2Н), 3,00-2,96 (т, 1Н), 2,93-2,77 (т, ЗН), 2,51(85, ЗН), 2,16-2,10 (т, 1Н), 1,91-1,83 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для Сі8НозМ3О,45» 410,1208 (М.Н) ", знайдено 410,1207.
Приклад 50 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-(3-Їметил(2-фенілетил)аміно|)сульфонілуфеніл)пентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи з 3-йод-М-метил-М-(2-фенілетил)бензолсульфонаміду.
З-йод-М-метил-М-(2-фенілетил)бензолсульфонамід синтезовано з З-йодбензолсульфоніл хлориду, застосовуючи стандартні процедури.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,64 (в, 1Н), 7,54-7,57 (а, ЗН), 7,39-7,40 (а, ЗН), 7,24-7,27 (Б ЗН), 70. 7,14-7,20 (т, ЗН), 6,75 (в, 2Н), 3,23-3,27 (Б 2Н), 2,96-3,03 (т, ЗН), 2,80-2,84 (1, ЗН), 2,72 (в, ЗН), 2,07 (в, 1Н), 1,69-1,80 (ад, 1Н), 1,53-1,55 (а, 1Н). МС (ЕРІ) 514,3 (М.Н) 7.
Приклад 51
Цей Приклад ілюструє одержання 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-(3-(тетрагідрофуран-3-ілокси)феніл|пентанова кислота. 15 (а) трет-бутил(З3-йодфенокси)диметилсилан
Імідазол (7,8г, 115ммол) додають до розчину 3-йодфенолу (12,7г, 5вммол) та трет-бутил(іхлор)диметилсилану (9,9г, ббммол) у дихлорметані (8ВОмл) при 02С. Реакційну суміш перемішують при кт протягом ночі. Суспензію промивають три рази водою та один раз розсолом, висушують і концентрують до одержання сирого трет-бутил(3-йодфенокси)диметилсилану (20г, 93905). 20 (5) трет-бутил 2-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил-5-(3-гідроксифеніл)-3-(4-метоксибензил)тіо|пентансат
Крижану оцтову кислоту (190мл, З,Зммол) додають до розчину трет-бутил 2-(16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іліуметил)-5-(3-Ттрет-бутилідиметил)силіл|оксихфеніл)-3-((4-меток сибензил)тіо|пентаноату (800мг, 0,89ммол), синтезованого способом із прикладу 1, починаючи із с 25 трет-бутил(З-йодфенокси)диметилсилану) у сухому ТГФ (1О0мл). Додають тетрабутиламонійфлуорид тригідрат (3 (489мг, 1,5ммол) та суміш перемішують 12год. при кімнатній температурі. Додають Е(Ас (150мл) та розчин промивають насиченим водним МансСоО»з, водою та розсолом, висушують та концентрують. Флеш-хроматографія (СНЬСІО/ЕЮАс, 10:1) дає трет-бутил 2-16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-5-(3-гідроксифеніл)-3-(4-метоксибензил)тіо|)пентаноат с 30 (ввомг, 9895). «т (с) трет-бутил 2-16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-іл)уметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-ІЗ-(тетрагідрофуран-3-ілокси - )феніл|пентаноат Ге) 1,1-азобіс(М,М-диметилформамід) (134мг, 0,78ммол) додають до розчину трі-н-бутилфосфіну (221мл, 35 О,89ммол) у толуолі (2мл). Поступово додають тетрагідрофуран-3З-ол (Збмл, 44ммол) та трет-бутил - 2-16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-5-(3-гідроксифеніл)-3-(4-метоксибензил)тіо|)пентаноат (154мг, 0,25ммол). Реакційну суміш перемішують 12год. при 802С. Додають толуол (100мл) і суміш промивають розсолом, висушують та концентрують. Флеш-хроматографія (толуол/Е(ОАс, від 100:0 до 70:30) дає трет-бутил « 2-16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-ІЗ-(тетрагідрофуран-3-ілокси )феніл|пентаноат (75мг, 3595). но, с (4) 2-(б-амінопіридин-3-іл)метилі|-3-меркапто-5-І3-(тетрагідрофуран-3-ілокси))феніл|пентанова кислота
Із» 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-(3-(тетрагідрофуран-3-ілокси)феніл|пентанова кислота синтезована способом із прикладу 1, починаючи із трет-бутил 2-16-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піридин-3-ілуметил)-3-(4-метоксибензил)тіо|-5-ІЗ-(тетрагідрофуран-3-ілокси -І 15 )феніл|пентаноат.
ТН яЯМР (5О00МГц, СОзСсМ/020 (1:1): 5 7,72 (ад, 1), 7,53 (0, 1Н), 7,22 (ад, їн), 6,90 (а, 1Н), 6,83 (а, бо 1Н), 6,76-6,72 (т, 2Н), 4,98 (т, 1Н), 3,93-3,79 (т, 4Н), 2,99-2,84 (т, ЗН), 2,83-2,66 (т, ЗН), 2,27-2,18 (т, о 1Н), 2,07-1,96 (т, 2Н), 1,83-1,73 (т, 1Н). МО-ВР (ЕРІ) розраховано для С21Н27М20у;5 403,1692 (МН)", знайдено 203,1698. ве Приклад 52 з 2-(6-амінопіридин-3-іл)уметил|-3-меркапто-5-(3-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-феніл|пентанова кислота синтезована способом із прикладу 51.
ТН яЯМР (400МГц, СОЗСМ): 5 7,75-7,69 (4, 1Н), 7,58-7,56 (в, 1Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,88-6,75 (т, 4Н), 3,98-3,58 (т, 6Н), 3,10-3,00 (т, 1Н), 2,95-2,82 (т, ЗН), 2,74-2,65 (т, 2Н), 2,13-2,03 (т, 1Н), 1,98-1,66 (т,
Ге) АН). МС (ЕРІ) 417,9 (МН).
Приклад 53 де Дієвість у випробовуваннях деяких Прикладів, описаних у: |бігк Непагікв, Зітоп Зспагре та Магс мап Запае,
Сіїіпіса! Спетізігу, 31,1936-1939 (1985)), представлена нижче в Таблиці. 60 5 овим бо 11 О,вмкМ ни і
Скорочення
НОАс - оцтова кислота
Меон - метанол хв. х хвилини кт - кімнатна температура
ДМФ - диметилформамід ТРА - трифлуороцтова кислота рМ5оО - диметилсульфоксид ТГФ - тетрагідрофуран
ЕЮАс - етилацетат год. - година рви :- 1,8-діазабіцикло(|5,4,ФУундец-7-ен
НАТИ - О-(7-азабензотр1азол-1-1л)-М,М,М'М'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат Ге о
Claims (12)
1. Сполука формули (1): с 30 ен (0) « «в) ЕЕ: т - 2 (ее) 35 і: і - сон де: « В - феніл як варіант, заміщений групою: галоген, гідрокси, ціано, С 4.4алкіл (що сам, як варіант, з с монозаміщений групою: ціано, гідрокси або феніл), Сіалкоксил (що сам, як варіант, заміщений тетрагідрофуранілом), СЕз, ОСЕз, метилендіокси, С(О)ВЗУ, 5(0)287, феніл (що сам, як варіант, заміщений )» галогеном), феноксил (що сам, як варіант, заміщений галогеном) або тетрагідрофуранілоксил), нафтил, піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-2,4-діоніл (як варіант заміщений С. лалкілом) або тетрагідротієніл; 2 - амінопіридиніл, амінотіазоліл або 3-азабіцикло!Ї3,2,1|октил; -і ВЗ - гідрокси, Су далкокси (що сам, як варіант, заміщений фенілом (що сам, як варіант, заміщений галогеном) со або піридинілом), МЕРЕ? або М-зв'язаний п'яти- або шестичленний гетероцикл /"незаміщений або монозаміщений групою: гідрокси, оксо, С. .залкіл (що сам, як варіант, заміщений гідроксилом або МНфенілом), СО (С. .далкіл) або («в») феніл (що сам, як варіант, заміщений галогеном),; їх 20 в" - МеВ або М-зв'язаний п'яти- або шестичленний гетероцикл (незаміщений; монозаміщений групою: гідрокси, оксо, С. .далкіл (що сам, як варіант, заміщений гідроксилом або МНфенілом), СО (Сі. лалкіл) або феніл ще (що сам, як варіант, заміщений галогеном); або конденсований з бензольним кільцем, яке, як варіант, заміщене С. лалкоксилому; 25, 89 в та 8 незалежно представляють гідроген, С і.далкіл як варіант, заміщений групою: галоген, 29 ціано, гідрокси, феніл (що сам, як варіант, заміщений галогеном або ме-тилендіоксилом), піридиніл, СО2Н або гФ) СО5(Су далкіл)) або Со далкеніл; ГФ за умови, що якщо БК 2 - б-амінопіридин-З-іл, то БК - заміщений феніл, нафтил, піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-2,4-діоніл (як варіант, заміщений С. далкілом) або тетрагідротієніл; во або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де В! - феніл (як варіант, заміщений групою: галоген, гідрокси, ціано, Сі далкіл (що сам, як варіант, монозаміщений ціано- або гідроксигрупою), С 1іалкокси, СЕз, ОСЕз, метилендіокси, С(СО)МН», 5(О)2МН» або феніл (що сам, як варіант, заміщений галогеном)), піридиніл або тетрагідротієніл.
3. Сполука формули (І) за п. 1, де В! - феніл /як варіант, заміщений групою: галоген, гідрокси, ціано, Сі далкіл 65 (що сам, як варіант, монозаміщений групою: ціано, гідрокси або феніл), Сі.далкокси, СЕз, ОСЕз, метилендіокси, фенокси (що сам, як варіант, заміщений галогеном), тетрагідрофуранілокси або тетрагідрофуранілметокси),
нафтил, піридиніл або тетрагідротієніл.
4. Сполука формули (І) за п. 1, де ВЕ! - феніл ізаміщений групою: галоген, гідрокси, ціано, Су далкіл (що сам, як варіант, монозаміщений ціаногрупою або гідроксилом), С 4лалкокси, СЕз або метилендіокси) або тетрагідротіофеніл.
5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1, 2, З або 4, де К2 - б-амінопіридин-3-іл, 2-амінотіазол-5-іл або З-азабіцикло!Ї3,2,1)окт-8-ил.
6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1, 2, З або 4, де В2 - в-амінопіридин-З-іл.
7. Спосіб одержання сполуки формули (І), що полягає у реакції сполуки формули (І): 70 ; (1) ЕЕ! як-то виш й їі сов де ВК! визначено в п. 1 або охоплює групу, що може далі реагувати, утворюючи групу В', В - придатна захисна група, а В? визначено у п. 1, або амінофункціональна група В, може бути захищеною тіолом формули ІЇ-8Н, де ГІ. є придатною захисною групою, у присутності придатного каталізатора та у придатному розчиннику, з утворенням сполуки формули (ІІ): сві ; (1) -х кт б я с Кк іо) їі сов та, як варіант, у реакції функціональної групи на В", та потім, якщо необхідно, у видаленні захисної групи. Ге
8. Фармацевтична композиція, яка містить, як активну складову сполуку за будь-яким одним з пп. від 1 до 6 « у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
9. Застосування сполуки за п. 1 у терапії. (ав)
10. Застосування сполуки за п. 1 у виробництві медикаменту для інгібування карбоксипептидази М. со
11. Спосіб лікування або профілактики станів, де інгібування карбоксипептидази І є корисним, спосіб полягає у призначенні ссавцю, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за їх.
п. 1.
12. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні або профілактиці станів, де інгібування карбоксипептидази ОО є корисним, яка містить сполуку за п. 1 у поєднанні з фармацевтично прийнятним « ад'ювантом, розріджувачем або носієм. З с і» -І (ее) («в) їз 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0201837A SE0201837D0 (sv) | 2002-06-14 | 2002-06-14 | Chemical compounds |
PCT/SE2003/000970 WO2003106420A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-06-10 | 2,5-disubstituted 3-mercaptopentanoic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78042C2 true UA78042C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=20288202
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041109447A UA78042C2 (en) | 2002-06-14 | 2003-10-06 | 2,5-bisubstituted 3-mercaptopentanoic acid |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7572817B2 (uk) |
EP (1) | EP1532111B1 (uk) |
JP (1) | JP2005533064A (uk) |
KR (1) | KR20050010051A (uk) |
CN (1) | CN100415719C (uk) |
AR (1) | AR040240A1 (uk) |
AT (1) | ATE369342T1 (uk) |
AU (1) | AU2003241260B2 (uk) |
BR (1) | BR0311384A (uk) |
CA (1) | CA2488606A1 (uk) |
CY (1) | CY1107753T1 (uk) |
DE (1) | DE60315471T2 (uk) |
DK (1) | DK1532111T3 (uk) |
ES (1) | ES2289297T3 (uk) |
HK (1) | HK1077296A1 (uk) |
IS (1) | IS7609A (uk) |
MX (1) | MXPA04012604A (uk) |
MY (1) | MY160429A (uk) |
NO (1) | NO20045051L (uk) |
NZ (1) | NZ536814A (uk) |
PL (1) | PL373883A1 (uk) |
PT (1) | PT1532111E (uk) |
RU (1) | RU2365583C2 (uk) |
SA (1) | SA03240142B1 (uk) |
SE (1) | SE0201837D0 (uk) |
TW (1) | TW200401766A (uk) |
UA (1) | UA78042C2 (uk) |
WO (1) | WO2003106420A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200409955B (uk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7276497B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
GB0403864D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Ucl Ventures | Modulator |
EP1863522A4 (en) * | 2005-03-18 | 2010-11-10 | Univ California | CORRECTIVE TO THE PROCESSING OF MUTANT CFTR IMPACT COMPOUNDS AND ITS APPLICATIONS |
NZ592764A (en) | 2008-10-29 | 2012-08-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Compound having tafia inhibitory activity |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN105377266A (zh) | 2013-04-18 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
CN105263928A (zh) | 2013-06-10 | 2016-01-20 | 赛诺菲 | 作为TAFIa的抑制剂的大环脲衍生物、其制备及其作为药物的用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066577A2 (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-09 | Allergan Sales, Inc. | Brigded cycloalkanes as thromboxane ligands without blood clotting effects |
SE9901573D0 (sv) * | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Astra Ab | New compounds |
-
2002
- 2002-06-14 SE SE0201837A patent/SE0201837D0/xx unknown
-
2003
- 2003-06-02 AR ARP030101959A patent/AR040240A1/es unknown
- 2003-06-08 SA SA03240142A patent/SA03240142B1/ar unknown
- 2003-06-10 MX MXPA04012604A patent/MXPA04012604A/es active IP Right Grant
- 2003-06-10 JP JP2004513253A patent/JP2005533064A/ja not_active Withdrawn
- 2003-06-10 KR KR10-2004-7020285A patent/KR20050010051A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 CA CA002488606A patent/CA2488606A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-10 US US10/517,713 patent/US7572817B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 PL PL03373883A patent/PL373883A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 BR BR0311384-1A patent/BR0311384A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 RU RU2004134563/04A patent/RU2365583C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 ES ES03730987T patent/ES2289297T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 DE DE60315471T patent/DE60315471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 PT PT03730987T patent/PT1532111E/pt unknown
- 2003-06-10 CN CNB038138409A patent/CN100415719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 EP EP03730987A patent/EP1532111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 WO PCT/SE2003/000970 patent/WO2003106420A1/en active IP Right Grant
- 2003-06-10 DK DK03730987T patent/DK1532111T3/da active
- 2003-06-10 AU AU2003241260A patent/AU2003241260B2/en not_active Ceased
- 2003-06-10 AT AT03730987T patent/ATE369342T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 NZ NZ536814A patent/NZ536814A/en unknown
- 2003-06-12 TW TW092115988A patent/TW200401766A/zh unknown
- 2003-06-12 MY MYPI20032192A patent/MY160429A/en unknown
- 2003-10-06 UA UA20041109447A patent/UA78042C2/uk unknown
-
2004
- 2004-11-19 NO NO20045051A patent/NO20045051L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-12-08 ZA ZA200409955A patent/ZA200409955B/en unknown
- 2004-12-22 IS IS7609A patent/IS7609A/is unknown
-
2005
- 2005-10-14 HK HK05109105A patent/HK1077296A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-08 CY CY20071101274T patent/CY1107753T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6399148B2 (ja) | 血栓塞栓症の治療のための第XIa因子阻害剤としての置換ピロリジン | |
EP1270557B1 (en) | Ethylenediamine derivatives | |
AU2019407909B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
CA2144763A1 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
JP6337750B2 (ja) | 化合物 | |
KR20010024676A (ko) | 신규 화합물 | |
UA78042C2 (en) | 2,5-bisubstituted 3-mercaptopentanoic acid | |
KR20130006620A (ko) | 시클로프로판카르복실산 유도체 | |
CZ20012529A3 (cs) | Nový amidinobenzylamidový derivát a jeho pouľití jako inhibitoru thrombinu | |
WO2020127508A1 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
JP2008546684A (ja) | トロンビン阻害性2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン誘導体 | |
EP1526131A1 (en) | Aminoalkyl-pyrazinones and -pyridones as thrombin inhibitors | |
JP2005503442A (ja) | 化学化合物 | |
EA044932B1 (ru) | Замещенные оксопиридиновые производные | |
WO2006045459A1 (en) | Thrombin inhibitors |