UA76959C2

UA76959C2 - Use of salicylic acid derivatives, pharmaceutical composition, method for treating heart arrhythmias

Info

Publication number: UA76959C2
Application number: UA2003032137A
Authority: UA
Inventors: Vasyl Maksymovych Moroz; Taras Mykolaiovych Lipnytskyi; Vadym Oleksiiovych Kozlovskyi; Liudmyla Zakharivna Borysova; Oleksandr Oleksandro Humenchuk
Original assignee: Sperco Ukraine Service Ltd Lia
Priority date: 2003-03-11
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2006-10-16

Description

Опис винаходу

Винахід стосується медицини та фармакології, зокрема засобів для лікування аритмій серця. Більш 2 конкретно, даний винахід стосується застосування похідних саліцилової кислоти як активного компоненту фармацевтичної композиції з антиаритмічною активністю, нових фармацевтичних композицій та способу лікування аритмій серця.

На даний час існує велика різноманітність фармакологічних препаратів, які виявляють нормалізуючий вплив на порушений ритм серцевих скорочень. Для антиаритмічних препаратів запропоновані різноманітні 70 класифікації, найбільш поширеною з яких зараз є класифікація Воген-Вільямса |Машковский М.Д. Лекарственньїе средства. - Харьков: Торсинг, 1998. - Т.1. -С.370-371). Згідно із цією класифікацією, антиаритмічні препарати поділяють на 4 класи: мембраностабілізуючі засоби (блокатори Мо" каналів); Д-адреноблокатори; препарати, які сповільнюють реполяризацію (блокатори К" каналів), та блокатори кальцієвих каналів. 15 В механізмі дії всіх антиаритмічних препаратів провідну роль відіграє вплив на клітинні мембрани, на транспорт через них іонів (Мо", К", Са?"), а також взаємопов'язаний з цим вплив на електрофізіологічні процеси в міокарді, на деполяризацію та реполяризацію електричного мембранного потенціалу кардіоміоцитів.

Порушення електричних властивостей серцевих міоцитів та ритму серця виникають внаслідок інтрацелюлярного іонного дисбалансу, який патогенетично пов'язаний з порушеннями трансмембраних іонних го потоків. Електричні потенціали спокою та фази збудження кардіоміоцитів зумовлені властивостями іонних каналів, через які в клітину надходить, а також виводиться із клітини певна кількість іонів Мо", Са?", К", Ма",

СІ, співвідношення концентрацій яких визначає величину електричного потенціалу клітини в різні фази серцевого циклу. Сарколема кардіоміоцитів, не уражених патологічним процесом, здійснює строгий контроль над функцією іонних каналів та інтрацелюлярним іонним балансом. Але при різноманітних патологічних процесах Ге 25 регулююча функція сарколеми порушується, виникає дисфункція іонних каналів та помп, а також підвищується (5) проникність клітинних мембран, що призводить до інтрацелюлярного іонного дисбалансу. При цьому в плазмалемі підвищується концентрація іонів Мо " та Са?", які накопичуються в клітинах внаслідок дисфункції іонних каналів та помп або проникають в саркоплазму за концентраційним градієнтом. Одночасно в клітинах знижується кількість іонів К, оскільки його концентрація в міжклітинній рідині в ЗО разів нижча, ніж в Ме. 30 цитоплазмі кардіоміоцитів. Патологічний іонний дисбаланс призводить до підвищення збудливості клітин та ю порушення провідності біоелектричних імпульсів по провідній системі серця, що спричиняє появу аритмій серця.

Одним з основних антиаритмічних препаратів, який використовується для корекції інтрацелюлярного іонного Ме. дисбалансу, є аміодарон, який блокує К", Ма"- та Са?"-канали, а також со- та р-адренергічні рецептори серця. (Се)

Фармакологічна блокада патологічно активованих іонних каналів в більшості випадків нормалізує їх функцію, 35 зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс і призводить до нормалізації електричної активності - міокардіальних клітин та ритму серця. Але застосування аміодарону в ефективних антиаритмічних дозах викликає побічні ефекти, частота яких досягає 5795, а також небезпечні ускладнення, що потребує повного припинення лікування у 15-1795 хворих. Найбільш небезпечними ускладненнями вважаються інтерстиціальні « дю пневмонії (у 10-1790 хворих) та аритмогенні ефекти (2-595). Крім того, спостерігаються ураження печінки з - підвищенням рівня печінкових ферментів в 2-4 разів, відкладення промеланіну та ліпофусцину в епітелії рогової с оболонки, гіпо- або гіпертироїдизм та ін. На даний час, незважаючи на значні досягнення експериментальної та :з» клінічної аритмології, а також на значну кількість антиаритмічних препаратів, ефективність медикаментозної терапії аритмій серця не перевищує 70965.

Відомо також, що в антиаритмічній терапії використовуються інгібітори циклооксигенази |Е.И.Митченко, - 15 О.М.Маякова, А.П.Викторов, А.И.Фролов "Антиаритмическая терапия при синдромах презкзитации с использованием ингибиторов циклооксигеназь!".- ІМ національний конгрес кардіологів Украйни. Тези наукових (о) доповідей. - Київ. - 200Ор. - С.174). Досліджувалась антиаритмічна ефективність індометацину та мовалісу, які со призначались 58 хворим з синдромом преекзитації шлуночків серця з частими пароксизмами тахіаритмій. Автори встановили, що інгібітори циклооксигенази, які не є альтернативою антиаритмічної терапії, підвищують 1 50 ефективність базисного лікування блокаторами натрієвих каналів та Д-адреноблокаторами. Однак через низьку с антиаритмічну ефективність індометацину та мовалісу вони самостійно авторами навіть не призначались хворим з аритміями серця.

Внаслідок численних побічних дій, які виявляють розглянуті вище препарати, їх недостатньої терапевтичної ефективності, продовжує існувати необхідність у розробці більш ефективних та безпечних антиаритмічних засобів. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була поставлена задача запропонувати новий (Ф) активний компонент фармацевтичної композиції, яка була б ефективною при лікуванні аритмій серця й тим

Ге самим підвищити безпечність та ефективність антиаритмічної терапії.

При створенні винаходу несподівано було встановлено, що похідні саліцилової кислоти загальної формули 60 б5

!

ЇЇ що й і й я що ЕІй Си

Ї и. ЖЕ ЖК

М де

МЖІСХ в якій

В" означає групу формули

МН-- в», де 85 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, оксіалкіл, діалкіламіноалкіл, феніл, оксіфеніл, амінофеніл; або с

В означає групу формули Ге) о-687, де В" вибраний із групи, яка включає водень, лужно- або лужноземельні метали, такі як натрій, калій, кальцій, магній; аміногрупу, алкіл, оксіалкіл, діалкіламінсалкіл, феніл, амінофеніл, ациламінофеніл; Фо зо 2 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, ацетил, сукциніл, аміноалкіл;

ВЗ представляє собою водень, ОН або оксіалкіл; о

В" представляє собою водень, аміногрупу, ацетиламіногрупу або бензоїламін, 2,4-дифторфеніл; (о)

В? представляє собою водень, аміногрупу, ацетиламіногрупу, 2,4-дифторбензол або бензоїламін, або їх «со фармацевтично прийнятних солей; виявляють антиаритмічну активність. -

Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є застосування похідних саліцилової кислоти загальної формули І, в якій замісники мають значення, вказані вище, як активного компоненту фармацевтичної композиції з антиаритмічною активністю. «

Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції з антиаритмічною активністю, які як активний компонент містять принаймні одне похідне саліцилової кислоти загальної формули І, в якій замісники т с мають значення, вказані вище, або його фармацевтично прийнятну сіль, в ефективній кількості, необов'язково в разом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та/або носіями. » Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування аритмій, який передбачає введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка як активний компонент містить принаймні одне похідне саліцилової кислоти загальної формули І, в якій замісники мають значення, вказані вище, в ефективній кількості. - Саліцилова кислота та її похідні добре відомі з рівня техніки Машковский М.Д. Лекарственнье средства. - б Харьков: Торсинг, 1998. - Т.1. -С.164-169). Вони виявляють специфічну протизапальну дію, а також болезаспокійливий та жарознижувальний ефект. Широке розповсюдження в медичній практиці знайшли іс), саліцилова кислота, саліциловий ефір оцтової кислоти (ацетилсаліцилова кислота), ацелізин (суміш О, -лізину с 20 ацетилсаліцилату та гліцину у співвідношенні 9:1), саліцилат натрію, амід саліцилової кислоти, метилсаліцилат та саліцилсаліцилова кислота (салсалат). Жарознижувальна дія, яка супроводжується збільшенням тепловіддачі і3е) внаслідок розширення судин шкіри та підсиленого потовиділення, істотно пов'язана із заспокійливим впливом на змінену під впливом патологічного процесу збудливість теплорегулюючих центрів проміжного мозку.

Протизапальний ефект саліцилатів пов'язаний із впливом на різноманітні ланки регуляції гомеостазу. Одним з основних елементів їх протизапальної дії є нормалізуючий вплив на підвищену проникність капілярів та на

Ге! процеси мікроциркуляції. Також вони виявляють інгібуючий вплив на синтез простагландинів. Саліцилати широко застосовують при різноманітних формах ревматичних захворювань, при головному, зубному та інших видах де болю. Аспірин також застосовують як антиагрегант. Саліцилати в основному біотрансформуються в печінці у водорозчинні кон'югати, які швидко виводяться з організму нирками. Лужна реакція сечі збільшує іонізацію 60 саліцилатів, що знижує їх реабсорбцію в епітелії ниркових канальців та збільшує екскрецію із сечею ІНил М.

Дж. Наглядная фармакология. - М. - ГЗОТАР Медицина, 1999. - С.70-711.

При створенні винаходу несподівано було встановлено, що похідні салицилової кислоти загальної формули виявляють антиаритмічну активність, можливо, за рахунок зменшення проникнення в кардіоміоцити іонів Ма" та

Са?" в аритмогенних концентраціях безпосередньо через сарколему. Впродовж останнього десятиріччя бо встановлено, що при ішемії міокарду, реперфузії та стресових станах, а також при запальних та деяких токсичних пошкодженнях серця активується перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) та вільнорадикальне пошкодження білків клітинних мембран. Продукти ПОЛ в свою чергу активують тканинні ліпази та протеази, які також пошкоджують ліпідний бішар сарколеми та її білковий скелет, внаслідок чого в клітинній мембрані виникають дефекти (Ттідрофільні кластери"), через які іони Са 25 проникають в клітину поза іонні канали.

Рушійною силою цих трансмембранних іонних потоків є концентраційний градієнт Са?", вміст якого в міжклітинній рідині в 20 більший, ніж в протоплазмі кардіоміоцитів. Очевидно, що блокатори іонних каналів не впливають на позаканальні іонні потоки, не можуть їх приборкати та не виявляють позитивного впливу на перебіг аритмій серця. Використання похідних саліцилової кислоти за винаходом дозволяє зменшити пошкодження 70 сарколеми продуктами ПОЛ та протеазами. Антиаритмічна активність похідних саліцилової кислоти за винаходом проявляється як при Ма" -, так і при Са"-залежних аритміях серця, що значно спрощує індивідуальний вибір антиаритмічного засобу та зменшує можливість появи небезпечних аритмогенних ефектів. Похідні саліцилової кислоти можуть проявляти синергізм в антиаритмічній активності при комбінації з іншими антиаритмічними препаратами. Застосування похідних саліцилової кислоти за винаходом дозволяє істотно розширити асортимент існуючих антиаритмічних засобів.

У вищенаведеній загальній формулі І термін "алкіл" означає С4і-Сз3 одновалентний лінійний вуглеводневий фрагмент, зокрема метил, етил, пропіл.

Як особливо ефективні зарекомендували себе такі похідні саліцилової кислоти загальної формули І, у якій

В" означає групу формули мн-- пе де 89 вибраний із групи, яка включає діалкіламіноалкіл, оксіфеніл; 22, 23, В та 2? означають водень.

Більш ефективними є такі похідні саліцилової кислоти загальної формули І, у якій сч

В" означає групу формули о-вВ87 о де В" представляє собою магній або діалкіламіноалкіл;

Ввибраний із групи, яка включає водень, ацетил;

ВЗ представляє собою водень; (о)

Ге представляє собою водень, аміногрупу або бензоїламін; ю

В? представляє собою водень, аміногрупу, ацетиламіногрупу, 2,4-дифторбензол або бензоїламін.

Як найбільш ефективні зарекомендували себе похідні саліцилової кислоти формули І, вибрані із групи, що ме) включає: «о

Ї а Су ! - рент рені

Й ЇЇ ий

Е

Ше Її і як г ай р А), КЕ тай а «

Ж т жи Бе пот. Ся тата ее ІК е с скине таке тя хе й Же се ЕХ: с . ре Мем св) Вітя дюни Я

Е; Бо оєнсьня ІЖ Б ся -А---Я г

Ж Іти ч З ще зх я їй рост ІК ересстя зни онов ше, ИЙ Я мова Бстожтвоюно но УВІ

Щ де лев лк: ЗБ ок І «Бе же ддтНх уки ХЛ. -І | | М магнієву сіль 2-оксибензойної кислоти (зокрема у вигляді тетрагідрату); (о) зате: (Те; ко в ли ї с

ІДЕ: Я ї: я й "В Шк, в- І й шк пе їй ся ну и не й БО зи ОН - "ща як Я с: Й с--ий й й дж Ме й що Нм ше я

ГФ) ч---- В й Я : е т ще тні їх а ІЙ х ЕК бо У : : . 2",4-дифтор-4-оксибіфенілкарбонову кислоту; б5 й : са г 5 . М чі Ех хЕ--ЛТ :Я Я -юй вен Я еще

КИ ся Се й пли й Я Е з і З ле іх

Со стщівер. зані ан ран -щ- заводи рт ге сут В нН- у-е33 ре в В са а ЯК; вх й тт ск. я 7170 «В о щи -ЯХ у їй со у М-(лара-оксифеніл)-саліциламід;

У певен шля з ЕЕ Не : я-й Я тей рак інн ГУ й :

І ти КЕ зкиитестк щ вки г; ІЙ дм Ко па - я ис й 7 с Ж ср ка лий Док карті : ій шкунпртили т і, п; СТ я якій їх ша й ян : ще є

І що Я ях са те а зксни я ож ох ЕЕ Зк й Ка й . хї, НИ і: же сс т суди тя не их п - С я

А кт ша Берн сок: ї- с во Що. | о

І і, тиви -тй ти

КИНЕ ко я й ще

Ії що їх : по ВЕ АК зак г й й-яй -е Ф тик їх

У : : пд: 2,4-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат магнію; ІФ) с А рацій Я ше | ее, : С Бе ТЯ р ей о дрнтьктьт Зо вари є ї- дя і: ст св «ще ко чи Я Й пр Кая - Баш М «кое н х кі ; і кни тя ТЕ її ре яти яке нестяо ТЕ Песня ж, яд чт у 7 Ес «

НЕ В рт: т й ГІ ге: У | - с Я ех й ч о кі са

Пара-ацетамінофеніловий ефір 2-оксибензойної кислоти.

Похідні саліцилової кислоти загальної формули !, відповідно до винаходу, можуть застосовуватися -і індивідуально або в складі відповідної фармацевтичної композиції для лікування аритмій. б Запропоновані у винаході похідні саліцилової кислоти та їх фармацевтично прийнятні солі придатні для одержання на їх основі відповідних фармацевтичних композицій. Подібні фармацевтичні композиції, відповідно (Се) лікувальні засоби містять як діючу речовину одну або декілька сполук за винаходом або їх солей, необов'язково сл 50 в суміші з іншими фармакологічно, відповідно фармацевтично активними речовинами. Фармацевтичні композиції одержують за звичайною технологією, при цьому можна використовувати відомі і звичайно застосовувані у іЧе) фармацевтиці допоміжні речовини, а також інші звичайні носії і розріджувачі.

Переважні фармацевтичні композиції за винаходом як активний компонент включають саліцилат магнію, 5-аміносаліцилат, ацетилсаліцилат магнію або 2"4"-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат магнію.

Також переважні такі фармацевтичні композиції, які саліцилат магнію, 5-аміносаліцилат, ацетилсаліцилат о магнію або 2',4"-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат магнію в комбінації з новокаїнамідом.

Також переважною є фармацевтична композиція, яка містить саліцилат магнію та 5-аміносаліцилат. іме) Фармацевтичні композиції за винаходом включають активні компоненти в ефективній кількості. Більш переважними є композиції, які містять зазначені компоненти у масовому співвідношенні від 20:11 до 1:20, 60 особливо переважно від 5:1 до 1:5.

Запропоновані у винаході сполуки можна вводити перорально або парентерально, наприклад внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово, підшкірно.

Для перорального введення придатні капсули, таблетки, драже і т. ін. До складу лікувальних форм, які містять разову дозу діючої речовини, крім останньої, можуть входити також фармацевтично прийнятний носій, б5 такий, наприклад, як крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, змащувальна речовина, кремнієва кислота, тальк і т.д.

Запропоновані у винаході сполуки допускають також їх застосування у вигляді лікувальних форм, які забезпечують уповільнене (пролонговане) вивільнення діючої речовини, які найбільш переважні для тривалого лікування.

Для парентерального введення діючі речовини можуть бути представлені в розчиненому або Ссуспендованому у фізіологічно прийнятному розріджувачі вигляді. Для парентерального введення придатні водні та спиртові розчини діючої речовини.

Крім діючих речовин, до складу запропонованих у винаході композицій додатково можуть входити різні загальноприйняті для лікарських форм компоненти, такі як протимікробні консерванти, засоби для регулювання осмомолярності, загусники, ексципієнти для регулювання значення рН або буферні системи. 70 Крім цього до складу запропонованих у винаході композицій можуть входити фармацевтично прийнятні буферні субстанції, що дозволяють встановлювати значення рН приблизно на 4-8, переважно на 5,5-7,5, і підтримувати це значення в вказаних межах. Подібними буферними субстанціями є цитрат, фосфат, трометамін, гістидин, гліцин, борат або ацетат. Ці буферні субстанції можуть представляти собою також похідні таких речовин, як лимонна кислота, первинний або вторинний фосфат натрію, гліцин, борна кислота, тетраборат /5 Натрію, оцтова кислота й ацетат натрію. Для регулювання значення рН можна застосовувати й інші ексципієнти, такі як соляна кислота або гідроксид натрію.

Кількість похідних саліцилової кислоти загальної формули І, яка вводиться в організм, може змінюватися в широких межах, включаючи будь-яку ефективну кількість. Дозування активних речовин можна змінювати залежно від методики введення, ефективності сполуки, яку застосовують, віку і ваги пацієнта, типу і ступеня тяжкості відповідного захворювання й тому подібних факторів. Добова доза становить приблизно від мг до 25Омг на кг ваги тіла, причому цю дозу можна призначати як разову дозу або з розрахунку на два або декілька прийомів.

Вищеописані композиції та препаративні форми також є об'єктом даного винаходу.

Запропоновані у винаході похідні саліцилової кислоти загальної формули | та фармацевтичні композиції, які сч ов їх містять, найбільш придатні для лікування аритмій, особливо при інфаркті міокарда (парентеральне і пероральне введення), пароксизмальних формах суправентрикулярних і шлуночкових аритмій (парентеральне і) введення), аритміях при синдромі слабкості синусового вузла (оскільки саліцилати поліпшують його функцію |Д.

Мандел. Аритмии сердца. В 3-х томах .Т.2. - 1996.- С.2111), а також для профілактики і лікування приступів фібриляції передсердь, шлуночкової екстрасистолії при комбінації з іншими антиаритмічними препаратами. Ге! зо Призначення при миготливій аритмії тим більше виправдано, що дозволить контролювати ризик тромбоемболічних ускладнень. о

Спосіб лікування аритмій за винаходом передбачає введення пацієнту фармацевтичної композиції, що Ге! містить як активний компонент принаймні одне похідне саліцилової кислоти загальної формули І за винаходом в ефективній кількості. ісе)

Сполуки за винаходом можна одержувати за відомими фахівцям в даній галузі методами |В.Г.Беленков. ї-

Фармацевтическая Химия. М. Вьісшая школа -1985. - С.330-353.)|. Так, наприклад, сполуку формули І 70 х КЕ й ве п С хх шк зфртякя - ч» я ся Бо ДИ Ж іа вк ях кта т ї - ї й о - | їх ;

А

Сияни Е; їх они ний нин се) магнієву сіль 2-оксибензойної кислоти (зокрема у вигляді тетрагідрату); сл 50 одержують шляхом взаємодії саліцилової кислоти та гідроксиду чи оксиду магнію у відповідному середовищі при певних умовах з подальшим виділенням цільового продукту за загально прийнятими методиками (наприклад іЧе) випарюванням та перекристалізацією. |Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов А.В. Практикум по органической химии.

Органический синтез. М.: Вьісшая школа. -1991.-С.17-21 |).

Взаємодією 2'4"-дифтор-4-оксибіфенілкарбонової кислоти з гідроксидом чи оксидом магнію у певному середовищі та при відповідних умовах проведення реакції можливо отримати речовину формули

Ф) іме) 60 б5 панст, й Н ще с х зх ій г. й ие СЕах ї щі ; ; о : ай - ях ри й ї же пер зх : А т я Же й

Яр я: Ь пд 710 і в ла о КУ рес Й г т І у шик ее 2,4-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат магнію; яку виділяють за загально відомими методиками

Ефіри саліцилової кислоти можливо отримувати шляхом проведення реакції етерефікації по карбоксильній або гідроксильній групі (ор сії Гитис С.С., Глаз А.И., МИванов А.В. Практикум по органической химии. Органический синтез. М.: Вьісшая школа. - 1991. - С.17-21| при взаємодії необхідних речовин в відповідному середовищі при певних умовах з використанням речовин для зв'язування води (наприклад, сірчану кислоту) та подальшим виділенням цільового продукту за загально прийнятими методиками.

Отримання амідів та похідних амідів саліцилової кислоти засноване на взаємодії складних ефірів з азотвміщуючими речовинами в реакції амінолізу. Наприклад, речовину формули с зе і о яти

Й в роли хдівцоей ре іл З фев В ості: ЧИ Ме щй і 9 "и тм Й - - у сх з Кс пкт Й зо пастки ІФ) ще соя : фр еннньнЯся яр ее о 2 ти: рай з ШИ "Де

СК я ке щі ся й о ШО

НВНИНИНИНИНШОТНН (Со) явній і -

ШЕ дО жрултят роту СН КАТЕ ЛК Кия ветвси, ДИ и иа г т ати ж Вепераксирентреалципамя; « отримують шляхом сплавляння фенилсаліцилату з параамінофенолом, з подальшим виділенням цільового з с продукту.

Аміносаліцилати отримують шляхом гідрування нітрофенолу та подальшим карбоксилюванням за методом а Кольбе. Після чого взаємодією з відповідною сіллю металу отримують сіль аміносаліцилової кислоти. При подальшій взаємодії з хлорангідридом бензойної кислоти отримують бензоїльне похідне аміносаліцилової

КИСЛОТИ. й -І Багато використаних речовин є комерційно доступними.

Наприклад, саліцилат магнію, що використовувався в дослідженнях, був одержаний від Мопагп Миїгіірпаї

Ме, І арогайюгіез, Іпс. (ОА), що свідчить про промислову спроможність отримання даного продукту, тим більше, що

Ге) ця речовина внесена в Фармакопею США 2000 (ОБР 24 МЕ 19, Р.1008).

Приклади о Представлені нижче приклади наведені для того, щоб фахівці в даній галузі могли більш чітко зрозуміти і

Ге) втілити на практиці даний винахід. Вони не спрямовані на обмеження обсягу винаходу, а наведені лише з метою ілюстрації репрезентативних варіантів здійснення.

Приклади фармацевтичних композицій. 5Б а) Таблетки

ГФ) Компонент Вміст із розрахунку на одну таблетку, мг ка Діюча речовина 250

Кукурудзяний крохмаль 160 во Лактоза 502

Мікрокристалічна целюлоза в)

Стеарат магнію 0,5

Метил гід роксіетил целюлоза 2,3

Всього 472 б5 , , й й НЯ ще й

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою, отриману суміш просіюють і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю і переробляють у гранулят, який сушать і просіюють. Потім додають метилгідроксіетил целюлозу і стеарат магнію, перемішують і з отриманої суміші пресують таблетки необхідних розмірів. б) Капсули

Компонент Вміст із розрахунку на одну капсулу, мг

Діюча речовина 250

Лактоза безводна 71 76 Тальк б

Аеросил 3

Всього 360

Компоненти змішують традиційним способом і фасують у капсули. в) Розчин в ампулах

Діюча речовина 250мг

Хлорид натрію АБмМг

Вода з розрахунку на одну ін'єкцію бмл

Діючу речовину при власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді і змішують із хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічність.

Отриманий розчин фільтрують у апірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують і запаюють. Такі ампули можуть містити потрібну кількість діючої речовини.

Антиаритмічну дію сполук за винаходу оцінювали в описаних нижче дослідженнях з використанням різних с моделей аритмій серця на піддослідних тваринах. Ге)

Приклади застосування

Аконітинова модель аритмій серця.

Приклад Та.

Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В б» стегнову вену вводять розчин оаконітину в дозі ЗОмкг/кг. Через 1,5хв. зареєстрована шлуночкова ю екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Щуру повільно вводять О,бмл 2,595 розчину саліцилату магнію (10Омг/кг). Відразу зареєстровано відновлення синусового ритму. б»

Приклад 16. Ге

Щуру вагою 16б0г під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В

Зо стегнову вену вводять розчин оаконітину в дозі ЗОмкг/кг. Через 2,1хв. зареєстрована шлуночкова - екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Щуру повільно вводять 0,32мл 195 розчин новокаїнаміду в дозі 2Омг/кг відповідно. Зареєстровано порушення внутрішньошлуночкової провідності, розвиток ідіовентрикулярного ритму. Через Зхв. тварина загинула від апноє та фібриляції шлуночків. «

Приклад в.

Щуру вагою 130г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В З с стегнову вену вводять розчин оаконітину в дозі ЗОмкг/кг. Через 1,3хв. зареєстрована шлуночкова "з екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Щуру повільно вводять суміш 0,28мл 2,595 розчину саліцилату " магнію та О,їмл 195 розчину новокаїнаміду в дозах 5Омг/кг та 1Омг/кг відповідно. Відразу зареєстровано стабільне відновлення синусового ритму.

Приклад 1г. - Щуру вагою 130г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В

Ф стегнову вену вводять розчин оаконітину в дозі ЗОмкг/кг. Через 1,3хв. зареєстрована шлуночкова екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Щуру повільно вводять 0,22мл 2,595 розчину 5-аміносаліцилату і, магнію в дозі 5Омг/кг. Відразу зареєстровано відновлення синусового ритму тривалістю 1,4хв. «сл 50 Хлоридкальцієва модель аритмій серця.

Приклад 2 с Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В стегнову вену вводять О0,бмл 2,595 розчин саліцилату магнію (1ООмг/кг). Через їхв. зроблена ін'єкція 1090 розчину хлориду кальцію в дозі 20Омг/кг. Зареєстрована повна АВ-блокада та поодинока шлуночкова 25 екстрасистолічна аритмія. Через 0,5хв. відновився синусовий ритм.

ГФ) Хлоридбарієва модель аритмій серця.

Приклад З ді Морській свинці вагою 650г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В стегнову вену вводять 195 розчин хлориду барію в дозі 4мг/кг. Через 0,5хв. зареєстрована 60 шлуночкова екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Тварині повільно вводять 1,2мл 2,595 розчину саліцилату магнію (5Омг/кг). Відразу зареєстровано відновлення синусового ритму.

Строфантинова модель аритмій серця.

Приклад 4.

Морській свинці вагою 7З0г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному бо відведенні. В стегнову вену вводять 0,8мл 0,02595 розчину строфантину-К в дозі О,Змг/кг. Через 1,3хв.

зареєстрована шлуночкова екстрасистолічна аритмія, з пароксизмами шлуночкової тахікардії. Тварині повільно вводять суміш 1,4мл 2,595 розчину саліцилату магнію та О0,7/5мл 195 розчину новокаїнаміду в дозах 50мг/кг та 10мг/кг відповідно. Відразу зареєстровано відновлення стабільного синусового ритму.

Мембрано-деструктивна модель аритмій серця.

Приклад 5а.

Щуру вагою 130г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В стегнову вену вводять 0,22мл 195 розчину новокаїнаміду в дозі 20мг/кг. Через 1хв. зроблена ін'єкція О,Обмл 1090 розчину аскорбінової кислоти в дозі 5Омг/кг, а ще через їхв. 0,1Змл 195 розчину сульфату заліза в дозі 7/0 ЛОмг/кг. При зростанні амплітуди зубця Т проведена ін'єкція 0,1Змл 1095 розчину хлориду кальцію в дозі 10Омг/кг. Зареєстрована повна АВ-блокада та поодинока шлуночкова екстрасистолічна аритмія, яка через З,5хв. завершилась розвитком фібриляції шлуночків та загибеллю тварини.

Приклад 56.

Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В /5 бтегнову вену вводять 0,35мл 2,570 розчину саліцилату магнію. Через хв. зроблена ін'єкція О,0вмл 1095 розчину аскорбінової кислоти в дозі 5Омг/кг, а ще через їхв. 0,15мл 195 розчину сульфату заліза в дозі 1Омг/кг. При зростанні амплітуди зубця Т зроблена ін'єкція хлориду кальцію в дозі 100мг/кг. Зареєстрована повна АВ-блокада та поодинока шлуночкова екстрасистолічна аритмія. Через 0,5хв. відновився стабільний синусовий ритм.

Строфантин-кофеїнова модель аритмій серця

Приклад ба.

Щуру вагою 160г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В стегнову вену вводять мл 0,02595 розчину строфантину К в дозі 1,5мг/кг, а через З хвилини повільно через ту ж голку протягом 2хв. вводять 0,бмл 1095 розчин кофеїн-бензоату натрію в дозі 40Омг/кг. У тварини розвивається пароксизмальна двонаправлена шлуночкова тахікардія. Щуру внутрішньовенно вводять О,Змл 195 розчину с ов Новокаїнаміду в дозі 20мг/кг. Через 20с зареєстровано порушення внутрішньошлуночкової провідності, що призвело до розвитку шлуночкової тахікардії іншого типу, яка тривала до моменту завершення досліду. і)

Синусовий ритм відновлено не було.

Приклад 66.

Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом (4Омг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відведенні. В Ге! зо стегнову вену вводять мл 0,025905 розчину строфантину К в дозі 1,5мг/кг, а через З хвилини повільно через ту ж голку на протязі 2хв. вводять 0,бмл 1095 розчин кофеїн-бензоату натрію в дозі 400Омг/кг. У тварини реєструється юю пароксизмальна двонаправлена шлуночкова тахікардія. Щуру повільно вводять 0,бмл 2,590 розчину саліцилату б магнію в дозі 10Омг/кг. Через 10с зареєстровано відновлення синусового ритму тривалістю Зхв.

Розрахунок доз експериментальної субстанції, яка застосовувалась в лабораторії, здійснювався без ісе) зв урахування зв'язаної води, враховуючи неможливість визначення її кількісного вмісту. Оскільки реальна ЕД во ї- лабораторної субстанції становить близько бОмг/кг, а ЕДіоо близько 200мг/кг на аконітиновій моделі аритмій серця, то теоретичні |Методические рекомендации по доклиническому и клиническому испьтанию лекарственньїх средств. Под ред. А.В.Стефанова. Киев. - "Авицена". - 2000. - С.112-120| дози інших антиаритмічних препаратів на цій моделі для попередження розвитку аритмії становлять: « - дізопірамід - »10Омг/кг; з с - новокаїнамід - "10Омг/кг;, - лідокаїн - 10Омг/кг; з - мексилетин - 5Омг/кг; - Хінидин - 5Омг/кг; - пропранолол - 5Омг/кг; -І - ніфедипін - 10Омг/кг; - тимолол - 10Омг/кг. ме) У той же час дози вказаних препаратів, що застосовуються для людей, змінюються від 1-2мг/кг для лідокаїну

Ге) для разового введення, добова доза може досягати 1-2г |(А.Н.Окороков. Лечение болезней внутренних органов.

В 4 томах. М.: 2000. Т.3. С.216-218) до 15-20мг/кг для новокаїнаміду для разового введення (добова доза може 1 досягати 4Гг).

Ге) Саліцилат магнію (магнієва соль салицілової або 2-оксибензойної кислоти) представляє кристалічний порошок білого кольору солодко-гіркого смаку, існує у вигляді тетрагідрату. Антиаритмічна активність саліцилату магнію у проведених дослідженнях виявляється на всіх використовуваних експериментальних дв моделях аритмій серця (див. таблиця 1.).

У нижченаведених таблицях використовуються такі скорочення:

Ф) АС - аритмій серця, ка ДР - досліджувана речовина,

С/р - синусовий ритм, во ФШ - фібриляція шлуночків,

ШЕ - шлуночкова екстрасистолія,

ШТ - шлуночкова тахікардія, х- р«0,05 у порівнянні з контролем, ях - р«е0,01 у порівнянні з контролем. б5

Таблиця 1

Котел 0011001 001060160ю 08001

Саліцилет мают 57078 и | 8258) 8 вк ви

Аміодаон По 4") з | з | 5) з з 6/5) 4) з (5) з

Саліцилат магнію виявляє антиаритмічну активність також і в інших видів тварин (таблиця 2.). 5 Жетюль 1601005 1116 6030 ою

Салцилетманю 5523552 малю дмодаюн 0152) 3111662 слов

Ефективність саліцилату магнію перевершує ефективність аміодарону на аконітиновій (Кі мембранодеструктивній моделях аритмій серця, порівняна з аміодароном на хлоридкальцієвій і строфантин-кофеїновій і незначно поступається на хлоридбарієвій моделі аритмій серця. Оскільки в патогенезі мембранодеструктивної моделі аритмій серця лежить активація перекисного окислення ліпідів і пошкодження його продуктами мембранних структур, захисну дію саліцилату магнію слід шукати в мембранопротекторній дії аніонного компонента сполуки, що й зумовлює необхідність його виділення в клас мембрано- і кардіопротекторів. су

Значна ефективність на аконітиновій моделі аритмій серця, відповідно до рекомендацій (Каверина Н.В., Сенова

З.П. Методические рекомендации по зкспериментальному (фармакологическому) изучению препаратов, о предлагаемьїх в качестве средств предлагаемьх для профилактики и лечения нарушений ритма сердца. М.:

Медицина 1981.-71с.| дозволяють віднести його до групи мембраностабілізуючих антиаритмічних препаратів.

Саліцилат магнію також виявляє протизапальні та жарознижувальні властивості, пов'язані із блокадою Ге) простагландинів, антиагрегантну дію, пов'язану з блокувальною дією на циклооксигеназу тромбоцитів, знеболювальну дію, пов'язану з впливом на систему простагландинів і безпосередньою дією на ЦНС. Вказані що ефекти підсилюються при комбінації з іншими протизапальними, жарознижувальними, антиагрегантними Ге) засобами і препаратами, які впливають на ЦНС (наприклад, целекоксибом, ібупрофеном, парацетамолом, дипіридамолом, тренталом, кофеїном і. т. п.) о

Крім саліцилату магнію, як антиаритмічні, досліджувалися також інші похідні саліцилової кислоти за - винаходом, зокрема натрієва сіль саліцилової кислоти, магнієва сіль оцтового ефіру (ацетилсаліцилат магнію) і комплексна сіль ацетилсаліцилової кислоти з лізином. Результати представлені в таблиці 3. ч 4 З - Со Глен етнтенінню ноеюнннтюнн нс ою . г» дет 00000011 6011636010 юю 8 1 Моро о

Саліцштат мате 2880 м лют ви 253 ви вік вк

Саліцитятнятю (50 2555216 5 4 6122 - дцетитсаліцилет матюто т" 50601080 о 53 ви вік

Ф (Ацетил-саліцилет лізину 10) 4" | 3 з | 5) 2 | 1 /6|2м| м м 62) 2 (се) З наведених даних видно, що й натрієва сіль саліцилової кислоти та її ефіри мають меншу антиаритмічну ефективність, ніж саліцилат магнію на всіх моделях, окрім мембранодеструктивної моделі. Причому серед солей

Мн ефіру менша антиаритмічна активність відзначена у лізинової солі. (Че) Відомо |Новне возможности метаболической терапийи в кардиологии. Оротовая кислота и матий. Симпозиум.

ТОП "Медицина".-1996.-Мо6.-С.27-30), що іони магнію мають неспецифічну антиаритмічну дію. На сьогоднішній день основними показами до використання сульфату магнію, як препарату магнію, в кардіології, є інфаркт Мміокарда, при якому існує загроза розвитку "пірует" - тахікардії. При даному порушенні ритму іони магнію є препаратами першого ряду. З позицій доказової медицини, магній значно зменшує смертність таких пацієнтів. о Для цього рекомендується введення 2-5г магнезії відразу, і до 22г на добу. Органічні солі магнію ко (аспарагінат, оротат, лактат, півалат) використовують як допоміжні засоби при лікуванні аритмій серця. Для цих цілей найбільше часто застосовують аспарагінат магнію в складі препарату "панангін", оротат магнію 60 Смагнерот"), лактат і півалат магнію ("магне-В5"). Однак, різні солі магнію мають різну антиаритмічну активність (А.В. Долгов, 1990).

Саліцилат магнію серед досліджених сполук на експериментальних моделях проявляє найвищу активність.

Можливо, що така антиаритмічна активність обумовлена синергічним впливом аніонного і катіонного компонентів сполуки. Активність саліцилової кислоти на аконітиновій і мембранодеструктивній моделі підсилюється при 65 використанні магнієвої солі на експериментальних моделях з кальцієвим аритмогенезом. Відомо, що іони магнію є антагоністами іонів кальцію, тому очевидно, що сполука, у якій кожний зі складових мав би власну антиаритмічну активність, мала б перевагу перед іншими сполуками.

Проведена нами порівняльна оцінка антиаритмічної активності саліцилату магнію й ацетилсаліцилату магнію, показала значно більш виражену (приблизно в 2,5 рази) ефективність неацетильованого препарату. Аналіз результатів різної ефективності, дозволив припустити, що істотна роль у молекулярній антиаритмічній дії саліцилату магнію належить наявності вільної гідроксильної групи саліцилової кислоти. Підтвердженням тому є ще більш низька антиаритмічна активність бензойної кислоти у вигляді магнієвої солі, у якій відсутні радикали в бензольному кільці. Можливо, наявність гідроксильної групи саліцилової кислоти, сприяє більш міцній її взаємодії з компонентами мембрани, оскільки в молекулі саліцилату магнію саме за рахунок них відбувається 70 стабілізація іона магнію. Тому, можливо, що 2,3-діоксибензойна кислота (дві вільні гідроксильні групи) і її магнієві солі будуть мати ще більш виражену антиаритмічну дію. (Тим більше, що вказана кислота була дозволена до клінічного застосування як протизапальний засіб, і виключена з реєстру лікарських засобів як такий, що не має переваги перед сучасними протизапальними медикаментами).

Фармакокінетика та фармакодинаміка неацетильованих саліцилатів і аспірину (ацетилсаліцилової кислоти або оцтового ефіру 2-оксибензойної кислоти) незважаючи на багато спільного, має істотні відмінності.

Всмоктування неацетильованих саліцилатів у шлунково-кишковому тракті відбувається швидше, ніж в аспірину.

В основі протизапальної дії саліцилатів лежить вплив на синтез простагландинів у циклі арахідонової кислоти.

Основна роль у цьому процесі приділяється ферменту циклооксигеназі. Аспірин необоротно блокує фермент за допомогою перенесення своєї оцтової (ацетильної) групи на його активний центр, гідролізуючись у такий спосіб 2о до саліцилової кислоти, що також взаємодіє з ферментом в алостеричному центрі, викликаючи блокування його активності. Однак, під впливом естераз саліцилова кислота швидко (впродовж 5-бгод.) "від'єднується" від циклооксигенази, у той час як її функція залишається пригніченою внаслідок ацетилювання до моменту синтезу нового ферменту (3-5 днів). Блокування активності ферменту аспірином у тромбоцитах і ендотелії, приводить до інгібування синтезу тромбоксану (простагландину, який викликає вазоспазм і агрегацію) і нагромадження сч простацикліну (речовини з протилежними щодо тромбоксану властивостями), оскільки тромбоксансинтаза більш чутлива до ацетилування, ніж простациклінсинтаза. Саме тому, високі дози аспірину не дають більш вираженого і) антиагрегантного ефекту. Ті ж механізми лежать в основі ульцерогенності і нефротоксичності високих доз аспірину, оскільки тривале блокування утворення простацикліну в судинах слизової оболонки шлунка і ендотелії судин нирок сприяє локальному вазоспазму й ішемії. Звідси рекомендації використовувати аспірин як Ге! зр антиагрегант в дозі до 50Омг/добу. Однак, у частини хворих (близько 2095) для досягнення антиагрегатного ефекту необхідні значно більші дози (А.И.Дядьік. Современнье подходьі к проведенню антитромботической що) терапии при ИБС. Донецк. 2000). Саліцилова кислота в більшому ступені ніж аспірин, виявляє ульцерогенну дію Ге! за рахунок прямої подразливої дії на тканини, і в меншій мері через систему простагландинів, оскільки активність простациклинсинтази відновлюється досить швидко. ісе)

При використанні саліцилату магнію знижується ризик незворотного пригнічення ферменту при необхідності ї- використання великих доз речовини. Відомо, що солі саліцилової кислоти та її амід у ряді випадків краще переносяться, ніж ацетилсаліцилова кислота |М.Д.Машковский. Лекарственнье средства. Пособие для врачей.

Издание 11, исправленное, дополненное и переработанное. 2000. - 1.1. - С.165-167)|, У численних рандомізованих дослідженнях з безпеки тривалого лікування протизапальними препаратами доведено, що « найнижчий "індекс токсичності" був у неацетильованих похідних саліцилової кислоти. Розробка ств) с кишковорозчинних форм аспірину дозволила зменшити цей показник у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою в таблетках. (А.Н.Окороков. Лечение болезней внутренних органов. В 4 томах. М. 2000. - 7.2. - :з» С.27-371.

Крім того, дуже цінним для кардіологічного засобу є наявність антиагрегатного ефекту. Саме ця властивість аспірину дозволила рекомендувати його до протоколу ведення хворих інфарктом міокарда й ішемічної хвороби -І серця. Крім цього, відзначене і зменшення виразності реперфузійних аритмій (тобто спровокованих поновленням коронарного кровотоку при застосуванні тромболізису). Визнано, що в основі розвитку цих порушень ритму ме) лежить пошкодження мембран продуктами перекисного окислення ліпідів і білків. Відзначено

Ге) ІД.В.Преображенский, 1994. В кн.: Лечение болезней внутренних органов. Под ред. А.Н.Окорокова. В 4 томах. 5о М: 2000. Т.3. С.1861 позитивний вплив аспірину на смертність хворих інфарктом міокарда у віддалений термін, о хоча авторами висновок про пряму антиаритмічну дію аспірину не робився. Такий же ефект спостерігали і інші

Ге) автори, причому раннє призначення аспірину після тромболізису при інфаркті міокарду достовірно зменшувало розвиток шлуночкових аритмій (О. Егеітагк, 5. МаїйейсгКу, .І еог е( аІ./ Ат Сагайо!. - 2002. - М.89. - Р.381-3851.

Розробка нових лікарських форм дозволила створити водорозчинні аналоги аспірину для перорального і ов парентерального введення. Комплексна сіль аспірину з амінокислотою лізином ("ацелізин", "аспіол") добре розчинна у воді, має менший ульцерогенний ефект, може вводиться внутрішньовенно у випадках необхідності (Ф, одержання швидкого терапевтичного ефекту в дозах до 100мл добу 195 розчину (1Ог/добу) |М.Д.Машковский. ка Лекарственнье, средства. Пособие для врачей. Издание 11, исправленное, дополненное и переработанное. 2000. Т.1. С.165-167Ї. Окрім антиагрегантної дії виявляє виражену знеболювальну антипіретичну та бо протизапальну.

Серед похідних саліцилової кислоти як антиаритмічний засіб досліджена також 5-аміносалицилова кислота (таблиця 4.). 65 Антиаритмічна ефективність досліджуваних речовин на експериментальних моделях АС у щурів

Женроль 000000 11011091 ооо

Сапщилет мате 0128707 ви 233 8ивік ви

Бемносалцитет тю 10/07 683 вік ко

Амодарон о 4" | з | з |6/ 5) 4 з /6|85| 8

Встановлено, що бБ-аміносалицилова має виражену антиаритмічну дію, особливо на аконітиновій і 7/0 мембранодеструктивній моделі аритмій серця, перевершуючи препарат порівняння аміодарон. У механізмі дії 5-аміносалицилової кислоти значна роль належить мембранопротекторним і протизапальним ефектам. При її використанні не спостерігалоря кардіотоксичних ефектів.

Оскільки в медицині 5-аміносалицилова кислота застосовується при аутоїмунних захворюваннях сполучної тканини, а при гострому інфаркті міокарда можливий розвиток аутоїмунного синдрому Дреслера було доцільним /5 Вивчити антиаритмічну активність комбінації саліцилату магнію і 5-аміносалицилової кислоти в рівномолярному співвідношенні, яке у такій комбінації змогли б виявляти комплексну протизапальну й антиаритмічну дію (див. таблицю 5.) ю 0 000 окіенвн окн ат ес вень (прин юю 00110601 01100100 |юю 91 бю о ни у т НИ СЕС ЕС ВЕК ВЕНИ НН ПЕРІ ПЕС ВЕН НН ТЯ НС НН тво (балімлатматю є Бамкосапіцитетто 19787 70808883 5 вк я 11111ямодаон о 4") з 1 з | 5) 313 65) 4 | з віх) о

Таким чином, проведені дослідження свідчать про те, що вказана комбінація виявляє виражену антиаритмічну активність, що, з огляду на теоретичні передумови, може виявитися ефективним засобом Ф зо тривалої терапії аритмій серця, особливо хворих із системними запальними захворюваннями, у яких застосування інших антиаритмічних засобів протипоказане. і що)

Відомо, що антиаритмічна терапія в 2590-3095 є неефективною. Для подолання резистентності до Ге! антиаритмічних препаратів проводять комбіновану терапію. Однак, комбінація антиаритмічних препаратів часто приводить до небажаних побічних (у тому числі аритмогенних ефектів). Тому, згідно із рекомендаціями со 35 РКПР-2000 при гострому інфаркті міокарда регламентується вводити новокаїнамід (прокаїнамід), аміодарон або ча лідокаїн, причому рекомендується застосовувати лише один препарат, уникаючи сумісного застосування ААП

ІСцідеїйпез 2000 їог сагаіориі!топагу гевизсі(айоп апа етегдепсу сагаіомазсціаг саге. Ап пі. Сопзепвив оп зсіепсе ої Атег. Неагй Аввос. іп соПарогайоп ом/йй пі Ііаївоп Соттійее оп Кезизсіайоп (ПСОК)//

Сігсціанйоп.- 2000.- М.102(Биррі.)- Р.1-2524. У зв'язку з цим вивчена антиаритмічна ефективність « 40 комбінації саліцилату магнію з новокаїнамідом (таблиця 6.). -о с :»

Аюнтиюєалс Мемоаюдестутнеа ЛО бас - китаю 00000009 61008106

Саліцилет матію: новоінам 2 ат 98712839 в зи ви

Ф Іовокаінамід 118) |в и и лив) зи ви се)

Таким чином, в результаті проведених досліджень відзначається виражене потенціювання ефективності о препаратів на експериментальних моделях аритмій серця, що дозволить зменшити використовувані дози

Ге кожного з них, оскільки при прийомі новокаїнаміду у великих дозах можливий розвиток вовчакового синдрому.

Крім цього, новокаїнамід подовжує інтервал ОТ, що є чинником аритмогенної дії за типом розвитку "пірует" - тахікардії. У клініці для корекції вказаного ефекту новокаїнаміду використовують солі магнію. Тому, комбінація із саліцилатом магнію дозволяє зменшити ризик розвитку синдрому подовженого інтервалу ОТ.

Таким чином, застосування похідних саліцилової кислоти за винаходом як активних компонентів (Ф) фармацевтичних композиції дозволяє здійснювати ефективне та безпечне лікування аритмій, що

ГІ підтверджується вищевикладеними відомостями.

Claims

60 Формула винаходу

1. Застосування похідних саліцилової кислоти загальної формули І б5

: ШО) ЗЕ БЕК: ПЕН хи ги та А ж штати В Б-е5 то в якій В' означає групу формули де 5 вибраний із групи, яка включає водень та оксифеніл; або В" означає групу формули т5 В, де В! вибраний із групи, яка включає водень, лужно- або лужноземельні метали, такі як натрій, калій, кальцій, магній; В? означає водень, ОН або ацетил; ЕЗ означає водень або ОН; ВЕ? означає водень або ОН; 2? означає водень, аміногрупу або ацетиламіногрупу, або їх фармацевтично прийнятних солей; як активного компонента фармацевтичної композиції з антиаритмічною активністю. сч р 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що у загальній формулі І В" означає групу формули о де К5 означає оксифеніл; 22, 23, В та 2? означають водень.

3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що у загальній формулі І 2" означає групу формули Ме зо В, ою де В" означає магній; б» В? вибраний із групи, яка включає водень, ацетил; ВЗ означає водень; ісе) В" означає водень; ча ВЕ означає водень, аміногрупу або ацетиламіногрупу.

4. Застосування за п. З, яке відрізняється тим, що В означає магній; 22, 23, 27 означають водень; « ВЕ означає водень, аміногрупу або ацетиламіногрупу.

5. Застосування за п. З, яке відрізняється тим, що не) с В означає магній; :з» В? означає ацетил; ВЗ означає водень; В" означає водень; -і 2? означає водень, аміногрупу або ацетиламіногрупу.

б 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що похідне саліцилової кислоти формули І! вибране із групи, яка включає: (се) магнієву сіль 2-оксибензойної кислоти; сл 50 М-(пара-оксифеніл)-саліциламід. | | що Й

7. Фармацевтична композиція з антиаритмічною активністю, яка відрізняється тим, що як активний компонент іЧе) містить принаймні одне похідне саліцилової кислоти загальної формули | за будь-яким з пп. 1-6, або його фармацевтично прийнятну сіль, в ефективній кількості, разом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами і/або носіями.

8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить саліцилат магнію.

о 9. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить іме) 5-аміносаліцилат.

10. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить 60 ацетилсаліцилат магнію.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-10, яка відрізняється тим, що додатково містить новокаїнамід.

12. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що додатково містить 5-аміносаліцилат.

13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що містить зазначені компоненти у масовому 65 співвідношенні від 20:1 до 1:20.

14. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що містить зазначені компоненти у масовому співвідношенні від 5:1 до 1:5.

15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 7-14, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді лікарської форми для перорального застосування.

16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді таблеток або капсул.

17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 7-14, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді лікарської форми для парентерального застосування.

18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді розчину для 7/0 ін'єкцій.

19. Спосіб лікування аритмій, який відрізняється тим, що пацієнту вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 7-18. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) ІС) (о) (Се) і - -

с . и? -І (о) се) с 50 3е) іме) 60 б5