UA76233C2

UA76233C2 - N-substituted pyrrolidine derivatives as dipeptidylpeptidase iv inhibitors

Info

Publication number: UA76233C2
Application number: UA20040504003A
Authority: UA
Inventors: Bernd Michael Loeffler; Hans Peter Wessel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-10-26
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2006-07-17
Also published as: ZA200403090B; ES2360935T3

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових похідних піролідину, їх виробництва і використання у якості лікарських 2 засобів. Зокрема, винахід стосується сполук формули (І) ко: тя «7

КЕ

Ж. Ж ши лк. с де КЕ" являє собою Н або СМ,

В? являє собою -С(Е 0 З87-А(СНоВ, -С(В3-СНо-МН-В9-С(83,27)-СНо-О-К7; або тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл , при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ»,

ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен,

ВЕ являє собою водень або нижчий алкіл, або с

ВЗ Її 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -В3-87- о являє собою -(СНо)».в-,

В? являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; може бути заміщеним 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при со цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, со незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген. СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, се 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного со вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути

Зо заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу в. алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від « одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає З с нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, "» нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або " гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,

В" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один і від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,

Ф Х являє собою С(ВЕ8, У) або 5,

ГФ ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, пО, 1 або 2, і95) і їх фармацевтично прийнятних солей. «сю Фермент дипептидил пептидаза ІМ (ЕС.3.4.14.5, далі використовується скорочення ОРР-ЇМ) приймає участь у регуляції активностей декількох гормонів. Зокрема, ОРР-ІМ ефективно і швидко розщеплює глюкагоноподібний пептид 1 (СІ Р-1), який є одним з найбільш могутніх стимуляторів вироблення і секреції інсуліну. Інгібування

ОРР-ЇМ повинно посилювати ефект ендогенного І Р-1 і приводити до підвищення концентрацій інсуліну в плазмі. У пацієнтів, що страждають на погіршення толерантності до глюкози і цукровий діабет типу 2, підвищені (Ф) концентрації інсуліну в плазмі можуть стримувати небезпечну гіперглікемію і, відповідно, знижувати риск г пошкодження тканин. Таким чином, інгібітори ОРР-ІМ були запропоновані у якості кандидатів у лікарські засоби для лікування погіршеної толерантності до глюкози і цукрового діабету типу 2 (наприклад, Міпанцег, во МУ/098/19998). Інші подробиці сучасного стану цієї області науки можна знайти у УУО 99/38501, СЕ 19616486, ОЄ 19834591, УМО 01/40180, УМО 01/55105, 05 6110949, МО 00/34241 ії 56011155.

Ми знайшли нові інгібітори ОРР-ЇМ, які дуже ефективно знижують рівні глюкози у плазмі. Таким чином, сполуки за цим винаходом корисні для лікування і/або профілактики діабету, особливо неінсулінозалежного цукрового діабету, і/або погіршеної толерантності до глюкози, а також інших розладів, при яких посилення дії ве пептиду, що нормально інактивується ОРР-ЇІМ, дає терапевтичну користь. Несподівано виявилося, що сполуки за цим винаходом можуть бути також застосовані у лікуванні і/або профілактиці хвороби кишечника, виразкового коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому. Також несподівано, сполуки за цим винаходом виявили покращені терапевтичні і фармакологічні властивості порівняно з іншими інгібіторами ОРР ІМ, відомими у науці, наприклад, у відношенні фармакокінетики і біодоступності.

Якщо не вказано інше, наступні визначення наведені для ілюстрації і пояснення змісту і меж застосування різноманітних виразів, що використовуються тут для опису винаходу.

Вираз "нижчий" в цьому описі використовується для позначення групи, що містить від 1 до 7, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю.

Вираз "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду, переважно фтору і хлору. 70 Вираз "алкіл", окремо або у поєднанні з іншими групами, стосується розгалуженого або нерозгалуженого моновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу, що містить 1-20 атомів вуглецю, переважно 1-16 атомів вуглецю, більш переважно 1-10 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути заміщеними, наприклад, галогеном, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, нижчою алкокси-карбонільною групою, МНо, М(Н, нижчий алкіл) і/або М(нижчий алкіл)». Переважими є незаміщені алкільні групи.

Вираз "нижчий алкілу, окремо або у поєднанні з іншими групами, стосується розгалуженого або нерозгалуженого моновалентного алкільного радикалу, що містить 1-7 атомів вуглецю, переважно 1-4 атомів вуглецю. Цей вираз також включає такі приклади радикалів, як метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, в-бутил, І-бутил і т.п. Нижчий алкіл може бути заміщеним, як описано вище для виразу "алкіл". Переважими є незаміщені нижчі алкільні групи.

Вираз "алкоксигрупа" стосується групи К-О-, де К являє собою алкіл. Вираз "нижча алкоксигрупа" стосується групи К-О-, де К' являє собою нижчий алкіл. Приклади нижчої алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси і гексилокси.

Алкокси- і нижча алкоксигрупа може бути заміщеною, як описано вище для виразу "алкіл". Переважими є незаміщені алкокси- і нижчі алкоксигрупи. сч

Вираз "арил" стосується фенільної або нафтильної групи, переважно фенільної групи, яка може бути моно- або багатозаміщеною нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, гідроксигрупою, МО», МН», (8)

М(Н, нижчий алкіл), М(нижчий алкіл)», карбоксигрупою, амінокарбонілом, фенілом, бензилом, фенокси- і/або бензилоксигрупою. Переважними замісниками є нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, галоген, СМ і/або СЕз.

Вираз "гетероарил" стосується ароматичного 5- або б-ланкового кільця, що може містити 1, 2 або З атоми, с зо вибрані з азоту, кисню і/або сірки, такого як фурил, піроліл, піридил, 1,2-, 1,3- і 1,4-діазиніл, тієніл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл або імідазоліл. Гетероарильна група може бути і заміщеною, як описано вище для виразу "арил". с

Вираз "5-ланковий гетероарил" стосується ароматичного 5-ланкового кільця, що може містити від 1 до 4 атомів, вибраних з азоту, кисню і/або сірки, такого як фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, ре) оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, наприклад, 1,3,4- і 1,2,4-оксадіазоліл, ї- триазоліл або тетразоліл. Переважними бБ-ланковими гетероарильними групами є оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, 1,3,4- і 1,2,4-оксадіазоліл і тіазоліл. 5-ланкова гетероарильна група може бути заміщена нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, трифторацетилом, арилом, гетероарилом і карбонілом, при цьому вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою « алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом. з с Вираз "моноциклічний гетероцикліл" стосується неароматичних моноциклічних гетероциклів з 5 або 6 . ланками у кільці, що містять 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки. Приклади придатних и?» моноциклічних гетероциклільних груп включають піперидиніл і морфолініл. Моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений нижчим алкілом.

Вираз "бі- або трициклічний гетероцикліл" стосується біциклічних або трициклічних ароматичних груп, які -І містять два або три 5- або б-ланкових кільця, при цьому одне або більше кілець можуть містити 1, 2 або З атоми, вибрані з азоту, кисню і/або сірки, і які можуть бути частково гідрогенізовані. Приклади бі- або ме) трициклічних гетероциклільних груп включають індоліл, аза-індоліл, такий як 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або ко 7-аза-індоліл, індолініл, карбазоліл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензтіазоліл, 8Н-індено!|1,2-е)гіазоліл і о хінолініл. Переважні бі- або трициклічні гетероциклільні групи включають бензотіазоліл (« 4) 4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридиніл. Бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщеним, як описано вище для виразу "5-ланковий гетероарил".

Вираз "фармацевтично прийнятні солі" включає солі сполук формули (І) з неорганічними або органічними Кисплотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, сукцинова (Ф, кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота і т.п., що є нетоксичними для ка живих організмів. Переважні солі з кислотами включають формати, малеати, цитрати, гдрохлориди, гідроброміди і солі метансульфонової кислоти. во Вираз "група, що відщеплюється" стосується групи, яка видяляється або заміщується під час реакції.

Приклади груп, що віддеплюються, включають галоген, мезилат і тозилат. Зокрема, цей винахід стосується сполук формули (І), б5 й К ж ; . ч п. я 1: с ; : пиКЯ чек че х р ше са де В" являє собою Н або СМ,

В? являє собою -С(К 0 3873-(СНоВ?, -С(В37)-СНо-МН-ВУ, -С(КЗ,К73-СНо-О-Б/; або тетралініл, 72 тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл, при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ»,

ВЕ" являє собою водень або нижчий алкіл, або

ВЗ і в зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -.3-К2- являє собою -(СНо)2 в-,

В? являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу сч ов алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, і) незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного со зо вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу і. алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, Ге або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від о одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арилабо Кк гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або « гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає 70 нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, - с В являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від "з одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, " Х являє собою С(В8,ЕУ) або 5, 28 ї Е? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, п-0, 1 або 2, ш- і їх фармацевтично прийнятних солей.

Ге» У переважному варіанті здійснення цей винахід стосується сполук формули (І), де ще ВЕ! являє собою Н або СМ, ря В? являє собою -С(В.З,К7)-(СНо)д-в?, -«С(3,7)-сНо-МН-В 9, -С(3,К73-СНо-О-В 7; або тетралініл, можливо, (95) заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу с» алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,

ВЕ являє собою водень або нижчий алкіл, або

ВЗ і в зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -.3-К2- о являє собою -(СНо)».в-,

В? являє собою Б-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, іме) заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути заміщений 1-3 замісниками, бо незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕз і СМ, 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу 65 алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕЗ, або Б) 5-ланковий гетероарил, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,

ВЕ" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, 70 Х являє собою С(В8,ЕУ) або 5,

ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, і їх фармацевтично прийнятних солей.

В іншому переважному варіанті здійснення цей винахід стосується сполук формули (І), визначених вище, в яких КЕ! являє собою СМ. Іншими переважними сполуками є такі, в яких Х являє собою -СН»о-. 19 Крім того, сполуки формули (І), визначені вище, в яких КЕ? являє собою -С(КЗ,К3-ІСНо-КУ і КЕ? являє собою оксазоліл, тіазоліл, індоліл, аза-індоліл, індолініл, амінофеніл, або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕ»з і

СМ; а ВЗ і Е7 відповідають визначеним вище, належать до переважного варіанту здійснення цього винаходу. Ті серед цих сполук, в яких В? являє собою а) індоліл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил, метокси, ціано, хлор, бром, трифторацетил і феніл; або Б) амінофеніл, можливо, заміщений 1-2 метильними групами; або с) індолініл, заміщений метоксифенілом; або а) оксазоліл, сч заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил і феніл, який є, можливо, заміщеним 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, о етокси і бензилокси; або е) 2-аза-індоліл, 7-аза-індоліл або карбазоліл; а ВЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил, є більш переважними. Кожне з наведених вище визначень а), Б), с), 4) і є) стосується окремого переважного варіанту здійснення винаходу. Сполуки, визначені вище, в яких Б З являє со собою 5-ціано-2-метил-індоліл, 5-метил-2-феніл-оксазоліл, або 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазоліл; і в яких ВЗ являє собою метил, а К7 являє собою водень, є особливо переважними. со

Сполуки формули (І), де КЕ? являє собою -С(К З,К7)-СНо-МН-2 З і К9 являє собою а) піридиніл, заміщений 1-3. -:СМ замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний с арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) тіазоліл, який може бути заміщений 1-3 і - замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний « карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один т с від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї В" "» відповідають визначеним вище, утворюють інший переважний варіант здійснення цього винаходу. Кожне з " наведених вище визначень а) і 5) стосується окремого переважного варіанту здійснення винаходу. Ті сполуки, в яких БК б являє собою а) піридиніл, заміщений фенілом, метокси-фенілом, ціанофенілом або метил-оксадіазолілом, або б) тіазоліл, заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з ї групи, що включає метил, ціанофеніл, метоксифеніл і феніл-ізоксазоліл, а ВЗ ї 7 незалежно один від одного (о) являють собою водень або метил, є більш переважними. Кожне з наведених вище визначень а) і б) стосується з окремого переважного варіанту здійснення винаходу. Сполуки формули (І), визначені вище, в яких БЕ У являє собою 5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(5-метил-оксадіазоліл-2-іл)-піридин-2-іл, або о 4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іл, а ВЗ ії ЕК? являє собою водень або БК З і Б" являють собою метил, є особливо сю переважними.

Інший переважний варіант здійснення цього винаходу стосується сполук формули (І), визначених вище, де В? являє собою -С(ВК З,К7)-СНо-О-В 7 і В" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3

Ззамісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, о галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї Е? відповідають визначеним вище, при цьому ті з цих сполук, в яких ВЕ" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 метильними замісниками, а ВЗ незалежно один ко від одного являють собою водень або метил, є особливо переважними.

Іншими переважними сполуками формули (І) є такі, де В? являє собою тетралініл, можливо, заміщений 1-3 60 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, при цьому ті з цих сполук, в яких К являє собою тетралініл, можливо, заміщений метоксигрупою, є більш переважними, а ті з цих сполук, в яких К2 являє собою б-метокси-тетралін-2-іл, є найбільш переважними.

У переважному варіанті здійснення цього винаходу К 2 являє собою -С(В З,27)-(СНо)д-В? і В? являє собою бо бБ-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген,

СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, а З, В і п відповідають визначеним вище.

Більш переважно, В? являє собою оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, триазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, індоліл, аза-індоліл, індолініл, амінофеніл або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, 70 трифторацетил, тіофеніл, піразиніл, піридиніл, морфолініл, піперидиніл і феніл, при цьому вказаний піридиніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген і СЕз, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕз, Сіг5-О,

СМ і МН-СО-нижчий алкіл, а В і В? незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або ВЗ 75 і В зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -К 3-К7- являє собою -(«СНо)ов-.

Ще більш переважно, ЕК? вибирають з групи, що включає 5-метокси-2-метил-індол-1-іл, 5-ціано-індол-1-іл, 2-метил-індол-1-іл, 2,3-диметил-індол-1-іл, З-метил-індол-1-іл, 5-бром-індол-1-іл, 5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл, 7-аза-індол-1-іл, 2-аза-індол-1-іл, 5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл, 5-ціано-2-метил-індол-1-іл, 2-феніл-індол-1-іл, карбазол-о9-іл, б-бром-індол-1-іл, 7-метил-індол-1-іл, 7-бром-індол-1-іл, 4-хлор-індол-1-іл, 5,6-диметокси-індол-1-іл, 5,6-диметокси-3З-трифторацетил-індол-1-іл, 6-(4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл, 4-М,М-диметиламіно- феніл, 3-М,М-диметиламіно-феніл, 5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, с 2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл, 2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, (У 2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл, 2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(б-метил-піридин-З-іл)-тіазол-4-іл, 2-(3З-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-феніл-оксазол-4-іл, о 2-феніл-тіазол-д-іл, 2-морфолін-4-іл-тіазол-д-іл, 2-піперидин-1-іл-тіазол-4-іл, 5-метил-З-феніл-піразол-1-іл, «З 5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл, 5-метил-3-(З-трифторметокси-феніл)-піразол-1-іл, 5-етил-З-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, З-метил-5-піридин-З-іл-піразол-1-іл, с 3-(3-хлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл, 3-(3,4-дихлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл, Ге)

З-феніл-5-трифторметил-піразол-1-іл, 5-ізопропіл-З3-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-З-тіофен-2-іл-піразол-1-іл,

Зо 5-метил-З-піридин-4-іл-піразол-1-іл, 5-метил-3-(б-метил-піридин-З-іл)-піразол-1-іл, - 5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл, 3-(5-хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-2-іл-піразол-1-іл,

З-піридин-3-іл-5--трифторметил-піразол-1-іл, З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, « 5-метил-З-піридин-З-іл-(1,2,4|-триазол-1-іл, З-піридин-3З-іл-о--трифторметил-|1,2,4|-триазол-1-іл, - 5-метил-З-піразин-2-іл-(1,2,4|-триазол-1-іл, 2-метил-бензоімідазол-1-іл, с 2-метил-4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл, 4-феніл-імідазол-1-іл, 4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл, : з» 4-піридин-3З-іл-імідазол-1-іл, З-феніл-піразол-1-іл, 3-(4-метокси-феніл)-піразол-1-іл, 3-(4-метокси-феніл)-(1,2,4|-триазол-1-іл, 5-метил-З-феніл-|1,2,4|-триазол-1-іл, 2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл, і 2-(3З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(4--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл,

Ге») 5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З-хлор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, де 1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, оз 20 2-(3З-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-метокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(З-етокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, с» 2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З3--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл і 59 2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, а ВЗ і ЕК" незалежно один від одного являють собою водень або (Ф) метил, або ВЗ і В" зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і г -83-В7- являє собою -(СН2)» 5-.

Найбільш переважно, ВЕ? являє собою Б-метокси-2-метил-індол-1-іл, 2-метил-індол-1-іл, бо 2,3-диметил-індол-1-іл, 5-ціано-2-метил-індол-1-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл, З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-(1,2,А)гриазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл, 4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл і 5-ціано-індол-1-іл, а КЗ ї КЕ" незалежно один від одного являють собою водень або 65 метил.

Іншими переважними сполуками формули (1), визначеної вище, є такі в яких БК 2 являє собою

-с(83,27)-СНо-МН-25, а КЗ являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і

СЕЗ, або

Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або 70 гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ Е відповідають визначеним вище.

Більш переважними сполуками є такі, в яких К являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає піридиніл, оксадіазоліл і феніл, при цьому вказаний оксадіазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, СМ і СЕз, або

Б) тіазоліл або оксадіазоліл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, феніл, бензоїл, феніл-ізоксазоліл і піридил, при цьому вказаний піридил може бути заміщений нижчим алкілом або галогеном, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, с) 8Н-індено!|1,2-4|гіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазоліл, Ге! 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридиніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл або 1Н-бензоімідазоліл, при цьому о вказаний 1Н-бензоімідазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридиніл може бути заміщений нижчим алкіл-карбонілом або нижчим алкокси-карбонілом, а ВЗ її 27 незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл.

Ще більш переважними сполуками є так, в яких БК б вибирають з групи, що включає і, 5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, «у 5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, б-феніл-піридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 3-(5-метил-|1,3,Щоксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, с 4,5-диметил-тіазол-2-іл, 4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, «о 4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, 5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іл,

Зо 5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, ї- 5-(2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, ІЗ,З|біпіридиніл-б-іл, 5-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 6-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, « 6-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, в-(2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, (2,3|біпіридиніл-б-іл, З с 6-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іл, б-т-толіл-піридин-2-іл, 5-феніл-піримідин-2-іл, "» 5-(3-метокси-феніл)-піримідин-2-іл, 5-(3-ціано-феніл)-піримідин-2-іл, 5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2-іл, " 4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(2-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, 4-феніл-тіазол-2-іл, 4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, 8Н-індено!/1,2-а|-тіазол-2-іл, 5-метил-4-феніл-тіазол-2-іл, 4,5-дифеніл-тіазол-2-іл, 4-бензоїл-тіазол-2-іл, 4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іл, ш- 4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2-іл, 4-піридин-2-іл-тіазол-2-іл, 4-піридин-4-іл-тіазол-2-іл,

Ге» 5-метил-4-(4--рифторметил-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2-іл, 4-піридин-З-іл-тіазол-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2-іл, де б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл, 2) 20 б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензооксазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл,

Фе» З-феніл-|1,2,Йоксадіазол-5-іл, З-піридин-2-іл-(1,2,Щоксадіазол-5-іл, З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл, 3-(6-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іл, 3-(2-хлор-піридин-4-іл)-| 1,2,оксадіазол-5-іл, 3-(3,5-дихлор-феніл)-(1,2,Цоксадіазол-5б-іл, а ВЗ ії 27 незалежно один від одного являють собою водень або 22 метил.

ГФ) Найбільш переважними сполуками є так, де БО вибирають з групи, що включає 7 5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(3З-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, бо б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл,

З-піридин-З-іл-(1,2,оксадіазол-б-іл, З-піридин-2-іл-(І1,2,оксадіазол-5-іл,

З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-б-іл, 3-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іл, а ВЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил. 65 Іншими переважними сполуками є такі, в яких К являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз. Більш переважно, Б? являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений метоксигрупою.

Сполуки формули (І) являють собою переважний варіант здійснення цього винаходу, а фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) окремо також являють собою переважний варіант здійснення цього винаходу.

Переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, вибрані з групи, що включає: (25)-1-К(01/5)-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-((2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, 70 (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)у-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-44(15)-2-(2,3-диметил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(3-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(7-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(2-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-феніл-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-((15)-2-карбазол-9-іл-1-метил-етиламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(6-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(7-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, Га (25)-1-К15)-2-(7-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4Ч2-(4-хлор-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і9) (25)-1-42-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5,6-диметокси-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(5)-2-(5,6-диметокси-3З-трифторацетил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітр со

МЛ, (25)-1-44(15)-2-І6-(4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон о ітрил, с (25)-1-4(15)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ц2-(хінолін-б-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і-й (25)-1-42-(3-М,М-диметиламіно-фенокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - (25)-1-415)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(1Кк)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(3-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-ЦЧ2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - с (25)-1-42-2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ц (25)-1-42-(2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, "» (25)-1-42-2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - 1-42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин, (25)-1-42-5-((3-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, б (25)-1-42-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, км (25)-1-42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

Мамі 1-42-І(І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин, с» (25)-1-42-І6-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-5-(5-метил-/1,3,ЩЦоксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І3-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І4-К4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

Ф, 1-42-4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин, ко (25)-1-(42-(4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і (25)-1-(42-І4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, во і їх фармацевтично прийнятні солі.

Інші переважні сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає: (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 65 (25)-1-442-(2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

(25)-1-(42-І(2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-5-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(5-метил-2-(6-метил-піридин-3-іл)-тіазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-(З-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, (25)-1-442-(2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(41-(2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, (25)-1-441-(2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-суаопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-441-(2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-морфолін-4-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-піперидин-1-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сч (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, і) (25)-1-13-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-І5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка с зо рбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-(З-трифторметокси-феніл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2- о карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, с (25)-1-13-(5-етил-З-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, ісе) (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ї- сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(3-метил-5-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(13-І3-(3З-хлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітри « 40. 7 сіль метансульфонової кислоти, з с (25)-1-(13-І3-(3,4-дихлор-феніл)-5-метил-піразол-1-ілІ|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон . ітрил, сіль метансульфонової кислоти, и?» (25)-1-41,1-диметил-3-(3-феніл-5-трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-13-(5-ізопропіл-З3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-тіофен-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

Ме, сіль метансульфонової кислоти, ко (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-4-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 5ор біль метансульфонової кислоти, о (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-(б-метил-піридин-3-іл)-піразол-1-іл|-нпропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка 4) рбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-Ч13-(5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти,

Ф) (25)-1-(13-(3-(5-хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-кар ка бонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, бо сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(3З-піридин-3-іл-б--трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 65 (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-З-іл-(І1,2,4гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислоти,

(25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3З-іл-о--трифторметил-|1,2,Атриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин- 2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-(1,2,А)гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(4-феніл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 70 (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-К6К/5)-(2-метокси-5,6,7 8-тетрагідро-хінолін-б-іламіно)-ацетил/|-піролідин-2-карбонітрил, сіль /5 метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(3-феніл-піразол-1-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-І3-(4-метокси-феніл)-піразол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4415)-2-І3-(4-метокси-феніл)-(1,2,4триазол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(5-метил-3-феніл-|(1,2,Агриазол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид (25)-1-442-І5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, сч (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (8) (25)-1-442-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с зо гідрохлорид, (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, о (25)-1-41,1-диметил-2-І(І5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні с трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-«4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні ісе) зв ТрИл, сіль метансульфонової кислоти, ї- (25)-1-41,1-диметил-2-І(І5-(-2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І5-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, « (25)-1-42-(І3,3біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль з с метансульфонової кислоти, . (25)-1-(42-І5-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт и?» рил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І(6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, -І (25)-1-(42-І6-(З-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ме) гідрохлорид, ко (25)-1-41,1-диметил-2-(б-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, о (25)-1-442-І6-КЗ-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 4) ; сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І(6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти,

Ф) (25)-1-(42-І6-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль ка метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, бо сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-І(І6-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, 65 (25)-1-41,1-диметил-2-І6-(-2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти,

(25)-1-41,1-диметил-2-І6-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-42-(2,3біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-т-толіл-піридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-піримідин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-(3-метокси-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2-іламіної|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І(4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-(4-(2-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4Ч2-(4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(8Н-індено!|1,2-4)гіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-42-(5-метил-4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-42-(4,5-дифеніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-42-(4-бензоїл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(4-піридин-2-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сч (25)-1-42-(4-піридин-4-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(5-метил-4-(4--рифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і) (25)-1-(42-І4-(4-ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(4-піридин-З-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І(4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с зо біль метансульфонової кислоти, (25)-1-42-(4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-41,1-диметил-2-(б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ац с етил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил/)-пі ісе) ролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, ї- (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензооксазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензооксазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-41,1-диметил-2-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, з с (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, ; » (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(3-феніл-І(1,2, «Цоксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні

Ме, трил, сіль метансульфонової кислоти, ко (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні 5ор /трил, сіль метансульфонової кислоти, о (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин 4) -2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-(3-(2-хлор-піридин-4-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2 -карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І3-(3,5-дихлор-феніл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти,

Ф) (25)-1-13-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ка (25)-144(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, во (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-(2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- 65 карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(4--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-

карбонітрил, (25)-1-441,1-диметил-2-(5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(3-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітр ил, й (25)-1-(42-(2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролі дин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І(2-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил)піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І(2-(3-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, (25)-1-442-(2-(3-метокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, (25)-1-(42-І(2-(З-етокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил, (25)-1-(42-І(2-(3,5-дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, (25)-1-442-(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(З-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил, с (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-З3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і) (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(З-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин- 2-карбонітрил, со зо (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт о рил, с (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(3-хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- ісе) карбонітрил, і ча (25)-1-41,1-диметил-2-(2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, і їх фрармацевтично прийнятні солі.

Особливо переважні сполуки загальної формули (І) вибирають з групи, що включає: (25)-1-(42-І5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, з с (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, . (25)-1-((2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, и?» (25)-1-(42-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і (25)-1-(42-І(4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І і їх фармацевтично прийнятні солі.

Інші особливо переважні сполуки загальної формули (І) вибирають з групи, що включає:

Ме, (25)-1-442-І5-(3З-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ко (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-442-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 4) (25)-1-(42-І4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-44(15)-2-(2,3-диметил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

Ф) (25)-1-442-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і ка (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. во Інші особливо переважні сполуки загальної формули (І) вибирають з групи, що включає: (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 65 (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-З-іл-(І1,2,4гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил,

(25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил/)-пі ролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, (25)-1-441,1-диметил-2-(З-піридин-4-іл-(І1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, і (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин -2-карбонітрил, і їх рармацевтично прийнятні солі.

Сполуки формули (І) можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю і можуть існувати у формі оптично чистих енантіомерів або у формі рацематів. Винахід стосується усіх цих форм.

Слід розуміти, що сполуки загальної формули (І) за цим винаходом можуть бути модифіковані у функціональних групах з отриманням похідних, що здатні до зворотного перетворення у батьківську сполуку іп

УМО.

Цей винахід також стосується способу отримання сполук формули (І), визначених вище, при цьому вказаний спосіб включає проведення реакції сполуки формули (ІІ) й. Ж (5) ге Я о

ЯкЖ і. гри: о 0) й зі сполукою В2-МН», де В", В? і Х відповідають визначеним вище, а ХУ являє собою групу, що відщеплюється, о

З отриманням згаданої сполуки формули (І), і, можливо, перетворення сполуки формули (І) на фармацевтично - прийнятну сіль. Переважним є спосіб, описаний вище, в якому ХУ являє собою галоген, мезилат або тозилат, більш переважно хлор або бром.

Загалом, сполуку формули (І) обробляють 1-Бекв. сполуки БК 2-МНо, можливо, у присутності додаткової « основи, такої як третинний амін, карбонат або гідроксид, при температурі від -78 92 до 7092 у інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, протягом 0,1-7 діб, і отриману сполуку формули (І) виділяють стандартними - с способами виділення. Як варіант, отримана сполука формули (І) може бути перетворена на сіль (з кислотою) з ч використанням способів, відомих фахівцям. -» Винахід також стосується сполук формули (І), визначених вище, отриманих способом, описаним вище.

Як описано вище, сполуки формули (І) за цим винаходом можуть бути застосовані у якості лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ЮОРР ІМ, таких як діабет, особливо -і неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий бо коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть бути ко застосовані у якості діуретиків або для лікування і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. сю 50 Тому винахід також фармацевтичних композицій, що містять сполуку, визначену вище, і фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину. со Крім того, винахід стосується сполук, визначених вище, для застосування у якості терапевтично активних речовин, зокрема, у якості терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, о переважно для застосування у якості терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, винахід іме) стосується сполук, визначених вище, для застосування у якості діуретиків або для застосування у якості терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. бо В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки, визначеної вище, людині або 65 тварині. Винахід також стосується способу лікування і/або профілактики, визначеного вище, для випадків, коли захворювання являє собою підвищений кров'яний тиск або коли діуретик має благодійний ефект.

Винахід також стосується застосування сполук, визначених вище, для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, винахід стосується застосування, визначеного вище, у випадках, коли захворювання являє собою підвищений кров'яний тиск, або застосування у якості діуретика.

Крім того, винахід стосується застосування сполук, визначених вище, для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо 7/о неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Такі лікарські засоби включають сполуку, визначену вище. Крім того, винахід стосується застосування, визначеного вище, у випадках, коли захворювання являє собою підвищений кров'яний тиск, або застосування для виготовлення діуретиків.

Відповідно до способів і застосувань, визначених вище, переважний варіант здійснення винаходу включає такі захворювання: діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно неінсулінозалежний цукровий діабет і/або погіршення толерантності до глюкози.

Сполуки формули (І) можуть бути виготовлені способами, наведеними нижче, способами, наведеними у прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакцій для кожного реакційного етапу відомі фахівцям.

Початкові матеріали є або такими, що серійно випускаються, або можуть бути отримані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, або у прикладах, або способами, відомими у науці.

Для визначення активності сполуки формули | можуть бути проведені такі випробування. сч

Активність інгібіторів ОРР-ЇМ випробують з використанням природної людської ОРР-ІМ, отриманої з пулу людської плазми, або з використанням рекомбінантної людської ОРР-ІМ. Людську цитратну плазму від різних і) донорів збирають у пул, фільтрують через 0,2-мкм мембрану у стерильних умовах і 1-мл аліквоти заморожують шляхом ударної заморозки і зберігають при -1202С до застосування. У колориметричному аналізі з ОРР-М у якості ферментного джерела використовують від 5 до 1Омкл людської плазми, а у флуоресцентному аналізі - со 30 .Омкл людської плазми у загальному аналітичному об'ємі 100мкл. кКДНК послідовності людської ОРР-ЇМ, що включає амінокислоти 31-766, обмежену М-закінченням і трансмембранним доменом, клонують у дріжджовий і. штам Ріспіа равіогіз. Людську ЮРР-ЇМ експресують і виділяють з середовища культури з використанням Га звичайної колоночної хроматографії, включаючи хроматографію за розміром молекул, а також аніонну і катіонну хроматографію. Чистота отриманого ферментного препарату, визначена за методикою 5О5Б-РАОЕ з о використанням Соотаззіе ріце, складає 29595. У колориметричному аналізі з ОРР-ЇМ у якості ферментного ча джерела використовують 2Онг рекомбінантної людської ЮОРР-ЇМ, а у флуоресцентному аналізі - 2нг рекомбінантної людської ОРР-ІМ у загальному об'ємі 10Омкл.

У флуорогенному аналізі в якості субстрату використовують АЇІа-Рго-7-амідо-4-трифторметилкумарин (СаІріоспет Мо125510). Маточний розчин об'ємом 20мММ у 1095 ОМЕ/Н2О зберігають при -202С до застосування. «

Для визначення величин ІС5О використовують кінцеву концентрацію субстрату 5ОМкМ. У аналізах для - с визначення кінетичних параметрів, таких як Кт, Мтах, Кі, концентрацію субстрату варіюють від 10мМкМ до ц 5О0ОмМкКМ. "» У колориметричному аналізі у якості субстрату використовують Н-АІа-Рго-рРМА -НСІ (Васпет 1-1115).

Маточний розчин об'ємом 10мкМ у 1095 МЕОН/НЬО зберігають при -202С до застосування. Для визначення величин ІС5О використовують кінцеву концентрацію субстрату 200мкМ. У аналізах для визначення кінетичних -і параметрів, таких як Кт, Мтах, Кі, концентрацію субстрату варіюють від 100мкМ до 2000мкМ. Флуоресценцію бу визначають у люмінесцентному спектрометрі Регкіп ЕІтег І 5 508 при довжині хвилі збудження 40Онм і довжині хвилі емісії 5О05нм безперервно кожні 15 секунд протягом 10-30 хвилин. Початкові константи швидкості іме) розраховують методом лінійної регресії найкращої відповідності. Поглинання РМА сю 50 (2-(2,4-динітрофеніл)аміноетиламіновий залишок), вивільненого з колориметричного субстрату, визначають за допомогою лічильника РаскКага ЗресігаСоцпі при 405нНМ безперервно кожні 2 хвилини протягом 30-120 хвилин. сб» Початкові константи швидкості розраховують методом лінійної регресії найкращої відповідності.

Аналізи для визначення активності до ОРР-ЇМ виконують у 96-чарункових пластинах при 372С у загальному аналітичному об'ємі 100мкл. Аналітичний буфер складається з 5ОмММ Ттгіз/НСІ, рН 7,8, що містить 0,1мг/мл ВЗА і 100мММ Масі. Тестові сполуки розчиняють у 100 96 ЮОМ5О і розбавляють до бажаної концентрації у 1095 о ОМ5О/Н.О. Кінцева концентрація ОМ5БО в аналізі становить 195 (об./06.). При цій концентрації інактивація фермента розчинником ОМ5О становить «595. Сполуки використовують з преінкубацією (10 хвилин при 372С) |і о без преінкубації з ферментом. Ферментативні реакції починають з введення субстрату і відразу ж здійснюють перемішування. бо Величини ІС5О тестових сполук розраховують методом нелінійної регресії найкращої відповідності з даних інгібування ОРР-ЇМ щонайменше п'ятьма різними концентраціями сполуки. Кінетичні параметри ферментативної реакції розраховують з використанням щонайменше п'яти різних концентрацій субстрату і щонайменше п'яти різних концентрацій тестової сполуки.

Переважні сполуки за цим винаходом показують величини ІС5О від ТНМ до 1ОНМ, більш переважно 1-100ОнМ, бо як показано у наведеній нижче таблиці.

оо 70 Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані у якості лікарських засобів, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів для ентерального, парентерального або місцевого застосування. Вони можуть застосовуватися, зокрема, пероральним шляхом, наприклад, у формі таблеток, таблеток із покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій, ректальним шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, парентеральним шляхом, наприклад, у формі розчинів /5 Для ін'єкцій або вливань, або місцевим шляхом, наприклад, у формі мазей, кремів або олій. Пероральне застосування є переважним.

Виробництво фармацевтичних препаратів може здійснюватися способом, відомим будь-якому фахівцеві у фармацевтичній області, шляхом надання описаним сполукам формули І! і/або їх фармацевтично прийнятним солям, можливо, у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, форми галенового препарату разом із придатними нетоксичними інертними терапевтично прийнятними твердими або рідкими носіями і, якщо бажано, традиційними фармацевтичними допоміжними речовинами.

Придатними носіями можуть бути не тільки неорганічні носії але також і органічні носії. Наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі можуть бути використані у якості носіїв для таблеток, таблеток із покриттям, драже і твердих желатинових капсул. Придатні носії для с м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири і напівтверді і рідкі поліоли (проте, у залежності від природи активного інгредієнта, у випадку м'яких желатинових капсул носії можуть бути (8) не потрібні). Придатні носії для виробництва розчинів і сиропів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор тощо. Придатні носії для виготовлення розчинів для ін'єкцій включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин і рослинні олії. Придатні носії для супозиторіїв включають, наприклад, со зо природні або отверджені олії, воски, жири і напіврідкі або рідкі поліоли. Придатні носії для виготовлення препаратів для місцевого застосування включають гліцериди, напівсинтетичні і синтетичні гліцериди, і) гідрогенізовані олії, рідкі воски, рідкі парафіни, рідкі жирні спирти, стероли, поліетиленгліколі і похідні целюлози. сч

Традиційні стабілізатори, консерватори, зволожуючі і емульгуючі засоби, засоби для покращення консистенції, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні засоби, солюбілізатори, ре) барвники та маскуючі засоби і антиоксиданти розглядаються як фармацевтичні допоміжні речовини. їм-

Дозировка сполук формули | може змінюватися у широких межах у залежності від захворювання, що підлягає лікуванню, віку і індивідуального стану пацієнта і способу застосування, і буде, звичайно, пристосована до індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку. Для дорослих пацієнтів придатною вважається щоденна доза від 1 до -1000 мг, переважно від У! до «100мг. У залежності від тяжкості захворювання і точних « 20 фармакокінетичних параметрів, сполука може застосовуватися на основі одного або декілька щоденних - с прийомів, наприклад, від 1 до З щоденних прийомів.

Фармацевтичні препарати переважно містять «1-500, переважно 1-100мг, сполуки формули І. з Наступні Приклади наведені для більш детальної ілюстрації цього винаходу і ні в якій мірі не обмежують область винаходу.

Загальні способи

Як: я Кк Неля ВЕ м Я ї пий У с я т і: х хеСНо, К1-СМ, МС: А 59 хаСНо, К1-СМ, МеВ ТІВ

ГФ! хАСНо, К1-Н, МеВ С

Сполуки формули (І) можуть бути отримані способами, наведеними нижче, способами, описаними у о прикладах, або аналогічними способами. "-Галоаміди (Ії) отримували з (5)-проліламіду за допомогою процедур, аналогічних описаним у УУО 98/19998. Початкові аміни загальної формули (Ії) серійно випускаються або можуть 60 бути отримані способами, описаними у літературі, або способами, наведеними нижче і у розділі прикладів (наприклад, ША-ПШТ). Загалом, "-галоамід І обробляють 1-бекв. аміну І, можливо, у присутності додаткової основи, такої як третинний амін, карбонат або гідроксид, при температурі від -78 92 до 7092 у інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, протягом 0,1-7 діб, і отриманий продукт | виділяють стандартними способами виділення. Як варіант, може бути отримана сіль з кислотою з використанням способів, відомих бо фахівцям. Сполуки, в яких Х-5, можуть бути отримані або аналогічними способами, або способами, відомими фахівцям.

Сполуки формули (І), в яких Х являє собою С(В 8), а Е8, КЕ? незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл, можуть бути отримані з придатних захищених аналогів глутамінової кислоти шляхом алкілування і наступної циклізації у похідні проліну. У свою чергу, вони можуть бути перетворені на "-галоаміди Ії способом, аналогічним описаному для (5)-проліламіду. Для отримання сполук формули (І), в яких БК 2 являє собою -с(83,27)-сСнНо-МН-В, може бути потрібний синтез відповідних попередників амінів ШЕ, ШЕ, ПМ, ШО і

ПР. Отримання цих попередників амінів описано у загальних схемах, наведених нижче:

Схема 1: -- о Н Є ВЕ 7 І: т к 7 ; з зілія. ке сн їк я: П З щі и носу и, бномреанши с Ж АК

Ж. хм. ШЕ. кеснав:

Похідні амінів ШЕ можуть бути отримані реакцією похідного дибром-піридину або піримідину Хі з відповідним 1,2-діаміноетаном з утворенням ХІМ. Після цього може бути отримана сполука ШЕ реакцією ХІМ з відповідним фенільним або гетероарильним похідним, за типом реакції Сузукі.

Схема 2: 8 сч

В ши ди М ек Я о ше Що Бл що ху що Що о

КИ: Ше см

Похідні амінів ШЕ можуть бути отримані реакцією (2-аміно-етил)-тіосечовини ХМ, можливо, захищеної, «0 з "-гало-карбонільною сполукою з утворенням відповідного М1-тіазол-2-іл-етан-1,2-діаміну ХМІ. Нарешті, після М депротекції отримують ШЕ. Початкова тіосечовина ХМ є відомою сполукою (К3-К4-Н: САБ 331779-96-5| або може бути отримана аналогічним способом з відповідного діаміну і бензоїл-ізотіоціанату.

Схема 3: « 7 оС в и, в. ДИ - ххк І. жів б НА

Ме, Похідні амінів ПМ можуть бути отримані обробкою хлор-бензотіазолу, -бензоксазолу або -імідазолу ХХХІ ко відповідним 1,2-діаміноетаном.

Схема 4: о 50 с» гра ШИ в и МР, ста ва ий

ГФ) Щь. ся і нин шо й ке ж м й ко В Й ЕЕ во ! ; чий що

Похідні амінів ШО можуть бути отримані обробкою 2-хлор-1,3,4-оксадіазолів ХХХІ! відповідними 1,2-діаміноетанами. Початкові |1,3,оксадіазоли є відомими сполуками або можуть бути отримані за допомогою процедур, описаних в літературі (наприклад, Зіпойп, Н. еї аїЇ. Іпа. У. Спет., 1983, 22, 1177-1178 і СоШег, М. 65), Неіегосусі. Спет., 1973, 10, 989).

Схема 5: "ХК: ЖЕК ККЖЕ р то Похідні амінів ПШР можуть бути отримані з похідних нітрилу ХХХІ перетворенням на відповідні гідрокси-амідини ХХХІМ і наступною циклізацією у присутності трихлороцтового ангідриду і трихлороцтової кислоти у |1,2,Щоксадіазоли ХХХМ, які обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном. Для отримання сполук формули (І), де КЕ? являє собою -С(В З,К7)-(СНо)-В?, може бути потрібний синтез відповідних попередників амінів ША, С, ШО, б, ІН, ШК, С, ІМ, ШО, ШК, ПІБ ії ШТ. Отримання цих похідних амінів описане у загальних схемах нижче:

Схема 6: й сн І тд ст Бе с- МОН ЧК їй о са Кк.

Ша щі, й ей веновк ДМ боса 0 уЗнедой" св ВН ШЕ зе шо ин а і НА пін Я

Шо я Шен Б ЩЕ й Бас Бо - ця іш с-яжйй й лак м ВЕ що 0 МБО. ща МЕ, дв Ж Здалін

Похідні амінів ША можуть бути отримані шляхом реакції похідних індолу М з сульфімідатом ІМ з отриманням напівпродуктів МІ, які можуть бути потім піддані депротекції. Напівпродукти МІ можуть бути (необов'язково) відновлені перед проведенням етапу депротекції. Сульфімідати, представлені загальною формулою ІМ, можуть со зо бути отримані з відповідним чином заміщеної "-амінокислоти. Цей початковий матеріал відновлюють способами, описаними в літературі, з отриманням відповідного 2-аміноспирту. Напівпродукт, отриманий таким чином, і, перетворюють на М-ВОС-захищене похідне стандартними способами. Подальшою обробкою ЗОСІо/мідазолом су і наступним оксидуванням МаіО,/кКиО» отримують бажаний сульфімідат ІМ.

Схема 7: ікс, б, в в юкоот ВА,

С й м: Танк Шу м ятя-, ши « - Як. М х о:

Похідні амінів ПС можуть бути отримані з заміщених ароматичних бромідів або йодидів ІХ, які обробляють сполукою літію і потім сульфімідатом ІМ з отриманням ВОС-захищених напівпродуктів Х. Тоді їх піддають -І депротекції з використанням способів, описаних в літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме ОСгоцйрз іп

Огдапіс Зупіпевів; доп Уміеу ««Бопв, Іпс.: Мем" ХогКк, Спіспевіег, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991). (22) .

Схема 8: о Й Ж Що

Г.Ф) ЖЕ

Похідні амінів ШО можуть бути отримані перетворенням похідних етанолу Х!І на похідні азиду ХІЇ і 60 наступним відновленням. Початкові похідні етанолу є відомими сполуками або отриманими з амідів або тіоамідів за допомогою процедур, аналогічних описаним в літературі (М/О 00/08002 або Соїіпв8, у. |. еї аї. ). Мед. Спет. 1998,41,5037-5054).

Схема 9: б5 на. й її. ви Зенон рн ще див зд р пні ю жо восн Я 0 аваротенів. -. ЖХебаоВ Я шо 75 Похідні амінів ПО можуть бути отримані, починаючи з відповідних заміщених похідних галометил-оксазолу або тіазолу ХМІІ. Алкілуванням ефіру і наступною сапоніфікацією отримують кислотні напівпродукти ХМ. Їх піддають перегрупуванню Куртіуса. Кінцевий етап депротекції забезпечує утворення амінів ПО. Початкові матеріали ХМІЇ є відомими сполуками або отриманими за допомогою процедур, аналогічних описаним в літературі (М/О 01/19805А1, ОБ 545531, Спет. Рпагт. ВиН.1911,19, 2050-2057 і У. Мед. Спет. 1972,15,419-420).

Схема 10:

Кк я. Ви Ох я Маю, КТ (о)

Що в нс; в як спосїв в: ! зо : ж с одийбнзаівкраюнй 05: а ша НН а я о г Найк ій "оо, вікна і; Й - Кк Те бе

Х . 9 ЖоватНЕ ій є ан КлнеМе -7 хр З . резнмідення при тегевнкрни и? ке й о гео ПН ск щ о ж ж о. Ж ши в їж - 88.5 сшась Й ра.

Ф В Ват лак ВВ сейьх В р с ро єжвосккуА г п МО ВОСОЮСВ т ЕВ НН. теє ва: 0 ЦІВ: 5Б Похідні амінів ШН-А і ШН-В можуть бути отримані реакцією похідних піразолу ХХІ з сульфімідатними реагентами ХІХ і наступною депротекцією напівпродуктів ХХМ-А і ХХМУ-В. Для синтезу досі невідомих б-ланкових (Ф. сульфімідатних реагентів ХІХ ВОС-захищений З-амінопропан-ії-ол ХХ (наприклад, отриманий шляхом ка відновлення з азетидинону ХХІ) циклізують з ОСІ» у присутності імідазолу. Ці напівпродукти звичайно не виділяють, а оксидують у ВОС-захищені похідні сульфонової кислоти ХІХ. Як і 5-ланкові сульфімідати ІМ, ці бо сполуки являють собою багатофункціональні алкілуючі засоби, які легко вступають у реакції з різноманітними нуклеофільними сполуками на основі азоту і вуглецю. Похідні піразолу ХХІЇ, які використовуються у синтезі, є такими, що серійно випускаються, або можуть бути отримані способами А або В, описаними в літературі, з використанням 1,3-дикетонів ХХІ і ХХІМ у якості напівпродуктів синтезу (наприклад, АЇЇ еї аіЇ., Рак. 9. збі.

Іпа. Кев. 1993, 36 (12), 502). 65 Схема 11:

Ж Фо п те ИЙ Р я вчи при ес ях хід жк: осно НАВИ. 0 йон регівізакср: ни ХМ сн Су восююьх

Ве замінені вірні ве внрйнівнка ск ШКА

Похідні амінів ШІК-А (ії ШІК-В) можуть бути отримані реакцією похідних (|1,2,триазолу ХХМІ з сульфімідатними реагентами ХІХ і наступною депротекцією напівпродуктів ХХМІІ-А (і ХХМІІ-В). П1,2,гриазоли

ХХМІ, які використовуються у синтезі, є такими, що серійно випускаються, описані в літературі або були 75 отримані за допомогою процедур, аналогічних описаним у літературі (наприклад, Егапсів еї аї!., Темнгапедгоп

Ї ей. 1987, 28 (43), 5133).

Схема 12:

Ж ЩІ об о и ву ге ВДНя в ої Зайкоко Жбевиіме ві ре ж

Шо Що песеновний рейсбомер рсповинії рейоізомев" дртняя винка дви Аа Оо00000 1 Кте вої КА о зн: кл, ке рбввк кн Я НЕ ен

ЖЖ ежнельовиннй зрил. ера ША

Похідні амінів Ш-А (ії ШІ -В) можуть бути отримані реакцією похідних імідазолу ХХМІІ з сульфімідатними со зо реагентами ХІХ і наступною депротекцією напівпродуктів ХХІХ-А (і ХХІХ-В). Імідазоли ХХУМІ, які використовуються у синтезі, є такими, що серійно випускаються, описані в літературі або були отримані за ме) допомогою процедур, аналогічних описаним у літературі (наприклад, Не(егосусіез 1994, 39(1), 139). с

Схема 13: (Се)

М р ; СЕ КОЄВШОМЕ сс воно У - ва нас з ни М «Ки о сяк в т жкка | «рн г « кеди ска Пррресх зсийбвтій Пій ги тібі г шщ і- Хен:увм ЖК. Яксюж | 77 В'ЕВОСгХЮКА

І» Жені час» ХХУВ ок Ден ЛІВА;

Ні задміщеннй зригь; гетероарна - 15 Похідні амінів ПШІМ-А (і ШІМ-В) можуть бути отримані реакцією похідних піразолу ХХІЇ, похідних

І1,2,4АЗтриазолу ХХМІ і похідних імідазолу ХХМІЇ з сульфімідатними реагентами ІМ і наступною депротекцією (о) напівпродуктів ХХХ-А (ії ХХХ-В). Початкові піразоли ХХІЇ, 1,2,4)гриазоли ХХМІ і імідазоли ХХМІЇЇ є такими, що т серійно випускаються, описані в літературі або були отримані, як описано у попередніх прикладах.

Схема 14: сю Мтея ? у кунслізжція: Ве ий Ме,

Ї « група, що віддеплюється РО - захисна група 60 Похідні амінів ШО можуть бути отримані циклізацієїю похідних амідинів ХХХМІ з М-захищеними похідними 4-оксо-пентиламінів ХХХМІ, активованими у первинному 5-положенні. Амідини ХХХМЇ| є описаними у літературі або легко можуть бути отримані з відповідних похідних нітрилу з використанням стандартних способів, наприклад, реакції Піннера. М-захищені 4-оксо-пентиламіни ХХХМІ! описані в літературі (ЗспипаскК, МУ. еї аї. 7.

Машпогезспипо 1987, 428, 238-242). 65 Схема 15:

що с цик ча В: такті пінні ВВ ра ДИ Ще г ще й доль у;

І. йо поновлена: ї "В в

ЖХХМЙ Пи що.

Похідні амінів ШК можуть бути отримані з імідазолів ХХХМІИЇ шляхом утворення азиду і відновлення.

Імідазоли ХХХМІЇЇ є такими, що серійно випускаються, або можуть бути отримані за допомогою процедур, аналогічних описаним в літературі (М/О 96/10018).

Схема 16: - з орки ехо ВИ кл, ї ву велрнея: "ше а НеееЩя нях сін

ЖК ххх Лів:

Ї « група, що віддеплюється РО - захисна група

Похідні амінів ПЗ можуть бути отримані циклізацією похідних амідинів ХХХМІ з М-захищеними похідними в 4-оксо-пентиламінів ХХХІХ, активованими у З-положенні. Амідини ХХХМІ є описаними у літературі або легко можуть бути отримані з відповідних похідних нітрилу з використанням стандартних способів, наприклад, реакції Го)

Піннера. М-захищені 4-оксо-пентиламіни ХХХІХ описані в літературі (Зспципаск, МУ. еї аЇ. 7. Машпоггзспипа 1987, 428, 238-242). с 17: хема о со зо З хлорування с гати у: 0) Маакілуяання ОДИН КО, с са ; г» шо ій «ж. -с на ОН. р іс ци овв, іме) с) їй

Фе» Похідні амінів ШТ можуть бути отримані з імідазолів Хі, шляхом хлорування, реакції з аліфатичними нітросполуками в основних умовах (як описано, наприклад, у Еиг. ). Мед. Спет. 1995, 30, 219-225) і наступного відновлення проміжних нітро-продуктів ХІІ. Перед кінцевим відновленням у похідні амінів ШТ можливе го проведення етапу М-алкілування.

ГФ! Імідазоли ХІ. є відомими сполуками або можуть бути отримані з амідинів ХХХМІ реакцією з 2,3-бутадіоном або 1,3-дигідрокси-ацетоном, як описано в літературі (МУО 96/10018 або у ОЕ2528640). о Для отримання сполук формули (1), в яких КЕ? являє собою -С(К3,К7)-СНо-О-В 7, може бути потрібний синтез відповідних попередників амінів ПІВ. Отримання цих похідних амінів показано на загальній схемі, наведеній 60 нижче:

Схема 18: б5

Я зі Я і: пунк В. я вп в де в: ве не 70 Похідні амінів ПВ можуть бути отримані реакцією похідних фенолу МІ! з сульфімідатом ІМ з отриманням напівпродуктів МІ, які можуть бути потім піддані депротекції.

Приклади

Скорочення:

Ви - бутиллітій, ВОС - трет-бутоксикарбоніл, ТНЕ - тетрагідрофуран, ОІРЕА - діізопропілетиламін (основа 75 Хуніга) ГАН - алюмогідрид літію, ТРА - трифтороцтова кислота, КТ - кімнатна температура, М5 - мас-спектрометрія, ЯМР - спектроскопія ядерного магнітного резонансу, ІЗР - іонне розпилення (позитивний іон), відповідає Е5І (електророзпилення, позитивний іон), ТС - тонкошарова хроматографія, МесСі - метансульфонілхлорид, Кей. - відновлення, ТМ5 - тетраметилсилан, ЕЇ - електронна іонізація.

Загальні коментарі: 7"Н-ЯМР-спектри вимірювали при 250 або ЗООМН? у розчиннику, вказаному у розділі прикладів. Хімічні зсуви наведені у млн." відносно ТМ5. Коментар («Ротамер) вказує на присутність другого, менш інтенсивного сигналу у спектрі, що може бути віднесений до ротамера. Мас-спектри були отримані за допомогою способу іонізації, вказаного у розділі прикладів.

Приклад 1) с (25)-1-К(01/5)-1,2,3,4-Тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил

Рацемічний 1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафтален (33О0мг) розчинили у безводному ТНЕ (бмл) в атмосфері о аргону. По краплях додали розчин ПА (130мг), розчиненого у бмл ТНЕ, протягом 5 годин при КТ і суміш залишили при перемішуванні ще на 20 годин. Отриману суспензію розбавили етилацетатом і промили насиченим розчином МанНнсСО»з і сольовим розчином. Органічний шар відокремили, висушили на Ма»5о,, со профільтрували і випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією (СНоСІї/Меон/МмнН.ОнН 95:5:0,5) і відповідні фракції об'єднали і випарили з отриманням бажаного продукту, що містив суміш двох діастереомерів о (16бмг), у вигляді масла. Га

М (ІБР): 284,2 (МН). со 7"Н-ЯМР (СОСІЗ): 1,53 (широкий 8, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,95-2,35 (т, 4Н), 2,71 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н) т 3,42 т, 1Н), 3,46 (з, ЗН), 3,59 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н). і -

Приклад 2) (25)-1-(2/5)-6-Метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетил|-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид «

Етап А); 2-аміно-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален 6-Метокси-3,4-дигідро-2(1Н)-нафталенон-оксим (1,0г), отриманий з б-метокси-2-тетралону, згідно з ші с Оігичапд, У. еї а). 9. Мед. Спет. 1989, 32, 478-486, суспендували у етанолі/воді 1:11 і порціями додали ч нікелево-алюмінієвий сплав (1,58г). Розчин гідроксиду натрію (32905, 5,8мл) додали по краплях за 5 хвилин при я інтенсивному перемішуванні; при цьому спостерігався слабкий нагрів суміші. Суспензію сильно перемішували і аналізували ТІ С. Весь початковий матеріал було вичерпано через 60 хвилин. Суспензію профільтрували крізь

Вісаїйе і фільтрат екстрагували СНоСі». Органічний шар промили сольовим розчином, висушили і випарили. - Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (силікагелева колонка Зх15см) при елююванні о сносСІУМеон/Мн.он 95: 5: 0,5 і СНоСІ./Меон/МмнН.ОнН 90:5:10,5. Продукт отримали у вигляді темно-зеленого масла (6бомг). ю М5 (ІБР): 178,1 (МН), 161,3 (МН-МНУ|.

Ге) 20 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,48 (широкий з, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 2,54 (ад, 1), 2,80 (т, 2Н), 2,96 (да, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 6,61 (й, 1Н), 6,69 (ад, 1Н), 7,00 (а, 1Нн). с» Етап ВІ: (25)-1-((2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 1 з рацемічного 2-аміно-6- 29 метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталену (357мг) і ПА (116бмг). Вихід: 15бмг. Цю сполуку розчинили у

ГФ) ТНЕР/діетиловому ефірі 1:3 (1Омл) і обробили 2,2М НОСІЇ у етилацетаті (1мл). Отриману тверду речовину виділили юю фільтрацією і висушили під вакуумом. Вихід: 138мг; суміш двох діастереомерів.

М5 (ІБР): 314.4 (МН). во "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,73 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, ЗН), 2,70 (т, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,50 (ад, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 4,17 (т 2Н), 4,87 (т, 1Н), 6,66 (з, 1Н), 6,73 (а, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 9,18 (широкий в, 2Н).

Приклад 3) (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-Тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил

Етап А): 2-Аміно-1,2,3,4-тетрагідронафтален б5 , їй й й й й

Рацемічний 2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафтален отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 2,

етап А, з «-тетралон-оксиму (СА 3349-65-3). 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,48 (широкий з, 2Н), 1,60 (т, 1), 2,01 (т, 1), 2,56 (ад, їн), 2,87 (т, 2Н), 3,00 (да, 1), 3,19 (т, 1Н), 7,10 (т, 4Н).

Етап ВІ: (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-Тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з рацемічного 2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталену (153мг) і ІІВ (75мг). Вихід: 8Змг, суміш двох діастереомерів.

М (ІБР): 284,2 (МН). 7"Н-ЯМР (СОСІЗ): 1,66 (т, 1Н), 1,87 (широкий 5, 1Н), 2,00-2,40 (т, 5Н), 2,67 (т, 1Н), 2,75-3,05 (т, 5Н), 70. 3,Аб (т, 1Н), 3,52 (в, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 7,10 (т, 4Н).

Приклад 4) (25)-1-4(15)-2-(5-Метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

ВОЮ Оук о фут сне яр -кЕОКУ нов ДЕНО ! й, - х. 5 це Ман міайнклвнніЇ жи

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ША за загальною схемою, сч 29 наведеною вище. На початковому етапі похідне індолу або індоліну М обробляють придатною основою, такою як Ге)

Ман або "Ретбутилат калію у інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, або у подібному розчиннику, а тоді сульфімідатом ІМ з отриманням напівпродукту МІ. Сульфімідати, представлені загальною формулою ІМ, можуть бути отримані з відповідним чином заміщеної "-амінокислоти. Цей початковий матеріал відновлюють способами, со зо відомими у літературі, з отриманням відповідного 2-аміно-спирту. Отриманий таким чином напівпродукт перетворюють на М-ВОС-захищене похідне стандартними способами. Додатковою обробкою ЗОСІо/імідазолом і) і наступним оксидуванням МаІО,/КиО» отримують бажаний сульфімідат ІМ. сч

На цій стадії може бути проведено (необов'язково) відновлення індольного ядра у відповідний індолін з використанням МасмМмВнН» або подібного відновлюючого засобу. Тоді ВОС-захищений напівпродукт МІ піддають іс), депротекції з використанням способів, описаних у літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме Ссгоцрв іп їм-

Огдапіс Зупіпевів; дойп о УМйПеу 5Бопв5, пс: Мем МЖогкК, СПіспевієг, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991), наприклад, з використанням ТЕРА/СН»оСІі» або НОСІ, а амін ІА вивільняють з його солі шляхом обробки основою.

Етап АЇ: (5)-(2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиліІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 5-Метокси-2-метиліндол (80бмг) розчинили у ОМЕ (25мл) і охолодили до 02С у льодяній бані. Трет-бутилат «

Калію (1М у ТНЕ, бмл) додали за 15 хвилин і отриману суміш залишили при перемішуванні ще на 30 хвилин. (у с (5)-4-Метил-2,2-діоксо-І(1,2,3)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір ІМ (1,42г) додали . однією порцією і продовжували перемішування при КТ, доки аналіз ТІ С не показав повну витрату початкового а матеріалу. Реакційну суміш розділили між діетиловим ефіром і насиченим розчином МНАСІ і органічний шар відокремили, промили насиченим розчином МН,СІ і сольовим розчином, висушили на Ма»зО,, профільтрували і

Ввипарили під вакуумом. Залишок очистили флеш-хроматографією (СНЬоСІі»). Відповідні фракції об'єднали і -і випарили з отриманням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (1,42Гг).

М (ІБР): 341,3 (ММа"), 319,4 (МН.

Ф "Н-ЯМР (СОСІя): 1,08 (9, ЗН), 1,41 (5, 9Н): 2,43 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН), 3,88 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), ко 2,22 (широкий т, 1Н), 4,44 (широкий 5, 1Н), 6,17 (в, 1Н), 6,79 (аа, 1н), 6,98 (а, 1Н), 7,26 (т, 1Н), (ї- Ротамер). сю 50 Етап ВІ: (5)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламін

Продукт, отриманий у прикладі 4, етап А) (796мг), обробляли ТЕА/СН»СІ» 1:3 (25мл) при 02 протягом 4 годин со і тоді при КТ протягом 1 години при перемішуванні магнітною мішалкою. Суміш концентрували під вакуумом і залишок увібрали етилацетатом. Органічний шар двічі промили насиченим Мансо» і тоді сольовим розчином, висушили (Ма»ЗзО)) і концентрували. Залишок очистили флеш-хроматографією з використанням СНноСімМеон/Ммн.он 95:5:0,5 у якості елюенту. Фракції, що містили чистий продукт, об'єднали і випарили з о отриманням бажаної сполуки (427мг) у вигляді жовтого масла.

М5 (ІБР): 219,3 (МН), 202,2 (МН-МНУЇ|. о "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,13 (а, ЗН), 1,15 (широкий з, 2Н), 2,43 (з, ЗН), 3,35 (т, 1Н), 3,84 (в, ЗН), 3,87 (ад, 1Н), 3,95 (да, 1Н), 6,18 (в, 1Н), 6,78 (ад, 1н), 7,00 (а, 1н), 7,18 (а, 1Нн). 60 Етап СІ: (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид "-Бромамід ІВ (5Омг) обробили (5)-2-(5-Метокси-2-метил-індол-1-іл)у-1-метил-етиламіном (151мг) за методикою прикладу 1. Вільний амін, отриманий таким чином (6ббмг), перетворили на гідрохлорид, як описано у прикладі 2. 65 М8(ІвР); 377,3 (ММа"), 355,3 (МН).

7ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,06 (а, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 3,45 (д, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,67 (т, 1), 3,74 (в, ЗН); 4,11 (т, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 6,19 (в, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 7,36 (49, 1Н), 9,35 (широкий в, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 5) (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Етап АЇ: (5)-І(2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етилІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір

Цю сполуку отримували за методикою прикладу 4, етап А), з 5-ціаноїндолу (50Омг) і (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру ІМ (1,0г). Вихід: 70. 1,09г, жовта тверда речовина.

М5 (ІБР): 317,4 (ММН, 7).

ТН-ЯМР (СОСІя): 1,12 (9, ЗН), 1,41 (в, 9Н), 3,95-4,20 (т, 2Н), 4,20-4,40 (т, 2Н), 6,59 (й, 1Н), 7,18 (д, 1), 7,40-7,60 (т, 2Н), 7,96 (в, 1Н).

Етап ВІ: (5)-2-(5-Ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламін

Продукт, отриманий на етапі А) (500мг), обробляли 2,2М НСЇ в етилацетаті (1бмл) при КТ протягом 60 хвилин. Після повної витрати початкового матеріалу реакційну суміш розбавили етилацетатом, промили насиченим розчином Мансо» і сольовим розчином, висушили, профільтрували і випарили. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією з використанням СН оСІг/Меон/МмнН.онН 95:5:0,5 у якості елюенту. Фракції, що містили чистий продукт, об'єднали і випарили з отриманням вказаної сполуки у вигляді безбарвного масла (251мГ).

М5 (ІБР): 200,2 (МН), 183,1 (МН-МНУ|.

Т"Н-ЯМР (СОСІв): 1,10 (широкий 5, 2Н), 1,15 (а, ЗН), 3,44 (т, 1Н), 3,95 (да, 1Н), 4,11 (аа, їн), 6,60 (д, 1н), 7,26 (й, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,96 (а, 1Нн).

Етап СІ: (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид с 29 Амін, отриманий на попередньому етапі (215мг), і ІВ (8Омг) з'єднали за методикою прикладу 1. Отриманий (3 продукт перетворили на гідрохлорид, як описано у прикладі 2, етап ВІ, з отриманням 125мг вказаної сполуки.

М (ІБР): 358,3 (ММа"), 336,2 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,16 (а, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), с 30 4,43 (аа, 1), 4,74 (ад, їн), 4,86 (т, 1Н), 6,68 (а, 1), 7,57 (а, 1), 7,65 (а, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 8,15 (в, 1Н), 9,47 (широкий 5, 1Н), 9,55 (широкий 5, 1Н). (ї- Ротамер). со

Приклад 6) сч (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з 2-метиліндолу, (15)-4-метил-2,2-діоксо-|1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової

З5 КИСЛОТИ трет-бутилового ефіру і ІІВ за методикою прикладу 4, етапи А1Ї-С| у вигляді буруватого масла. їч-

М5 (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН). 7ТН-ЯМР (СОСІв): 1,56 (0, ЗН), 1,74 (широкий з, 1Н), 1,80-2,20 (т, 4Н), 2,49 (в, ЗН), 2,59 (т, 1Н), 2,69 (д, 1), 2,96 (а, їн), 3,08 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н); 6,25 (в, 1Н), 7,00-7,17 (т, « 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,48 (а, 1Н). (ї- Ротамер). 40 Приклад 7) - с (25)-1-4(15)-2-(2,3-Диметил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ц Цю сполуку отримували з 2,3-диметиліндолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(/1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової "» кислоти трет-бутилового ефіру і ІІВ за методикою прикладу 5, етапи А1-С).

М (ІБР): 361,3 (ММа"), 339,3 (МН). 45 "Н-ЯМР (0М50-йв): 0,95 (9, ЗН), 1,85-2,10 (т, 5Н), 2, 18 (з, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 3,02 (т, 1Н), 3,15 (т, - 1Н), 3,24 (широкий з, 2Н), 3,39 (т, 1Н), 3,93 (аа, їн), 4,07 (аа, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 6,95 (Її, 1Н), 7,02 (5 б 1Н), 7,36 (т, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 8) іме) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(3-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид о 20 Цю сполуку отримували з З-метил-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи АЇІ-С). Гідрохлорид вказаної сполуки отримували за с» методикою прикладу 2.

М (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН. "Н-ЯМР (0М5О0-йв): 1,15 (9, ЗН), 2,04 (т, 2Н); 2,17 (т, 2Н), 2,26 (в, ЗН); 3,40 (т, 2Н); 3,54 (т, 1Н); 3,66 (т, 2Н); 4,05 (широкий в, 2Н); 4,24 (аа, 1Н) ; 4,58 (аа, 1н); 4,84 (ад, 1Н) ; 7,06 (т, 1Н), 7,18 (т,

ГФ) 2Н); 7,52 (т, 2Н), 9,23 (широкий 5, 1Н) ; 9,30 (широкий в, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 9) о (25)-1-4(15)-(5-Бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 5-бром-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти 60 трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А1-СІ.

М (ІБР): 411,5 (ММа"), 389,2 (МН. "Н-ЯМР (О0М5О-йв): 0,92 (4, ЗН), 1,95 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,28 (широкий 8, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 4,04 (аа, тн), 4,16 (аа, тн), 4,68 (ї, тн), 6,42 (49, 1), 7,21 (аа, їн), 7,42 (а, тн), бе 7,49 (а, 1Н), 7,72 (д, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 10)

(25)-1-Д2-(5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували з 5-бром-2,3-дигідроіндолу, 2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру за методикою прикладу 5, етапи АІ-С)Ї. Гідрохлорид вказаної сполуки отримували за

Методикою прикладу 2.

М5 (ІБР): 399,3 (ММа 7), 377,3 (МН). 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 2,05 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н); 2,94 (5 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,38 (т, 5Н), 3,60 (т, 1Н), 4,00-4,30 (т, 5Н), 4,85 (І, 1Н), 6,55 (й, 1Н), 7,20 (а, 2Н), 7,21 (в, 1Н), 9,10 (широкий в, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 11) 70 (25)-1-4(15)-2-(7-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 7-азаіндолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПІВ за методикою прикладу 5, етапи А1-СІ.

М (ІБР): 334,3 (ММа ), 312,2 (МН. "Н-ЯМР (0М5О-йв): 0,93 (9, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 2,0 (дуже широкий з, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 79 320-340 (т, ЗН), 3,49 (т, 1Н), 4,14 (аа, їн), 4,27 (аа, їн), 4,69 (5 їн), 646 (а, тн), 7,07 (аа, Мн), 7,55 (й, 1Н), 7,95 (ад, 1Н), 8,23 (й, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 12) (25)-1-4(15)-2-(2-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил-піролідин-2-карбонітрил .

Цю сполуку отримували з 2-азаіндолу (індазолу), (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ за методикою прикладу 5, етапи А|-СІ.

М (ІБР): 334,3 (ММа ), 312,2 (МН. "Н-ЯМР (ОМ5О-46): 0,95 (й, ЗН), 1,95 (т, 2Н), 2,0 (дуже широкий з, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 3,20-3,40 (т, ЗН), 3,45 (т, 1Н), 4,27 (да, тн), 4,40 (аа, 1н), 4,68 (ї, 1), 7,12 (Б 1), 7,37 (ї тн), 7,69 сч ря (д, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 8,07 (в, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 13) (о) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 5-феніл-2,3-дигідроіндолу (синтезованого з 5-броміндолу згідно з МУО 95/01976), (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою с 20 прикладу 4, етапи А1)-СІ.

М5 (ІЗР): 389,3 (МН). і "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,13 (9, ЗН), 1,70 (широкий 8, 1Н), 2,10-2,35 (т, 4Н), 2,89 (т, 1Н), 3,06 (т, ЗН), 3,17 с (да, 1н), 3,27 (а, 1Н), 3,35-3,70 (т, 5Н), 4,76 (т, 1Н), 6,56 (й, 1Н), 7,20-7,40 (т, 5Н), 7,51 (а, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 14) о (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ї-

Цю сполуку отримували з 5-ціано-2-метил-індолу (синтезованого за методикою, аналогічною описаній у

Аддагмаї, А. еї. а. зупій. Соттип. 1993, 23, 1101-1110, Кк! 5-бром-2-метиліндолу), (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи АЇ-СІ, з тою зміною, що для отримання задовільного виходу необхідний час відновлення на « 70 етапі С) склав 72 години. шщ с М5 (ІЗР): 350,4 (МН). в "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,15 (а, ЗН), 1,60 (широкий з, 1Н), 1,95-2,30 (т, 4Н), 2,51 (в, ЗН), 2,82 (а, їн), 2,86 я (т, 1), 3,01 (й, 1), 3,05-3,25 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,63 (т, 71Н), 6,35 (в, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,84 (в, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 15) -і (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(2-феніл-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил бо Цю сполуку отримували з 2-феніліндолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А1-СІ. ко М5 (ІЗР): 387,3 (МН). г) 20 "Н-ЯМР (0М50-йв): 0,69 (9, ЗН), 1,93 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,91 (9, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 3,05 (9, 1Н), 3,31 (т, 71Н), 4,06 (ад, їн), 4,28 (аа, їн), 4,61 (да, 1), 6,52 (в, 1Н), 7,05 (Її, 1Н), 7,16 (ї, с» 1Н), 7,40-7,62 (т, 7Н). (ї- Ротамер).

Приклад 16) (25)-1-((15)-2-Карбазол-9-іл-1-метил-етиламіно)-ацетил|-піролідин-2-карбонітрил 29 Цю сполуку отримували з карбазолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3)оксатіазолідин-З-карбонової кислоти (ФІ трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи. з М (ІБР): 361,3 (МН). 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 0,98 (4, ЗН), 1,90 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,30-3,5 (т, 4Н), 4,23 (да, во 1Н), 4,39 (да, 1Нн), 4,63 (ад, 1Н), 7,19 (ї, 2Н), 7,44 (І, 2Н), 7,63 (й, 2Н), 8,14 (а, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 17) (25)-1-4(15)-2-(6-Бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з б-бром-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(/1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи АЇ-С| у формі вільної основи. в5 М (ІБР): 411,3 (ММа"), 3891 (МН") "НА-ЯМР (0М5О-йв): 0,94 (4, ЗН), 1,85-2,15 (т, 5Н), 3,02 (т, 71Н), 3,20-3, 40 (т, 4Н), 343 (т, 1Н),

4,04 (аа, 1), 4,15 (ад, їн), 4,67 (Б 1), 6,45 (а, тн), 7,12 (ад, тн), 7,39 (а, тн), 7,49 (а, 1Н), 7,77 (в, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 18) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(7-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-тролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 7-метил-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи.

М (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН") "Н-ЯМР (0М5О0-йв): 0,94 (а, ЗН), 1,85-2,10 (т, 5Н); 2,67 (в, ЗН), 2,96 (т, 1Н); 3,10-3,23 (т, ЗН), 3,38 70. (т, 1Н), 4,15 (да, 1Н), 4,32 (ад, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 6,39 (й, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,36 (й, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 19) (25)-1-4(15)-2-(7-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)піролігтин-7-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 7-бром-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи.

М5 (ІБР): 411,3 (ММа 7), 389,1 (МН")

ТН-ЯМР (ОМ5О-йв): 0,94 (4, ЗН), 1,85-2,10 (т, 5Н), 3,00-3,30 (т, 4Н), 3,41 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,50 (а, 1Н), 6,92 (ї, 1Н), 7,31 (а, 1Н), 7,41 (а, 1Н), 7,57 (д, 1Н). (-Ротамер).

Приклад 20) (25)-1-42-(4-Хлор-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 4-хлор-індолу, /2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи.

М5 (ІБР): 331,3 (МН")

ТН-ЯМР (СОСІВ): -1,70 (широкий з, 1Н), 2,00-2,30 (т, 4Н), 3,05-3,70 (т, 6Н), 4,26 (ї, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,61 (ад, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,22 (а, 1Н), 7,27 (т, 1Н). сч 29 Приклад 21) Ге) (25)-1-42-(5-Метокси-2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували з 5-метокси-2-метил-індолу, 2,2-діоксо-|1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи. со

М (ІБР): 363,3 (ММа "), 341,4 (МН.

ТН-ЯМР (СОСІз): 1,60 (широкий зв, 1Н), 2,00-2,30 (т, 4Н), 2,44 (з, ЗН), 2,99 (ї 2Н), 3,07- 3,40 (т, і,

ЗН), 3,83 (8, ЗН), 4,18 (ї, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 6,16 (в, 1Н), 6,78 (ад, 1Н), 6,89 (а, 1Нн); 7,18 (а, 1Н). с

Приклад 22) (25)-1-4(15)-2-І5,6-Диметокси-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ісе)

Цю сполуку отримували з 5,6б-диметокси-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-|1,2,3|сжсатіазолідин-3-карбонової ї- кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ за методикою прикладу 4, етапи А|-С) з такою зміною на етапі В). бажаний напівпродукт 1-метил-2-|5,6-диметокси-індол-1-іл| отримували лише з 25906-ним виходом. Основним продуктом був (5)-1-(1-(2-аміно-пропіл)-5,6-диметокси-1Н-індол-3-ілІ|-2,2,2-трифтор-етанон (вихід 5096).

М5 (ІБР): 371,3 (МН). « "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,16 (8, ЗН), 1,68 (широкий 5, 1Н), 1,90-2, 21 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,02 (4, 1Н), - с 2,20 (т, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,94 85, ЗН), 3,95 (т, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 6,39 (а, 1Н), 6,85 (в, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,06 (в, 1Н). а Приклад 23) "» (25)-1-4(15)-2-(5,6-Диметокси-З-трифторацетил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, гідрохлорид (5)-1-11-(2-Аміно-пропіл)-5,6-диметокси-1Н-індол-3-іл|І-2,2,2-трифтор-етанон, отриманий у прикладі 22, -| Етап ВІ з'єднали з ІІВ за методикою прикладу 1. о М5 (ІБР): 467,2 (МН). "Н-ЯМР (О0М5О-йв): 1,21 (а, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), о 3,77 (т, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,90 (в, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,78 (т, 71Н), 4,86 (т, 1Н), 7,49 (в,

Га 20 1Н), 7,68 (5, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 9,37 (широкий в, 1Н), 9,55 (широкий в, 1Н).

Приклад 24) с» (25)-1-44(15)-2-І(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил

Етап АЇ: (5)-42-(6-(4-Метокси-феніл)-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 59 Цю сполуку синтезували з 6-(4-метокси-феніл)-індолу (синтезованого з б-бром-індолу згідно з Саїтега, о.

ГФ) М. ек аЇ. Бупіей 1994, 1, 93-04) і (5)-4-метил- 2,2-діоксо-(/1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, як описано у прикладі 4, етап А). по М5 (ІБР): 381,4 (МН).

Етап ВІ: (5)-2-(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти 60 трет-бутиловий ефір (5)-2-(6-(4-метокси-феніл)-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (1,80г) розчинили в оцтовій кислоті (25мл) і СНЬСІ» (1Омл) і охолодили до 02С. Додали порціями МасмВНн з (1,41г) і отриману суміш залишили при перемішуванні на 4 години. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і екстрагували концентруваним розчином МаоН. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили бо (Ма»ЗО)) і випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією (з градієнтом етилацетату у гексанах) з отриманням вказаної сполуки у вигляді коричневого масла (1, 7г).

М (ІБР): 405,6 (ММа"), 383,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 1,25 (9, ЗН), 1,41 (в, 9Н), 3,01 (5 2Н), 312 (9, 2Н), 346 (т, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 53,94 (т, 1Н), 4,57 (широкий 5, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,10 (а, 1Н), 7,49 (М, 2Н).

Етап СІ: (5)-2-(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламін

Вказану сполуку отримували з (5)-12-І6-(4-метокси-феніл)-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру за методикою прикладу 4, етап В). Сполуку отримали у вигляді смоли.

М5 (ІЗР): 283,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,20 (9, ЗН), 2,88 (44, 1Н), 2,96 (т, 2Н), 3,14-3,29 (т, 4Н), 3,51 (т, 1Н), 3,83 (з,

ЗН), 6,70 (8, 1Н), 6,85 (й, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,06 (а, 1Н), 7,49 (т, 2Н).

Етап 01: (25)-1-44(15)-2-І(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з (5)-12-(6-(4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіну і ПА 79 способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Сполуку отримали у вигляді піни.

М (ІБР): 419,5 (МН).

ТН-ЯМР (СОСІв): 1,12 (а, ЗН), 2,00-2,31 (т, 4Н), 2,45 (дуже широкий 5, 1Н), 2,89 (ад, 1Н), 3,04 (т,

ЗН), 3,18 (аа, 1), 3,27 (т, 1Н), 3,35-3,70 (т, 5Н), 3,84 (в, ЗН), 4,75 (т, 1Н), 6,65 (в, 1Н), 6,83 (й, тн), 6,94 (т, 2Н), 7,10 (а, 1Н), 7,48 (т, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 25) (25)-1-4(15)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Б 7 ві в. вв - ве я м М М мів

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПІВ за загальною схемою, наведеною вище. На початковому етапі похідне амінофенолу або нафтолу МІЇ обробляли придатною основою, Ше такою як МаН або "Ретгбутилат калію в інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, або у подібному сі розчиннику, а тоді сульфімідатом ІМ. Сульфімідати, представлені загальною формулою ІМ, можуть бути отримані з відповідним чином заміщеної "-амінокислоти. Цей початковий матеріал відновлюють способами, відомими у о літературі, з отриманням відповідного 2-аміно-спирту. Отриманий таким чином напівпродукт перетворюють на ї-

М-ВОС-захищене похідне стандартними способами. Додатковою обробкою БОСіо/імідазолом і наступним оксидуванням Ма!О,/КиО» отримують бажаний сульфімідат ІМ.

Отриманий ВОС-захищений напівпродукт МІ! піддають депротекції з використанням способів, описаних у « літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів; допп УМйеу 5Бопв, пс. Мем Могк,

Спіспезіег, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991), наприклад, з використанням ТЕА/СН Сі» або НСЇ, а амін ІВ - с вивільняють з його солі шляхом обробки основою. а Етап АЇ: (5)-(1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етилІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір "» «-Нафтол (721мг) розчинили у ОМЕ (25мл) і охолодили до 02С. Додали по краплях за 15 хвилин трет-бутилат калію М у ТНЕ, б,Омл) і суміш перемішували протягом Зо хвилин. (5)-4-Метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (ІМ, 1,42г) додали -і однією порцією і перемішування продовжували З години. Реакційну суміш вилили у ТМ МН ,СІ і екстрагували бо діетиловим ефіром. Органічну фазу промили 1М МНАСІ і сольовим розчином, висушили на Ма»5О, і випарили з отриманням жовтої твердої речовини. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією ко (етилацетат/гексани 1:9) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (1,5Гг). с 20 М (ІБР): 324,3 (ММа"), 302,3 (МН. "Н-ЯМР (СОСІ8): 1,38 (4, ЗН), 1,46 (з, 9Н), 4,00-4,20 (т, ЗН), 4,82 (широкий з, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,34 с» (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,74 (т, ЗН).

Етап ВІ: (5)-1-Метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етил-амін

Видалення захисної групи ВОС з речовини, отриманої на попередньому етапі (6б1О0мг), виконували з 29 використанням ТЕА/СН»-СІ», як описано у прикладі 4, етап В). Безбарвна тверда речовина, 268мг.

ГФ) М5 (ІБР): 202,2 (МН). г) ТНА-ЯМР (СОСІз): 1,21 (0, ЗН), 1,53 (широкий з, 2Н), 3,41 (т, 1), 3,80 (аа, 1), 3,99 (аа, МН), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,33 (ї, 1Н), 7,43 (ї, 1Н), 7,70-7,80 (т, ЗН). во Етап СІ: (25)-1-4(15)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з (5)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіну (13Омг) і В (5Омг) за методикою, описаною у прикладі 1. Після очистки флеш-хроматографією отримали безбарвну скловидну речовину (75мгГ).

М5 (ІБР): 360,2 (ММа ), 338,2 (МН). 65 "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,24 (8, ЗН), 1,85 (широкий в, 1Н); 2,00-2,40 (т, 4Н), 3,21 (т, 71Н), 3,40- 3,80 (т,

АН), 4,00 (т, 2Н), 4,77 (т, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,33 (ї, 1Н), 7,43 (ї, 1Н), 7,70-7,80 (т, ЗН). (ї- Ротамер).

Приклад 26) (25)-1-Ц2-(хінолін-6-ілоксиУетиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 25, етапи А|-С| з б-гідроксихіноліну, 2,2-діоксо-|1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПВ з такою модифікацією на етапі ВІ: амінний напівпродукт, отриманий на цьому етапі, був надто водорозчинним і не міг бути виділений екстракцією. Тому водну фазу нейтралізували твердим Мансо» і розчинник видалили під глибоким вакуумом.

Отриману тверду речовину суспендували в етанолі, перемішували протягом 1 години і тоді профільтрували.

Фільтрат концентрували під вакуумом і залишок очистили флеш-хроматографією з отриманням вільного аміну ПІ, 7/0 який використали у кінцевому етапі приєднання.

М5 (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІВ8): 1,75 (широкий в, 1Н), 2,10-2,30 (т, 4Н), 3,15 (т, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,54 (в, 2Н), 3,63 (т, 1), 4,21 (т, 2Н), 4,76 (т, 1), 7-08 (й, 1), 7,33-7,41 (т, 2Н), 7,99 (а, тн), 8,04 (а, 1Н), 8,77 (т, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 27) (25)-1-42-(3-М.М-диметиламіно-фенокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 25, етапи АЇС)| з 3-М,М-диметиламінофенолу, 2,2-діоксо-І(1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ.

М (ІБР): 329,3 (ММа ), 317,3 (МН.

ТН-ЯМР (СОСІз): 1,60 (широкий в, 1Н), 2,00-2,35 (т, 4Н), 2,93 (з, 6Н), 3,05 (т, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,47 (5, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,28 (т, 2Н), 6,36 (М, 1Н), 7,13 (І, 1Н). (-Ротамер).

Приклад 28) (25)-1-4(15)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил в не а З НИШИНННЕ - МА дана ВК зо пиши ері ТЕ чи "нАВОЄ ис тВн,. рай я

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПС за загальною схемою, ї-о наведеною вище. Заміщений ароматичний бромід або йодид ІХ обробили Виї і в інертному розчиннику, такомуяк їче

ТНЕ, при низькій температурі (-100 - 02). Результуючу літієву сполуку обробили сульфімідатом ІМ і отримали

ВОС-захищений напівпродукт Х. Тоді сполуку Х піддали депротекції з використанням способів, описаних у літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів; допп УМйеу 5Бопв, пс. Мем Могк, «

Спіспезіег, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991), наприклад, ТЕА/СНоСІ» або НСЇ, а амін загальної формули ШС вивільнили з його солі шляхом обробки основою. - с Етап АЇ: (5)-(2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиліІ-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір ч 4-Бром-М,М-диметиланілін (1,0г) розчинили у безводному ТНЕ (17мл) і охолодили до -782С у ванні з сухого ни льоду/ацетону. Додали по краплях через шприц Виїі (1,6М у гексанах, 3,75бмл), і після додання з'явився безбарвний осадок. Суміш залишили при перемішуванні на 20 хвилин і тоді додали однією порцією (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (1,54г). Суспензію - перемішували при -782С протягом 30 хвилин і тоді видалили надлишковий твердий сухий льод і дали суміші б нагрітися до -302С протягом 60 хвилин. Суспензію поступово освітлили з отриманням трохи мутного жовтого розчину. Його погасили шляхом додання насиченого розчину МН СІ і екстрагували СНоСі» (густа емульсія). о Органічний шар промили сольовим розчином (емульсія) івисушили на Ма 250,4. Органічний шар поступово г) 20 перетворився на темно-синій. Розчинник видалили під вакуумом і залишок очистили флеш-хроматографією (СНЬСТ», а потім СНОСІ/Меон 95:5) з отриманням вказаної сполуки у вигляді світло-коричневої твердої с» речовини (563Змг).

М (ІБР): 301,3 (ММа ), 279,2 (МН.

ТН-ЯМР (СОСІЗ): 1,06 (4, ЗН), 1,43 (з, 9Н), 2,56 (ад, 1Н), 2,74 (а4, 1Н), 2,92 (в, 6Н), 4,84 (широкий 8, 1Н), 4,37 (широкий з, 1Н), 6,69 (9, 2Н), 7,04 (а, 2Н).

ГФ) Етап ВІ: (5)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етил-амін з Видалення захисної групи ВОС зі сполуки, отриманої на попередньому етапі (150мг), виконували за методикою прикладу 4, етап ВІ з використанням ТЕА/ СНоСІ» (1Омл). Безбарвна тверда речовина: 75мг. во М(ІБР): 179,1 (МН).

ТН-ЯМР (СОСІв): 1,05 (а, ЗН), 1,32 (широкий з, 2Н), 2,40 (да, їн), 2,63 (аа, 1), 2,91 (8, 6Н), 3,09 (т, 1Н), 6,70 (а, 2Н), 7,06 (а, 2Н).

Етап СІ: (25)-1-4((15)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з (5)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етил-аміну (124мг) і ІВ (5Омг) за б5 Методикою, описаною у прикладі 1. Після очистки флеш-хроматографією отримали безбарвну тверду речовину (б7мг).

М5 (ІБР): 337,2 (ММа 7), 315,3 (МН).

ТНА-ЯМР (СОСІя): 1,06 (0, ЗН), 2,08-2,30 (т, 5Н), 2,50-2,68 (т, 2Н), 2,86 (т, ІН), 2,91 (в, бН), 3,28-3,60 (т, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 6,69 (а, 2Н), 7,06 (а, 2Н).

Приклад 29) (25)-1-44(1К)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 28, етапи АЇ-С|, з 4-бром-М,М-диметиланіліну, (К)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ. Безбарвна тверда речовина.

М (ІБР): 337,3 (ММа"), 315,4 (МН. 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,06 (4, ЗН), 1,15 (дуже широкий з, 1Н), 2,08-2,30 (т, 4Н), 2,53 (44, 1Н), 2,60 (да, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,91 (з, 6Н), 3,30-3,50 (т, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 6,69 (й, 2Н), 7,06 (а, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 30) (25)-1-4(15)-2-(3-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 28, етапи АЇ-С|, з

З-бром-М,М-диметиланіліну, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.

М5 (ІБР): 315,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІя): 1,10 (а, ЗН), 1,85 (широкий 5, ІН), 2,00-2,33 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 2,94 (з, 6Н), 3,90-3,01 (т, 1Н), 3,25-3,57 (т, 4Н), 4,72 (т, 1Н), 6,56-6,62 (т, ЗН), 7,17 (Її, 1Н). (-Ротамер).

Приклад 31) (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Туман, щ М. ш- де сек,

Я - і айп ще ж-Оаву Хі зво о

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШО у три етапи, починаючи з ке, ПпОоХЇДНОГО етанолу ХІ, за загальною схемою, наведеною вище. Реакція ХІ з ї) метансульфонілхлоридом, її) азидом р. натрію і наступне відновлення похідного азиду ХІІ з використанням або трифенілфосфіну/води, або водню у присутності паладію на вуглеці, приводить до утворення аміну ШО у формі вільної основи або його солі.

Початкові похідні етанолу є відомими речовинами або можуть бути отримані з амідів або тіоамідів за допомогою процедур, аналогічних описаним у УУО 00/08002 або Со|пв, -. Ї. еї а. У. Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. «

Етап АЇ: 4-(2-Азидо-етил)-5-метил-2-феніл-оксазол шщ с 2-(5-Метил-2-феніл-оксазол-4-іл)у-етанол |(САБ 103788-65-4, серійно випускається) (2,1г) і СІРЕА (2,бмл) й розчинили у СНоСіІ» і суміш охолодили до 02С. Тоді додали метансульфонілхлорид (0,85мл) і продовжували "» перемішування протягом 4 годин при 02С. Після розбавлення СНоСіо реакційну суміш промили водою і сольовим розчином і органічний шар висушили на Мо5О,. Після фільтрації і випарювання розчинника отримали залишок (2,81г), який перерозчинили у ОМЕ (20мл). Додали азид натрію (0,78г) і реакційну суміш нагрівали до 602 -і протягом 4 годин. Тоді додали воду і отриману суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти

ФУ промили водою і сольовим розчином і висушили на МазО,. Після фільтрації і випарювання розчинника залишок очистили хроматографією (гексан/етилацетат 1:11) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтого ко масла (2,2г). о 50 М5 (ЕЇ): 228,1 (МУ. "Н-ЯМР (ОМ50-а5): 2,37 (з, ЗН), 2,77 (І, 2Н), 3,59 (Ї, 2Н), 7,51 (т, ЗН), 7,92 (т, 2Н). с» Етап ВІ: 4-(-2-аміно-етил)-5-метил-2-феніл-оксазол

Похідне азиду, отримане на етапі А) (5,25г), розчинили у суміші Меон (200мл) і конц. НСІ (2Омл). Тоді додали каталітичну кількість 1095 паладію на вуглеці і заповнили реакційну ємкість воднем. Після повної 255 витрати початкового матеріалу (визначеної ТІ С) каталізатор відфільтрували і видалили з фільтрату більшу

ГФ) частину Меон. Решту суміші розбавили водою, промили етилацетатом і довели рН водної фази до 10 доданням твердого карбонату натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промили ді сольовим розчином і висушили на Ма5О». Після фільтрації і випарювання розчинника отримали вказану сполуку (4,6г) у вигляді коричневої твердої речовини. 60 "Н-ЯМР (СОСІ»): 1,39 (широкий з, 2Н'-Н2О), 2,35 (з, ЗН), 2,63 (І, 2Н), 3,03 (Ї, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,99 (т, 2Н).

Етап СІ: (25)-1-Ч2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з похідного аміну, отриманого на етапі В) (2,6г), і ПА (0,74г) за методикою, описаною у прикладі 1. Кінцевою хроматографією (етилацетат/мМмеон 2:1) отримали світло-жовте масло (1, 1г). в М (І5Р): 339,3 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,00 (т, 2Н), 2,10 (т, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 2,60 (, 2Н), 2,80 (ї 2Н), 3,39 (т, ЗН),

3,53 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 7,49 (т, ЗН), 7,90 (й, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 32) (25)-1-442-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, етапи АЇ|-С)| починаючи з 2-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|етанолу |САБ 196810-30-7Ї. Сполуку отримали у вигляді світло-коричневого масла.

М5 (ІБР): 357,4 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,00 (т, 2Н), 2,13 (т, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 2,59 (, 2Н), 2,79 ( 2Н), 3,38 (т, ЗН), 70. 3,55 (т, 1Н), 4,73 (ад, 1Н), 7,34 (І, 2Н), 7,94 (да, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 33) (25)-1-442-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етанолу. Стартовий матеріал отримували з 75 4-бензилокси-бензаміду (СА5 56442-43-4, серійно випускається) і 4-бром-3-оксопентаноату, як описано для реакції з 4-фтор-бензамідом у СоПп5, у. Її. еї а). 9. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Етапи А) і СІ виконували як описано у прикладі 31, але перетворення азмду на амін на етапі В| проводили іншим чином:

До розчину 4-(2-азидо-етил)-2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазолу (ббОмг) у ТНЕ (1Омл) додали воду (О,Змл) і трифенілфосфін (57Омг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при КТ. Тоді розчинник видалили і залишок очистили хроматографією (н.с меон 4:71) з отриманням 2-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіну (З8Омг) у вигляді білої твердої речовини.

М5 (ІЗР): 309,0 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,9 (широкий 5, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 2,47 (т, 2Н), 2,77 (6 2Н), 5,16 (з, 2Н), 7,12 (9, 2Н), 7,36-7,49 (т, 5Н), 7,83 (а, 2Н). с

Після етапу С) вказану сполуку отримали у вигляді світло-коричневого масла. г)

М5 (ІЗР): 446,2 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,99 (т, 2Н), 2,12 (т, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 2,57 (Б 2Н), 2,78 (Б 2Н), 3,38 (т, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 4,73 (ад, 1Н), 5,17 (в, 2Н), 7,12 (9, 2Н), 7,36-7,49 (т, 5Н), 7,83 (й, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 34) о 3о (25)-1-(42-(2-(2-Етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил со

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етанолу. Початковий матеріал отримували з см 4-фтор-2-гідрокси-бензаміду (СА 1643-77-2| реакцією з етилбромідом у присутності основи, за методикою, «(о аналогічною описаній у Егеедтап, У. ек а). У. Неїйегосусі. Спет. 1990, 27, 343-6, а тоді реакцією з 4-бром-3-оксопентаноатом, як описано для реакції з 4-фтор-бензамідом у Соп8, 9. |. еї аїЇ. У. Мед. Спет. - 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-С) отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневого масла.

М5 (ІБР): 402.1 (МН). "НА-ЯМР (0М5О0-йв): 1,35 ( ЗН), 2,00 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 2,58 (5 2Н), 2,76 (Б 2Н), « 420... 3,37 (т, ЗН), 3,57 (т, 1Н), 4,13 (д, 2Н), 4,73 (да, 1Н), 6,86 (ак, 1Н), 7,06 (аа, 1Н), 7,78 (аа, 1Н). (ї Ротамер). з с Приклад 35) . (25)-1-42-(2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил а Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етанолу. Початковий матеріал отримували з 4-хлор-бензаміду і 4-бром-3-оксопентаноату, як описано для реакції з 4-фтор-бензамідом у Соп8, У. І. еї аї. У. Меа. Снет. -І 1998, 41, 5037-5054. Етапи АЇ| і С)| виконували як описано у прикладі 31, етап В| проводили за методикою прикладу 33. Вказану сполуку отримали у вигляді світло-коричневого масла. б М5 (ІБР): 391,2 (МН). іме) "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,00 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 2,60 (Б 2Н), 2,79 (Б 2Н), 3,40 (т, 4Н), 3,56 (т, 1Н), 4,73 (ад, 1Н), 7,56 (а, 2Н), 7,90 (а, 2Н). (ї- Ротамер). (95)

Приклад Зб) сю (25)-1-(42-(5-(4-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид шо Як во Абу; типом реакції ож об. 60 мч, кт Що піл,

Кк хх ШЕ х-спаввк 65 Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШЕ. Можливий спосіб отримання ШЕ показує загальна схема, наведена вище. Згідно з цією схемою, похідне дибромпіридину або піримідину ХІЇЇ обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном. Після цього ШЕ може бути отриманий реакцією ХІМ з відповідним похідним фенілу, за типом реакції Сузукі.

Етап АЇ: М1-(5-бром-піридин-2-іл)-2-метил-пропан-1,2-діамін

Розчин 2,5-дибромпіридину (1,7г) і піридину (0,75мл) у 1,2-діаміно-2-метилпропані (8,5мл) нагрівали 5 годин при 14022. Після охолодження до КТ випарили розчинник. Флеш-хроматографією (100г силікагелю;

СсНноСсІУмМеон/Мн.он 85:14,5:0,5) отримали 1,8г темно-червоного масла.

М5 (ІБР): 244.2 і 246,2 (М).

ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,03 (в, 6Н), 2,7 (широкий в, 2Н), 3,16 (а, 2), 6,56 (а, 1Н), 6,66 (5 1), 7,48 70 (аа, 1н), 7,97 (а, 1Н).

Етап ВІ) : М1-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл|-2-метил-пропан-1,2-діамін

Розчин 4-метоксифенілборної кислоти (1,6г) у ЕЮН (25мл) і водний розчин МагСО» (6,3г у Замл) додали до розчину /М1-(5-бром-піридин-2-іл)-2-метил-пропан-1,2-діаміну (1,7г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,81г) у ОМЕ (5Омл). Суміш перемішували 6 годин при 8523. Суміш концентрували приблизно до 20мл. Додали 75 етилацетат і ТІН Маон. Після перемішування протягом 20 хвилин нерозчинні частинки відфільтрували. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари меге промили сольовим розчином, об'єднали, висушили (М95О,) і випарили. Флеш-хроматографією (силікагель; СНоСІ»/Меон/Ммн.он 80:19:11) і потім кристалізацією з діетилового ефіру і етилацетату отримали 1,24г безбарвних кристалів.

М5 (ІБР): 272,3 (МН), 255,2 (МН-МНЗз) 7.

ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,04 (в, 6Н), 1,9 (широкий з, 2Н), 3,20 (4, 2Н), 3,77 (з, ЗН), 6,44 (5 1Н), 6,62 (д, 1н), 6,96 (а, 2Н), 7,47 (9, 2Н), 7,62 (ад, 1н), 8,20 (а, 1Нн).

Етап СІ: (25)-1-442-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид с 29 Вказану сполуку отримували з М1-(5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл|-2-метил-пропан-1,2-діаміну (0,60) і (У

ПА (0,15г) за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому у якості розчинника використовували ОМЕ. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НОСІ і діетиловим ефіром з отриманням 0,35г світло-жовтого порошку.

М (ІБР): 408,5 (МН). о 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 1,39 (в, 6Н), 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,80 (з, (ФО

ЗН), 3,85-4,30 (т, 5Н), 4,87 (ад, 1нН), 7,04 (а, 2Н), 7,2 (широкий в, 1Н), 7,58 (т, ЗН), 8,17 (широкий в, 1Н), сч 9,32 (широкий 5, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 37) |се) (25)-42-І5--"4-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил. гідрохлорид чн

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді білого порошку.

М (І5Р): 380,5 (МН). « 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,80 (з, ШО с ЗН), 3,82 (т, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,4 (дуже широкий в, 2Н), 4,86 (аа, 1Н), 7,04 (а, 2Н), 7,12 (широкий 5, 1Н), ц 7,61 (т, 2Н), 8,18 (широкий в, 2Н), 9,39 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер). "» Приклад 38) 1-42-І5-(4-метокси-фенілУпіридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з -І 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПС. Сполуку виділили у вигляді білого порошку.

Ме «

М5 (ІБР): 355,3 (МН). іме) ТН-ЯМР (ОМ5О-йв): 1,79 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 3,09 (5 2Н), 3,45 (т, 4Н), 3,56 (д, 2Н), 3,78 (з, ЗН), о 20 3,91 (в, 2Н), 6,61 (а, тн), 6,88 (5 1), 6,99 (а, 2Н), 7,49 (а, 2), 7,71 (аа, л1н), 8,24 (а, 1Нн), 8,55 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер). с» Приклад 39) (25)-1-442-І5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 22 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-метоксифеніл борної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді

Ге! безбарвної скловидної речовини. "Н-ЯМР (0М50-йв): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,83 (в, о ЗН), 3,88 (т, 2Н), 4,0 (дуже широкий в, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,85 (да, їн), 6,98 (а, 1Н), 7,24 (т, ЗН), 7,41 (Б 1Н), 8,27 (т, 2Н), 9,43 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер). 60 Приклад 40) (25)-1-42-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетан, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді білого порошку. бо М5 (ІЗР): 380,5 (МН).

7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,6 (дуже широкий з, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,80 (в, ЗН), 3,80 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,86 (да, 1Н), 7,10 (т, ЗН), 7,37 (т, 2Н), 8,06 (т, 2Н), 9,42 (широкий в, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 41) (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил. гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді білого порошку.

М5 (ІБР): 375,5 (МН). 7ТН-ЯМР (ОМ5О-йв): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,49 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,0 (дуже широкий в, 2Н), 4,85 (ад, тн), 7,18 (а, їн), 7,91 (а, 2Н), 7,95 (а, 2Н), 8,28 (9, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 9,42 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 42) (25)-1-442-(5-Феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролілин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, фенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді безбарвної смоли.

М5 (ІЗР): 350,5 (МН). "НА-ЯМРР (0М5О-йв): 1,90-2,05 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,25-345 (т, 6Н), 3,55 (т, 1Н), 4,74 (ад, тн), 6,57 (а, 1), 6,65 (5 1), 7,26 (5 1), 7,0 (аа, 2н), 7,56 (аа, 2Н), 7,71 (аа, їн), 8,29 (а, 1н). (ї Ротамер).

Приклад 43) 1-42-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі Зб, етапи А|-С) починаючи з (У 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, фенілборної кислоти і ПС. Сполуку виділили у вигляді світло-жовтого порошку.

М5 (ІБР): 325,4 (МН). с "НА-ЯМР (0М5О0-йв): 1,77 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,77 (5 2Н), 3,28-3,39 (т, 8Н), 3,5 (широкий 5, 1Н), 6,57 (4, 1Н), 6,68 (Її, 1Н), 7,26 (Її, 1Нн), 7,40 (ад, 2Н), 7,56 (ад, 2Н), 7,70 (ад, 1Н), 8,29 (а, 1Н), (ї- Ротамер). о

Приклад 44) сч (25)-1-442-І(б-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи АС) починаючи з (0 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, фенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у їч- вигляді білого порошку.

М5 (ІБР): 423,3 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,90-2,08 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,78 « (широкий 5, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 4,84 (ад, 1Н), 6,15 (дуже широкий 5, 1Н), 6,73 (широкий в, 1Н), 7,23 (а, 1Н), 40...7,50 (т, ЗН), 7,78 (широкий в, 1Н), 8,03 (а, 2Н), 9,30 (широкий в, 2Н). (я Ротамер). - с Приклад 45) ц (25)-1-442-І5-(5-Метил-|1,3,оксадіазол-2-іл)-пірилин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил "» Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А) і С), починаючи з 2-хлор-5-(5-метил-(1,3,ЦЙоксадіазол-2-іл)у-піридину (СА 70291-28-0), 1,2-діаміноетану і ПВ. Сполуку у формі

Її вільного аміну виділили у вигляді безбарвної смоли. -і М5 (ІБР): 378,3 (ММа ), 356,3 (МН). о "Н-ЯМР (СОСІв): 2,08-2,22 (т, 5Н), 2,59 (з, ЗН), 2,94 (Б 2Н), 3,32-3,80 (т, 6Н), 4,79 (да, їн), 5,63 (Б 1Н), 6,50 (49, 1Н), 8,00 (аа, 1н), 8,68 (а, 1Н). (ї- Ротамер). іме) Приклад 46) о 20 (25)-1-442-І3-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А) і С), починаючи з с» 2-хлор-3-(5-метил-(1,3,Цоксадіазол-2-іл)-піридину (СА 70318-99-9), 1,2-діаміноетану і ІВ. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді безбарвної смоли.

М (ІБР): 378,3 (ММа"), 356,3 (МН). 25 ТН-ЯМР (СОСІв): 1,95-2,35 (т, 5Н), 2,61 (в, ЗН), 3,00 (т, 2Н), 348 (М, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,75 (т,

ГФ) 2Н), 4,76 (й, 1Нн), 6,63 (а, 1Н), 7,94 (а, 1Н), 8,06 (ї, 1Н), 8,26 (д, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 47) о (25)-1-42-(4.5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 60 б5 чер, ик півне Я ня си ше ий ви ОС, а с К Ї Коко, ж що

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПЕ. Можливий спосіб отримання ШЕ показує загальна схема, наведена вище. Згідно з цією схемою, (2-аміно-етил)-тіосечовину ХМ, можливо, захищену, перетворюють у присутності "-гало-карбонільної сполуки на відповідний

М1-тіазол-2-іл-етан-1,2-діамін ХМІ. Після кінцевої депротекції отримують ШЕ. Початкова тіосечовина ХМ є 75 Відомою речовиною (К3-Ку/-Н: С АБ 331779-96-5) або може бути отримана аналогічним способом з відповідного діаміну і бензоїл-ізотіоціанату.

Етап АЇ: (2-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір

Розчин (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САБ 331779-96-5| (3,6г),

З-бром-2-бутанону (2,45г), і БІРЕА (5,5мл) в етанолі (100мл) перемішували протягом ночі при КТ і при температурі дефлегмації протягом 1 години. Суміш концентрували. Додали етилацетат. Нерозчинні частинки відфільтрували і решту розчину екстрагували сольовим розчином. Органічний шар висушили, випарили і очистили флеш-хроматографією з отриманням після кристалізації 0,86г білих кристалів.

М5 (ІБР): 272,2 (МН). "'НА-ЯМР (0М5О-йв): 1,37 (в, 9Н), 1,98 (з, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 3,08 (й 2Н), 316 (й, 2Н), 685 Д ФМ (широкий Її, 1Н), 7,13 (широкий ї, 1Н). о

Етап ВІ; М1-(4,5-диметил-тіазол-2-іл)-етан-1,2-діамін

Розчин (|2-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (2,71г) У метиленхлориді (5Омл) обробляли ТРА (5мл) протягом ночі при КТ і 1 годину при 60 С. Розчинник випарили.

Додали етилацетат і 1ТН НС. Відокремлений водний шар екстрагували в основних умовах етилацетатом. і,

Отриманий органічний шар промили сольовим розчином, висушили (Мо950,) і випарили з отриманням 0,42г с світло-жовтого масла.

М5 (ІБР): 172,2 (МН). с 7Н-ЯМР (СОСІв): 2,11 (в, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 2,93 (І, 2Н), 3,28 (ї, 2Н). (Се)

Етап СІ: (25)-1-42-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил м

Вказану сполуку отримували з М1-(4,5-диметил-тіазол-2-іл)-етан-1,2-діаміну (0,40г) і ПА (0,13г) за методикою, описаною у прикладі 1 з отриманням 57мг світло-жовтого масла.

М5 (ІЗР): 308,2 (МН).

ТН-ЯМР (СОСІз): 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,11 (в, ЗН), 2,14 (в, ЗН), 2,91 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,40 (з, « 40. 2Н), 3,55 (т, 2Н), 4,77 (да, 1Н), 5,36 (широкий ї, 1Н). (ї Ротамер). шщ с Приклад 48) . (25)-1-(42-І(4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид а Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |(СА5 331779-96-51, 4-ціанофенацил-броміду |(СА5 20099-89-2) і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки -і НОЇ у діоксані з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 381,3 (МН).

Ф "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,04 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 3,25 ( 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,70 (ї, 2Н), іме) 4,08 (т, 2Н), 4,84 (аа, 1Н), 7,15 (широкий 5, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,84 (а, 2Н), 8,06 (а, 2Н), 8,10 (широкий в, 1Н), 9,29 (широкий ї, 2Н). (ї- Ротамер). (95)

Приклад 49) сю 1-42-І4-(4-Ціано-феніл)-тіазол-2-іламщо|-етиламіно)-ацетил)-піролідин

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-СЇ, починаючи з (2- тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (СА 331779-96-5), 4-ціанофенацил-броміду |(СА5 20099-89-2| і ПС. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтого масла.

Ге! М5 (ІЗР): 356,3 (МН).

Приклад 50) ю (25)-1-(42-(4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з 60 (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСА5 331779-96-5), 4-метоксифенацил-броміду (2632-13-5) і НА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини.

М (І5Р): 386,3 (МН).

ТН-ЯМР (СОСІЗ): 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,97 (т, 2Н), 3,32-3,80 (т, 6Н), 3,83 (в, ЗН), 4,78 (да, 1Н), 5,74 (широкий ї, 1Н), 6,55 (8, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н). (ї- Ротамер). бо Приклад 51)

(25)-1-(42-І4-(3-феніл-ізоксазол-5-ілУтіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, Етапи А|-С)Ї, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-1-(3-фенілізоксазол-5-іл)-етан-1-ону |САБ 14731-14-7| і ПА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді світло-коричневого масла.

М (ІБР): 423,3 (МН). "Н-ЯМР (СОСІв): 2,08-2,35 (т, 5Н), 2,94 (т, ІН), 3,32-3,80 (т, 7Н), 4,78 (44, 1Н), 6,04 (широкий Її, 1Н), 6,85 (в, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 7,46 (т, ЗН), 7,85 (т, 2Н). (ї- Ротамер). 70 Приклад 52) (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою прикладу З1, а етап В| за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етанолу |(САЗ 175136-30-8, серійно випускається). Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла.

М (ІБР): 355,2 (МН).

Приклад 53) (25)-1-442-(2-(3-Метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл| етанолу. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метил-бензаміду (СА 618-47-3, серійно випускається) і метил-4-бром-3-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїїпв5, .). І. еї аї. 9). Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-С| отримали коричневе масло.

М5 (ІЗР): 353,2 (МН).

Приклад 54) (25)-1-(42-І(2-(3.5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з о 2-(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|- етанолу. Початковий матеріал може бути отриманий з 3,5-диметокси-бензаміду |САБ 1(|17213-58-0, серійно випускається| і метил-4-бром-3З-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, 9. |. ей а). У. Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-СЇ отримали коричневу смолу. і,

М5 (ІЗР): 399,5 (МН). со

Приклад 55) (25)-1-442-(2-(4-Фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з «о 2-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл| етанолу. Початковий матеріал може бути отриманий з

Зо 4-фтор-3-метил-бензаміду ІСАБ 261945-92-0, серійно випускається| і метил-4-бром-З-оксопентаноату з - 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, 9. |. ей а). У. Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-СЇ отримали жовте масло.

М (ІБР): 371,3 (МН). « дю Приклад 56) з (25)-1-442-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою ; з» прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл| етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з

З-метил-бензтісзаміду |САБ 2362-63-2, серійно випускається| і метил-4-бром-3З-оксопентаноату з - 15 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, у. І. еї аІ. У. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтого масла. (22) М (І5Р): 369,2 (МН). з Приклад 57) (25)-1-442-(2-(2-Етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-ілІ-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил о Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою «со прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-І(2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-іл|-етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з 2-етил-4-піридинкарботіосаміду ІСАБ 536-33-4, серійно випускається| і метил-4-бром-3З-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, у. І. еї аІ. У. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли. (Ф, М (І5Р): 384,2 (МН). ка Приклад 58) (25)-1-442-(5-Метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил во Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(б-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з Б-трифторметил-2-піридинкарботіоаміду ІСА5 175277-51-7, серійно випускається| і метил-4-бром-3-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, 9. Ї. еї аІ. У. Мед. Спет. 1998, 41, 65 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.

М (ІБР): 424,3 (МН).

Приклад 59) (25)-1-442-(5-Метил-2-(6-метил-пірипин-З-іл)-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(б-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з 2-метил-5-піридинкарботіосаміду І(ІСАЗ 175277-57-3, серійно випускається) і метил-4-бром-3-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, у. І. еї аІ. У. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.

М (ІБР): 370,3 (МН).

Приклад 60) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 5 й що Швед, ш

І: ще а ИЙ вюю А. я- іо. ул: ІНН я вся г ла Ж їх о ов чи сяк шк, : Ж п лише Ще ШИ да Мне 08

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПО. Можлива послідовність синтезу, показана у наведеній вище схемі, починається з відповідного заміщеного похідного галометил-оксазолу або тіазолу ХМІЇ. Алкілуванням ефіру ї) і наступною сапоніфікацією її) отримували кислотний напівпродукт

ХМ. Його піддавали перегрупуванню Куртіуса ії), яке може бути проведено з використанням і, дифенілфофсорил-азиду. Після етапу кінцевої депротекції ім) отримували амін ШО у формі вільної основи або с солі. Початкові матеріали ХМІ! є відомими речовинами або можуть бути отримані за методиками, аналогічними описаним у УМО 01/19805 А1, ОБ 545531, Спет. Рпагт. ВиїЇ. 1971,19, 2050-2057 і У. Мед. Спет. 1972, 15, с 419-420. Ге

Етап АЇ: 2,2-Диметил-3-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-пропіонова кислота 3о п-Бутиллітій (1,6М у гексані, 5,05мл) додали по краплях до розчину діїзопропіламіну (1,1бмл) у ТНЕ (ЗОмл) - при 092 в атмосфері аргону. Отриману суміш перемішували ще 15 хвилин перед охолодженням її до -782С, тоді додали по краплях розчин метилізобутирату (0,в4мл) у ТНЕ (Змл). Після закінчення додання реакційній суміші дали нагрітися до 0 9С і тоді знову охолодили до -782С. При цій температурі додали розчин « 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу |(ІСАБ 103788-61-0, серійно випускається) (1,17г) у ТНЕ (бмл) і ОМРО З7З 10 (7,7мл). Перемішування продовжували ще 30 хвилин, а потім додали насичений розчин МН АСІ (Імл). Тоді ТНЕ с видалили під вакуумом і до залишку додали воду. Цю суміш екстрагували діетиловим ефіром, об'єднані органічні "з екстракти промили водою і сольовим розчином і висушили (М9504). Після випарювання розчинника неочищений продукт алкілування (1,46г) розчинили у ТНЕ (20мл) і додали розчин ПОН (1М, 14,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, концентрували і промили діетиловим ефіром. Тоді довели рН до 1 доданням ЗН 75 Не отриману суспензію екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промили водою і сольовим - розчином, висушили (Ма5О)) і розчинник видалили під вакуумом. Продукт отримали у вигляді білої твердої (Ге) речовини (1,33Гг). з М5 (ІЗР): 260,2 (МН).

Етап ВІ: 1,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламін (95) 50 Кислотне похідне, отримане на етапі А) (1,32 г), суспендували в толуолі і додали триетиламін (0,71мл). сю» Через 15 хвилин додали дифенілфосфорил-азид (1,1мл) і реакційну суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 годин. Тоді додали бензиловий спирт (0,79мл) і нагрівання продовжували протягом ночі.

Потім суміші дали охолодитися до КТ, розбавили діетиловим ефіром і промили розчином лимонної кислоти (О,5М), насиченим розчином КНСО» і сольовим розчином і висушили (на МаоЗО,). Після випарювання розчинника залишок очистили хроматографією (гексан/етилацетат 7:1). Чистий продукт перегрупування розчинили в етанолі

ГФ) (37мл), додали паладій на вуглеці (1095, 20мг) додали і заповнили реакційну ємкість воднем. Через 24 години з каталізатор відфільтрували, а розчинник видалили під вакуумом. Продукт отримали у вигляді світло-жовтої рідини (0,74Гг). во М(ІБР):231.2(МН).

Етап СІ: (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували з похідного аміну, отриманого на етапі ВІ (0,74г), і ПА (0,18г) за методикою, описаною у прикладі 1. Кінцевою хроматографією (СНоСІО/Меон 9:1) отримали світло-жовту смолу (0,36гГ).

М (І5Р): 367,3 (МН). 65 Приклад 61) (25)-1-41,1-диметил-2-(2-(З-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(З-метил-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріпагт. Виї. 1971,19, 2050-2057. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.

М (І5Р): 381,3 (МН).

Приклад 62) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 70 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу ІСА5 103788-610, серійно випускається| і метил-циклопентанкарбоксилату. Сполуку отримали у вигляді безбарвної смоли.

М5 (ІЗР): 393,2 (МН).

Приклад 63) (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу |СА5 103788-61-0, серійно випускається) і етил-циклобутанкарбоксилату.

Сполуку отримали у вигляді жовтого масла.

М5 (ІЗР): 379,3 (МН).

Приклад 64) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу ІСА5 103788-61-0, серійно випускається| і трет-бутил-циклопропанкарбоксилату. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.

М5 (ІЗР): 365,2 (МН). с

Приклад 65) о (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-бромметил-5-метил-2-феніл-тіазолу |(СА5 329977-09-51 і метил-ізобутирату. Сполуку отримали у вигляді жовтої твердої речовини. о

М5 (ІЗР): 384,3 (МН). со

Приклад 66) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї починаючи з «о 4-бромметил-5-метил-2-феніл-тіазолу |(СА5 329977-09-5) і метил-циклопентанкарбоксилату. Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла. -

М5 (ІЗР): 409,2 (МН).

Приклад 67) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил « дю Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з з 4-бромметил-5-метил-2-феніл-тіазолу (СА 329977-09-5| і етил-циклобутанкарбоксилату. Сполуку отримали у с вигляді світло-жовтої смоли. з М5 (ІЗР): 395,3 (МН).

Приклад 68) (25)-1-442-(2-(4-Фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб - онітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з (2) 4-хлорметил-5-метил-2-(4-фтор-3-метил-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути з отриманий з 4-фтор-3-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріагт.

Виїї. 1971,19, 2050-2057. Сполуку отримали у вигляді жовтої твердої речовини. о М5 (ІЗР): 399,4 (МН). 4) Приклад 69) (25)-1-442-(2-(3-Хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з дво а-хлорметил-5-метил-2-(З3-хлор-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріагт. Ви. 1971, 19,

Ф) 2050-2057. Етапи А) і С) виконували як описано у прикладі 60, але депротекцію аміну, етап ВІ, проводили іншим ка способом: 12-(2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етилІ-карбамінову кислоту (0,95г) і йодид натрію бо (0,85г) розчинили в ацетонітрилі (1Омл) і повільно додали триметилхлорсилан. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, концентрували під вакуумом і залишок очистили хроматографією (СНоСІ./Меон 9:1-4:1). Вказану сполуку (275мг) у формі гідрохлориду отримали у вигляді темно-коричневої твердої речовини.

М5 (ІБР): 265,2 (МН) і 267,3 (МН.

Після етапу С| вказану сполуку отримали у вигляді брудно-білої піни. 65 М5 (ІБР): 401,3 (МН) і 403,3 (МН).

Приклад 70)

(25)-1-442-(2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(2-хлор-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий

З З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріпагт. Виї. 1971, 19, 2050-2057. Етапи А) і С) виконували як описано у прикладі 60, а етап ВІ проводили за методикою прикладу 69.

Сполуку отримали у вигляді світло-коричневої піни.

М5 (ІБР): 401,4 (МН) і 403,3 (МН).

Приклад 71) 70 (25)-1-441-(2-(4-Фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(4-фтор-3З-метил-феніл)-оксазолу і трет-бутил-диклопропанкарбоксилату. Початковий матеріал може бути отриманий з 4-фтор-3-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для 75 бензальдегіду у Спет. Рнагт. Виї. 1971, 19, 2050-2057. Вказану сполуку отримали у вигляді білої смоли.

М (І5Р): 397,3 (МН).

Приклад 72) (25)-1-441-(2-(3-Хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(3-хлор-феніл)-оксазолу і трет-бутил-диклопропанкарбоксилату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет.

Рпагт. Виї. 1971, 19, 2050-2057. Етапи А) і С)| виконували, як описано у прикладі 60, а етап В| проводили за методикою прикладу 69. Вказану сполуку отримали у вигляді коричневої смоли.

М5 (ІБР): 399,3 (МН) і 401,3 (МН. с

Приклад 73) о (25)-1-442-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(2-хлор-феніл)-оксазолу і трет-бутил-диклопропанкарбоксилату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. со

Рпагт. ВиїЇ. 1971,19, 2050-2057. Етапи А) і Сі) виконували, як описано у прикладі 60, а етап В| проводили за со методикою прикладу 69. Вказану сполуку отримали у вигляді світло-коричневої смоли.

М5 (ІБР): 399,3 (МН) і 401,4 (МН). с

Приклад 74) Ге (25)-1-4(1,1-Диметил-2-(2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Зо Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з ї- 4-хлорметил-2-феніл-оксазолу (СА 30494-97-4) і метил-ізобутирату. Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла.

М (І5Р): 353,2 (МН). «

Приклад 75) - 70 (25)-1-41,1-Диметил-2-(2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з з» 4-хлорметил-2-феніл-тіазолу (СА 4771-13-7, серійно випускається) і метил-ізобутирату. Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла.

М5 (ІЗР): 369,2 (МН). - Приклад 76) (25)-1-К1,1-диметил-2-(2-морфолін-4-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил (о) Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з т 4-(хлорметил)-2-(4-морфолініл)-тіазолу |(ІСАБ 172649-58-0) і метил-ізобутирату. Етапи АЇ і ІС)| виконували, як описано у прикладі 60, а етап В| проводили за методикою прикладу 69. Сполуку отримали у вигляді (95) 50 світло-жовтої смоли. «сю М (ІБР): 37863 (МН).

Приклад 77) (25)-1-41,1-Диметил-2-(2-піперидин-1-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-(хлорметил)-2-(1-піперидиніл)-тіазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий, як (Ф) описано для 4-(хлорметил)-2-(4-морфолініл)-тіазолу у ОЗ 545531. Етапи А) і С)| виконували, як описано у

ГІ прикладі 60, а етап В) проводили за методикою прикладу 69. Сполуку отримали у вигляді коричневої смоли.

М5 (ІЗР): 376,3 (МН). во Приклад 78) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Для синтезу цього типу сполук потрібне отримання досі невідомих б-ланкових сульфімідатних реагентів ХІХ для отримання попередників амінів ПН-ШІ. Загалом, ВОС-захищений З-амінопропан-1-ол ХХ (наприклад, 65 отриманий відновленням з азетидинону ХХІ) циклізують з ЗОСІ» у присутності імідазолу. Напівпродукт звичайно не виділяють, а після його отримання оксидизують у ВОС-захищене похідне сульфонової кислоти ХІХ.

Як і 5-ланкові сульфімідати ІМ, ці сполуки є універсальними алкілуючими засобами, що легко вступають в реакції з багатьма нуклеофільними сполуками на основі азоту и вуглецю. Похідні піразолу ХХІЇ, що використовуються для прикладів 78-97, серійно випускаються або можуть бути отримані способами А або В, описаними у літературі, що використовують 1,3-дикетони ХХІ ії ХХІМ у якості напівпродуктів синтезу. Якщо піразоли ХХІ обробляють сильними основами, такими як трет-бутоксид калію (КО 78), т.п. а потім сульфімідатом ХІХ, отримують М-алкіловані продукти ХХМ-А і ХХМ-В (суміш регіоізомерів). Звичайно регіоізомер

ХХМ-А може бути виділений у більших кількостях. Обробка цих ВОС-захищених амінів кислотами, такими як ТРА або подібними, приводить до утворення вільних амінів ПШН-А і ІПН-В, які використовують у реакції приєднання 70... ЗА для отримання ціанопіролідинів І. -і-вк ВИМ що ж Бе ке в: ро 5 Ьи Шов с й "Жов, ву ча сноствже Мао тНе:

Х. і зу -абоняо В» сій. -6 о о

Ен Кей а ИН вет й яті до «Або таухомео (зе) шо хм с

В сзвміевий ври; техероврит: сч (Се) ква гасі: зи кит Бе: 59 ПЕНЯ що ди с 7 ХХ як батон: Знелвій. МИ , ява ВЖЕ ОЛИНА. бе вив: ЕВ

Етап АЇ: (З-гідрокси-1,1-диметил-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір -І 4,4-диметил-1-трет-бутилоксикарбоніл-азетидин-2-он (32,5г, синтезований за методикою Зспоеп еї аї., 9.

Мед. Спет. 1994, 37 (7), 897) розчинили у метанолі (450мл). Розчин охолодили до 092 у льодяній бані і

Ме обробили борогідридом натрію (18,3г, 6 порцій за 45 хвилин). Суміш залишили при перемішуванні на З години ко при 02, нагріли до КТ і перемішували ще 60 хвилин. Тоді реакційну суміш вилили у суміш льоду, води і насиченого розчину МНАСІ і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар відокремили, промили сольовим о розчином, висушили на Ма»зО, і випарили. Масло, що залишилося, очистили флеш-хроматографією (градієнт с» гексанів у етилацетаті: 7/3-1/1). Фракції, що містили продукт, об'єднали, випарили і висушили під вакуумом, отримавши безбарвне масло (26,7г). 1Н-ЯМР (СОСІ5): 1,32 (8, ЗН), 1,43 (в, 9Н), 1,88 (ї, 9-6,3Н2, 2Н), 3,77 (Ї, 9-6,2Н2, 2Н), 4,86 (широкий 5, 1Н).

Етап ВІ: 4,4-диметил-2,2-діоксо-22"-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір о Імідазол (53,б6г) розчинили у СНЬСІ» і охолодили до 0 у льодяній бані. Додали по краплях тіонілхлорид (28,1г), розчинений у 100мл чистого СНоСІіІ», і отриману суміш залишили нагріватися до КТ. Перемішування де продовжували протягом 6бО хвилин при КТ і тоді суміш охолодили до -782С. Додали за 50 хвилин розчин (3З-гідрокси-1,1-диметил-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (26,77) у 150мл СНоСІі» і отриману 60 суміш залишили нагріватися до КТ і перемішували протягом 24 годин. Аналізом ТІ С підтвердили повну витрату початкового матеріалу. Суміш профільтували через Оісаїйе і фільтр ретельно промили СНоСі». Органічний шар розбавили СНоСІ», промили водою і сольовим розчином, висушили на Ма»зоО,, профільтрували і концентрували до об'єму близько 750мл. Додали розчин Ма, (61,2г) у 620мл води і суміш охолодили до 02С. Додали КЩІМ)О» гідрат (1,23г) і чорну суспензію перемішували протягом 90 хвилин при 029С. Тоді її нагріли до КТ і залишили бо при перемішуванні ще на 20 годин. Суміш профільтрували через Оісайе і фільтрат екстрагували СНьосСі».

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили і профільтрували. Обробкою фільтрату активованим вугіллям (6,9г) протягом 30 хвилин видалили усі сліди Ки. Суміш знову профільтрували і випарили з отриманням масла, яке очистили флеш-хроматографією (гексани/етилацетат 9:1, а потім 8:2) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (вихід: 17,ЗГ). "Н-ЯМР (СОСІв): 1,53 (з, 9Н), 1,63 (5, 6Н), 2,29 (І, 9У-6,8Н2, 2Н), 4,62 (9-6,8Н2, 2Н).

Етап СІ: 1,1-диметил-3-(5-метил-З-феніл-піразол-1-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 5-метил-3-феніл-1Н-піразол| (320мг, отриманий з бензоїлацетону і гідразину за методикою АЇЇ еї аї., Рак.

У. Зсі. Іла. Кев. 1993, 36 (12), 502) розчинили у ОМЕ (7мл) і охолодили до 02С у льодяній бані. Додали порціями 70 трет-бутоксид калію (284мг) і суміш перемішували протягом 45 хвилин при 02С. Тоді додали однією порцією 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2-І11,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (617мг) і реакційну суміш залишили при перемішуванні на 20 годин при КТ. Додали НСЇІ (1Н водний розчин, 1Омл) і перемішування продовжували 15 хвилин. Суміш розбавили діетиловим ефіром, промили водою і сольовим розчином (водні шари двічі переекстрагували діетиловим ефіром), висушили і випарили. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (з градієнтом 0-1596 СНУСМ у СНЬьСІ») з отриманням бажаного продукту у вигляді жовтої смоли. Вихід: 545мг. Регіоїзомер, що був присутній у незначній кількості, видалили на етапі хроматографічної очистки.

М5 (ІБР): 344,5 (МН")

Етап 01: 1,1-диметил-3-(5-метил-З-феніл-піразол-1-іл)-пропіламін (1,1-Диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (540мг) обробляли ТЕА/СН СІ» 3:11 (20мл) при 092С протягом 2 годин. Отриману суміш концентрували під вакуумом і залишок розбавили етилацетатом. Органічний шар промили сумішшю сольового розчину/насиченого Ма»СоОз і сольовим розчином, висушили і випарили з отриманням неочищеного масла. Його очистили флеш-хроматографією (градієнт 5906-4095 Меон у СНЬСІ», вміст МНАОН 0,595) з отриманням вказаної сполуки с 29 (349мг) у вигляді жовтої смоли. о

М5 (ІБР): 244,5 (МН).

Етап ЕЇ: (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти Шк 1,1-диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)у-пропіламін (344мг) розчинили у безводному ОМЕ (7мл) в «о атмосфері аргону і додали гідроксид кальцію (95мг). Розчин 222Ммг (5)-1-(2-хлор-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилу (ПА) у ОМЕ (7мл) додали протягом 5 годин за допомогою сч шприцевого насосу і результуючу мутну суміш залишили при перемішуванні на З доби. Суміш вилили у ЯН Масон со і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар промили 1Н Маон і сольовим розчином, висушили і

Зо випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією з використанням градієнту МеонН у СН 2СіІ5 (0-1595) з - отриманням вказаної сполуки у формі вільної основи (281мг). Для утворення солі 92мг цієї речовини розчинили у чистому трет-бутилметиловому ефірі (бмл). До цього розчину додали метансульфонову кислоту (2,42мл, ОМ у трет-бутилметиловому ефірі) по краплях. Отриману суспензію перемішували при КТ протягом З0 хвилин і тоді « профільтрували. Вказану сполуку, отриману таким чином, висушили під вакуумом. Вихід: 101мг. З7З то М (І5Р): 380,5 (МН", вільна основа). с Приклад 79) :з» (25)-1-13-(5-Метил-3З-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти 15 Етап А). 2,2-Діоксо-22-І11,2,3оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір -1 Цю сполуку отримували способом, описаним вище для 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-(1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 78, Етап іа ВІ), з (З-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (10г). Бажаний сульфімідат отримали у ко вигляді безбарвної піни (117г). о 50 "Н-ЯМР (о,СОСсІ»а): 1,54 (в, 9Н), 2,09 (т, 2Н), 4,01 (ї, 7-5,6Н2, 2Н), 4,67 (Її, 9У-6,0, 2Н).

Етапи ВІ-0): /((25)-1-13-(5-метил-3З-феніл-піразол-1-іл)у-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль сю метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу, 2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і

А, у формі солі з метансульфоновою кислотою.

ГФ! М5 (ІЗР): 352,4 (МН", вільна основа).

Приклад 80) о (25)-1-41,1-диметил-3-І5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка рбонітрил. сіль метансульфонової кислоти бо Етап А): 5-Метил-3-(З-трифторметил-феніл)-1Н-піразол

Етилацетат (2,45мл) додали до ТНЕ (5Омл) і обробили гідридом натрію (1,09г, 6095 дисперсія у маслі) в атмосфері аргону. Додали каталітичну кількість етанолу (2 краплі), а потім додали дибензо-18-краун-б (9ОмгГ) і

З-трифторметилацетофенон (2,35г), розчинений у ТНЕ (20мл), протягом 20 хвилин. Коричневу суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2 годин, охолодили і вилили у воду. рН довели до 5-6 за допомогою 2Н Неї Її2Нн бо Ма»СО»з, відповідно. Водну фазу екстрагували етилацетатом і органічний шар промили сольовим розчином, висушили і випарили з отриманням проміжної 1,3-дикарбонільної сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини.

Цю речовину розчинили в етанолі/воді 1:11 (5Омл) і обробили моногідратом гідразину (0,вмл). Суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин, охолодили і вилили у воду. рН довели до 8-9 за допомогою розчину Ма»СОз (2М) і потім водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари промили больовим розчином, висушили і випарили з отриманням неочищеного масла. Його очистили флеш-хроматографією (з градієнтом гексанів у етилацетаті) з отриманням вказаної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1 4г).

М5 (ІБР): 227,2 (МН).

Етапи 81-01): 70. (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл|І-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з 5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-1Н-піразолу, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 448,2 (МН", вільна основа).

Приклад 81) (25)-1-41,1-Диметил-3-І5-Метил-3-(З-трифторметокси-феніло-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи АЇ-0), з З-трифторметоксиацетофенону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 464,4 (МН", вільна основа).

Приклад 82) (25)-1-13-(5-етил-З-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль с метансульфонової кислоти о

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А|-ОЇ), з ацетофенону, етил-пропіонату, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-І11,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і

ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (І5Р): 394,4 (МН", вільна основа). о

Приклад 83) со (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти см

Етап АЇ: 3-(5-Метил-1Н-піразол-З3-іл)-піридин (Се)

Цю сполуку, описану у літературі, отримували через 1,3-дикарбонільний напівпродукт за модифікованою

Зо методикою Регепслгу еї аїЇ,, Мопаївп. Спет. 1897, 18, 674 і Соцудп еї аїЇ., 9. Спет. Бос. 1933, З50: -

Метил-нікотинову кислоту (20г) розчинили у ТНЕ (250мл) і додали ацетон (ЗОмл). Твердий трет-бутоксид калію (18г) додали порціями за 15 хвилин і отриману жовту суспензію нагрівали при температурі дефлегмації протягом 60 хвилин. Суміш охолодили і розчинник випарили під вакуумом, отримавши коричневу тверду речовину. Її « розчинили у воді/етанолі 1:11, погасили оцтовою кислотою (1Змл) і обробили моногідратом гідразину (8,9мл). -о 70 Отриманий розчин нагрівали при температурі дефлегмації протягом 60 хвилин, охолодили, розбавили водою і с екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, висушили і випарили з :з» отриманням оранжевого масла. Цей матеріал обробили етилацетатом/гексанами 1:1 (250мл), в результаті чого відбулася кристалізація. Суспензію перемішували протягом 30 хвилин і тоді профільтрували з отриманням бажаної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (13,4г). -1 175 "Н-ЯМР (с,СОСсІв): 2,74 (в, ЗН), 6,41 (в, 1Н), 7,33 (449, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,55 (да, 1Н), 8,99 (а, 1Н).

Етапи 81-01):

Ме, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

Ге сіль метансульфонової кислоти 20 Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи Сі) ЕЇ, з о 3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-піридину, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-(11,2,3|оксатіазинан-3-карбонової Кислоти 4) трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М (ІЗР): 381,4 (МН", вільна основа).

Приклад 84) (25)-1-41,1-Диметил-3-(3-метил-5-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти о Початковим матеріалом для цього синтезу був ко П1,1-диметил-3-(3З-метил-5-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір, який отримали у якості о неосновного регіоїзомера при алкілуванні 3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-піридину бо 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-11,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутиловим ефіром (приклад 83, етап

ВІ). Тоді вказану сполуку отримали способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи 0) і Е) у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (І5Р): 381,3 (МН", вільна основа).

Приклад 85) 65 (25)-1-(13-І3-(3-Хлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітри л, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А) 01, з З-хлор-ацетофенону, етилацетату, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-(1,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і йА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 414,5 (МН", вільна основа).

Приклад 86) (25)-1-(13-І3-(3,4-Дихлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А) 0, з 70 З,4-дихлор-ацетофенону, етилацетату, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-11,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру ІА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 448,4 (МН", вільна основа).

Приклад 87) (25)-1-41,1-Диметил-3-(3-феніл-5-трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з

З-феніл-5-«трифторметил)-1Н-піразолу, що серійно випускається, 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М (ІЗР): 434,5 (МН", вільна основа).

Приклад 88) (25)-1-13-(5-Ізопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А|-ОЇ), з ацетофенону, с етил-2-метил-пропіонової кислоти, 4,4-диметил-2,2-діоксо-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти Ге) трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 408,5 (МН", вільна основа).

Приклад 89) со (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-тіофен-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти со

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з сч метил-тіофен-2-карбонової Кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. ре)

М5 (І5Р): 386,4 (МН", вільна основа). ї-

Приклад 90) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-4-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи А1-О), з метил-ізонікотинової «

Кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-11,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і Щ-0 с ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. и М5 (ІБР): 381,4 (МН", вільна основа). ,» Приклад 91) (25)-1-41,1-Диметил-3-І5-метил-3-(б-метил-піридин-3З-іл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка рбонітрил, сіль метансульфонової кислоти -і Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи А|-ОЇ), з метил

ФУ б-метилнікотинової кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. ко М5 (І5Р): 395,3 (МН", вільна основа). о 70 Приклад 92) (25)-1-Ч13-(5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с» сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А|-ОЇ), з ацетофенону, етил-циклопропанкарбонової Кислоти, 4,4-диметил-2,2-діоксо-діоксо-22'-І11,2,3|оксатіазинан-3-карбонової 22 кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

ГФ) М5 (ІБР): 406,4 (МН", вільна основа). т Приклад 93) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти 60 Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з метил-піразинкарбонової Кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (І5Р): 382,3 (МН", вільна основа). 65 Приклад 94) (25)-1-(13-І3-(5-Хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-кар бонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з метил-З-хлорпіридин-5-карбонової кислоти (синтезованої з метил-З-хлорпіридин-5-карбонової кислоти за методикою Меуег еі а, Спет. Вег. 1928, 61, 2211), ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 415,4 (МН", вільна основа).

Приклад 95) (25)-1-441,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з метил-піридин-2-карбонової кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-І11,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 381,3 (МН", вільна основа).

Приклад 96) (25)-1-41,1-Диметил-3-(З-піридин-3-іл-5--трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислоти

Етап АЇ: 3-(5-трифторметил-1Н-піразол-3-іл)-піридин

Цю сполуку, описану у літературі, отримували способом, аналогічним описаному у Каїзцуата еї АЇ, Зупіпевів 1997, 1321: З-ацетил-піридин (1,21г) розчинили у бензолі (1Омл)| і додали трет-бутоксид калію (1,35г) в атмосфері аргону. Суспензію охолодили до 02С і додали трифтороцтової кислоти етиловий ефір (1,4Змл) по краплях. Колір і структура суспензії змінилися за 10 хвилин, і результуючу суміш залишили при перемішуванні на 60 хвилин при КТ. Додали воду (5Омл) для розчинення твердих речовин. Додали оцтову кислоту (2,5мл) і с 29 отримали жовтий осадок. Додали етилацетат, і матеріал частково розчинився в органічному шарі. Прозорий Ге) водний шар відокремили, а суспензію в органічному шарі концентрували під вакуумом. Залишок суспендували в етанолі/воді 1:11 (5Омл) і обробили моногідратом гідразину (0,бімл). Розчин нагрівали до дефлегмації з поступовим освітленням, до утворення прозорого розчину. Додали оцтову кислоту (2мл) і нагрівання продовжували 5 годин. Тоді розчин охолодили, вилили у сольовий розчин і підлужили насиченим розчином і.

Ма»СО»з. Водний шар екстрагували етилацетатом, а органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, се висушили і випарили з отриманням неочищеного продукту. Цю тверду речовину розтирали з діетиловим ефіром (бмл) протягом 30 хвилин і профільтрували. Отриману тверду речовину висушили під вакуумом. (Вихід: 1,4г). с

М5 (ІБР): 2141 (МН). (Се)

Етапи 81-01):

Зо (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-5--трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітр т ил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з 3-(5-трифторметил-1Н-піразол-3-іл)-піридину (з етапу АЇ), « 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з с 79 з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 435,4 (МН", вільна основа). з Приклад 97) (25)-1-41,1-Диметил-3-(З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти -І Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СіІ-ОЇ, з 3-(1Н-піразол-3-іл)у-піридину (синтезованого за методикою, описаною в літературі: Ріаїе еї ай, Віоогд. Мед.

Ме Спет. 1996, 4 (2), 227 і Зспипаск, Агеп. РНагт. 1973, 306, 934, 941), ко 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі

З метансульфоновою кислотою. мні М5 (ІБР): 367,3 (МН", вільна основа). сю Приклад 98) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-3-іл-(1,2,Агриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислоти

Я ве

І ни ш з НН те Б. ЗШ о - ев Кбейквме ва "ЛИ хх щи я й дл м Ка нн с В З НЯ їк НЯ ДЕ тя Я едяернй" ще з з ве. МНЕ Ме

АЙ Ж ткоснолкий реєісізомею: основний фелоїзоніер: заміщення арилетиеереарних не ВИНИ: КА б5

Для синтезу цього типу сполук потрібне отримання відповідного попередника аміну ШК. Цю сполуку можна отримати аналогічно синтезу амінів піразольного типу ІН із заміною піразольних початкових матеріалів ХХІЇ

І1,2,триазолами ХХМІ. (1,2,4триазоли ХХМІ, що використовуються у прикладах 98-100, або серійно випускаються, описані в літературі, або були отримані за описаними в літературі методиками. Подібним чином, при алкілуванні ХХМІ можуть бути утворені регіоїзомери (наприклад, ХХМІІ-А і ХХМІІ-В), які виділяють окремо один від одного, піддають депротекції кислотною обробкою з отриманням амінів ПК. Аміни ШК потім використовують у кінцевому етапі з'єднання з ІА з отриманням ціанопіролідину І.

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-ЕЇ, з заміною 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(5-метил-1Н-|(1,2,4)триазол-3-іл)у-піридином, який синтезували способом, 7/0 описаним у літературі (Ргапсів еї аі, Тетрапейдгоп Гек. 1987, 28 (43), 5133). Сполуку отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (І5Р): 382,3 (МН", вільна основа).

Приклад 99) (25)-1-41,1-Диметил-3-(З-піридин-3-іл-5-трифторметил-(/1,2,А)|гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин- 75 2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Етап АЇ: 3-"5-Трифторметил-Т1Н-|(1,2,Атриазол-3-іл)-піридин

Моногідрат гідразину (0,34мл) розчинили в етанолі (бмл). Етил-трифторацетат (0,8З3мл) додали по краплях протягом 15 хвилин при 02С і отриману суміш залишили при перемішуванні на 90 хвилин при 02С. Розчин концентрували приблизно до 2095 початкового об'єму під вакуумом при 359, і гідразид трифтороцтової кислоти, отриманий таким чином, використовували без подальшої очистки.

Нікотиамідину гідрохлорид (1,5г) суспендували в етанолі (Змл) і повільно додали суспензію метоксиду натрію (514мг) у 4мл етанолу. Отриману суспензію залишили при перемішуванні на 60 хвилин при КТ і тоді профільтрували. До фільтрату через шприц додали етанольний розчин гідразиду трифтороцтової кислоти, отриманого раніше, і шприц промили малою кількістю етанолу. Результуючий розчин залишили при с перемішуванні на 4 доби при КТ в атмосфері аргону. Додали до розчину суміш 1:1 діетилового ефіру і гексанів (5) (близько 25мл), декантували розчинник з маслянистого осадку і концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного М'-(іміно-піридин-3-іл-метил)-гідразиду трифтороцтової кислоти (75О9мг) у вигляді напівтвердої речовини.

Цей матеріал обробили способом, описаним у літературі (Емапз еї аІ,, 05 Раїепі 4,038,405,1977), ЗН со розчином Маон (12мл) при температурі дефлегмації протягом 1,5 години і отриману суміш залишили при с перемішуванні на ніч при КТ. Суспензію профільтрували і тверду речовину промили холодною водою і висушили під вакуумом. Залишок розтерли з гексанами (1Омл), профільтрували і висушили з отриманням вказаної сполукий СМ у вигляді безбарвної твердої речовини (180ОмгГг). с "НА-ЯМР (0М5О-йв): 7,35 (аа, 9У-7,6, 4,0Н2, 1), 8,24 (а 7-8,0, 2,0Н72, 1Н), 8,41 (да, 9-48, 1,6Н2, 1Н), 9,13 (а, 9-1,6Н2, 1Н) -

М5 (ЕБЕ): 212,9 (М-НІ).

Етапи ВІ-ЕЇ: (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-»--трифторметил-|1,2,4триазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-ка « рбонітрил, сіль метансул фонової кислоти

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною З с 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(5-трифторметил-1Н-|1,2,4|триазол-3-іл)у-'піридином з етапу А). Бажаний "з ціанопіролідин отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою у вигляді світло-жовтої, гігроскопічної " твердої речовини.

М5 (ІБР): 436,4 (МН", вільна основа).

Приклад 100) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-(1,2,Агриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо

Ге) нітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), із заміною о 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 2-(5-метил-1Н-11,2,)гриазол-З-іл)-піразином. Цю сполуку, описану в літературі, о 20 отримали з гідразиду піразин-2-карбонової кислоти (Кеїсп еї аЇї, У. Меа. Спет. 1989, 32 (11), 2474), за методикою, аналогічною описаній у Егапсіз еї аі, Тетрапедгоп ей. 1987, 28 (43), 5133. Вказану сполуку с» отримали у формі вільної основи у вигляді безбарвного масла.

М5 (ІЗР): 383,3 (МН).

Приклад 101) 59 (25)-1-41,1-Диметил-3-(2-метил-бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Ф) іме) 60 б5 не Б Я коевцвюик В ВВ; рн в

ІЙ хе нн нн т Веавнй кекеріарі ють. че, пев

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШІ. Цю сполуку можна отримати аналогічно синтезу амінів піразольного типу ІН із заміною піразольних початкових матеріалів ХХІЇ імідазолами ХХМІІ. Імідазоли ХХМІІЇ, що використовуються у прикладах 101-105, або серійно випускаються, описані у літературі, або були отримані за описаними в літературі методиками. Подібним чином, при алкілуванні

ХХМІЇ можуть бути утворені регіоізомери (наприклад, ХХІХ-А і ХХІХ-В), які виділяють окремо один від одного, піддають депротекції кислотною обробкою з отриманням амінів ШІ. Аміни ПІ. потім використовують у кінцевому етапі з'єднання з ПА з отриманням ціанопіролідинів Ії. Вказану сполуку отримували способом, аналогічним 2о описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з заміною 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 2-метилбензімідазолом, що серійно випускається. Бажану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.

М5 (ІЗР): 354,3 (МН).

Приклад 102) (25)-1-41,1-Диметил-3-(2-метил-4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Етап АЇ: 3--2-Метил-1Н-імідазол-4-іл)-піридин

Бромацетилпіридину гідробромід (1,0г) і ацетамідину гідрохлорид (0,505г) суспендували у метанолі. Додали о однією порцією трет-бутоксид калію (1,0г); суміш стала світло-жовтою. Отриману суспензію нагрівали при температурі дефлегмації протягом 6 годин і тоді охолодили і профільтрували. Розчинник видалили під вакуумом, а залишок розчинили у СНСІз і адсорбували силікагелем, яким завантажили силікагелеву колонку. Колонку со елюювали СНоСІ/Меон/Ммн.Он 90:10:1, і фракції, що містили бажаний продукт, об'єднали і випарили з отриманням масла (7Умг). о "Н-ЯМР (СОСІ»): 2,50 (з, ЗН), 7,27 (в, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,93 (т, 1Н). Ге!

Етапи ВІ-01: (25)-1441,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)у-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ї-о

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ|-Е), із заміною /-Їч« 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)у-піридином, отриманим на Етапі А). Бажану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.

М (І5Р): 381,3 (МН). «

Приклад 103) (25)-1-41,1-Диметил-3-(4-феніл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль ші с метансульфонової кислоти м Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною я 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 4-феніл-1Н-імідазолом, що серійно випускається. Бажану сполуку отримували у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 366,2 (МН", вільна основа). - Приклад 104) б (25)-1-41,1-Диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти ко Етап АЇ: 2-(1Н-імідазол-4-іл)-піридин с 20 Цю сполуку, описану в літературі, отримували альтернативним способом, описаним у Нег(егосусієз 1994, 39 (1), 139: Тозилметилізоціанід (ТОЗМІС) (3,57г) суспендували в етанолі (5Омл) і додали 2-піколінальдегід с» (2,0г). Ціанід натрію (92мг) додали однією порцією при 1593 і залишили суміш при перемішуванні; внутрішня температура піднялася до 26 С, і утворився прозорий розчин. Суміш знову охолодили до 1590 і осадили проміжне оксазолінове похідне. Суспензію профільтрували і твердий напівпродукт промили діетиловим ефіром/гексанами 1:1 і висушили під вакуумом (вихід: 4,7 7г).

ГФ) Цей матеріал розчинили у 7М МНьаз у метанолі (125мл) і нагрівали при 10092 протягом 24 годин у т закоркованій пробірці. Суміш охолодили, випарили під вакуумом і залишок очистили флеш-хроматографією з отриманням бажаної сполуки у вигляді масла (1,56г). во М5 (ІЗР): 146,2 (МН).

Етапи 81-01): (28)-1-41,1-Диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною в5 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 2-(1Н-імідазол-4-іл)-піридином, отриманим на етапі А). Бажану сполуку отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (ІБР): 367,3 (МН", вільна основа).

Приклад 105) (25)-1-41,1-Диметил-3-(4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Вказану сполуку отримували аналогічно попередньому прикладу 104, етапи А, з піридин-3-карбоксальдегіду у якості початкового матеріалу. Бажану сполуку отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою.

М5 (І5Р): 367,2 (МН", вільна основа). 70 Приклад 106) (25)-1-К6К/5)-(2-метокси-5,6,7 8-тетрагідро-хінолін-б-іламіно)-ацетил/|-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Етап А): 2-Метокси-7,8-дигідро-5Н-хінолін-б-он-оксим 2-Метокси-7 8-дигідро-5Н-хінолін-б-он (246бмг, синтезований за методикою У. Ог9. Спет. 1991, 56 (15), 75 4636) розчинили в етанолі/воді 1:11 (14мл) і додали ацетат натрію (бООмг) і гідроксиламіну гідрохлорид (482мг). Отриману суспензію нагрівали при температурі дефлегмаці протягом 4 годин, доки аналіз ТІ/С не підтвердив повну витрату початкового тетрагідрохінолінону. Реакційну суміш вилили у суміш льоду, води і 1Н

Ммаон (рН»10) і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, висушили і випарили з отриманням неочищеного продукту. Його очистили флеш-хроматографією (з градієнтом етилацетату у гексанах, 2095-5095) з отриманням бажаного продукту, що являв собою суміш (Е/2)-ізомерів (232мгГг), у вигляді жовтої твердої речовини.

Т.пл.: 124-1262С. М5 (ІЗР): 193,1 (МН")

Етап ВІ-СІ: (25)-1-К6К/5)-(2-Метокси-5,6,7 8-тетрагідро-хінолін-б6-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, сіль с метансульфонової кислоти (суміш двох діастереомерів) о

Цю сполуку синтезували як суміш 2 діастереомерів способом, аналогічним описаному у прикладі 2, етапи

АЇ-ВІ, Кк! 2-метокси-7 ,8-дигідро-5Н-хінолін-б-он-оксиму, 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. Ше

М5 (І5Р): 315,3 (МН", вільна основа). со

Приклад 107) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 14 і прикладі 78 (етапи СІЕЇ) «(о відповідно, з 5-ціано-2-метил-індолу, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-11,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА. -

М (ІБР): 378,4 (МН).

Приклад 108) (25)-1-44(15-1-Метил-2-(3-феніл-піразол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил « ре - " ! ек Ж ЖЕО яння кю кеювовний ніна ОВО Ав

Ф Же чне ХХ внейню С Ки ВОСОЖЮСА ю Жеам ес ХХ ст жено яма г ни анна я аккення зекл, СЕСеповТЬ; с» Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання амінів НІМ, які можуть бути отримані, як описано для піразолів ПН, триазолів ПК і імідазолів ШІ, із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ. Початкові піразоли ХХІЇ, (1,2,)гриазоли ХХМІ і імідазоли ХХМІЇЇ, що використовуються у прикладах 108-112, або серійно 25 випускаються, є відомими сполуками, або отримані, як описано у попередніх прикладах або у деяких прикладах,

ГФ) наведених нижче. Можуть бути утворені регіоізомери (наприклад, ХХХ-А), які виділяють окремо один від одного, піддають депротекції кислотною обробкою з отриманням амінів ПМ. Потім аміни ПМ використовують у кінцевому о етапі приєднання з ІА для отримання ціанопіролідинів І.

Вказану вище сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), із заміною 60 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу З-феніл-1Н-піразолом, що серійно випускається, і з заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ, і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1.

Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.

М5 (ІЗР): 338,3 (МН).

Приклад 109) бо (25)-1-44(15)-2-І(І3--4-Метокси-феніл)-піразол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(4-метокси-феніл)-1Н-піразолом, що серійно випускається, і з заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ, і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1. Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.

М (ІБР): 368,4 (МН).

Приклад 110) (25)-1-4(15)-2-І(І3--4-Метокси-феніл)-(1,2,4)гриазол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ), з 70. З-(4-метокси-феніл)-1Н-(1,2 АІтриазолу (Ноддагнй еї аї, 9). Спет. Зос. 1950, 1579; синтезований, як описано у

Пп ей а, 9. Ог9д. Спет. 1979, 44 (23), 4160, з 4-метокси-бензаміду) із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1.

М5 (ІЗР): 369,4 (МН).

Приклад 111) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(5-метил-З-феніл-|(1,2,Атриазол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ), з 5-метил-3З-феніл-1Н-(1,2,4|триазолу (Ргапсіз еї а), Тетрапедоп іен. 1987, 28 ; (43), 5133) із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1. Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.

М5 (ІЗР): 353,4 (МН).

Приклад 112) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(5-метил-З-феніл-тразол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СЕ) з С 5-метил-З-феніл-1Н-піразолу, із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ і з тим виключенням, що кінцевий о етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1. Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.

М5 (ІБР): 352,4 (МН).

Приклад 113) о (25-1-41,1-Диметил-2-(5-феніл-піридин-2-іламіно)-етиляміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, феніл борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий с флеш-хроматографією, розчинили у діоксані Її осадили шляхом обробки НСІ у діоксані з отриманням білого Ге порошку.

Зо М5 (ІЗР): 378,4 (МН). -

Приклад 114) (25)-1-(42-І5-(3-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид «

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий не) с флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням

Із» білого порошку.

М (ІБР): 408,5 (МН).

Приклад 115) - 15 | (25)-1-(42-І5-(4-Ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид (о) Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі Зб, етапи А|-С)| починаючи з т 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням се 070 білою порошку. «сю М5 (ІЗР): 403,6 (МН).

Приклад 116) (25)-1-(42-(5-(2-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з (Ф; 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий

ГІ флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку. 60 М5 (ІЗР): 408,5 (МН).

Приклад 117) (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 65 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням -БО0-

білого порошку.

М5 (ІЗР): 403,6 (МН).

Приклад 118) (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-ціанофенілборної Кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.

М5 (ІБР): 375,5 (МН).

Приклад 119) (25)-1-41,1-диметил-2-І(І5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 75 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З3-(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 446,4 (МН).

Приклад 120) (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-(4-трифторметил-феніл)-пірилин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки с метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. о

М5 (ІЗР): 446,3 (МН).

Приклад 121) (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти о

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з с 2,5-дибромпіридину, 1,2-даміно-2-метилпропану, 2-(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки с метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. «о

М (ІБР): 446,3 (МН).

Зо Приклад 122) - (25)-1-(42-(5-(3,5-Біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з « 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 3,5-біс(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, - т0 отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки с метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. :з» М5 (ІБР): 514,3 (МН).

Приклад 123) (25)-1-442-(І3,3|Біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль - 15 метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з

Ге) 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, піридин-З-борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий т флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. о 20 М5 (ІБР): 377,3 (МН). «со Приклад 124) (25)-1-(42-І5-(2,4-Диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2,4-диметоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий (Ф) флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті і осадили шляхом обробки г метансульфоновою кислотою з отриманням жовтуватого порошку.

М5 (ІЗР): 438,5 (МН). во Приклад 125) (25)-1-(42-(6-(-4-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням 65 білого порошку.

М (І5Р): 380,5 (МН).

Приклад 126) (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-ціанофенілборної Кислоти і МПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НОСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.

М5 (ІБР): 375,5 (МН).

Приклад 127) 70 (25)-1-(42-І6-(3-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.

М (І5Р): 380,5 (МН).

Приклад 128) (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 403,6 (МН).

Приклад 129) с (25)-1-41,1-Диметил-2-(6-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид о

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, фенілборної кислоти і ША. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку. со

М5 (ІЗР): 378,4 (МН). со

Приклад 130) (25)-1-(42-І6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з Ге 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-ціанофенілборної Кислоти і ПА. Залишок, отриманий

Зо флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НСІ у діоксані з отриманням білого ї- порошку.

М5 (ІБР): 375,5 (МН).

Приклад 131) « (25)-1-(42-І6-(3-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - сіль метансульфонової кислоти с Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з з» 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метоксифенілборної кислоти ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку. - 15 М5 (І5Р): 408,5 (МН).

Приклад 132) (о) (25)-1-42-І6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, т сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з (95) 50 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий с» флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 408,4 (МН).

Приклад 133) (25)-1-((2-І(6-(-2-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (Ф) сіль метансульфонової кислоти

ГІ Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий во флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.

М (ІБР): 408,4 (МН).

Приклад 134) (25)-1-(42-І(6-(2-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль 65 метансульфонової кислоти

2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 380,5 (МН).

Приклад 135) (25)-1-(42-І6-(3-Ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 70. 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 403,5 (МН).

Приклад 136) (25)-1-(42-(6-(3,5-Біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 3,5-біс(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.

М5 (ІБР): 514,3 (МН).

Приклад 137) (25)-1-41,1-Диметил-2-І6-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з о 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-трифторметил-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.

М (ІБР): 446,4 (МН). і,

Приклад 138) со (25)-1-41,1-Диметил-2-І6-(2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з Ге 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2-трифторметил-фенілборної кислоти і ПА. Залишок,

Зо отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки ї- метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 446,4 (МН).

Приклад 139) « (25)-1-41,1-Диметил-2-І6-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні - 70 трил, сіль метансульфонової кислоти с Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з з» 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-трифторметил-феніл борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. 1070000 М8 (ВР): 4464 (МН).

Приклад 140) (22) (25)-1-42-(2,3Біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-2-карбонітрил, сіль т метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з (95) 50 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, піридин-З-борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий с» флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і оосадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 379,5 (МН).

Приклад 141) (25)-1-(42-І(І6-(2,4-Диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт (Ф) рил, сіль метансульфонової кислоти

ГІ Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2,4-диметоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий во флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М (ІБР): 438,5 (МН).

Приклад 142) (25)-1-41,1-Диметил-2-(6-т-толіл-піридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль 65 метансульфонової кислоти

2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метил феніл борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 392,3 (МН).

Приклад 143) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 5-бром-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, фенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного 70 аміну виділили у вигляді буруватої скловидної речовини.

М (І5Р): 379,5 (МН).

Приклад 144) (25)-1-442-І5-(3З-метокси-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 75 5-бромо-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метоксифенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни.

М5 (ІЗР): 409,5 (МН).

Приклад 145) (25)-1-(42-І5-(3-Ціано-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі Зб, етапи А|-С), починаючи з 5- бром-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-ціанофенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді буруватої піни.

М5 (ІБР): 404,5 (МН).

Приклад 146) с (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил г)

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 5-бром-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни.

М (ІБР): 404,5 (МН). о

Приклад 147) со (25)-1-(42-І4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з с (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-24- «о диметоксиацетофенону і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини. -

М5 (ІБР): 416,4 (МН).

Приклад 148) (25)-1-(42-(4--2-Метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил « дю Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСА5 331779-96-5), 2-метоксифенацил-броміду і с ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини. з М5 (ІЗР): 386,4 (МН).

Приклад 149) (25)-1-42-(4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил - Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САБ 331779-96-5), 2-бромацетофенону і ПА. (2) Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини.

ГІ М (ІБР): 356,4 (МН).

Приклад 150) о (25)-1-442-І4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 4) Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-3-метоксиацетофенону і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини.

М5 (ІЗР): 386,4 (МН).

Ф, Приклад 151) ко (25)-1-42-(8Н-індено!/1,2-4)гіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролілин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з бо (д-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСАЗ 331779-96-5), 2-бромінданону і А.

Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НСЇ у діоксані з отриманням світло-жовтого порошку.

М (І5Р): 368,3 (МН).

Приклад 152) 65 (25)-4Ц2-(5-метил-4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з -Б4-

(2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (ІСАБ 331779-96-5), 2-бромпропіофенону і ІА.

Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НСЇ у діоксані з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 370,4 (МН).

Приклад 153) (25)-1-42-(4,5-дифеніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (СА 331779-96-5), 2-бром-2-фенілацетофенону і 70. А. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НС у діоксані з отриманням білого порошку.

М5 (ІБР): 432,4 (МН).

Приклад 154) (25)-1-42-(4-бензоїл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролілин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової 75 КИСЛОТИ

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51,

З-бром-1-феніл-пропан-1,2-діону і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М (І5Р): 384,3 (МН).

Приклад 155) (25)-1-(42-І4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСА5 331779-96-51, 4-фторфенацил-броміду і ПА. СМ

Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої скловидної речовини. о

М5 (ІБР): 374,4 (МН).

Приклад 156) (25)-1-442-І4--4-Трифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з о (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (ІСА5 331779-96-5), 4-«(трифторметил)-фенацил с броміду і ІА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої піни.

М5 (ІБР): 424,4 (МН). с

Приклад 157) Ге) (25)-1-42-(4-Піридин-2-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Зо Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з - (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САЗ 331779-96-5), 2-(бромацетил)-піридину і

ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді безбарвного масла.

М (ІБР): 357,3 (МН). « дю Приклад 158) з (25)-42-(4-Піридин-4-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з :з» (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САЗ 331779-96-5), 4-(бромацетил)-піридину і

ІА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни.

М5 (ІЗР): 357,3 (МН). - Приклад 159) (25)-1-442-(5-метил-4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил (2) Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-1-(4-трифторметилфеніл)пропан-1-ону і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді о жовтуватої піни. сю М (ІБР): 460,4 (ММа"), 438,4 (МН.

Приклад 160) (25)-1-(42-І4-(4-Ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Ф) 4-(2-бром-пропіоніл)-бензонітрилу і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни. іме) М (І5Р): 395,3 (МН).

Приклад 161) во (25)-2-(4-Піридин-3-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролілин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСАБ 331779-96-5), 3-(бромацетил)-піридину і

ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватого масла.

М5 (ІЗР): 357,3 (МН). 65 Приклад 162) (25)-1-42-І4-(4-Ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,

сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру, який отримали, як описано нижче, 4-ціанофенацил-броміду і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М (І5Р): 409,3 (МН). (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір

Етап АЇ: (2-(3-Бензоїл-тіоуреїдо)-1,1-диметил-етилІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 70 Розчин (2-аміно-1,1-диметил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутловото ефіру |(САБ 320581-09-7)| (43,9Гг) і бензоїл-ізотіоціанату (31,6мл) у ТНЕ (400мл) перемішували при 602С протягом ночі. Суміш концентрували.

Додали малі кількості толуолу. Нерозчинні частинки відфільтрували, а розчин концентрували. Залишок розчинили в етилацетаті і екстрагували сольовим розчином. Органічний шар висушили (М950,) і випарили.

Кристалізацією утвореного залишку у толуолі і гексані отримали 53,Ог білих кристалів.

М5 (ІЗР): 352,3 (МН).

Етап ВІ. (1,1-Диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір

Розчин (2-(3-бензоіл-тіоуреїдо)-1,1-Диметил-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (53,0г) і карбонату калію (25,8г) у МеОнН (500мл)) і НО (З0Омл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин.

Суміш концентрували. Залишок розчинили в етилацетаті і екстрагували сольовим розчином. Органічний шар висушили (Мо5О,) і випарили. Флеш-хроматографією (толуол/етилацетат 1:1) отримали 10,4г білого порошку.

М5 (ІБР): 248,2 (МН). 7Н-ЯМР (О0М50О-ав): 1,17 (в, 6Н), 1,38 (з, 9Н), 3,57 (4, 2Н), 6,57 (широкий 5, 1Н), 7,11 (широкий в, 2Н).

Приклад 163) (25)-1-42-(4,5,6,7-Тетрагідро-бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)Ї) починаючи з (3 (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |(ІСА5 331779-96-5), 2-бром-циклогексанону і ПА.

Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтої піни.

М5 (ІЗР): 334,2 (МН).

Приклад 164) о (25)-1-41,1-диметил-2-(б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ац со етил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з сч (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (див. приклад 162), етил «0

З-бром-4-оксо-1-піперидинкарбоксилату (95629-02-0 і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою і трет-бутил-метиловим - ефіром з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 435,5 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,19 (ї, ЗН), 1,30 (в, 6Н), 2,06 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 2,33 (в, ЗН), 3,52 (т, ЗН), « 20 3,62 (т, ЗН), 4,10 (а, 2Н) і (т, 2Н), 4,38 (в, 2Н), 4,85 (а4, 1Н), 8,18 (широкий в, 1Н), 9,09 (широкий 8, 73 с 2Н). (ї- Ротамер).

Приклад 165) ; т (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил/)-пі ролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з -І (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (див. приклад 162), 1-піперидинкарбонової кислота, З-бром-4-оксо-, 1,1-диметилетилового ефіру І188869-05-8) і ПА, при цьому б після етапу В| отриманий 2-метил-М 7-(4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл)-пропан-1,2-діамін ка перетворили на / 1-(2-(2-аміно-2-метил-пропіламіно)-6,7-дигідро-4Н-тіазолої|5,4-с|піридин-5-іл|-етанон, /- як 5р описано нижче. Цю сполуку використовували у етапі С). Залишок, отриманий флеш-хроматографією на етапі СІ, о розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з се» отриманням жовтуватого порошку.

М5 (ІЗР): 405,4 (МН). "Н-ЯМР (0М50-йв): 1,29 (в, 6Н), 2,05 (т, 2Н), 2,08 (в, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 2,67 (т, 2Н), 3,51 (т, ЗН), 3,66 (т, ЗН), 4,05 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,45 (й, 2Н), 4,86 (ад, 1н), 8,0 (широкий 5, 1Н), о 9,10 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер) 1-(2--2-Аміно-2-метил-пропіламіно)-6,7-дигідро-4Н-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-5-іл|-етанон о Розчин /2-метил-М1-(4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл)-пропан-1,2-діаміну (125мг, отриманий етапу ВІ), ацетилхлориду (ЗОмкл) і 4-диметиламіно-піридину (З3,4мг) у метиленхлориді (2мл) перемішували 1 60 годину при КТ. Додали холодний розчин 1Н гідроксиду натрію і суміш екстрагували метиленхлоридом.

Органічний шар висушили (Мо5О),) і випарили. Флеш-хроматографією (метиленхлоридМеонН/МН.ОнН) отримли 5вмг безбарвної скловидної речовини.

М5 (ІЗР): 269,3 (МН). "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,20 (в, 6Н), 2,15 і 2,18 (25, ЗН), 2,64 і 2,70 (25, 2Н), 3,01 ї 3,16 (25, 2Н), 3,71 і бо 3,86 (і, 2Н), 4,45 і 4,53 (28, 2Н). -58в-

Приклад 166) (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПМ. Можливий спосіб 75 отримання ПМ показаний на загальній схемі, наведеній вище. За цією схемою, хлор-бензтіазол, -бензоксазол або -імідазол ХХХІ із обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном.

Етап А): М1-Бензотіазол-2-іл-2-метил-пропан-1,2-діамін

Розчин 2-хлорбензотіазолу (5,0г) у 1,2-діаміно-2-метилпропані (2Омл) і піридин (2,3мл) перемішували 2 години при КТ. Розчинник випарили. Флеш-хроматографією (силікагель; СНоСІЇ/Меон) отримали 6,2г безбарвного масла, яке кристалізувалося після відстоювання.

М (ІБР): 222,3 (МН).

ТН-ЯМР (СОСІ): 1,21 (в, 6Н), 3,32 (в, 2Н), 5,90 (широкий в, 1Н), 7,07 (Б 1), 7,28 (ї, 1Н), 7,53 (49, 1Н), 7,57 (а, 1Нн).

Етап ВІ: (25)-1-Ч2-(Бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с

Вказану сполуку отримували з М/І1-бензотіазол-2-іл-2-метил-пропан-1,2- діаміну (0,98г) і ПА (0,24г) за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому у якості розчинника додавали ЮОМЕ. Залишок, отриманий о флеш-хроматографією, кристалізувався після відстоювання з виходом 0,52г білих кристалів.

М5 (ІЗР): 358,3 (МН). "Н-ЯМР (0М5О0-йв): 1,07 (в, 6Н), 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,13-2,30 (т, 2Н), 3,31-3,42 (т, 5Н), 3,59 (т, 1), «о 4,65 (аа, 1Н), 6,99 (її, 1Н), 7,19 (ї, 1Н), 7,33 (а, 1Н), 7,63 (а, 1Н), 7,88 (Ії, 1Н). (нНРотамер). с

Приклад 167) (25)-1-ЦЧ2-(бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил) -піролідин-2-карбонітрил с

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В), починаючи з со 2-хлорбензотіазолу, 1,2-діаміноетану і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої піни.

Зо М (ІБР): 330,4 (МН). в.

Приклад 168) (25)-1-42-(Бензооксазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В)Ї, починаючи з 2- « хлорбензоксазолу, 1,2-діаміноетану і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої піни.

М (ІЗР): 314,3 (МН. но) с Приклад 169) "» (25)-1-42-(Бензооксазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил " Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В), починаючи з 2-хлорбензоксазолу, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА.

Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді буруватої піни. ї М5 (ІЗР): 342,3 (МН).

Ге») Приклад 170) (25)-1-41,1-Диметил-2-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил о Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В), починаючи з (4) 50 2-хлор-1-метилбензімідазолу |(СА5 1849-02-11, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Сполуку у формі вільного аміну с виділили у вигляді білої піни.

М (ІБР): 355,33 (МН У.

Приклад 171) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-феніліІ1,3,Доксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Ф) іме) 60 б5 сщоои ВЕ я НН стридднтирняи ситий,

ХЕ Це;

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШО. Можливий спосіб отримання ШО показаний на загальній схемі, наведеній вище. За цією схемою, 2-хлор-(/1,3,Цоксадіазол ХХХІЇ 75 обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном.

Етап А): 2-Метил-М2-(5-феніл-(1,3,оксадіазол-2-іл)-пропан-1,2-діамін

Розчин 2-хлор-5-феніл-(/1,3,Цоксадіазолу (0,5г; |ІСАБ 1483-31-41) і 1,2-діаміно-2-метилпропану (0,88мл) у 1-метил-2-піролідиноні (бмл) перемішували 1 годину при КТ. Розчинник випарили. Флеш-хроматографією (силікагель; СНОСІ./Меон/МН. ОН 90:9,5:0,5) отримали 51Змг темно-червоної піни.

М (ІБР): 233,2 (МН). 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,25 (в, 6Н), 3,35 (з, 2Н), 7,43 (т, ЗН), 7, 88 (т, 2Н).

Етап ВІ: (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти с

Вказану сполуку отримували з 2-метил-М2-(5-феніл-(1,3,оксадіазол-2-іл)-пропан-1,2-діаміну (403м) і ОО

ПА (200мг), за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому додавали гідроксид кальцію (8бмг) і використовували ЮОМЕ у якості розчинника. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням 229мг білого порошку. со

М5 (ІЗР): 369,4 (МН). 7ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,18 (в, 6Н), 1,99-2,13 (т, 2Н), 2,15-2,23 (т, 2Н), 2,31 (з, ЗН), 3,54-3,58 (т, ЗН), і, 3,68-3,75 (т, 1Н), 4,06-4,18 (т, 2Н), 4,85 (да, 1Н), 7,55 (т, ЗН), 7,84 (т, 2Н), 8,12 (Б 1Н), 8,83 (широкий су 8, 1Н), 8,95 (широкий 5, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 172) ісе) (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні ї- трил, сіль метансульфонової кислоти » ки ххкм ху ай

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШР. Можливий спосіб отримання ІШР показаний на загальній схемі, наведеній вище. За цією схемою, нітрил карбонової кислоти ХХХІЇЇ - перетворюють на відповідний гідрокси-амідин ХХХІМ. Циклізацією у присутності трихлороцтового ангідриду і о трихлороцтової кислоти отримують (|1,2,оксадіазол ХХХУ, який обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном.

Етап АЇ: М-Гідрокси-нікотинамідин іме) З-Ціанопіридин (4,Ог) і гідроксиламіну гідрохлорид (3,2г) додали до розчину натрію (1,8г) у МеонН (бомл). сю 50 Суміш перемішували 2,5 години при КТ і нагрівали при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин. Після охолодження до КТ тверді речовини відфільтрували. Розчин випарили. Після флеш-хроматографії (125г со силікагелю; СНЬСІ./МеОн 91) і осадження з гептану і етилацетату отримали білі кристали (4,7г).

М5 (ІЗР): 138,2 (МН). "Н-ЯМР (ОМ50-ав): 5,98 (широкий з, 2Н), 7,41 (да, 1Н), 8,01 (ада, 1нН), 8,56 (44, 1Н), 8,86 (аа, 1Н), 9,84 (в, 1Н). 29 Етап ВІ: 3-(5-трихлорметил-І1,2,4|оксадіазол-3-іл)-піридин, сіль трихлороцтової кислоти

ГФ) Суміш М-гідрокси-нікотинамідину (3,2г), трихлороцтової кислоти (15,2г) і трихлороцтового ангідриду (8,5мл) перемішували ЗО хвилин при 11590. Після охолодження до КТ додали Н 250. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднали, висушили (Ма5О)) і випарили. Після флеш-хроматографії (150г силікагелю; циклогексан/етилацетат 4:1) і кристалізації з гептану отримали 8,7г білих кристалів. 60 М8(Е): 2649(М). "Н-ЯМР (ОМ50О-ав): 7,66 (ад, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,83 (44, 1Н), 9,19 (ад, 1Н).

Етап СІ: 2-метил-М1-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропан-1,2-діамін

Розчин 3-(5-трихлорметил-|1,2,оксадіазол-З-іл)у-піридину, солі трихлороцтової кислоти (2,0г) |і 65 1,2-діаміно-2-метилпропану (2,4мл) у ТНЕ (20мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 годин. Після охолодження до КТ додали 1Н Маон. Суміш екстрагували етилацетатом.

Органічні шари об'єднали, висушили (М95О)) і випарили. Кристалізацією з діетилового ефіру отримали

О,86г білих кристалів.

М5 (ІБР): 234,2 (МН). "Н-ЯМР (О0М5О-йв): 1,04 (в, 6Н), 3,22 (в, 2Н), 3,3 (широкий з, 1Н), 7,55 (ад, їн), 8,23 (аад, їн), 8,72 (аа, 1н), 9,05 (а, 1Нн).

Етап 01: (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,Цоксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ; сіль метансульфонової кислоти

Вказану сполуку отримували з /2-метил-М1-(3З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропан-1,2-діаміну (З04мг) і ПА (105мг), за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому додавали гідроксид кальцію (б4мг") і використовували ЮОМЕ у якості розчинника. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням 24Омг білого порошку.

М5 (ІЗР): 370,3 (МН). "НА-ЯМР (0М5О-йв): 1,35 (в, 6Н), 1,99-2,10 (т, 2Н), 2,12-2,25, (т, 2Н), 2,32 (зв, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,78 (да, їн), 7,61 (аа, їн), 8,28 (ада, тн), 8,77 (аа, тн), 8,83 (т, 1Н), 8, 87 (ї, 1Н), 8,98 (т, 1Н), 9,05 (а, 1Н). (ї- Ротамер).

Приклад 173) (25)-1-41,1-Диметил-2-(3-феніл-|(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи ВІ-0), починаючи з

М-гідрокси-бензамідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 369,4 (МН). сч 29 Приклад 174) Ге) (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,Щоксапіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з 2-ціанопіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в о етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. Го)

М (ІБР): 370,4 (МН). сч

Приклад 175) (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-4-іл-(1,2,Щоксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні (Се) з5 ТВИЛ, сіль метансульфонової кислоти їч-

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з 4-ціанопіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІЗР): 370,4 (МН). «

Приклад 176) з с (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин . -2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти и?» Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з 5-ціано-2-піколіну, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. -І М5 (ІЗР): 384,4 (МН).

Приклад 177) б (25)-1-(42-І3--2-Хлор-піридин-4-іл)-І(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин- ко 2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з о 2-хлор-4-ціанопіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили с» в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.

М5 (ІБР): 404,5 (МН).

Приклад 178) (25)-1-(42-І3-(3,5-дихлор-феніл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти о Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з іме) З,5-дихлорбензонітрилу, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням жовтого 60 порошку.

М5 (ІБР): 437,3 (МН).

Приклад 179) (25)-1-13-(2-Феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил б5 йти Ки; влення Др й

КИ ХХ о

І - група, що відщеплюється

РО - Захисна група

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання похідного аміну ШО), показане на схемі, наведеній вище.

Аміни ШО можуть бути синтезовані циклізацією похідного амідину ХХХМ!І з М-захищеним похідним 4-оксо-пентиламіну ХХХМІ, активованим у первинному 5-положенні. Придатною М-захисною групою є, наприклад, фталімідо-група, що може бути відщеплена шляхом обробки гідразином. Амідини ХХХМІ описані в літературі або можуть бути легко отримані з відповідних нітрильних похідних з використанням стандартних способів, наприклад, реакції Піннера. Отримання М-захищених 4-оксо-пентиламінів ХХХМІЇЇ описано, наприклад, у Зспипаск, МУ. еї а). 2. Машпогзспипо 1987, 428, 238-242.

Етап АЇ: 2-ІЗ3-(2-Феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіл|-ізоїндол-1,3-діон

До розчину 2-(5-бром-4-оксо-пентил)-ізоіїндол-1,3-діону (САБ5 41306-64-3| (12,4г) у чистому ОМЕ (5Омл) додали бензамідин 85 9о (5,65г) і карбонат калію (11,05г). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 4 годин, концентрували під глибоким вакуумом, погасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили льодом/водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 2 і 590 у якості елюенту. Фракції, що с 29 містили продукт, об'єднали і випарили до сухого стану Кк! отриманням Го) 2-ІЗ-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропілі|-ізоїіндол-1,3-діону (8,95г) у вигляді світло-жовтої піни.

М (ІБР): 332,0 (МН).

Етап ВІ: 3-(2-Феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламін

До розчину 2-І3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіл|-ізоїндол-1,3-діону (4,1б6г) в етанолі (5Омл) додали о гідразину гідрат (3,18г). Реакційну суміш перемішували при температурі дефлегмації протягом 4 годин, со охолодили до 0-52 і осадок відфільтрували. Фільтрат концентрували і маслянистий залишок погасили сч охолодженим розчином 1Н Маон (20мл) і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували до сухого стану з отриманням (Се) 3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-пропіламіну (1,95г) у вигляді жовтої піни, яка була достатньо чистою для м безпосереднього використання у наступному етапі.

М5 (ІБР): 202,2 (МН).

Етап СІ: (25)-1-13-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

До розчину 3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-пропіламіну (0,603г) у чистому ТНЕ (4О0мл) додали ПА (0,172г) « 20 способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин і - с концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 10, 20 і 3095 у якості елюенту. Фаракції, що містили бажану сполуку, об'єднали і :з» випарили до сухого стану з отриманням вказаної сполуки (0,175г) у вигляді світло-жовтої піни.

М5 (ІЗР): 338,2 (МН).

Приклад 180) -І (25)-1-4(5-Метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с 50 ді б й В я ще нні зкснисавра : т шт й й |. : тая ше со ДЯ щи | чад "Ну відаонлення. сь і о ХХХ Шв ка Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання аміну типу ПК, який може бути отриманий з імідазолів

ХХХМІЇ через утворення і відновлення азидів. Похідні азидів можуть бути отримані реакціями заміщення ХХХМІЇЇ бо з азидами з використанням, наприклад, азидів металів або реакції Міцунобу. Відновлення азидів добре описане у літературі і здійснюється, наприклад, шляхом гідрегенізації або реакцією Штаудінгера. Імідазоли ХХХМІЇЇ серійно випускаються або можуть бути отримані за методиками, аналогічними описаним у УУО 96/10018.

Етап А): 4-Азидометил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазол

До розчину 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолу гідрохлориду (4,86г) |ІСА5 58731-95-6Ї у ОМЕ (5Омл) 65 додали азид натрію (7,79г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин в атмосфері аргону і концентрували без нагріву під глибоким вакуумом. До залишку додали лід/1М розчин К»СО»з і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 290 у якості елюенту з отриманням 4-азидометил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолу (3,7Ог) у вигляді світло-жовтого аморфного порошку.

М (ІБР): 214,3 (МН).

Етап ВІ: С-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-метиламін

До розчину 4-азидометил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолу (1,22г) в етанолі (ХО0мл) додали 1095 Ра/С (0,10 г).

Реакційну суміш гідрогенізували при кімнатній температурі і 1,1 бар протягом 30 хвилин, каталізатор 70 відфільтрували на прокладці з целіту. Фільтрат випарили до сухого стану під глибоким вакуумом з отриманням

С-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-"метиламін (1,0бг) у вигляді світло-жовтої піни, яка була достатньо чистою для безпосереднього використання у наступному етапі.

МІР): 188,4 (МН).

Етап СІ: (25)-1-4(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

До розчину С-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-"метиламіну (1,12г) у чистому ТНЕ (бОмл) додали ПА (0,345г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і концентрували під вакуумом. Залишок погасили сольовим розчином і конц. розчином МаОН/льодом і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували, залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 595 і 1095 у якості елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,32г) у вигляді світло-жовтої піни.

М5 (ІЗР): 324,3 (МН).

Приклад 181) (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с ше пд: о

Ж пу лепратекщя: З со неви ХХІХ. ще: см

Ї т група, що віддеплюється (Се)

РО - захисна група

Во , , , о і -

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання похідного аміну 5. Це може бути здійснене, як показано на схемі, наведеній вище, циклізацією похідного амідину ХХХМІ із М-захищеним 4-оксо-пентиламіном ХХХІХ, активованим у З-положенні. Придатна М-захисна група являє собою, наприклад, фталімідо-група, яка може бути відщеплена шляхом обробки гідразином. Арил-амідини ХХХМІ є такими, що описані у літературі, або можуть бути « 20 легко отримані з відповідних нітрильних похідних з використанням стандартних способів, наприклад, реакції -о

Піннера. Отримання М-захищених 4-оксо-пентиламінів ХХХІХ описане у Зсп!ципаск, МУ. еї а! 7. Мафпогеспипа с 1987,428, 238-242. :з» Етап А) : 2-(2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етил/|-ізоіїндол-1,3-діон

До розчину 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоіїндол-1,3-діону (12,4г) |ІСАБ 112357-34-3) у чистому ОМЕ (5Омл) додали бензамідин 8590 (5,65г) і карбонат калію (11,03г). Реакційну суміш перемішували при 8023 протягом 4 -1 годин і концентрували під вакуумом. До залишку додали лід/воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Неочищений продукт

Ме, очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 595 і 1095 у якості елюенту з

Ге отриманням 2-(2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етилі-ізоіндол-1,3-діону (5,5г) у вигляді жовтої піни.

М5 (ІЗР): 332,3 (МН). о Етап ВІ: 2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламін се» До о розчину /2-(2-К5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етилі|-ізоїндол-1,3-діону (5,3г) в етанолі (8Омл) додали гідрат гідразину (4,0г). Реакційну суміш перемішували при температурі дефлегмації 4 години, охолодили до 02С і відфільтрували осадок. До фільтрату додали сольовий розчин і холодний 2Н розчин Маон (2Омл) і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і випарили до сухого стану під глибоким вакуумом з отриманням 2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіну

Ф, (3,8г) у вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була достатньо чистою для безпосереднього використання у ко наступному етапі.

М (ІБР): 202,2 (МН. 60 Етап СІ: (25)-1-42-(5-Метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

До розчину 2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-етиламіну (1,21г) у чистому ТНЕ (бОмл) додали ПА (0,345г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин і концентрували під вакуумом. Залишок увібрали малою кількістю метиленхлориду/метанолу і очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 1095, 2095 і 3095 у якості елюенту з 65 отриманням вказаної сполуки (0,465г) у вигляді світло-жовтої піни.

М5 (ІЗР): 338,2 (МН).

Приклад 182) (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували, як описано у прикладі 181, етапи А|С)| починаючи з 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоїндол-1,3-діону |САБ 112357-34-3| і 4-амідинопіридину гідрохлориду |САЗ 6345-27-3). Після хроматографії отримали потрібний продукт у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини.

М (І5Р): 339,2 (МН).

Приклад 183) (25)-1-42-(5-Метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 70 Вказану сполуку отримували, як описано у прикладі 181, етапи А|С)| починаючи з 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоїндол-1,3-діону |САБ 112357-34-3| і З-амідинопіридину гідрохлориду |САЗ 7356-60-7)|. Після хроматографії отримали бажаний продукт у вигляді жовтої напівтвердої речовини.

М5 (ІЗР): 339,3 (МН).

Приклад 184) (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-ілУетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували як описано у прикладі 181, етапи АС) починаючи з 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоїндол-1,3-діону |САБ 112357-34-3| і 2-амідинопіридину гідрохлориду |САЗ 51285-26-8). Після хроматографії отримали бажаний продукт у вигляді жовтої піни.

М5 (ІЗР): 339,2 (МН).

Приклад 185) (25)-1-42-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

До розчину 2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-етиламіну (1,12) ІСА5Б 57118-68-0 у ОМЕ (1Омл) додали ПА (0,518г) і гідроксид кальцію (0,223г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ 18 годин і концентрували під глибоким вакуумом. Залишок погасили льодом/конц. СМ розчином МаоН/сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, о висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 5 і 10956 у якості елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,50г) у вигляді світло-жовтої піни.

М (ІБР): 324,3 (МН). і,

Приклад 186) со (25)-1-442-(2-(3-Фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил с (Се)

ЖЖ 1 сесій о г: ми ей і5у і) Для синтезу вказаної сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПТ. Можлива ко послідовність синтезу показана на загальній схемі, наведений вище. Імідазоли Хі можуть бути отримані з амідинів ХХХМІ реакцією з 2,3-бутадіоном або 1,3-дигідроксиацетоном, як описано у МО 96/10018 або у 6єо 0МЕ2528640. Хлоруванням і реакцією з аліфатичними нітро-сполуками в основних умовах (що описана, наприклад, у Еиг. 3. Мед. Спет. 1995, ЗО, 219-225) отримують нітро-похідні ХІІ. Перед кінцевим відновленням у похідні амінів ПТ можливе проведення етапу М-алкілування.

Етап АЇ: 2-КЗ-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанол, гідрохлорид

До розчину З-фтор-4-метилбензамідину гідрохлориду (5,65г) СА5 (175277-88-0| в ізопропанолі (75мл) додали 65 при 802С 2,3-бутандіон (3,22г) |ІСА5 431-03-8, серійно випускається). Після перемішування реакційної суміші при температурі дефлегмації протягом 48 годин її концентрували і залишок увібрали ЗМ НОЇ (8Омл) і знову нагрівали при температурі дефлегмації З години. Тоді реакційну суміш концентрували майже до сухого стану. До залишку додали ацетон (100мл) і суміш охолодили до 092С. Утворений осадок профільтрували, промили малою кількістю холодного ацетону і ефіру і висушили під глибоким вакуумом з отриманням 85 0 2-(З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду (6б,7г) у якості брудно-білої твердої речовини.

М5 (ІБР): 221,2 (МН).

Етап ВІ: 2-КЗ-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-1Н-імідазол

До суспензії 2-(3З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду (4,87г) у толуолі 70 («45мл) додали по краплях за 15 хвилин при 452С тіонілхлорид (141г), розчинений у толуолі (мл). Реакційну суміш перемішували півгодини при 6522 і 2 години при КТ, додали діетиловий ефір (200мл), відфільтрували осадок і висушили. Неочищений сухий залишок (5,12г) розчинили у метанолі (25мл) і додали по краплях за 15 хвилин при 20-252С до суміші 2-нітропропану (5,4г) і 1М розчину метилату натрію/метанолу (4бмл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом З годин, концентрували під вакуумом без нагріву, залишок погасили 75 льодом/сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок розтерли з метиленхлоридом/діетиловим ефіром, охолодили і профільтрували з отриманням твердої речовини. Залишок на фільтрі промили діетиловим ефіром і висушили з отриманням 2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-1Н-імідазолу (4,2г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

М (ІЗР): 292,3 (МН).

Етап СІ: 2-І2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламін

До розчину /2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-1Н-імідазолу (1,6г) в оцтовій кислоті (З2мл) додали двома рівними порціями цинковий пил (5,2г) за 15 хвилин при 20-252С. Слабоекзотермічну реакцію проводили при перемішуванні при КТ протягом 1,5 годин, неорганічні солі відфільтрували і промили с 29 оцтовою кислотою. Фільтрат концентрували майже до сухого стану, залишок погасили холодним конц4. МаОНі (9 сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Те органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і випарили до сухого стану з отриманням 2-(2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіну (1,1бг) у вигляді світло-жовтої піни, достатньо чистої для використання у наступному етапі. о 3о М8 (ІЗР): 262,3 (МН. со

Етап 01: (25)-1-442-І(2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб см онітрил (Се)

До розчину 2-(2-(3З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіну (0,522) у ОМЕ : ! не ! | і - (15мл) додали ПА (0,172г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин і концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 5 і 1095 у якості елюенту. Фракції, що містили бажану сполуку, випарили до сухого стану з отриманням вказаної сполуки у вигляді світло-жовтої піни (0,331г). « 20 М (ІБР): (МН). -о

Приклад 187) с (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-(4--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-к :з» арбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з 4-(«трифторметил)бензамідину гідрохлориду дигідрату (САБ 175278-62-3| і 2,3-дикетобутану |(САБ 431-03-81. - Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

Ме. М5 (ІЗР): 434,3 (МН). ко Приклад 188) (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил. о Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з 4) З-метилбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду ІСАБ 20680-59-5| і 2,3-бутандіону |САБ 431.03-8). Після хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М5 (ІЗР): 380,3 (МН).

Приклад 189)

Ф, (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-(3З-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ко Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з

З-хлорбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду |САБ 24095-60-1| і 2,3-бутандіону |САБ 431.03-8). Після бо хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М (ІБР): 400,4 (МН).

Приклад 190) (25)-1-(42-(2-(3,5-Біс-трифторметил-феніл-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролід 65 ин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з

3,5-біс--трифторметил)бензамідину гідрохлориду ІСАБ 97603-94-6| і 2,3-бутандіону |(САБ 431.03-8). Після хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М5 (ІЗР): 502,3 (МН).

Приклад 191) (25)-1-442-(2-(3.5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з 70 3,5-дихлорбензамідину гідрохлориду |(САЗ 22978-61-6) і 2,3-бутандіону (ІСА5 431.03-8). Після хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М (ІБР): 434,2, 436.2 (МН).

Приклад 192) (25)-1-441,1-Диметил-2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-7-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи ВІ-СЇ, починаючи з (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-метанолу |(СА5 43002-54-6)Ї. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді світло-жовтої піни.

М5 (ІЗР): 352,3 (МН).

Приклад 193) (25)-1-41,1-Диметил-2-(1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-"метанолу ІСАБ 43002-54-6. Додатково після етапу В| був проведений етап

М-алкілування В-1). Це алкілування може бути здійснене способом, аналогічним описаному у). Мей. Спет. 1986, С.М 29, 261-267. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу о отримали вказану сполуку у вигляді світло-жовтої піни.

М5 (ІЗР): 366,3 (МН).

Етап В-1); 1-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазол

Метилйиодид (1,4г) додали по краплях до суміші 4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазолу (1,6Гг) і о порошкового гідроксиду калію (2,19г) у ОМЕ (20мл) при 20-252С. Реакційну суміш перемішували при ЕТ протягом с 4 годин, погасили льодом/водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили на силікагелі з використанням с метиленхлориду/метанолу 2 і 595 у якості елюенту з отриманням бажаного продукту (1,40г) у вигляді Ге) світло-жовтої твердої речовини.

Приклад 194) - (25)-1-42-(1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-"метанолу гідрохлориду (ІСАЗ 32330-02-2)1. Додатково після етапу В)| був « проведений етап М-алкілування В-1). Це алкілування може бути здійснене способом, аналогічним описаному у ..

Мей. Спет. 1986, 29, 281-267. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту не) с метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. "з М5 (ІЗР): 380.3 (МН")

Етап В-1):; 1,5-Диметил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазол

Метилиодид (1,453 додали по краплях до суміші, що перемішувалася, 75 5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазолу (2,0г) і порошкового гідроксиду калію (2,0г) у ОМЕ ї (ЗОмл) при 10-20. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин, погасили льодом/водою і (о) екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію з і концентрували. Залишок очистили на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 2 і 5905 у якості елюенту з отриманням бажаного продукту (0,98г) у вигляді світло-жовтої аморфної сполуки. о М5 (ІБР): 274,2 (МН). с» Приклад 195) (25)-1-(2-І2-(3-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з

З-фторбензамідину гідрохлориду |(СА5 75207-72-6| і 2,3-дикетобутану |СА5 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді (Ф) безбарвної піни. ка М5 (ІЗР): 384,4 (МН).

Приклад 196) 60 (25)-1-442-(2--3-Метокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил

З-метокси-бензамідину гідрохлориду (СА 26113-44-0)| і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-81). Після хроматографії на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу у якості елюенту, отримали бажаний продукт у вигляді 65 безбарвної піни.

М (ІБР): 396,4 (МН).

Приклад 197) (25)-1-(42-(2-(3-Етокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил

З-етокси-бензамідину гідрохлориду (СА 25027-74-1) і 2,3-дикетобутану |СА5 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М5 (ІБР): 410,4 (МН). 70 Приклад 198) (25)-1-442-І(2-(3,5-Дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з 3,5-дифторбензамідину гідрохлориду |ІСАЗ 144797-68-2) і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-8). Після хроматографії 75 на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М5 (ІБР): 402,3 (МН).

Приклад 199) (25)-1-442-(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з 3,5-диметоксибензамідину гідрохлориду |САБ 61416-81-7| і 2,3-дикетобутану |САБ 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. с

М (ІБР): 426,4 (МН). о

Приклад 200) (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-ІЗ-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи АІ-ОЇ, починаючи з. ФО З-«(«трифторметил)бензамідину гідрохлориду І|ІСАБ 62980-03-4| і 2,3-дикетобутану ІСАБ 431-03-8). Після со хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. с

М (ІБР): 434,3 (МН). «о

Приклад 201)

Зо (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ї-

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з піридин-2-карбоксімідаміду гідрохлориду (СА 51285-26-8) і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-8). У цьому випадку відновлення нітрогрупи в аміногрупу (етап СІ) виконували з використанням Ра/сС і формату амонію, як описано у «

Тетрапеадгоп Гей., 1985, 25, 3415-3418. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. З с М5 (ІЗР): 367,3 (МН). з» Приклад 202) (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з піридин-3-карбоксімідаміду гідрохлориду |(САБ 7356-60-7| і 2,3-дикетобутану |ІСАЗ 431-03-8). У цьому випадку і відновлення нітрогрупи в аміногрупу (етап СІ) виконували з використанням Ра/сС і формату амонію, як описано у

Ге») Тетрапеадгоп Гей., 1985, 25, 3415-3418. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. т М5 (ІЗР): 367.3 (МН). с» 7 Приклад 203) с» (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імілаяол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з піридин-4-карбоксімідаміду гідрохлориду (СА 6345-27-33) і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-8). У цьому випадку відновлення нітрогрупи в аміногрупу (етап СІ) виконували з використанням Ра/сС і формату амонію, як описано у

Тетрапеадгоп Гей., 1985, 25, 3415-3418. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту

ГФ) метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. г М5 (ІЗР): 367,3 (МН).

Приклад 204) во (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-(З-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин- 2-карбонітрил

З-трифторметокси-бензамідину гідрохлориду ІСАБ 62980-03-4 і 2,3-дикетобутану |ІСАБ 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний бе Продукт у вигляді безбарвної піни.

М (ІБР): 449,4 (МН).

Приклад 205) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-метанолу гідрохлориду |(СА5 32330-02-2|. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М5 (ІЗР): 366,3 (МН).

Приклад 206) 70 (25)-1-442-(2-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду (СА 14401-51-5). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді 75 безбарвної піни.

М (ІБР): 400,4 (МН).

Приклад 207) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (5-метил-2-Р-толіл-1Н-імідазол-4-іл)у-метанолу гідрохлориду |(САБ 6326-27-8)|. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.

М5 (ІЗР): 380,4 (МН).

Приклад 208) с (25)-1-442-(2-(3-Хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- о карбонітрил

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (2-(З-хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду |САБ 116940-45-5). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний со продукт у вигляді безбарвної піни. с

М5 (ІБР): 414,2 (МН).

Приклад 209) с (25)-1-41,1-Диметил-2-(2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб Ге онітрил

Зо Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з ї-

І-ІЗ-«аміноїмінометил)феніл|-ацетаміду і 2,3-дикетобутану |СА5 431-03-8). Початковий матеріал може бути отриманий з М-(3-ціанофеніл)-ацетаміду (ІСА5 58202-84-9| за допомогою реакції Піннера, як описано, наприклад, у У. Рошраєегі еї аї, Зупіпезіз 1972, 622. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту « метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. 70 М5 (ІЗР): 423,4 (МН). 8 с Приклади з» Приклад А

Таблетки з плівковим покриттям, що містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом: - Інгредієнти На таблетку:

Ге») Ядро:

Сполука формули (І) 10,Омг 200,Омг ко Мікрокристалічна целюлоза 23,5мг 43,5Мг

ОО 20 Лактоза водна бООмг 70,Омг

Повідон КЗО 12,5мг 15,Омг с» Крохмалю натрій гліколят 12,5мг 17,Омг

Магнію стеарат 1,5мг 4,Бмг (Вага ядра) 120,Омг 350,Омг 25 Плівкове покриття:

ГФ) Гідроксипропілметилцелюлоза З,Бмг 7,0мг

Ге Поліетиленгліколь 6000 О8мг 1,бмг

Тальк 1,3мг 2,6бмг

Оксид заліза (жовтий) О8мг 1,бмг бо Діоксид титану О8мг 1,бмг

Активний інгредієнт просівають і змішують з мікрокристалічною целюлозою і суміш гранулюють з розчином полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують з крохмалю натрій гліколятом і магнію стеаратом і пресують з отриманням ядер вагою 120 або З5Омг, відповідно. Ядра лакують водним розчином/суспензією згаданого вище 62 плівкового покриття.

Приклад В

Капсули, що містять містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом:

Інгредієнти На капсулу:

Сполука формули (І) 25,Омг

Лактоза 150,Омг

Кукурудзяний крохмаль 20,0мг

Тальк Б,.Омг й й й й

Компоненти просівають, змішують і заповнюють капсули розміру 2.

Приклад С

Розчини для ін'єкцій можуть мати такий склад:

Сполука формули (І) З, Омг

Поліетиленгліколь. 400 150,Омг

Оцтова кислота скільки потрібно до рН 5,0

Вода для ін'єкційних розчинів скільки потрібно до 1,0мл

Активний інгредієнт розчиняють у суміші поліетиленгліколю 400 і води для ін'єкцій (частини). рН доводять до 50 оцтовою кислотою. Об'єм доводять до 1,0мл шляхом додання залишкової кількості води. Розчин фільтрують, заповнюють ампули з використанням відповідного надлишку і стерилізують.

Приклад Ю

М'які желатинові капсули, що містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом: с

Вміст капсул о

Сполука формули (І) Б.Омг

Жовтий воск 8,Омг

Гідрогенізована соєва олія 8,Омг со

Частково гідрогенізовані рослинні олії 34,Омг со

Соєва олія 110,Омг

Вага вмісту капсул 165,Омг с

Желатинова капсула І«о)

Желатин 75,0мг

Гліцерин 8595 32,Омг -

Каротин 83 8,Омг (суха речовина)

Диоксид титану О4мг

Оксид заліза жовтий 11мг «

Активний інгредієнт розчиняють у теплому розплаві інших інгредієнтів і сумішшю заповнюють м'які З с желатинові капсули відповідного розміру. Заповнені м'які желатинові капсули обробляють відповідно до "» звичайних процедур. " Приклад Е

Саше, що містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом: - і Сполука формули (І) 50,Омг б Лактоза, дрібнодисперсний порошок 1015,Омг

Мікрокристалічна целюлоза (АМІСЕЇ РН 102) 1400,Омг іме) Натрійкарбоксиметилцелюлоза 14 Омг

Ге) 50 Полівінілпіролідон. КЗО 10,Омг

Магнію стеарат 10,Омг сю Ароматизатори 1,О0мг

Активний інгредієнт змішують з лактозою, мікрокристалічною целюлозою і натрійкарбоксиметилцелюлозою і гранулюють з сумішшю полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують з магнію стеаратом і ароматизаторами і о заповнюють саше. іме)

Claims

Формула винаходу

1. Сполуки формули (І) б5

Й, ЩО) ї ши Ре ЕЕ Нн 8 де В" являє собою Н або СМ, 0 В? являє собою -С(К 038 7)-(СНоВ?, -С(В3З-СНо-МН-ВУ, -С(В3,87)-СНо-О-В'/; або тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл, при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ», ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен, ВЕ являє собою водень або нижчий алкіл, або ВЗ ї 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -8.3-87- являє собою -(СНо)».в-, В? являє собою Б5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного с 29 вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути о заміщений 1 -3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від о одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або со гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, с нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або («9 гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ», в. В" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, Х являє собою С(ВУ,В9) або 8, « ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, з с п 0, 1 або 2, і їх фармацевтично прийнятні солі.

з

2. Сполуки за п. 1, де В" являє собою Н або СМ, В? являє собою -С(В З273-СНоВ?, -С(ВЕ3,273-СНо-МН-В9, -сС(3,27)-СНо-О-В7; або тетралініл, можливо, -| заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу б алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен, ко КЕ. являє собою водень або нижчий алкіл, або 2) 20 ВЗ Її 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -В3-87- являє собою -(СНо)».в-, с» В? являє собою Б-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути заміщений 1 - З замісниками, 22 незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, ГФ) галоген, СЕз і СМ, 7 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу бо алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або 5) 5-ланковий гетероарил, який може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, 65 нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, ВЕ" являє собою амінофеніл, нафтил або хіноліл, можливо, заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, Х являє собою С(ВУ,ЕУ) або 5, ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, і їх фармацевтично прийнятні солі.

3. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 2, де ВЕ" являє собою СМ.

4. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - З, де Х являє собою -СН»о-.

5. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де К? являє собою -С(К З,К7)-(СНо)-В?, а В? являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, 19 гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО- нижчий алкіл, а ВУ, В і п відповідають визначеним уп. 1.

б. Сполуки за п. 5, де В? являє собою оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, триазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, індоліл, азаіїндоліл, індолініл, амінофеніл або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, піразиніл, піридиніл, морфолініл, піперидиніл і феніл, при цьому вказаний піридиніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген і СЕз, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 сч замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилокси, галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, о а ВЗ ї В" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або В З і 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -К2-К7- являє собою -(СН2)». 5-.

7. Сполуки за п. 6, де во вибирають з групи, що включає 5-метокси-2-метиліндол-1-іл, 5-ціаноіндол-1-іл, Гео) 2-метиліндол-1-іл, 2,3-диметиліндол-1-іл, З-метиліндол-1-іл, 5-броміндол-1-іл, 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-іл, 7-азаіндол-1-іл, 2-азаіндол-1-іл, 5-феніл-2,3-дигідроіндол-1-іл, 5-ціано-2-метиліндол-1-іл, о 2-феніліндол-1-іл, карбазол-О-іл, б-броміндол-1-іл, 7-метиліндол-1-іл, 7-броміндол-1-іл, 4-хлоріндол-1-іл, сем 5,6-диметоксіїндол-1-іл, 5,6-диметокси-3-трифторацетиліндол-1-іл, 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дигідроіндол-1-іл, 4-М,М-диметиламіно- феніл, 3-М,М-диметиламінофеніл, 5-метил-2-фенілоксазол-4-іл, шо 2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, ї- 2-(2-етокси-4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 5-метил-2-фенілтіазол-4-іл, 2-(3-метилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(3,5-диметоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(3-метилфеніл)-5-метилтіазол-4-іл, « 2-(2-етилпіридин-4-іл)-5-метилтіазол-4-іл, 5-метил-2-(5-трифторметилпіридин-2-іл)-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(б6-метилпіридин-З-іл)-тіазол-4-іл, 2-(З-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, - с 2-(2-хлорфеніл)-5-метилоксазол-а4-іл, 2-фенілоксазол-4-іл, 2-фенілтіазол-4-іл, 2-морфолін-4-ілтіазол-4-іл, а 2-піперидин-1-ілтіазол-4-іл, 5-метил-3-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-3-(З--рифторметилфеніл)-піразол-1-іл, "» 5-метил-3-(З-трифторметоксифеніл)-піразол-1-іл, 5-етил-З-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, З-метил-5-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 3-(3-хлорфеніл)-5-метилпіразол-1-іл, З-(3, 4-дихлорфеніл)-5-метилпіразол-1-іл, З-феніл-5-трифторметилпіразол-1-іл, -і 5-ізопропіл-3-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-тіофен-2-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-4-ілпіразол-1-іл, 5-метил-3-(б-метилпіридин-3З-іл)-піразол-1-іл, 5-циклопропіл-З-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-ілпіразол-1-іл, 3-(5-хлорпіридин-3-іл)-5-метилпіразол-1-іл, ко 5-метил-3-піридин-2-ілпіразол-1-іл, З-піридин-3-іл-5о--трифторметилпіразол-1-іл, З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-(/1,2,гриазол-1-іл, З-піридин-3З-іл-о--трифторметил-|1,2,4|-триазол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-іл-І1,2,4|-триазол-1-іл, 2-метил-бензоімідазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-З-ілімідазол-1-іл, (45) 4-фенілімідазол-1-іл, 4-піридин-2-ілімідазол-1-іл, 4-піридин-З-ілімідазол-1-іл, З-фенілпіразол-1-іл, 3-(4-метоксифеніл)-піразол-1-іл, 3-(4-метоксифеніл)-(1,2,4|-триазол-1-іл, 5-метил-З-феніл-|1,2,4|-триазол-1-іл, 2-феніл-1Н-імідазол- д-іл, 5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(З-фтор-4-метилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, о 5-метил-2-(4--рифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл, іме) 5-метил-2-(3-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 60 /1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3З-фторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-метоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(З-етоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дифторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-диметоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З--т-рифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З-трифторметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл, б5 2-(3З-хлор-д-метилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл-2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-д-іл, а ВЗ і в? незалежно один від одного являють собою водень або метил, або В З і В" зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -23-Б7- являє собою -(СНо)».в-.

8. Сполуки за п. 7, де во вибирають з групи, що включає 5-метокси-2-метиліндол-1-іл, 2-метиліндол-1-іл, 2,3-диметиліндол-1-іл, 5-ціано-2-метиліндол-1-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 5-метил-2-фенілоксазол-4-іл, 5-метил-З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-ілпіразол-1-іл, З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-(1,2,Агриазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-З-ілімідазол-1-іл, 4-піридин-З-ілімідазол-1-іл і 5-ціаноіндол-1-іл, а КЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил.

9. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де К? являє собою -С(К3,К7)-СНо-МН-В 5, а КЕ? являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від 79 одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї 27 відповідають визначеним уп. 1.

10. Сполуки за п. 9, де ЕЗ являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає піридиніл, оксадіазоліл і феніл, при цьому вказаний оксадіазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що сч включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, СМ і СЕз, або о Б) тіазоліл або оксадіазоліл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, феніл, бензоїл, фенілізоксазоліл і піридил, при цьому вказаний піридил може бути заміщений нижчим алкілом або галогеном, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, о с) 8Н-індено!|1,2-4|гіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідротіазоло!|5,4-с|Іпіридиніл, Гео) бензотіазоліл, бензооксазоліл або 1Н-бензоіїмідазоліл, при цьому вказаний 1Н-бензоімідазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний 4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридиніл може бути заміщений нижчим см алкілкарбонілом або нижчим алкоксикарбонілом, а ВЗ ї Е7 незалежно один від одного являють собою водень або (Се) нижчий алкіл. їм

11. Сполуки за п. 10, де КЗ вибирають з групи, що включає 5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-фенілпіридин-2-іл, б-фенілпіридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 3-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іл, « 4-(4-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-(3-фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, о-фенілпіридин-2-іЛл, ств) с 5-(3-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-(З--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(4--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл,

. 5-(2--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, ІЗ, З|біпіридиніл-б-іл, 5- и?» (2,4-диметоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 6-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(3-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 6-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(4--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл, -І 6-(2-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(З-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, (2,3|біпіридиніл-б-іл, 6-(2,4-диметоксифеніл)-піридин-2-іл, б-т-толілпіридин-2-іл, 5-фенілпіримідин-2-іл, Ме, 5-(3-метоксифеніл)-піримідин-2-іл, 5-(3-ціанофеніл)-піримідин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піримідин-2-іл, ко 4-(2,4-диметоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-(2-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, бо /4-(3-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 8Н-індено!/1,2-а|-тіазол-2-іл, 5-метил-4-фенілтіазол-2-іл, о 4,5-дифенілтіазол-2-іл, 4-бензоїл-тіазол-2-іл, 4-(4-фторфеніл)-тіазол-2-іл, 4) 4-(4--рифторметилфеніл)-тіазол-2-іл, 4-піридин-2-ілтіазол-2-іл, 4-піридин-4-ілтіазол-2-іл, 5-метил-4-(4--рифторметилфеніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-5-метилтіазол-2-іл, 4-піридин-З-ілтіазол-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазол-2-іл, б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|піридин-2-іл, б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротіазолої|5,4-с|піридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензооксазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл, (Ф) З-феніл-|1,2,Йоксадіазол-5-іл, З-піридин-2-іл-(1,2,Щоксадіазол-5-іл, З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл, ка 3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2,Цоксадіазол-б-іл, З3-(2-хлорпіридин-4-іл)-(1,2,ЩЙоксадіазол-5-іл, 3-(3,5-дихлорфеніл)-(1,2,Доксадіазол-5-іл, во а КЗ ї Е7 незалежно один від одного являють собою водень або метил.

12. Сполуки за п. 171, де КО? вибирають з групи, що включає 5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-фенілпіридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іл, 4-(3-фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло!|5,4-с|Іпіридин-2-іл, 65 бензотіазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл, З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-б-іл, З-піридин-4-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл,

3-(6б-метилпіридин-3-іл)-(1,2,Цоксадіазол-5-іл, а ВЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил.

13. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де К? являє собою -С(К3,К7)-СНо-О-В і К/ являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї 27 відповідають визначеним уп. 1.

14. Сполуки за п. 13, де БК" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1 - З метильними замісниками, а КЗ і 2" незалежно один від одного являють собою водень або метил.

15. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де 22 являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, то заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз.

16. Сполуки за п. 15, де ВК? являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений метоксигрупою.

17. Сполуки за п. 16, де В2 являє собою б-метокситетралін-2-іл.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, вибрана з групи, що включає (25)-1-(42-І5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-іламіно)-ацетил|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно)-1,1-диметилетиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил і (25)-1-(42-І4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. сч

19. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 17, вибрана з групи, що включає (25)-1-442-І5-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і) (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с зо (25)-1-(42-І4-(3-фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-442-І5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с (25)-1-442-(2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(2,3-диметиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ісе) (25)-1-442-І5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно|)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил і ї- (25)-1-4(15)-2-(5-ціаноіндол-1-іл)-1-метилетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі.

20. Сполука за будь-яким з пп. 1 -17, вибрана з групи, що включає (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-З-ілпіразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, з с (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2-ілпіразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил). -піролідин-2-карбонітрил, . (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-ілпіразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, и?» (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З-піридин-З3-іл-(1,2,гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил) -піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-З-ілімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-3-ілімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-пір ме) олідин-2-карбонітрил, ко (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметилетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні сю трил, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трилі Ф) (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин ка -2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. во

21. Спосіб отримання сполуки формули (І), визначеної у будь-якому з пп. 1 - 20, при цьому вказаний спосіб включає проведення реакції сполуки формули (ІІ) б5 йо (І) ся Є ч о зі сполукою В2-МН»; де В", в? і Х відповідають визначеним у п. 1, а М являє собою групу, що відщеплюється, з отриманням згаданої сполуки формули (І), і, можливо, перетворення сполуки формули (І) на 70 фармацевтично прийнятну сіль.

22. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20, отримані способом за п. 21.

23. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1 - 20 ії фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину.

24. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для застосування як терапевтично активних речовин. /5

25. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для застосування як терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М.

26. Спосіб лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР ІМ таких як діабет, неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 людині або тварині. й й й

27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М.

28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для лікування і/або профілактики діабету, неінсулінозалежного цукрового діабету, погіршення толерантності до глюкози, хвороби кишечнику, виразкового сч коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому.

29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або Ге) профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М.

30. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики діабету, неінсулінозалежного цукрового діабету, погіршення толерантності до глюкози, хвороби со зо кишечнику, виразкового коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому. (зе) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се) і - -

с . и? -І (о) іме) (95) сю» іме) 60 б5