UA75370C2 - Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate - Google Patents
Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate Download PDFInfo
- Publication number
- UA75370C2 UA75370C2 UA2003043901A UA2003043901A UA75370C2 UA 75370 C2 UA75370 C2 UA 75370C2 UA 2003043901 A UA2003043901 A UA 2003043901A UA 2003043901 A UA2003043901 A UA 2003043901A UA 75370 C2 UA75370 C2 UA 75370C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridyl
- methyl
- amino
- ethoxy
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 59
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 28
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 58
- VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N 0.000 title claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 57
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- -1 mandelic acid Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229950008364 frentizole Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- VFYWSAUMTSVFFA-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C(SCC1=O)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C(SCC1=O)=O VFYWSAUMTSVFFA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових поліморфних/псев-дополіморфних форм 2 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-ПІридил)аміно) етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату та його стереоізомерів, які мають формулу (1) . Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить нову поліморфну форму або суміш нових поліморфних форм та фармацевтично прийнятний носій. Поліморфні форми за даним винаходом є більш активними як антидіабетичний засіб порівняно з відомим она цей час 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеатом.
ШЕ: о
С ов ОЙлоюю во ТМОМ З (1)
МН -е
СНУ
Х СООоН о;
Даний винахід також стосується способу одержання різних поліморфних/псевдополіморфних 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеатів, які мають формулу (1), наведених нижче. Поліморфні форми, одержані за способом згідно даного винаходу, є більш активними як антидіабетичний засіб. се
Поліморфні форми 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату формули о (1), визначеної вище, зменшують вміст глюкози в крові і дають позитивні результати при ішемічній хворобі серця та атеросклерозі.
З багатьох лікарських засобів, корисних при лікуванні діабетичних захворювань, похідні тіазолідиндіону є широко відомими та розглядаються як набагато більш ефективні компоненти в порівнянні з о сульфонілсечовинами. Стосовно 5-|(4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату, чн що є одним з представників тіазолідиндіонів, який виявив еуглікемічний ефект, повідомлялося в 1988 році групою Вееспат, Великобританія (ЕР 0306228 АТ), і з тих пір ця речовина викликає інтерес в даній галузі. о
Нові поліморфні форми 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату ю формули (1), визначеної вище, є корисними при зниженні ваги тіла і при лікуванні та/або профілактиці таких захворювань, як підвищений кров'яний тиск, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, захворювання в. периферичних судин та пов'язані з ними порушення. Нові поліморфні форми 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) згідно даного винаходу, можуть бути використані при лікуванні певних захворювань нирок, включаючи гломерулонефрит, « гломерулосклероз, нирковий синдром, нефросклероз при підвищеному артеріальному тиску, нефропатію. Нові поліморфні форми 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) т с також корисні при лікуванні та/або профілактиці несприйнятливості до інсуліну (діабет 2 типу), "» несприйнятливості до лептину, зниженої толерантності до глюкози, дисліпідемії, порушень, пов'язаних з " синдромом Х, таких, як підвищений кров'яний тиск, ожиріння, несприйнятливість до інсуліну, ішемічна хвороба серця та інші серцево-судинні порушення. Такі нові поліморфні форми 5-4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|-етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) можуть бути також - корисні як інгібітори альдозоредуктази, для покращення пізнавальних функцій при недоумстві, для лікування сл ускладнень при діабеті, при порушеннях, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, лікуванні псоріазу, полікістозу яєчників (РСОБ5), запальних захворювань кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистрофії, о панкреатиту, атеросклерозу, ретинопатії, ксантоми, запалень та для лікування раку. Нові поліморфні форми -І 20 5-4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сбензилігіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) згідно даного винаходу, корисні при лікуванні та/або профілактиці вищезазначених захворювань в комбінації/сумісно з одним м) або більше інгібіторами коферменту ГМГ КоА редуктази, гіполіпідемічними/гіполіпопротеїнемічними агентами, такими, як похідні фібрової кислоти, нікотинова кислота, холестирамін, колестипол, пробукол.
Останній напрямок, що виник недавнім часом в фармацевтичній промисловості, спрямований на вивчення 2о поліморфізму та дослідження відмінностей в активності різних поліморфних форм лікарського засобу. Термін о поліморфізм згідно даного винаходу стосується різних фізичних форм, кристалічних форм, кристалічних/рідкокристалічних/некристалічних (аморфних) форм. Дане питання викликало найбільший інтерес ю після того, як помітили, що багато антибіотиків, антибактеріальних речовин, транквілізаторів тощо виявляють поліморфізм, і декількалодна поліморфних форм лікарського засобу виявляють чудову біо-корисність і, таким 60 чином, володіють набагато більшою активністю в порівнянні з іншими поліморфами. Сертралін, френтизол, ранітидин, сульфатіазол, індометацин та інші являють собою деякі важливі приклади фармацевтичних препаратів, що виявляють поліморфізм. Поліморфізм лікарських засобів є областю, яка на цей час представляє великий інтерес, що є очевидним з численних виданих патентів. Як деякі з них, можуть бути згадані наступні: патент США 5700820 описує шість поліморфних форм троглітазона, в патенті США 5248699 обговорюється п'ять 65 поліморфних форм хлоргідрату сертраліну, патент ЕР 014590 описує чотири поліморфні форми френтизолу. В патентах ЕР 490648 та ЕР 022527 розглядається поліморфізм в лікарських засобах, в них обговорюються шість поліморфних форм троглітазону, публікація УМО 97/27191 також стосується питання поліморфізму в лікарських засобах.
Європейський патент Мо0306338, міжнародна публікація УМО 94/25026 та заявка на патент США Мо5646169 описують, що за допомогою рентгенівського кристалографічного аналізу були визначені взаємопов'язані конфігурації діастереоіїзомерів, і що готується опис кристалічної та молекулярної структури 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату. Надані відомості не торкаються питання про можливість/спостереження того, що 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітгіазолідин-2,4-діон малеат існує в різних поліморфних 7/0 формах. До цього часу не існує опублікованих робіт, що стосувалися б таких спостережень. Той факт, що поліморфізм 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату не вивчався раніше, разом з присутнім на цей час інтересом в галузі поліморфізму в лікарських засобах, спонукали авторів даного винаходу зайнятися цим дослідженням.
Останнім часом в усьому світі проводяться дослідження з метою запобігання/лікування хронічних ускладнень /5 при діабеті. 5-І4-(2-І(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил|)гіазолідин-2,4-діон малеат розглядається сьогодні як один з найбільш ефективних антидіабетичних лікарських засобів, який, як багатоцільова активна речовина, здійснює вплив не тільки при діабеті, але також сприяє зниженню рівня тригліцеридів і також допомагає при згаданих вище супутніх ускладненнях. Дійсно, вказаний 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеат виступає як другий кандидат на лікарський засіб еуглікемічного класу антидіабетичних ліків.
З метою створення нових поліморфних форм для зниження рівня холестерину та зниження ваги тіла, які володіють корисною дією при лікуванні та/або профілактиці захворювань, пов'язаних з підвищеним рівнем ліпідів, атеросклерозом, захворювань коронарних артерій, синдрому Х, зниженої толерантності до глюкози, несприйнятливості до інсуліну, що призводить до діабету 2 типу та пов'язаним з цим ускладнень при діабеті, сч ов для лікування захворювань, в яких несприйнятливість до інсуліну являє собою патофізіологічний механізм та для лікування підвищеного кров'яного тиску, з покращеною ефективністю, активністю, а також більш низькою і) токсичністю, автори спрямували свої дослідження на одержання нових поліморфних форм, ефективних при лікуванні вищезазначених захворювань. Зусилля в цьому напрямку призвели до одержання поліморфних форм формули (1). о зо Інша мета даного винаходу полягає в розробці поліморфних форм 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил| тіазолідин-2,4-діон о малеату, їх стереоізомерів, їх - фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій з вмістом їх або їх сумішей, які можуть с володіти агоністичною активністю проти РКАКо; та/або РКАКУ, і необов'язково додатково інгібувати ГМГ КоА редуктазу. о
Ще одна мета даного винаходу полягає в розробці нових поліморфних форм ї- 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій з вмістом їх або їх сумішей, які мають підвищену інтенсивність впливу і не володіють токсичною дією або володіють зниженою токсичною дією.
Ще одна мета даного винаходу полягає в розробці способу одержання нових поліморфних форм « 40. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діон малеату, їх стереоізомерів, ше) с фармацевтично прийнятних сольватів. й Ще одна мета даного винаходу полягає в розробці фармацевтичної композиції з вмістом нових поліморфних «» форм 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату, сольвати або їх сумішей в комбінації з придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими середовищами, які звичайно
Застосовуються при приготуванні таких композицій. -і Даний винахід пов'язаний із спостереженням, що 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеат виявляє поліморфізм, про який не іні повідомлялось до цього часу. Поліморфні форми 1, Ії, Ш, ІМ одержують з різних розчинників, подібних до г) етилового спирту, ацетону, метилового спирту та 1,4-діоксану.
За допомогою досліджень рентгенівським дифракційним методом на порошку було знайдено, що форми І, Ії,
Ше Ш, М є кристалічними за своєю природою. о Диференційна скануюча калориметрія поліморфної форми | показує ендотерму плавлення при 100,53 20.
Форма ІІ показує ендотерму плавлення при 127,672С. Форма ІІІ показує ендотерму плавлення при 126,41 та форма ІМ показує ендотерму плавлення при 125,3990.
Всі поліморфні форми виявилися ідентичними в розчині, що є очевидним з даних ядерного магнітного о резонансу (ЯМР), даних УФ-спектрів та мас-спектрів. З іншого боку, методи, що використовуються для вивчення твердих тіл, такі, як диференційна скануюча калориметрія (ДСК), рентгенівська дифрактометрія на порошку їмо) (РДП) та інфрачервона спектроскопія (ІЧ) виявляють відмінності між даними формами.
Рентгенограму дифракційних смуг на порошку одержували на дифрактометрі моделі Кідаки О/Мах 2200, який бо було обладнано горизонтальним гоніометром (49/22 конфігурації. Використовували випромінювання міді
Ко, (Х-1,5418А) та зразок сканували між 3-45 градусами 22.
Для диференційної скануючої калориметрії використовували прилад бПпітадли О05С-50, обладнаний регулятором. Дані оброблялися на персональному комп'ютері з процесором Репійт з використанням програмного забезпечення Зпітад2и ТА-50. Зразки, зважені в алюмінієвих чашках, нагрівали від кімнатної бо температури до 2209С, при цьому швидкість нагріву становила 59С/хв. Порожні алюмінієві чашки використовували для порівняння. При проведенні аналізу комірки ДСК постійно продували сухим азотом, при цьому швидкість продування становила ЗОмл/хв.
Фіг.1 показує типову термограму форми І, одержану при диференційній скануючій калориметрії.
Фіг.2 показує типову термограму форми ІЇ, одержану при диференційній скануючій калориметрії.
Фіг.3 показує типову термограму форми Ії, одержану при диференційній скануючій калориметрії.
Фіг.4 показує типову термограму форми ІМ, одержану при диференційній скануючій калориметрії.
Фіг.5 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми І.
Фіг.6 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми ІІ. 70 Фіг.7 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми ПІ.
Фіг.8 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми ІМ.
На Фіг.9 представлена сумісна діаграма рентгенівських дифрактограм форм І, ІЇ, ПІ, ІМ.
Фіг.10 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою І в броміді калію.
Фіг.11 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою ІІ в броміді калію.
Фіг.12 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою ІІ в броміді калію.
Фіг.13 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою ІМ в броміді калію.
Одним з об'єктів даного винаходу є нова поліморфна форма І 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, що характеризується наступними даними:
ДСК: ендотерма плавлення при 100,532С (починаючи з 88,652С) (Фіг.1).
Рентгенівська дифракція на порошку (229): 10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46, 23,90, 24,04, 24,72, 25,30, 25,98, 27,44, 29,70 (Фіг.5).
ІЧ (см'ї): 3435 (ср), 2997 (сл), 2773 (ср), 1750 (ср), 1701 (с), 1620 (ср), 1510 (ср), 1362 (ср), 1332 (ср), 1237 (сл), 1165 (ср), 864 (с), 764 (сл), 717 (ср), 654 (ср), 540 (сл) (Фіг.10). Ге!
Іншим об'єктом даного винаходу є нова поліморфна форма І (5) 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, що характеризується наступними даними:
ДСК: ендотерма плавлення при 127,672С (починаючи з 123,172С) (Фіг.2).
РДП (29): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 2510, 25,84, 26,72, 27,18, 29,30, «З 29,54, 29,84, 33,26 (Фіг.б). чн
ІЧ (см'): 3424 (сл), 3040 (сл), 2947 (ср), 2720 (ср), 1751 (ср), 1702 (с), 1641 (ср), 1618 (ср), 1574 (сл), 1541 (сл), 1412 (сл), 1382 (сл), 1359 (ср), 1326 (ср), 1265 (сл), 1242 (с), 1213 (сл), 1162 (с), 1067 і. (сл), 1031 (сл), 865 (с), 773 (с), 713 (с), 667 (ср), 576 (сл), 539 (ср) (Фіг.11). ю
Ще одним об'єктом даного винаходу є нова поліморфна форма Ш 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоіїзомери, які мають - формулу І, що характеризується наступними даними:
ДСК: ендотерма плавлення при 126,412С (починаючи з 122,062С) (Фіг.3).
РДП (29): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34, «Ж 33,90 (Фіг.7). З7З 79 ІЧ (см'): 3429 (ср), 2949 (ср), 2738 (ср), 1747 (сл), 1704 (с), 1641 (ср), 1617 (ср), 1513 (с), 1464 с (ср), 1352 (ср), 1244 (с), 1178 (с), 1069 (ср), 862 (сл), 777 (сл), 717 (ср), 657 (ср), 589 (сл) (Фіг.12). ; з Ще одним об'єктом даного винаходу є нова поліморфна форма ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоізомери, які мають 15 формулу І, що характеризується наступними даними: -1 ДСК: ендотерма плавлення при 125,392С (починаючи з 121,032С) (Фіг.4).
РДП (29): 7,40, 8,80, 9,54, 14,98, 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 20,22, 20,48, о 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 2648, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, с 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40, 31,94 (Фіг.8).
ІЧ (см'): 3433 (ср), 2930 (ср), 1753 (сл), 1705 (с), 1642 (сл), 1617 (ср), 1512 (с), 1467 (сл), 1351 7 (ср), 1244 (ср), 1162 (ср), 1061 (сл), 864 (с), 765 (с), 714 (сл), 658 (ср), 526 (сл) (Фіг.13). о Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми ( 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітгіазолідин-2,4-діон малеату, який має формулу 10Ї, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розчинення в етанолі; іФ) (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; ко (ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми ! 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон бо малеату.
Ще одним об'єктом о даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми ІІ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням 65 Відомих способів та розчинення в ацетоні; (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю;
(ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми 1! 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилі|ітіазолідин-2,4-діон малеату.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми ЇЇ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розчинення в метанолі; 70 (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; (ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми І 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон малеату.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми М 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розчинення в 1,4-діоксані; (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; (ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми ІМ 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон малеату.
Стереоіїзомери сполук, які входять в обсяг даного винаходу, можуть бути одержані при використанні реагентів в їх чистій енантіомерній формі відповідно до способу, що дозволяє таку можливість, або вони можуть сч бути одержані при взаємодії реагентів в присутності каталізаторів в їх чистій енантіомерній формі, або шляхом розділення сумішей стереоізомерів звичайними способами. Деякі переважні способи включають використання і) мікробного розділення. Розділення діастереомерних солей відбувається там, де це може бути застосовано, за допомогою хіральних кислот, таких як мигдалева кислота, сульфокамфокислота, винна кислота, молочна кислота та подібні до них, або за допомогою хіральних основ, таких як бруцин, хінінові алкалоїди та їх о зо похідні, та подібних речовин. Звичайно застосовувані способи описані Юадцез еї аІ. у виданні "Епапіотегв,
Касетайевз апа Кевзоїшіоп" (УУПеу | Іпіегесіепсе, 1981)). Для перетворення кислоти на амід можуть - застосовуватися звичайні умови перебігу реакцій, діастереоїзомери можуть розділятися або за допомогою со фракційної кристалізації, або за допомогою хроматографії та стереоїзомери сполуки формули (1) можуть бути одержані гідролізом чистого діастереомерного аміду. о
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить будь-яку поліморфну форму від | до ї-
ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату формули (1), та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить суміш будь-яких поліморфних форм від ! до ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату формули (1), та « Фармацевтично прийнятний носій. в с Фармацевтична композиція може мати звичайну форму, таку як таблетки, капсули, порошки, сиропи, розчини, . суспензії і тому подібне, може містити речовини, що надають певного запаху, підсолоджувачі і таке інше, такі а речовини можуть міститися в придатних твердих або рідких носіях, або розріджувачах або придатних стерильних середовищах для того, щоб одержувати розчини або суспензії, придатні для ін'єкцій. Подібні композиції звичайно містять від 1 до 2595, переважно від 1 до 1595 по вазі активного компонента, а решта композиції являє -І собою фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі або розчинники.
Поліморфні форми формули (1), визначені вище, в клінічних умовах застосовувались на ссавцях, включаючи о людину, з використанням при цьому перорального, назального, пульмонарного, трансдермального або 2) парентерального, ректального, із сповільненим вивільненням, підшкірного, внутрішньовенного, ВНнутрішньоуретрального, внутрішньом'язового, інтраназального шляху введення, або через очні розчини, мазі.
Ш- Введення пероральним шляхом є переважним, оскільки воно є більш зручним і виключає можливі больові о відчуття і подразнення, що виникають при ін'єкції. Однак, в тому випадку, якщо пацієнт не може проковтнути ліки або спостерігається погане всмоктування після перорального введення, спричинене хворобою або іншим порушенням, то необхідно вводити ліки парентерально. Денна доза становить приблизно від 0,01 до 10Омг/кг ов Ваги тіла пацієнта або переважно від 0,01 до приблизно ЗОмг/кг ваги тіла, незалежно від шляху введення, при цьому ліки застосовуються або одноразово, або в кілька прийомів. Однак, оптимальна доза для лікування (Ф, конкретного пацієнта буде визначатися лікарем, відповідальним за лікування, звичайно спочатку застосовуються ка маленькі дози, які потім збільшуються, і таким чином визначається найбільш придатна доза.
Придатні фармацевтично прийнятні носії являють собою тверді наповнювачі або розріджувачі та стерильні бо Водні чи органічні розчинники. Активний компонент присутній в таких фармацевтичних композиціях в кількості, достатній для забезпечення бажаної дози, в інтервалі, обумовленому вище. Таким чином, для перорального введення поліморфна форма може змішуватися з придатним твердим або рідким носієм або розріджувачем для того, щоб одержати капсули, таблетки, порошки, сиропи, розчини, суспензії і тому подібне. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові компоненти, такі як підсолоджувачі, ароматизатори, 65 наповнювачі і тому подібне Для парентерального введення поліморфні форми можуть змішуватися з стерильним водним або органічним середовищем для того, щоб одержувати розчини або суспензії, придатні для ін'єкції. Наприклад, можуть застосовуватися розчини в кунжутній або арахісовій олії, водний пропіленгліколь тощо, а також водні розчини фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, розчинних у воді, або солей з основами цих сполук. Також для ін'єкцій можуть застосовуватися водні розчини, в яких активний компонент розчинений в полігідроксильованій рициновій олії. Розчини, приготовані таким чином, можуть далі вводитися внутрішньовенно, інтраперитонеально, підшкірно або внутрішньомуязово, при цьому внутрішньом'язове введення є переважним для людей.
Для назального введення композиція може містити поліморфні форми даного винаходу, розчинені або суспендовані в рідкому носії, зокрема, у водному носії. Застосовується така композиція у вигляді аерозолю. 70 Носій може містити добавки, такі як агенти для підвищення розчинності, тобто пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, підсилювачі всмоктування, такі як лецитин (фосфатидилхолін) або циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени.
Таблетки, драже або капсули з вмістом тальку та/або зв'язуючої речовини, яке містить вуглеводи або щось подібне, є найбільш придатними для будь-якого перорального застосування. Переважно, щоб носії для таблеток, /5 драже або капсул включали лактозу, кукурудзяний та/або картопляний крохмаль. Можна використовувати сироп або еліксир у випадках, коли можна застосовувати підсолоджений наповнювач.
Нижче наводиться приклад типового способу таблетування.
Приклад таблетування: дляююв ов, / 8) кукурудвяний крохмаль зог / Фжтетнняню карбоксиметилцелюлоза (Бстеаратматю Пе см щі | 1 збогна 1000 таблеток | о)
Компоненти 1-3 рівномірно змішують з водою та гранулюють після висушування при зниженому тиску.
Компоненти 4 і 5 ретельно перемішують з гранулами, пресують таблетувальною машиною та одержують 1000 таблеток, де кожна таблетка містить ЗОмг активного компоненту. о їч- /усрюораткальцю ОБГ. Фо іляююя ог ю /ю кувувудояний крохмаль 3ог. зв | Буполівінілпіролідон З М /стеаратматю 1 17 | гоогна 000 таблеток
Компоненти 1-4 рівномірно зволожують водним розчином компоненту 5 та гранулюють після висушування ч при зниженому тиску. Далі додають компонент 6, гранули пресують таблетувальною машиною та одержують о, с 1000 таблеток, де кожна таблетка містить ЗОмг активного компоненту. "» Даний винахід детально описаний в наведених нижче прикладах, які наводяться лише для ілюстрації, і ніяким " чином не повинні толкуватися як обмежуючі обсяг винаходу.
Приклад 1
Суміш /5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил тіазолідин-2,4-діон малеату (бог, 0,19М) та - малеїнової кислоти (22,8г, 0,19М) нагрівають із зворотним холодильником при перемішуванні в ізопропанолі сл (1,0л) до тих пір, поки не утвориться прозорий розчин (1-2 години). Реакційній масі дозволяють охолонути до кімнатної температури при перемішуванні на протязі 15-20 годин. Білу або білу з відтінком кристалічну о речовину відфільтровують, промивають ізопропанолом (Зх 100мл) та петролейним ефіром (2х100мл), висушують -І 20 до одержання білої або білої з відтінком речовини (84,5г, вихід 9290).
Приклад 2 с 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, описаним в прикладі 1, додають до 1Омл етанолу і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Прозорому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на протязі 18 29 ГОДИН для того, щоб одержати поліморфну форму І
Ф! 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, Кк) виходом 809 та чистотою 29990. о Приклад З 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, 60 описаним в прикладі 1, додають до 5Омл ацетону і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на протязі 18 годин для того, щоб одержати поліморфну форму | /5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил|ітіазолідин-2,4-діон малеату, з виходом 6090 та чистотою 29996.
Приклад 4 бо 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, описаним в прикладі І, додають до 1Омл метанолу і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Прозорому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на протязі 18 годин для того, щоб одержати поліморфну форму Ш 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, Кк) виходом 7590 та чистотою »9990.
Приклад 5 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, описаним в прикладі 1, додають до ТОмл 1,4-діоксану і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Прозорому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на 7/о протязі 18 годин для того, щоб одержати поліморфну форму ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, Кк) виходом 7090 та чистотою 29990.
Claims (18)
1. Поліморфна форма ! 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил|)гіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І м мно ше щі сан мно» СНУ й у соон а с Щі І І о та її стереоіїзомери, які характеризуються ендотермою плавлення при 100,53 «С (починаючи з 88,6522) за даними диференційної скануючої калориметрії (ДСК).
2. Поліморфна форма за п.1, яка характеризується рентгенівською дифрактограмою на порошку (РДП), що містить піки при (29): 10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46, 23,90, 24,4, «є 24,72, 25,30, 25,98, 27,44 та 29,70.
З. Поліморфна форма за п.1, яка характеризується спектром 14 поглинання з піками: 3435, 2997, 2773, 1750, - 1701, 1620, 1510, 1362, 1332, 1237, 1165, 864, 764, 717, 654 та 540 см". со
4. Поліморфна форма за п.1, яка характеризується тим, що її виготовлення включає наступні стадії: ю () змішування 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)тіазолідин-2,4-діон малеату з етанолом і нагрівання з утворенням розчину, - (ії) фільтрацію розчину та охолодження до кімнатної температури; та (її) виділення кристалів форми ! 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)тіазолідин-2,4-діон малеату. «
5. Поліморфна форма І! 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу ші с , в у; п м мно - е спон | мно» - сн що у соон с о о та її стереоіїзомери, які характеризуються наступними даними ДСК: ендотерма плавлення при 127,67 С (починаючи з 123,1725). -і
6. Поліморфна форма за п. 5, яка характеризується тим, що має піки РДП (зві: 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 62 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84, 26,72, 27,18, 29,30, 29,54, 29,84 та 33,26.
7. Поліморфна форма за п.5, яка характеризується тим, що має піки спектра 14 поглинання: 3424, 3040, 2947, 2720, 1751, 1702, 1641, 1618, 1574, 1541, 1412, 1382, 1359, 1326, 1265, 1242, 1213, 1162, 1067, 1031, 865, 773, 713, 667, 576 та 539 см". Ге!
8. Поліморфна форма за п. 5, яка характеризується тим, що її виготовлення включає наступні стадії: () змішування 5-І4-(2-І(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з ацетоном і ко нагрівання з утворенням розчину, (і) фільтрацію розчину та охолодження до кімнатної температури; та 60 (її) виділення кристалів форми !!/ 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діон малеату.
9. Поліморфна форма ПІ 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу б5 ві - о І соон "Ми ння в: Ше | | мно» сь а у соон о та її стереоіїзомери, які характеризуються наступними даними ДСК: ендотерма плавлення при 126,41 ФС 70 (починаючи з 122,062С).
10. Поліморфна форма за п. 9, яка характеризується тим, що має піки РДП (хв): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34 та 33,90.
11. Поліморфна форма за п. 9, яка характеризується тим, що має піки спектра 14 поглинання: 3429, 2949,
75. 2738, 1747, 1704, 1641, 1617, 1513, 1464, 1352, 1244, 1117, 1069, 862, 777, 717, 657 та 589 см".
12. Поліморфна форма за п. 9, яка характеризується тим, що її виготовлення включає наступні стадії: () змішування 5-(4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату з метанолом і нагрівання з утворенням розчину, (і) фільтрацію розчину та охолодження до кімнатної температури; та (її) виділення кристалів форми ПП 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діон малеату.
13. Поліморфна форма ІМ 5-І4-І2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу ві | о Кон і соон о Мм'тщ ше: 8 мно» СНУ до у соон «в) о к та її стереоіїзомери, які характеризуються наступними даними ДСК: ендотерма плавлення при 125,39 сс (починаючи з 121,032С). і
14. Поліморфна форма за п.13, яка характеризується тим, що має піки РДП (хв): 7,40, 8,80, 9,54, 14,98, ю 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 2022, 2048, 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, чн 23,96, 24,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40 та 31,94.
15. Поліморфна форма за п.13, яка характеризується тим, що має піки спектра 14 поглинання: 3433, 2930, 1753, 1705, 1642, 1617, 1512, 1467, 1351, 1244, 1162, 1061, 864, 765, 714, 658 та 526 см". «
16. Поліморфна форма за п.13, яка характеризується тим, що її виготовлення містить наступні стадії: шщ с () змішування 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з 14 й діоксаном і нагрівання з утворенням розчину, «» (ії) фільтрацію розчину та охолодження до кімнатної температури; та (її) виділення кристалів форми ІМ 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діон малеату. -І
17. Застосування поліморфної форми за будь-яким з пп. 1, 5, 9 або 13 для виготовлення ліків для лікування несприйнятливості до інсуліну. і-й
18. Фармацевтична композиція, що містить поліморфну форму за будь-яким з пп. 1, 5, 9 або 13. (95) - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN805MA2000 | 2000-09-26 | ||
| PCT/US2001/029896 WO2002026737A1 (en) | 2000-09-26 | 2001-09-25 | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75370C2 true UA75370C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=34308054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003043901A UA75370C2 (en) | 2000-09-26 | 2001-09-25 | Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20030082541A (uk) |
| CN (1) | CN1222524C (uk) |
| AU (1) | AU2001291232B8 (uk) |
| IL (1) | IL155036A (uk) |
| RU (1) | RU2286345C2 (uk) |
| UA (1) | UA75370C2 (uk) |
-
2001
- 2001-09-25 CN CNB018174302A patent/CN1222524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 RU RU2003112226/04A patent/RU2286345C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 AU AU2001291232A patent/AU2001291232B8/en not_active Ceased
- 2001-09-25 UA UA2003043901A patent/UA75370C2/uk unknown
- 2001-09-25 KR KR10-2003-7004329A patent/KR20030082541A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-23 IL IL155036A patent/IL155036A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001291232B8 (en) | 2006-12-21 |
| CN1222524C (zh) | 2005-10-12 |
| AU2001291232B2 (en) | 2006-11-16 |
| CN1535271A (zh) | 2004-10-06 |
| KR20030082541A (ko) | 2003-10-22 |
| IL155036A (en) | 2011-11-30 |
| RU2286345C2 (ru) | 2006-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7772264B2 (en) | Salt and polymorphs of a DPPIV inhibitor | |
| CZ2003864A3 (cs) | Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a způsob jejich přípravy | |
| NO320574B1 (no) | Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. | |
| UA75370C2 (en) | Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate | |
| US7241895B2 (en) | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| IL154278A (en) | 5 - [4 - [2 - (N - methyl - N - (2 - pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine - 2, 4 - discussion (-) D Tartrate, their preparation and use in the preparation of drugs | |
| WO2002028857A1 (en) | Polymorphs of pioglitazone hydrochloride and their use as antidiabetics | |
| US20040242658A1 (en) | Amorphous form of rosiglitazone maleate and process for preparation thereof | |
| JP4634716B2 (ja) | ５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形 | |
| AU2001292028B2 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| AU2001262550B2 (en) | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione hydriodide as pharmaceutical | |
| WO2024140868A1 (zh) | 三环化合物的晶型及其用途 | |
| AU2001292034B2 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| EP1307448A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| AU2001291232A1 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| KR20070116188A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| KR20070113328A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| KR20070116189A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| WO2003050111A1 (en) | Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative | |
| IL154274A (en) | 5– [4 - [2 - (N - methyl - N - (2 - pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine - 4, 2 - discussion, (+) L Tartrate, their preparation and use in the preparation of drugs |