UA75370C2 - Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate - Google Patents
Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate Download PDFInfo
- Publication number
- UA75370C2 UA75370C2 UA2003043901A UA2003043901A UA75370C2 UA 75370 C2 UA75370 C2 UA 75370C2 UA 2003043901 A UA2003043901 A UA 2003043901A UA 2003043901 A UA2003043901 A UA 2003043901A UA 75370 C2 UA75370 C2 UA 75370C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridyl
- methyl
- amino
- ethoxy
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 59
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 28
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 58
- VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N 0.000 title claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 57
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- -1 mandelic acid Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229950008364 frentizole Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- VFYWSAUMTSVFFA-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C(SCC1=O)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C(SCC1=O)=O VFYWSAUMTSVFFA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується нових поліморфних/псев-дополіморфних форм 2 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-ПІридил)аміно) етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату та його стереоізомерів, які мають формулу (1) . Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить нову поліморфну форму або суміш нових поліморфних форм та фармацевтично прийнятний носій. Поліморфні форми за даним винаходом є більш активними як антидіабетичний засіб порівняно з відомим она цей час 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеатом.The present invention relates to new polymorphic/pseudo-polymorphic forms of 2 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-PYridyl)amino) ethoxy|benzylhiazolidine-2,4-dione maleate and its stereoisomers, which have the formula (1 ). The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a new polymorphic form or a mixture of new polymorphic forms and a pharmaceutically acceptable carrier. The polymorphic forms according to the present invention are more active as an antidiabetic agent compared to the currently known 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate).
ШЕ: оSHE: Oh
С ов ОЙлоюю во ТМОМ З (1)S ov OYloyyu in TMOM Z (1)
МН -еMN -e
СНУSNU
Х СООоН о;Х СОООН о;
Даний винахід також стосується способу одержання різних поліморфних/псевдополіморфних 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеатів, які мають формулу (1), наведених нижче. Поліморфні форми, одержані за способом згідно даного винаходу, є більш активними як антидіабетичний засіб. сеThe present invention also relates to a method of obtaining various polymorphic/pseudopolymorphic 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleates having the formula (1) below Polymorphic forms obtained by the method according to this invention are more active as an antidiabetic agent.
Поліморфні форми 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату формули о (1), визначеної вище, зменшують вміст глюкози в крові і дають позитивні результати при ішемічній хворобі серця та атеросклерозі.Polymorphic forms of 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate of the formula (1), defined above, reduce the content of glucose in the blood and give positive results in coronary heart disease and atherosclerosis.
З багатьох лікарських засобів, корисних при лікуванні діабетичних захворювань, похідні тіазолідиндіону є широко відомими та розглядаються як набагато більш ефективні компоненти в порівнянні з о сульфонілсечовинами. Стосовно 5-|(4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату, чн що є одним з представників тіазолідиндіонів, який виявив еуглікемічний ефект, повідомлялося в 1988 році групою Вееспат, Великобританія (ЕР 0306228 АТ), і з тих пір ця речовина викликає інтерес в даній галузі. оAmong the many drugs useful in the treatment of diabetic diseases, thiazolidinedione derivatives are widely known and considered to be much more effective components compared to sulfonylureas. Regarding 5-|(4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylhiazolidine-2,4-dione maleate), which is one of the representatives of thiazolidinediones, which showed a euglycemic effect, it was reported in in 1988 by the Veespat group, Great Britain (ER 0306228 AT), and since then this substance has been of interest in this field.
Нові поліморфні форми 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату ю формули (1), визначеної вище, є корисними при зниженні ваги тіла і при лікуванні та/або профілактиці таких захворювань, як підвищений кров'яний тиск, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, захворювання в. периферичних судин та пов'язані з ними порушення. Нові поліморфні форми 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) згідно даного винаходу, можуть бути використані при лікуванні певних захворювань нирок, включаючи гломерулонефрит, « гломерулосклероз, нирковий синдром, нефросклероз при підвищеному артеріальному тиску, нефропатію. Нові поліморфні форми 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) т с також корисні при лікуванні та/або профілактиці несприйнятливості до інсуліну (діабет 2 типу), "» несприйнятливості до лептину, зниженої толерантності до глюкози, дисліпідемії, порушень, пов'язаних з " синдромом Х, таких, як підвищений кров'яний тиск, ожиріння, несприйнятливість до інсуліну, ішемічна хвороба серця та інші серцево-судинні порушення. Такі нові поліморфні форми 5-4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|-етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) можуть бути також - корисні як інгібітори альдозоредуктази, для покращення пізнавальних функцій при недоумстві, для лікування сл ускладнень при діабеті, при порушеннях, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, лікуванні псоріазу, полікістозу яєчників (РСОБ5), запальних захворювань кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистрофії, о панкреатиту, атеросклерозу, ретинопатії, ксантоми, запалень та для лікування раку. Нові поліморфні форми -І 20 5-4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сбензилігіазолідин-2,4-діон малеату формули (1) згідно даного винаходу, корисні при лікуванні та/або профілактиці вищезазначених захворювань в комбінації/сумісно з одним м) або більше інгібіторами коферменту ГМГ КоА редуктази, гіполіпідемічними/гіполіпопротеїнемічними агентами, такими, як похідні фібрової кислоти, нікотинова кислота, холестирамін, колестипол, пробукол.New polymorphic forms of 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate) of the formula (1) defined above are useful in reducing body weight and in the treatment and/or prevention of diseases such as high blood pressure, coronary heart disease, atherosclerosis, stroke, peripheral vascular disease and related disorders. New polymorphic forms of 5-I4-(2-IM-methyl) -M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate of formula (1) according to this invention can be used in the treatment of certain kidney diseases, including glomerulonephritis, "glomerulosclerosis, renal syndrome, nephrosclerosis with increased arterial pressure, nephropathy. New polymorphic forms of 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate of the formula (1)) are also useful in the treatment of and/ or prevention of insulin resistance (type 2 diabetes), leptin resistance, reduced glucose tolerance, dyslipidemia, disorders, "associated" with syndrome X, such as high blood pressure, obesity, insulin resistance, coronary heart disease and other cardiovascular disorders. Such new polymorphic forms of 5-4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|-ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate of formula (1) may also be useful as aldose reductase inhibitors , to improve cognitive functions in dementia, to treat other complications in diabetes, in disorders associated with the activation of endothelial cells, treatment of psoriasis, polycystic ovaries (RSOB5), inflammatory bowel diseases, osteoporosis, myotonic dystrophy, pancreatitis, atherosclerosis, retinopathy , xanthomas, inflammations and for the treatment of cancer. New polymorphic forms -I 20 5-4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Benzylhiazolidine-2,4-dione maleate of formula (1) according to this invention, useful in treatment and/or prevention of the above-mentioned diseases in combination/compatible with one m) or more HMG CoA reductase coenzyme inhibitors, hypolipidemic/hypolipoproteinemic agents, such as derivatives of fibric acid, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol.
Останній напрямок, що виник недавнім часом в фармацевтичній промисловості, спрямований на вивчення 2о поліморфізму та дослідження відмінностей в активності різних поліморфних форм лікарського засобу. Термін о поліморфізм згідно даного винаходу стосується різних фізичних форм, кристалічних форм, кристалічних/рідкокристалічних/некристалічних (аморфних) форм. Дане питання викликало найбільший інтерес ю після того, як помітили, що багато антибіотиків, антибактеріальних речовин, транквілізаторів тощо виявляють поліморфізм, і декількалодна поліморфних форм лікарського засобу виявляють чудову біо-корисність і, таким 60 чином, володіють набагато більшою активністю в порівнянні з іншими поліморфами. Сертралін, френтизол, ранітидин, сульфатіазол, індометацин та інші являють собою деякі важливі приклади фармацевтичних препаратів, що виявляють поліморфізм. Поліморфізм лікарських засобів є областю, яка на цей час представляє великий інтерес, що є очевидним з численних виданих патентів. Як деякі з них, можуть бути згадані наступні: патент США 5700820 описує шість поліморфних форм троглітазона, в патенті США 5248699 обговорюється п'ять 65 поліморфних форм хлоргідрату сертраліну, патент ЕР 014590 описує чотири поліморфні форми френтизолу. В патентах ЕР 490648 та ЕР 022527 розглядається поліморфізм в лікарських засобах, в них обговорюються шість поліморфних форм троглітазону, публікація УМО 97/27191 також стосується питання поліморфізму в лікарських засобах.The last trend that emerged recently in the pharmaceutical industry is aimed at studying 2o polymorphism and researching differences in the activity of various polymorphic forms of the drug. The term polymorphism according to this invention refers to different physical forms, crystalline forms, crystalline/liquid crystalline/non-crystalline (amorphous) forms. This question has aroused the greatest interest since it was noticed that many antibiotics, antibacterial substances, tranquilizers, etc. show polymorphism, and several polymorphic forms of the drug show excellent bioavailability and thus possess much greater activity compared to other polymorphs. . Sertraline, frentizole, ranitidine, sulfathiazole, indomethacin, and others are some important examples of pharmaceuticals exhibiting polymorphism. Drug polymorphism is an area of great interest at this time, as is evident from the numerous patents issued. As some of them, the following may be mentioned: US patent 5700820 describes six polymorphic forms of troglitazone, US patent 5248699 discusses five 65 polymorphic forms of sertraline hydrochloride, EP patent 014590 describes four polymorphic forms of frentizole. Patents EP 490648 and EP 022527 consider polymorphism in medicinal products, they discuss six polymorphic forms of troglitazone, UMO publication 97/27191 also deals with the issue of polymorphism in medicinal products.
Європейський патент Мо0306338, міжнародна публікація УМО 94/25026 та заявка на патент США Мо5646169 описують, що за допомогою рентгенівського кристалографічного аналізу були визначені взаємопов'язані конфігурації діастереоіїзомерів, і що готується опис кристалічної та молекулярної структури 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату. Надані відомості не торкаються питання про можливість/спостереження того, що 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітгіазолідин-2,4-діон малеат існує в різних поліморфних 7/0 формах. До цього часу не існує опублікованих робіт, що стосувалися б таких спостережень. Той факт, що поліморфізм 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату не вивчався раніше, разом з присутнім на цей час інтересом в галузі поліморфізму в лікарських засобах, спонукали авторів даного винаходу зайнятися цим дослідженням.European patent Мо0306338, international publication UMO 94/25026 and US patent application Мо5646169 describe that the interrelated configurations of diastereoisomers have been determined by X-ray crystallographic analysis, and that a description of the crystal and molecular structure of 5-I4-(2-IM-methyl) is being prepared -M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate The information provided does not address the possibility/observation that 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl )amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate exists in various polymorphic 7/0 forms. To date, there are no published papers dealing with such observations. The fact that the polymorphism of 5-I4-(2-(IM -methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylhiazolidine-2,4-dione maleate has not been studied before, together with the current interest in the field of polymorphism in medicinal products, prompted the authors of this invention to engage in this research.
Останнім часом в усьому світі проводяться дослідження з метою запобігання/лікування хронічних ускладнень /5 при діабеті. 5-І4-(2-І(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил|)гіазолідин-2,4-діон малеат розглядається сьогодні як один з найбільш ефективних антидіабетичних лікарських засобів, який, як багатоцільова активна речовина, здійснює вплив не тільки при діабеті, але також сприяє зниженню рівня тригліцеридів і також допомагає при згаданих вище супутніх ускладненнях. Дійсно, вказаний 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеат виступає як другий кандидат на лікарський засіб еуглікемічного класу антидіабетичних ліків.Recently, research is being conducted all over the world to prevent/treat chronic complications /5 in diabetes. 5-I4-(2-I(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl|)hiazolidine-2,4-dione maleate is considered today as one of the most effective antidiabetic drugs, which, as a multipurpose active substance, exerts an effect not only in diabetes, but also helps to reduce the level of triglycerides and also helps in the above-mentioned concomitant complications. benzylthiazolidine-2,4-dione maleate acts as a second drug candidate in the euglycemic class of antidiabetic drugs.
З метою створення нових поліморфних форм для зниження рівня холестерину та зниження ваги тіла, які володіють корисною дією при лікуванні та/або профілактиці захворювань, пов'язаних з підвищеним рівнем ліпідів, атеросклерозом, захворювань коронарних артерій, синдрому Х, зниженої толерантності до глюкози, несприйнятливості до інсуліну, що призводить до діабету 2 типу та пов'язаним з цим ускладнень при діабеті, сч ов для лікування захворювань, в яких несприйнятливість до інсуліну являє собою патофізіологічний механізм та для лікування підвищеного кров'яного тиску, з покращеною ефективністю, активністю, а також більш низькою і) токсичністю, автори спрямували свої дослідження на одержання нових поліморфних форм, ефективних при лікуванні вищезазначених захворювань. Зусилля в цьому напрямку призвели до одержання поліморфних форм формули (1). о зо Інша мета даного винаходу полягає в розробці поліморфних форм 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил| тіазолідин-2,4-діон о малеату, їх стереоізомерів, їх - фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій з вмістом їх або їх сумішей, які можуть с володіти агоністичною активністю проти РКАКо; та/або РКАКУ, і необов'язково додатково інгібувати ГМГ КоА редуктазу. оIn order to create new polymorphic forms for lowering cholesterol and reducing body weight, which have a beneficial effect in the treatment and/or prevention of diseases associated with increased lipid levels, atherosclerosis, coronary artery disease, X syndrome, reduced glucose tolerance, intolerance to insulin, leading to type 2 diabetes and related diabetic complications, agents for the treatment of diseases in which insulin resistance is the pathophysiological mechanism and for the treatment of elevated blood pressure, with improved efficacy, activity, and also lower i) toxicity, the authors directed their research to obtain new polymorphic forms effective in the treatment of the above-mentioned diseases. Efforts in this direction led to obtaining polymorphic forms of formula (1). Another purpose of this invention is to develop polymorphic forms of 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl| thiazolidine-2,4-dione o maleate, their stereoisomers, their - pharmaceutically acceptable solvates and pharmaceutical compositions containing them or their mixtures, which can possess agonistic activity against РКАКо; and/or РКАКУ, and optionally additionally inhibit HMG CoA reductase.
Ще одна мета даного винаходу полягає в розробці нових поліморфних форм ї- 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій з вмістом їх або їх сумішей, які мають підвищену інтенсивність впливу і не володіють токсичною дією або володіють зниженою токсичною дією.Another purpose of this invention is to develop new polymorphic forms of y-5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyluthiazolidine-2,4-dione maleate, their stereoisomers, their pharmaceutically acceptable solvates and pharmaceutical compositions containing them or their mixtures, which have an increased intensity of influence and do not have a toxic effect or have a reduced toxic effect.
Ще одна мета даного винаходу полягає в розробці способу одержання нових поліморфних форм « 40. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діон малеату, їх стереоізомерів, ше) с фармацевтично прийнятних сольватів. й Ще одна мета даного винаходу полягає в розробці фармацевтичної композиції з вмістом нових поліморфних «» форм 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату, сольвати або їх сумішей в комбінації з придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими середовищами, які звичайноAnother purpose of this invention is to develop a method for obtaining new polymorphic forms of "40. 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl)hiazolidine-2,4-dione maleate, their stereoisomers, s) with pharmaceutically acceptable solvates. Another purpose of this invention is to develop a pharmaceutical composition containing new polymorphic "" forms of 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylhiazolidine-2,4-dione maleate, solvates or mixtures thereof in combination with suitable carriers, solvents, diluents and other media which are usually
Застосовуються при приготуванні таких композицій. -і Даний винахід пов'язаний із спостереженням, що 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеат виявляє поліморфізм, про який не іні повідомлялось до цього часу. Поліморфні форми 1, Ії, Ш, ІМ одержують з різних розчинників, подібних до г) етилового спирту, ацетону, метилового спирту та 1,4-діоксану.They are used in the preparation of such compositions. -i The present invention is connected with the observation that 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate reveals a polymorphism that has not been reported before Polymorphic forms 1, 11, 11, 11 are obtained from various solvents, similar to d) ethyl alcohol, acetone, methyl alcohol and 1,4-dioxane.
За допомогою досліджень рентгенівським дифракційним методом на порошку було знайдено, що форми І, Ії,With the help of studies using the X-ray diffraction method on powder, it was found that forms I, II,
Ше Ш, М є кристалічними за своєю природою. о Диференційна скануюча калориметрія поліморфної форми | показує ендотерму плавлення при 100,53 20.She Sh, M are crystalline in nature. o Differential scanning calorimetry of the polymorphic form | shows the melting endotherm at 100.53 20.
Форма ІІ показує ендотерму плавлення при 127,672С. Форма ІІІ показує ендотерму плавлення при 126,41 та форма ІМ показує ендотерму плавлення при 125,3990.Form II shows the melting endotherm at 127.672C. Form III shows a melting endotherm at 126.41 and Form IM shows a melting endotherm at 125.3990.
Всі поліморфні форми виявилися ідентичними в розчині, що є очевидним з даних ядерного магнітного о резонансу (ЯМР), даних УФ-спектрів та мас-спектрів. З іншого боку, методи, що використовуються для вивчення твердих тіл, такі, як диференційна скануюча калориметрія (ДСК), рентгенівська дифрактометрія на порошку їмо) (РДП) та інфрачервона спектроскопія (ІЧ) виявляють відмінності між даними формами.All polymorphic forms were identical in solution, which is evident from nuclear magnetic resonance (NMR) data, UV spectra and mass spectra. On the other hand, techniques used to study solids such as differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffractometry (XRD) and infrared spectroscopy (IR) reveal differences between these forms.
Рентгенограму дифракційних смуг на порошку одержували на дифрактометрі моделі Кідаки О/Мах 2200, який бо було обладнано горизонтальним гоніометром (49/22 конфігурації. Використовували випромінювання мідіAn X-ray pattern of diffraction bands on the powder was obtained on a Kidaka O/Mach 2200 diffractometer, which was equipped with a horizontal goniometer (49/22 configuration. Copper radiation was used
Ко, (Х-1,5418А) та зразок сканували між 3-45 градусами 22.Co., (X-1.5418A) and the sample was scanned between 3-45 degrees 22.
Для диференційної скануючої калориметрії використовували прилад бПпітадли О05С-50, обладнаний регулятором. Дані оброблялися на персональному комп'ютері з процесором Репійт з використанням програмного забезпечення Зпітад2и ТА-50. Зразки, зважені в алюмінієвих чашках, нагрівали від кімнатної бо температури до 2209С, при цьому швидкість нагріву становила 59С/хв. Порожні алюмінієві чашки використовували для порівняння. При проведенні аналізу комірки ДСК постійно продували сухим азотом, при цьому швидкість продування становила ЗОмл/хв.For differential scanning calorimetry, a BPPitadly O05S-50 device equipped with a regulator was used. The data were processed on a personal computer with a Repeat processor using Zpitad2y TA-50 software. Samples weighed in aluminum cups were heated from room temperature to 2209С, while the heating rate was 59С/min. Empty aluminum cups were used for comparison. During the analysis, the DSC cells were constantly purged with dry nitrogen, while the purge rate was 3 ml/min.
Фіг.1 показує типову термограму форми І, одержану при диференційній скануючій калориметрії.Fig. 1 shows a typical thermogram of form I obtained by differential scanning calorimetry.
Фіг.2 показує типову термограму форми ІЇ, одержану при диференційній скануючій калориметрії.Fig. 2 shows a typical thermogram of form II obtained by differential scanning calorimetry.
Фіг.3 показує типову термограму форми Ії, одержану при диференційній скануючій калориметрії.Fig. 3 shows a typical thermogram of form Ii obtained by differential scanning calorimetry.
Фіг.4 показує типову термограму форми ІМ, одержану при диференційній скануючій калориметрії.Fig. 4 shows a typical thermogram of the IM form obtained by differential scanning calorimetry.
Фіг.5 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми І.Fig. 5 shows a characteristic X-ray diffractogram of form I.
Фіг.6 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми ІІ. 70 Фіг.7 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми ПІ.Fig. 6 shows a characteristic X-ray diffractogram of form II. 70 Fig. 7 shows a characteristic X-ray diffractogram of form PI.
Фіг.8 зображує характерну рентгенівську дифрактограму форми ІМ.Fig. 8 shows a characteristic X-ray diffractogram of the IM form.
На Фіг.9 представлена сумісна діаграма рентгенівських дифрактограм форм І, ІЇ, ПІ, ІМ.Fig. 9 presents a compatible diagram of X-ray diffractograms of forms I, II, PI, IM.
Фіг.10 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою І в броміді калію.Fig. 10 shows a typical spectrum of absorption of infrared rays by form I in potassium bromide.
Фіг.11 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою ІІ в броміді калію.Fig. 11 shows a typical spectrum of absorption of infrared rays by form II in potassium bromide.
Фіг.12 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою ІІ в броміді калію.Fig. 12 shows a typical spectrum of absorption of infrared rays by form II in potassium bromide.
Фіг.13 показує типовий спектр поглинання інфрачервоних променів формою ІМ в броміді калію.Fig. 13 shows a typical spectrum of absorption of infrared rays by the form of IM in potassium bromide.
Одним з об'єктів даного винаходу є нова поліморфна форма І 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, що характеризується наступними даними:One of the objects of this invention is a new polymorphic form I of 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate and its stereoisomers, which have the formula I , characterized by the following data:
ДСК: ендотерма плавлення при 100,532С (починаючи з 88,652С) (Фіг.1).DSC: melting endotherm at 100.532С (starting from 88.652С) (Fig. 1).
Рентгенівська дифракція на порошку (229): 10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46, 23,90, 24,04, 24,72, 25,30, 25,98, 27,44, 29,70 (Фіг.5).X-ray powder diffraction (229): 10.90, 14.54, 15.96, 18.46, 18.60, 19.76, 20.72, 21.84, 22.36, 22.46, 23, 90, 24.04, 24.72, 25.30, 25.98, 27.44, 29.70 (Fig. 5).
ІЧ (см'ї): 3435 (ср), 2997 (сл), 2773 (ср), 1750 (ср), 1701 (с), 1620 (ср), 1510 (ср), 1362 (ср), 1332 (ср), 1237 (сл), 1165 (ср), 864 (с), 764 (сл), 717 (ср), 654 (ср), 540 (сл) (Фіг.10). Ге!IR (cm): 3435 (we), 2997 (sl), 2773 (we), 1750 (we), 1701 (w), 1620 (we), 1510 (we), 1362 (we), 1332 (we ), 1237 (sl), 1165 (sl), 864 (s), 764 (sl), 717 (sl), 654 (sl), 540 (sl) (Fig. 10). Gee!
Іншим об'єктом даного винаходу є нова поліморфна форма І (5) 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, що характеризується наступними даними:Another object of this invention is a new polymorphic form of I (5) 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate and its stereoisomers, which have formula I, characterized by the following data:
ДСК: ендотерма плавлення при 127,672С (починаючи з 123,172С) (Фіг.2).DSC: melting endotherm at 127.672С (starting from 123.172С) (Fig. 2).
РДП (29): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 2510, 25,84, 26,72, 27,18, 29,30, «З 29,54, 29,84, 33,26 (Фіг.б). чнRDP (29): 8.90, 15.40, 18.06, 19.20, 22.30, 23.40, 23.62, 24.80, 2510, 25.84, 26.72, 27.18 , 29.30, "Z 29.54, 29.84, 33.26 (Fig. b). chn
ІЧ (см'): 3424 (сл), 3040 (сл), 2947 (ср), 2720 (ср), 1751 (ср), 1702 (с), 1641 (ср), 1618 (ср), 1574 (сл), 1541 (сл), 1412 (сл), 1382 (сл), 1359 (ср), 1326 (ср), 1265 (сл), 1242 (с), 1213 (сл), 1162 (с), 1067 і. (сл), 1031 (сл), 865 (с), 773 (с), 713 (с), 667 (ср), 576 (сл), 539 (ср) (Фіг.11). юIR (cm'): 3424 (sl), 3040 (sl), 2947 (sr), 2720 (sr), 1751 (sr), 1702 (s), 1641 (sr), 1618 (sr), 1574 (sr) , 1541 (sl), 1412 (sl), 1382 (sl), 1359 (sr), 1326 (sr), 1265 (sl), 1242 (s), 1213 (sl), 1162 (s), 1067 and. (sl), 1031 (sl), 865 (s), 773 (s), 713 (s), 667 (sr), 576 (sl), 539 (sr) (Fig. 11). yu
Ще одним об'єктом даного винаходу є нова поліморфна форма Ш 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоіїзомери, які мають - формулу І, що характеризується наступними даними:Another object of this invention is the new polymorphic form Ш 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylhiazolidine-2,4-dione maleate and its stereoisomers, which have the formula And characterized by the following data:
ДСК: ендотерма плавлення при 126,412С (починаючи з 122,062С) (Фіг.3).DSC: melting endotherm at 126.412С (starting from 122.062С) (Fig. 3).
РДП (29): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34, «Ж 33,90 (Фіг.7). З7З 79 ІЧ (см'): 3429 (ср), 2949 (ср), 2738 (ср), 1747 (сл), 1704 (с), 1641 (ср), 1617 (ср), 1513 (с), 1464 с (ср), 1352 (ср), 1244 (с), 1178 (с), 1069 (ср), 862 (сл), 777 (сл), 717 (ср), 657 (ср), 589 (сл) (Фіг.12). ; з Ще одним об'єктом даного винаходу є нова поліморфна форма ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітіазолідин-2,4-діон малеату та її стереоізомери, які мають 15 формулу І, що характеризується наступними даними: -1 ДСК: ендотерма плавлення при 125,392С (починаючи з 121,032С) (Фіг.4).RDP (29): 4.60, 8.46, 9.24, 14.98, 15.86, 17.02, 18.60, 21.92, 23.50, 25.00, 25.44, 26 ,00, 26.38, 28.34, "Ж 33.90 (Fig. 7). З7Z 79 IR (cm'): 3429 (sr), 2949 (sr), 2738 (sr), 1747 (sl), 1704 (s), 1641 (sr), 1617 (sr), 1513 (s), 1464 s (sr), 1352 (sr), 1244 (s), 1178 (s), 1069 (sr), 862 (sl), 777 (sl), 717 (sr), 657 (sr), 589 (sl) (Fig .12). ; with Another object of this invention is a new polymorphic form IM 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylthiazolidine-2,4-dione maleate and its stereoisomers, which have 15 formula I, characterized by the following data: -1 DSC: melting endotherm at 125.392С (starting from 121.032С) (Fig. 4).
РДП (29): 7,40, 8,80, 9,54, 14,98, 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 20,22, 20,48, о 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 2648, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, с 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40, 31,94 (Фіг.8).RDP (29): 7.40, 8.80, 9.54, 14.98, 15.32, 15.82, 16.90, 17.70, 18.40, 18.54, 19.08, 19 ,72, 20,22, 20,48, o 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 2648, 27,00, 27.58, 27.94, 28.34, 28.54, 28.84, s 29.10, 29.86, 30.02, 30.40, 30.52, 30.84, 31.40, 31 .94 (Fig. 8).
ІЧ (см'): 3433 (ср), 2930 (ср), 1753 (сл), 1705 (с), 1642 (сл), 1617 (ср), 1512 (с), 1467 (сл), 1351 7 (ср), 1244 (ср), 1162 (ср), 1061 (сл), 864 (с), 765 (с), 714 (сл), 658 (ср), 526 (сл) (Фіг.13). о Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми ( 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилітгіазолідин-2,4-діон малеату, який має формулу 10Ї, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розчинення в етанолі; іФ) (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; ко (ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми ! 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон бо малеату.IR (cm'): 3433 (sr), 2930 (sr), 1753 (sr), 1705 (s), 1642 (sr), 1617 (sr), 1512 (s), 1467 (sr), 1351 7 (sr ), 1244 (sr), 1162 (sr), 1061 (sl), 864 (s), 765 (s), 714 (sl), 658 (sr), 526 (sl) (Fig. 13). o Another object of this invention is a method of obtaining a new polymorphic form (5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzylithiazolidine-2,4-dione maleate), which has the formula 10Y, the characteristics of which are described above, which includes the following stages: () synthesis of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate with using known methods and dissolving in ethanol; (i) (i) heating the solution on a steam bath until the solids are completely dissolved; (ii) filtering the clear solution and cooling to room temperature for 18 hours; (m) isolation of the obtained form of 5-14-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl)ylhiazolidine-2,4-dione maleate.
Ще одним об'єктом о даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми ІІ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням 65 Відомих способів та розчинення в ацетоні; (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю;Another object of this invention is a method of obtaining a new polymorphic form II of 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyluthiazolidine-2,4-dione maleate, which has the formula I , the characteristics of which are described above, which includes the following stages: () synthesis of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate using 65 of known methods and dissolution in acetone; (i) heating the solution on a steam bath until the solids are completely dissolved;
(ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми 1! 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензилі|ітіазолідин-2,4-діон малеату.(ii) filtering the clear solution and cooling to room temperature for 18 hours; (m) allocation of the received form 1! 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl|thiazolidine-2,4-dione maleate).
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми ЇЇ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розчинення в метанолі; 70 (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; (ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми І 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон малеату.Another object of this invention is a method of obtaining a new polymorphic form of HER 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyluthiazolidine-2,4-dione maleate, having the formula I, the characteristics of which are described above, including the following stages: () synthesis of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate using known methods and dissolution in methanol; 70 (i) heating the solution on a steam bath until the solids are completely dissolved; (ii) filtering the clear solution and cooling to room temperature for 18 hours; (m) isolation of the obtained form I 5 -I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/uihiazolidine-2,4-dione maleate).
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання нової поліморфної форми М 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої описані вище, що включає наступні стадії: () синтез 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розчинення в 1,4-діоксані; (і) нагрівання розчину на паровій бані до тих пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; (ії) фільтрація прозорого розчину та охолодження до кімнатної температури на протязі 18 годин; (м) виділення одержаної форми ІМ 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон малеату.Another object of this invention is a method of obtaining a new polymorphic form of M 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyliuthiazolidine-2,4-dione maleate, which has the formula I, the characteristics of which are described above, including the following stages: () synthesis of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate using known methods and dissolving in 1,4-dioxane; (i) heating the solution on a steam bath until the solids are completely dissolved; (ii) filtering the clear solution and cooling to room temperature for 18 hours; (m) isolation of the resulting form IM 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/uihiazolidine-2,4-dione maleate).
Стереоіїзомери сполук, які входять в обсяг даного винаходу, можуть бути одержані при використанні реагентів в їх чистій енантіомерній формі відповідно до способу, що дозволяє таку можливість, або вони можуть сч бути одержані при взаємодії реагентів в присутності каталізаторів в їх чистій енантіомерній формі, або шляхом розділення сумішей стереоізомерів звичайними способами. Деякі переважні способи включають використання і) мікробного розділення. Розділення діастереомерних солей відбувається там, де це може бути застосовано, за допомогою хіральних кислот, таких як мигдалева кислота, сульфокамфокислота, винна кислота, молочна кислота та подібні до них, або за допомогою хіральних основ, таких як бруцин, хінінові алкалоїди та їх о зо похідні, та подібних речовин. Звичайно застосовувані способи описані Юадцез еї аІ. у виданні "Епапіотегв,Stereoisomers of the compounds included in the scope of this invention can be obtained by using reagents in their pure enantiomeric form in accordance with a method that allows this possibility, or they can be obtained by reacting reagents in the presence of catalysts in their pure enantiomeric form, or by separation of mixtures of stereoisomers by conventional methods. Some preferred methods include the use of i) microbial separation. Separation of diastereomeric salts takes place, where applicable, with chiral acids such as mandelic acid, sulfocamphoic acid, tartaric acid, lactic acid, and the like, or with chiral bases such as brucine, quinine alkaloids, and their derivatives. derivatives and similar substances. Commonly used methods are described by Yuadzez ei AI. in the edition "Epapiotegv,
Касетайевз апа Кевзоїшіоп" (УУПеу | Іпіегесіепсе, 1981)). Для перетворення кислоти на амід можуть - застосовуватися звичайні умови перебігу реакцій, діастереоїзомери можуть розділятися або за допомогою со фракційної кристалізації, або за допомогою хроматографії та стереоїзомери сполуки формули (1) можуть бути одержані гідролізом чистого діастереомерного аміду. оKasetayevz apa Kevzoishiop" (UUPeu | Ipiegesiepse, 1981)). For the conversion of an acid into an amide, the usual reaction conditions can be applied, the diastereoisomers can be separated either by fractional crystallization or by chromatography, and the stereoisomers of the compounds of formula (1) can be obtained by hydrolysis of the pure diastereomeric amide
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить будь-яку поліморфну форму від | до ї-The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing any polymorphic form from | to her-
ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату формули (1), та фармацевтично прийнятний носій.IM 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyluthiazolidine-2,4-dione maleate of formula (1), and a pharmaceutically acceptable carrier.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить суміш будь-яких поліморфних форм від ! до ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон малеату формули (1), та « Фармацевтично прийнятний носій. в с Фармацевтична композиція може мати звичайну форму, таку як таблетки, капсули, порошки, сиропи, розчини, . суспензії і тому подібне, може містити речовини, що надають певного запаху, підсолоджувачі і таке інше, такі а речовини можуть міститися в придатних твердих або рідких носіях, або розріджувачах або придатних стерильних середовищах для того, щоб одержувати розчини або суспензії, придатні для ін'єкцій. Подібні композиції звичайно містять від 1 до 2595, переважно від 1 до 1595 по вазі активного компонента, а решта композиції являє -І собою фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі або розчинники.The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a mixture of any polymorphic forms from ! to IM 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione maleate of formula (1), and "Pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition can have a conventional form, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions. suspensions and the like, may contain substances imparting a certain smell, sweeteners and the like, such substances may be contained in suitable solid or liquid carriers, or diluents or suitable sterile media in order to obtain solutions or suspensions suitable for other actions Such compositions usually contain from 1 to 2595, preferably from 1 to 1595 by weight of the active component, and the rest of the composition is -I is a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent.
Поліморфні форми формули (1), визначені вище, в клінічних умовах застосовувались на ссавцях, включаючи о людину, з використанням при цьому перорального, назального, пульмонарного, трансдермального або 2) парентерального, ректального, із сповільненим вивільненням, підшкірного, внутрішньовенного, ВНнутрішньоуретрального, внутрішньом'язового, інтраназального шляху введення, або через очні розчини, мазі.The polymorphic forms of formula (1), defined above, have been clinically used in mammals, including humans, using oral, nasal, pulmonary, transdermal or 2) parenteral, rectal, sustained-release, subcutaneous, intravenous, intraurethral, internal Ulcer, intranasal route of administration, or through eye solutions, ointments.
Ш- Введення пероральним шляхом є переважним, оскільки воно є більш зручним і виключає можливі больові о відчуття і подразнення, що виникають при ін'єкції. Однак, в тому випадку, якщо пацієнт не може проковтнути ліки або спостерігається погане всмоктування після перорального введення, спричинене хворобою або іншим порушенням, то необхідно вводити ліки парентерально. Денна доза становить приблизно від 0,01 до 10Омг/кг ов Ваги тіла пацієнта або переважно від 0,01 до приблизно ЗОмг/кг ваги тіла, незалежно від шляху введення, при цьому ліки застосовуються або одноразово, або в кілька прийомів. Однак, оптимальна доза для лікування (Ф, конкретного пацієнта буде визначатися лікарем, відповідальним за лікування, звичайно спочатку застосовуються ка маленькі дози, які потім збільшуються, і таким чином визначається найбільш придатна доза.Ш- Administration by oral route is preferable, as it is more convenient and excludes possible painful sensations and irritations arising during the injection. However, if the patient is unable to swallow the medication or there is poor absorption after oral administration due to illness or other impairment, then parenteral administration is required. The daily dose is from about 0.01 to 10Omg/kg of body weight of the patient or preferably from 0.01 to about ZOmg/kg of body weight, regardless of the route of administration, while the medicine is used either once or in several doses. However, the optimal dose for the treatment (F) of a particular patient will be determined by the doctor responsible for the treatment, usually at first small doses are used, which are then increased, and thus the most suitable dose is determined.
Придатні фармацевтично прийнятні носії являють собою тверді наповнювачі або розріджувачі та стерильні бо Водні чи органічні розчинники. Активний компонент присутній в таких фармацевтичних композиціях в кількості, достатній для забезпечення бажаної дози, в інтервалі, обумовленому вище. Таким чином, для перорального введення поліморфна форма може змішуватися з придатним твердим або рідким носієм або розріджувачем для того, щоб одержати капсули, таблетки, порошки, сиропи, розчини, суспензії і тому подібне. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові компоненти, такі як підсолоджувачі, ароматизатори, 65 наповнювачі і тому подібне Для парентерального введення поліморфні форми можуть змішуватися з стерильним водним або органічним середовищем для того, щоб одержувати розчини або суспензії, придатні для ін'єкції. Наприклад, можуть застосовуватися розчини в кунжутній або арахісовій олії, водний пропіленгліколь тощо, а також водні розчини фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, розчинних у воді, або солей з основами цих сполук. Також для ін'єкцій можуть застосовуватися водні розчини, в яких активний компонент розчинений в полігідроксильованій рициновій олії. Розчини, приготовані таким чином, можуть далі вводитися внутрішньовенно, інтраперитонеально, підшкірно або внутрішньомуязово, при цьому внутрішньом'язове введення є переважним для людей.Suitable pharmaceutically acceptable carriers are solid excipients or diluents and sterile aqueous or organic solvents. The active component is present in such pharmaceutical compositions in an amount sufficient to provide the desired dose in the interval specified above. Thus, for oral administration, the polymorph form may be mixed with a suitable solid or liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions, and the like. Pharmaceutical compositions may, if desired, contain additional components such as sweeteners, flavorings, fillers, and the like. For parenteral administration, polymorphic forms may be mixed with a sterile aqueous or organic medium to obtain solutions or suspensions suitable for injection. For example, solutions in sesame or peanut oil, aqueous propylene glycol, etc., as well as aqueous solutions of pharmaceutically acceptable acid addition salts, soluble in water, or salts with bases of these compounds can be used. Aqueous solutions in which the active component is dissolved in polyhydroxylated castor oil can also be used for injections. Solutions prepared in this way can be further administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, or intramuscularly, with intramuscular administration being preferred for humans.
Для назального введення композиція може містити поліморфні форми даного винаходу, розчинені або суспендовані в рідкому носії, зокрема, у водному носії. Застосовується така композиція у вигляді аерозолю. 70 Носій може містити добавки, такі як агенти для підвищення розчинності, тобто пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, підсилювачі всмоктування, такі як лецитин (фосфатидилхолін) або циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени.For nasal administration, the composition may contain polymorphic forms of this invention, dissolved or suspended in a liquid carrier, in particular, in an aqueous carrier. This composition is used in the form of an aerosol. 70 The carrier may contain additives such as solubilizing agents such as propylene glycol, surfactants, absorption enhancers such as lecithin (phosphatidylcholine) or cyclodextrin, or preservatives such as parabens.
Таблетки, драже або капсули з вмістом тальку та/або зв'язуючої речовини, яке містить вуглеводи або щось подібне, є найбільш придатними для будь-якого перорального застосування. Переважно, щоб носії для таблеток, /5 драже або капсул включали лактозу, кукурудзяний та/або картопляний крохмаль. Можна використовувати сироп або еліксир у випадках, коли можна застосовувати підсолоджений наповнювач.Tablets, dragees or capsules containing talc and/or a binder containing carbohydrates or the like are most suitable for any oral use. Preferably, the carriers for tablets, dragees or capsules include lactose, corn and/or potato starch. A syrup or elixir can be used in cases where a sweetened filler can be used.
Нижче наводиться приклад типового способу таблетування.Below is an example of a typical pilling method.
Приклад таблетування: дляююв ов, / 8) кукурудвяний крохмаль зог / Фжтетнняню карбоксиметилцелюлоза (Бстеаратматю Пе см щі | 1 збогна 1000 таблеток | о)Example of tableting: дляююв ов, / 8) corn starch zog / Fzhtetnnianu carboxymethylcellulose (Bstearatmatyu Pe sm shchi | 1 zbogna 1000 tablets | o)
Компоненти 1-3 рівномірно змішують з водою та гранулюють після висушування при зниженому тиску.Components 1-3 are evenly mixed with water and granulated after drying under reduced pressure.
Компоненти 4 і 5 ретельно перемішують з гранулами, пресують таблетувальною машиною та одержують 1000 таблеток, де кожна таблетка містить ЗОмг активного компоненту. о їч- /усрюораткальцю ОБГ. Фо іляююя ог ю /ю кувувудояний крохмаль 3ог. зв | Буполівінілпіролідон З М /стеаратматю 1 17 | гоогна 000 таблетокComponents 4 and 5 are thoroughly mixed with granules, pressed with a tableting machine and 1000 tablets are obtained, where each tablet contains ZOmg of the active component. about food / usruoratkaltsyu OBG. Fo ilyayuyuya og yu /yu kuvuvudoyanyi starch 3og. zv | Bupolyvinylpyrrolidone with M/stearate 1 17 | googna 000 tablets
Компоненти 1-4 рівномірно зволожують водним розчином компоненту 5 та гранулюють після висушування ч при зниженому тиску. Далі додають компонент 6, гранули пресують таблетувальною машиною та одержують о, с 1000 таблеток, де кожна таблетка містить ЗОмг активного компоненту. "» Даний винахід детально описаний в наведених нижче прикладах, які наводяться лише для ілюстрації, і ніяким " чином не повинні толкуватися як обмежуючі обсяг винаходу.Components 1-4 are evenly moistened with an aqueous solution of component 5 and granulated after drying h under reduced pressure. Next, component 6 is added, the granules are pressed by a tableting machine and 1,000 tablets are obtained, where each tablet contains ZOmg of the active component. The present invention is described in detail in the following examples, which are provided for illustration purposes only and should in no way be construed as limiting the scope of the invention.
Приклад 1Example 1
Суміш /5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил тіазолідин-2,4-діон малеату (бог, 0,19М) та - малеїнової кислоти (22,8г, 0,19М) нагрівають із зворотним холодильником при перемішуванні в ізопропанолі сл (1,0л) до тих пір, поки не утвориться прозорий розчин (1-2 години). Реакційній масі дозволяють охолонути до кімнатної температури при перемішуванні на протязі 15-20 годин. Білу або білу з відтінком кристалічну о речовину відфільтровують, промивають ізопропанолом (Зх 100мл) та петролейним ефіром (2х100мл), висушують -І 20 до одержання білої або білої з відтінком речовини (84,5г, вихід 9290).A mixture of /5-I(4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyl thiazolidine-2,4-dione maleate (boh, 0.19M)) and maleic acid (22, 8g, 0.19M) is heated under reflux with stirring in isopropanol (1.0L) until a clear solution is formed (1-2 hours). The reaction mass is allowed to cool to room temperature with stirring for 15-20 The white or off-white crystalline substance is filtered off, washed with isopropanol (3x100ml) and petroleum ether (2x100ml), dried -I 20 to obtain a white or off-white substance (84.5g, yield 9290).
Приклад 2 с 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, описаним в прикладі 1, додають до 1Омл етанолу і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Прозорому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на протязі 18 29 ГОДИН для того, щоб одержати поліморфну форму ІExample 2 with 1g. 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate, obtained according to the method described in example 1) is added to 1 Oml of ethanol and heated on a steam bath until the solid is completely dissolved.The clear solution is allowed to cool to room temperature over 18 29 HOURS to obtain polymorph I
Ф! 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, Кк) виходом 809 та чистотою 29990. о Приклад З 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, 60 описаним в прикладі 1, додають до 5Омл ацетону і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на протязі 18 годин для того, щоб одержати поліморфну форму | /5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензил|ітіазолідин-2,4-діон малеату, з виходом 6090 та чистотою 29996.F! 5-I4-(2-IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyliuthiazolidine-2,4-dione maleate, Kk) with a yield of 809 and a purity of 29990. o Example C 1g. 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate, obtained according to the method described in example 1) is added to 5 Oml of acetone and heated on a steam bath until the solid is completely dissolved. The solution is allowed to cool to room temperature over 18 hours to give the polymorph | /5-I4-(2-(1N-methyl-M-(2-pyridyl) amino|ethoxy|benzyl|thiazolidine-2,4-dione maleate, with a yield of 6090 and a purity of 29996.
Приклад 4 бо 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, описаним в прикладі І, додають до 1Омл метанолу і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Прозорому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на протязі 18 годин для того, щоб одержати поліморфну форму Ш 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, Кк) виходом 7590 та чистотою »9990.Example 4 because 1g. 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate, obtained according to the method described in example I) is added to 1 ml of methanol and heated on a steam bath until the solid is completely dissolved.The clear solution is allowed to cool to room temperature over 18 hours to give the polymorph Ш 5-I4-(2-N-methyl-N-(2-pyridyl)amino| ethoxy|benzyluthiazolidine-2,4-dione maleate, Kk) with a yield of 7590 and a purity of »9990.
Приклад 5 1г. 5-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|Сензилігіазолідин-2,4-діон малеату, одержаного за способом, описаним в прикладі 1, додають до ТОмл 1,4-діоксану і нагрівають на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина повністю не розчиниться. Прозорому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури на 7/о протязі 18 годин для того, щоб одержати поліморфну форму ІМ 5-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-піридил)аміно|етокси|бензиліутіазолідин-2,4-діон малеату, Кк) виходом 7090 та чистотою 29990.Example 5 1g. 5-I4-(2-(IM-methyl-M-(2-pyridyl)amino|ethoxy|Censiligiazolidine-2,4-dione maleate, obtained by the method described in example 1) is added to TOml of 1,4-dioxane and heated on a steam bath until the solid is completely dissolved. The clear solution is allowed to cool to room temperature at 7°C over 18 hours to give the polymorph IM 5-I4-(2-IM-methyl-M- (2-pyridyl)amino|ethoxy|benzyliuthiazolidine-2,4-dione maleate, Kk) with a yield of 7090 and a purity of 29990.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN805MA2000 | 2000-09-26 | ||
| PCT/US2001/029896 WO2002026737A1 (en) | 2000-09-26 | 2001-09-25 | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75370C2 true UA75370C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=34308054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003043901A UA75370C2 (en) | 2000-09-26 | 2001-09-25 | Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20030082541A (en) |
| CN (1) | CN1222524C (en) |
| AU (1) | AU2001291232B8 (en) |
| IL (1) | IL155036A (en) |
| RU (1) | RU2286345C2 (en) |
| UA (1) | UA75370C2 (en) |
-
2001
- 2001-09-25 KR KR10-2003-7004329A patent/KR20030082541A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 UA UA2003043901A patent/UA75370C2/en unknown
- 2001-09-25 CN CNB018174302A patent/CN1222524C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 AU AU2001291232A patent/AU2001291232B8/en not_active Ceased
- 2001-09-25 RU RU2003112226/04A patent/RU2286345C2/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-23 IL IL155036A patent/IL155036A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL155036A (en) | 2011-11-30 |
| RU2286345C2 (en) | 2006-10-27 |
| AU2001291232B2 (en) | 2006-11-16 |
| AU2001291232B8 (en) | 2006-12-21 |
| CN1222524C (en) | 2005-10-12 |
| KR20030082541A (en) | 2003-10-22 |
| CN1535271A (en) | 2004-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7772264B2 (en) | Salt and polymorphs of a DPPIV inhibitor | |
| CZ2003864A3 (en) | Novel polymorphous forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione-maleate and process of their preparation | |
| NO320574B1 (en) | Polymorph of 5- (4- (2- (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2,4-dione-maleic acid salt, use and method of preparation thereof, and pharmaceutical composition. | |
| UA75370C2 (en) | Polymorphic forms of 5-[4-[2(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2.4-dione maleate | |
| US7241895B2 (en) | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| IL154278A (en) | 5 - [4 - [2- (n - methyl - n - (2 - pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] thiazolidine - 2, 4 - dione, d (-) tartrates, their preparation and use thereof in the preparation of medicaments | |
| WO2002028857A1 (en) | Polymorphs of pioglitazone hydrochloride and their use as antidiabetics | |
| JP4634716B2 (en) | A novel crystalline form of 5- [4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione potassium salt | |
| AU2001292028B2 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| AU2001262550B2 (en) | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione hydriodide as pharmaceutical | |
| WO2024140868A1 (en) | Crystal form of tricyclic compound and use thereof | |
| AU2001292034B2 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| EP1307448A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| AU2001291232A1 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| KR20070116188A (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| KR20070113328A (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| KR20070116189A (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| WO2003050111A1 (en) | Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative | |
| IL154274A (en) | 5 - [4 - [2 - (n - methyl - n - (2 - pyridyl) amino) ethoxy] benzyl] - thiazolidine - 2, 4 - dione, l (+) tartrates, their preparation and use thereof in the preparation of medicaments |