UA75074C2 - Method for the electroenzymatic production of 2,3-dihydroxyphenyl derivatives and method foe electrochemical regeneration of nad(p)h from nad(p)+ - Google Patents
Method for the electroenzymatic production of 2,3-dihydroxyphenyl derivatives and method foe electrochemical regeneration of nad(p)h from nad(p)+ Download PDFInfo
- Publication number
- UA75074C2 UA75074C2 UA20021210153A UA20021210153A UA75074C2 UA 75074 C2 UA75074 C2 UA 75074C2 UA 20021210153 A UA20021210153 A UA 20021210153A UA 20021210153 A UA20021210153 A UA 20021210153A UA 75074 C2 UA75074 C2 UA 75074C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- concentration
- rhodium
- mas
- hydride
- oxidation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- -1 2,3-dihydroxyphenyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 108010053948 2-hydroxybiphenyl 3-monooxygenase Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 28
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 16
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000002097 pentamethylcyclopentadienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 abstract 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- YKOQAAJBYBTSBS-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2,3-diol Chemical group OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O YKOQAAJBYBTSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710163168 Flavin-dependent monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 101710091169 Thiol-specific monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical class OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXZHXVOMCGZDS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzene-1,3-diol Chemical group OC1=CC=CC(O)=C1C1=CC=CC=C1 UPXZHXVOMCGZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108090000698 Formate Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 108010058646 cyclohexanone oxygenase Proteins 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 150000002211 flavins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 108010060537 putidaredoxin Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M zinc;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Zn+2].[O-][P+]([O-])=O CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Hybrid Cells (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу, що включає опосередковану електрохімічну регенерацію МАС(Р)Н з
МАСД(Р)", який, наприклад, утворюється при відновному розщепленні кисню, що каталізується ферментами.
Відповідний винаходові спосіб електрохімічної регенерації може, зокрема, знайти застосування в рамках електроферментативних взаємодій, що проходять за участю МАС(Р)Н, зокрема, при окисних ферментативних перетвореннях субстратів при дії монооксигеназ. Зокрема, об'єктом винаходу є електроферментативний спосіб одержання 2,3-дигідроксифенільних похідних, який каталізується монооксигеназами. 70 Біокаталітичні реакції набувають дедалі більшого значення в лабораторному органічному синтезі та в численних галузях промислового застосування. Зокрема, високі регіо- та стереоселективності, звичайні для ферментативних взаємодій, що протікають одночасно в м'яких умовах з високим виходом, роблять їх привабливими інструментами в плануванні синтезів. На відміну від гідролітичних ферментів, що вже знаходять багатопланове застосування, використання окисно-відновних ферментів для енантіоселективного відновлення 9 та для хемо-, регіо- та енантіоселективних окиснення, незважаючи на їх високий синтетичний потенціал, поширене ще не дуже широко. В основі цього лежить, насамперед, проблема ефективної регенерації кофактора, що не знайшла дотепер задовільного рішення. Поряд з усталеними способами регенерації кофакторів за участю спряжених ферментів |Та, б, в, г| були також розроблені та поширені на МАД(Р)"- і МАО(Р)Н-залежні ферменти електрохімічні способи регенерації (га, б, в). Перевага опосередкованої електрохімічної регенерації кофактора полягає в тому, що для цього потрібний тільки фермент, який бере участь в утворенні продукту, і завдяки цьому стає зайвою оптимізація подвійної ферментної системи, яка часто досягається з великими труднощами. Крім того, при цьому можна відмовитися також від косубстрату.
Монооксигенази мають важливе синтетичне значення, оскільки вони можуть регіо- та стереоселективно сч вбудовувати кисневі функціональні групи у відповідні субстрати. Для цього вони мають потребу в молекулярному кисні, О-О-зв'язок якого піддається відновному розщепленню з утворенням води |За, б). Нативні (о) кофактори монооксигеназ МАЮОН або МАОРН дають необхідні для цього відновні еквіваленти. Способи, які проводилися до сьогоднішнього дня іп міго за участю монооксигеназ як ферментів, що каталізують утворення продукту, базуються на регенерації кофактора в спряженому ферментативному процесі з використанням - форміатдегідрогенази (да, 6 (для МАОН або, відповідно, МАОРН) або глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (5) для (МАОРН). -
Кеїра та ін. (10) описують спосіб електрохімічної регенерації путидаредоксину, природного партнера о цитохром-СУР-101-монооксигенази (Е.С.1.14.15.1), в окисно-відновній реакції. Для цього запропоноване застосування спеціального електрода з оксиду олова з доданням сурми, що підходить тільки для відновлення Іс) зв Ппутидаредоксину. М
Неї та ін. (8) описують біокаталітичне одержання З3-фенілпірокатехіну з використанням непошкоджених клітин ЕзсПпегіспіа соїї УМ 101 (рНОТ 461). Цей рекомбінантний мікроорганізм призначений для одержання ферменту 2-гідроксибіфеніл-3-монооксигенази. У цьому випадку немає необхідності в електрохімічній регенерації використаного МАН, оскільки цей кофактор знову регенерується ферментативною системою « 20 непошкоджених клітин ЕзспПегіспіа соїї. -о
Задача даного винаходу полягала в тому, щоб розробити безферментний, селективний та ефективний спосіб с непрямої електрохімічної регенерації МАС(Р)Н, що, наприклад, у сполученні з монооксигеназами може знайти :з» використання для окисного перетворення субстратів при відновному розщепленні кисню. Ще одна задача полягала в розробці способу, що робить можливим ферментативний синтез 2,3-дигідроксифенільних сполук, 415 який каталізується монооксигеназами, наприклад 2,3-дигідроксибіфенілу, при непрямій електрохімічній -1 регенерації МАС(Р)Н.
Поставлені задачі вирішуються завдяки розробці електроферментативного способа одержання 1 2,3-дигідроксифенільних похідних загальної формули
Ф ОМ за ї - | не -- Гей и Й "в '
НИ Яр а КЯ й
ЖЕ Що І ке ЗЕ де во К означає незаміщену або заміщену від одного до декількох разів фенільну групу, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, атом галогену або нітрильну групу, а
К означає атом водню або гідроксильну групу, при цьому даний спосіб полягає в тому, що а) моногідроксифенільну сполуку загальної формули ІІ б5
Шо си й тил. 07 ще й Б з і же Й де
Кік мають приведені вище значення, піддають перетворенню під дією 2-гідроксибіфеніл-З-монооксигенази (НЬБрА) (Е.С.1.14.13.44) в присутності МАСН та кисню та б) МАО", що утворився, електрохімічно відновлюють до МАОН.
Крім того, ці задачі вирішуються завдяки розробці способу регенерації МАС(Р)Н при окисному ферментативному перетворенні субстрату, що проходить з витратою МАЮБ(Р)Н, під час якого окисну ферментативну взаємодію, що проходить з витратою МАС(Р)Н, проводять у присутності МАС(Р)Н та бажано за участю кисню, а МАС(Р)", який утворюється при окисненні субстрату, електрохімічно відновлюють до МАС(Р)Н.
Так, наприклад, залежну від МАС(Р)Н монооксигеназу (із класу Е.С 1.14.--- можна інкубувати разом із субстратом, що окиснюється, у присутності МАС(Р)Н та в присутності кисню, а МАС(Р)", що утворюється при відновному розщепленні кисню та окисненні субстрату, електрохімічно відновлювати до МАСХ(Р)Н.
Даний винахід вперше дозволяє проводити не зв'язану з ферментом непряму електрохімічну регенерацію
МАН або, відповідно, МАЮОРН, у рамках реакцій, що проходять з витратою кисню, наприклад реакцій, що каталізуються монооксигеназами. Завдяки непрямій електрохімічній регенерації кофактора стає можливим перетворення субстрату за безперервною схемою. сч »"Опосередкована" електрохімічної регенерації МАС(Р)Н в рамках даного винаходу відбувається за умови регенерування кофактора через придатний для цього окисно-відновний каталізатор, що переносить необхідні о для відновлення електрони від катода на окиснений кофактор.
Першим об'єктом винаходу є електроферментативний спосіб одержання 2,3-дигідроксифенільних похідних загальної формули | « » ОН к "в | 0. ї вЯ й . йо. ї ех « де т с К означає незаміщену або від одного до декількох разів заміщену, наприклад атомами галогенів, наприклад, й атомами фтору, хлору, брому або йоду, нітрильною або гідроксильною групою, зокрема, гідроксильною групою, "» фенільну групу, означає алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, наприклад, це метильна, етильна, н-пропільна або ізопропільна група, н-бутильная, ізобутильна або трет.-бутильна група, а також н-пентильна або н-гексильна група або у кожному окремому випадку їх розгалужені аналоги, -І означає атом галогену, наприклад атом фтору, хлору, брому або йоду, або ж означає нітрильну групу, а
К означає атом водню або гідроксильну групу, причому К' знаходится в м- або в п-положенні, переважно в і-й п-положенні до 2-гідроксильної групи фенільного кільця, при цьому даний спосіб полягає в тому, що ав! а) моногідроксифенільна сполука загальної формули ЇЇ
Їх я з й по ре я Ї ТУ, о В іме) де
Кк і еЕ мають приведені вище значення, піддається перетворенню під дією во 2-гідроксибіфеніл-З3-монооксигенази (НЬрА) (Е.С.1.14.13.44) у присутності МАОСН та кисню і б) МАО", що утворився, електрохімічно відновлюють до МАОН.
Бажано, коли електрохімічне відновлення МАО " проводять в присутності гідридно-родієвого окисно-відновного каталізатора, що утворюється на катоді та регенерується. Окисно-відновний каталізатор при цьому бажано представлений розчинним родієвим комплексом, який може бути електрохімічно переведений у 65 гідридно-родієвий комплекс при катодному потенціалі в межах від -650 до -800мВ, що вимірюється відносно хлорсрібного електрода (Ад/Адсі, при насиченні) (рН - 6-9, температура 20-602С, зокрема, від приблизно 20 до
359, наприклад близько 3022). Особлива перевага надається використанню при проведенні реакції, що каталізується НррА, родієвого комплексу загальної формули ЇЇ
ІСр РІЇ) (вру)СТСЇ (1), де
Ср означає циклопентадієнільний або пентаметилциклопентадієнільний залишок і рБру означає 2,2'-біпіридил, причому кожне з піридильних кілець може бути від одного до декількох разів, зокрема, один раз, заміщене донорною групою, при цьому донорна група вибрана з метильної групи, метоксигрупи та ацетамідогрупи. У то бажаному варіанті кожне піридильне кільце може нести ці замісники в 4- або в 5-положенні. В окремому випадку піридильні кільця заміщені однаковими донорними групами.
У рамках відповідного винаходові способу при каталізі за участю НЬррА родієвий комплекс формули ПІ відновлюється на катоді до здатного до відновлення МАЮ" гідридно-родієвого комплексу формули Ша
ІСр КП) (Бру)НІСІ з Н у вигляді протона (Ша) або
ІСр КА) (Бру) НІСІ з Н в вигляді гідридіона,
Де
Ср і Бру мають приведені вище для формули ЇЇ значення.
Бажано, коли одержання дигідроксизаміщених сполук, що відповідають винаходові, проводять в умовах, що описані нижче: а) концентрація субстрату (сполука формули ІЇ) від 0,01 до 5бОммолей/л, зокрема, від 0,1 до 4ммолей/л, б) концентрація МАЮ" від 0,01 до Бммолей/л, зокрема, від 0,01 до 0,5ммоля/л, с в) концентрація родієвого комплексу від тїмкмоля/л до 5ммолей/л, зокрема, від 5мкмолей/л до 0,5ммоля /л, Ге) г) концентрація НрЬрА від 1 до 5000одиниць/л, зокрема, від 10 до 100б0одиниць/л, д) концентрація флавінаденіндинуклеотиду (РАБ) від 0 до 200мкмолей/л, зокрема, від 0 до 20 або від 1 до 20О0мкмолей/л, 7 « е) концентрація каталази від 0 до 1хХ10" одиниць/л, ж) значення рН від 4 до 9, зокрема, від 6 до 7,5, ї- з) температура від 10 до 402С, зокрема, від 20 до 35923 або близько 302С, о и) катодний потенціал від -600 до -900мВ, зокрема, від -650 до -800мВ, кю) подача кисню від 20 до 120см/хв-л) шляхом барботування або, зокрема, без барботування через о проникні для кисню мембрани або шланги, як це, наприклад, описане в |111. ї-
Придатні для реалізації винаходу електродні системи описані в (12) та (13). Як приклади прийнятних анодно-катодних пар, що представляють інтерес, але не обмежують об'єму правової охорони, можна назвати пари вуглецевий катод/платиновий анод, в яких, зокрема, вуглецевий катод виготовлений у формі циліндра (вугільний фетр, ЗідгапйехФ)), а анод виготовлений з платинового дроту. «
Перетворювані відповідно до винаходу субстрати формули ІІ у загальному випадку представляють собою з с доступні сполуки, і вони можуть бути придбані комерційним шляхом або отримані звичайними для органічної хімії способами. Як приклади, що не можуть обмежувати обсяг правової охорони, можна назвати: ;» 2-гідрокси-алкілбензоли з числом атомів вуглецю в алкільній групі від одного до шести, галогензаміщені 2-гідроксибензоли, 2-гідроксибензонітрил та 2,5-дигідроксизаміщені аналоги цих похідних бензолу; 2-гідроксибіфеніл та заміщені декількома гідроксильними групами біфеніли, наприклад 2,4-, 2,5- або -І 2,6-дигідроксибіфеніл, 2,п'-дигідроксибіфеніли (тут п' означає 2, З або 4) або ж 2,п'/т'-тригідроксибіфеніли (при цьому п і п" відрізняються один від одного та означають у кожному окремому випадку 2, З або 4). 1 Відповідно до винаходу перевага надається використанню як окисно-відновних каталізаторів о ІСРКН(Ьру)СЦСІ-комплексів. Одержання цих комплексів загальновідоме, і воно проводиться так, як це описано в 14) або (15). Гідридно-родієві комплекси, що утворюються з них після електрохімічного відновлення при -700мВ 7 (відносно Ад/Адсі, асич) або після хімічного відновлення форміатом, швидко та якісно переводять МАС(Р) "7 в
Чл» 1,4-МАФ(Р)Н-форму, активну по відношенню до ферментів |2, 61.
Як типовий приклад прийнятних ферментів можна назвати 2-гідроксибіфеніл-3-монооксигеназу, що є представником класу флавін-залежних монооксигеназ (НЬрА, Е.С. 1.14.13.44) Р. агеїіаіса, та має потребу в МАОН
ЯК у кофакторі |7|Ї. Цей фермент знаходиться у вигляді гомотетрамеру з загальною масою 256кДа, у відповідності зі схемою 1 він каталізує селективне орто-гідроксилювання цілого ряду о-заміщених фенольних похідних.
ІФ) Хімічним шляхом цю реакцію не можна провести з порівняною селективністю. ко Схема 1: Принцип протікання реакції з НерА 60 б5
ОН. х Ше З ши. с т ни 2 70 й г: шк В.
Бажано, коли реакція, яка каталізується НЬрА, протікає у водному реакційному середовищі, значення рн якого встановлено за допомогою звичайних буферних сполук, що негативного не впливають на протікання реакції та на електрохімічний процес, таких як, наприклад, НЕРЕ5 75. ЇМ-(2-гідроксиетил)-піперазин-М'-(2-етансульфонат)), РІРЕЗ (піперазин-1,4-біс(2-етансульфонат)| і, зокрема, буфер на основі фосфату калію та буфер на основі гідрохлориду ТРІС. Концентрація буфера при цьому лежить у межах від приблизно 20ммолей/л до 0,2моля/л, зокрема, від приблизно 20ммолей/л до 5Оммолей/л. Значення рН переважно встановлюють у межах від приблизно 6 до 8, зокрема, близько 7,5.
Реакційне середовище може містити також інші звичайні добавки, як, наприклад, солюбілізатор для субстрату, кофактори для ферменту, що використовується, наприклад РАЮ або ЕММ, та інші подібні їм речовини.
При використанні чутливих до окиснення ферментних систем може мати сенс використовувати антиоксиданти. Якщо, наприклад, за умовами проведення процессу відбувається утворення пероксиду водню, який може справляти негативний вплив на активність ферменту, то реакцію можна проводити в присутності каталази, яка додається, наприклад, у концентрації 1.105 одиниць/л. Га
Ще один об'єкт винаходу відноситься до способу електрохімічної регенерації МАС(Р)Н, який використовується при окисному ферментативному перетворенні субстрату, що проходить з витратою МАС(Р)Н, і9) при цьому окисне ферментативне перетворення окисного субстрату, яке проходить з витратою МАС(Р)Н, проводять у присутності МАС(Р)Н і переважно з витратою кисню, а утворений при окисненні субстрату
МАСЦ(Р)" електрохімічно відновлюють у МАС(Р)Н. Цей спосіб особливо прийнятний для застосування в рамках «І реакцій, що каталізуються монооксигеназами. При цьому МАС(Р)Н-залежну монооксигеназу (із класу Е.С 1.14.-.-) м інкубують з субстратом, що вступає в реакцію окиснення, у присутності МАС(Р)Н і в присутності кисню, а
МАД(Р)", що утворився при відновному розщепленні кисню та при окисненні субстрату, електрохімічно (ав) відновлюють до МАД(Р)Н. ю
Відповідно до кращого варіанта реалізації винаходу електрохімічне відновлення МАС(Р) проводять в 32 присутності переважно розчинного гідридно-родієвого окисно-відновного каталізатора, що може утворюватися і - регенеруватися на катоді.
Відповідний винаходові спосіб переважно використовує як окисно-відновний каталізатор для регенерації
МАС(Р)Н родієвий каталізатор, що при катодному потенціалі в межах від -650 до -800мВ, який вимірюється « відносно хлорсрібного електрода (Ад/АдСІ, при насиченні) (рН - 6-9, температура 20-602С, зокрема, від приблизно 20 до 352С, наприклад, близько 302С) може бути переведений у гідридно-родієвий комплекс. в с Для регенерації МАС(Р)Н у відповідному винаходові способі перевага надається використанню родієвих "з комплексів загальної формули ПГ
ІСр РІЇ) (вРУ)СЦСЇ (ПИ, -| де сл Ср означає циклопентадієнільний або пентаметилциклопентадієнільний залишок, і Бру означає 2,2'-біпіридил, причому кожне з піридильних кілець може бути від одного до декількох разів, зокрема, один раз, заміщене («в) донорною групою, при цьому донорна група вибрана з метильної групи, метоксигрупи та ацетамідогрупи. Крім -1 50 того, як донорна група може виступати залишок, що представляє собою похідне поліетиленгліколю, наприклад похідне поліетиленгліколю від 2000 до 20000. У кращому варіанті кожне піридильне кільце може нести один
Я» такий замісник у 4- або в 5-положенні. В окремому випадку піридильні групи заміщені однаковими донорними групами.
Родієвий комплекс формули ПІІ відновлюється на катоді в гідридно-родієвий комплекс формули Ша"
ІСр КАОЇ) (Бру)НІСІ з Н в вигляді протона, о або
ІСр КА) (Бру) НІСІ з Н в вигляді гідридіона, ко де Ср та Бру мають приведені вище для формули Ії" значення, причому цей гідридно-родієвий комплекс може відновлювати МАО". бо Бажано, коли відповідний винаходові спосіб регенерації МАС(Р)Н реалізують у відповідності з наступними умовами: а) концентрація МАС(Р)" від 0,01 до 5ммолей/л, зокрема, від 0,01 до 0,5ммоля/л, б) концентрація родієвого комплексу від їІмкмоля/л до 5ммолей/л, зокрема, від ЗХммолей/л до 0,бммоля/л, в) концентрація монооксигенази від 1 до 500б0одиниць/л, зокрема, від 10 до 100бодиниць/л, бо г) концентрація кофактора (наприклад, РАЮ) від О до 200мкмолей/л, зокрема, від О до 20 або від 1 до
20О0мкмолей/л, д) концентрація каталази від 0 до 1х107 одиниць/л, е) значення рН від 4 до 9, зокрема, від 6 до 7,5, ж) температура від 10 до 402С, зокрема, від 20 до 352С або приблизно 302С, з) катодний потенціал від -600 до -900мВ, зокрема, від -650 до -800мВ, ї) подача кисню від 20 до 120см/хв-л) шляхом барботування або, зокрема, без барботування через проникні для кисню мембрани або шланги, як це, наприклад, описане в |111.
Реагуючі відповідно до винаходу субстрати представляють собою в загальному випадку доступні сполуки, 70 вони можуть бути придбані комерційними шляхом або отримані звичайними для органічної хімії способами.
Відповідно до винаходу перевага надається використанню як окисно-відновних каталізаторів
ІСРКН(ЬруУ)СЦСІ-комплексів. Одержання цих комплексів загальновідоме і воно проводиться так, як це описано в (141 або (15). Гідридно-родієві комплекси, що утворюються з них в результаті електрохімічного відновлення при -Т00мВ (по відношенню до Ад/Адсі,асич) або ж після хімічного відновлення форміатом, швидко переводять 75 МАД(Р)" в 1,4-МАФ(Р)Н-форму, активну по відношенню до ферментів (2,61.
Бажано, коли реакція протікає у водному реакційному середовищі, значення рН якої встановлено на відповідну величину за допомогою звичайних буферних сполук, що не справляють негативного впливу на протікання реакції та на електрохімічний процес, таких, як, наприклад, НЕРЕ5
ІМ-(2-гідроксиетил)-піперазин-М'-(2-етансульфонат)|, РІРЕЗ (піперазин-1,4-біс(2-етансульфонат)) і, зокрема, буфер на основі фосфату калію і буфер на основі гідрохлориду ТРІС. Концентрація буфера при цьому лежить у межах від приблизно 20ммолей/л до 0,2моля/л, зокрема, від приблизно 20ммолей/л до 5Оммолей/л. Значення рН переважно встановлюють у межах від приблизно 6 до 8, зокрема, близько 7,5.
Реакційне середовище може містити також інші звичайні добавки, як, наприклад, солюбілізатор для субстрату, кофактори для ферменту, що використовується, наприклад РАЮ або ЕММ, та інші подібні їм речовини. с
При використанні чутливих до окиснення ферментних систем може мати сенс застосовувати антиоксиданти. о
Якщо, наприклад, за умовами проведення процесу відбувається утворення пероксиду водню, який може негативно впливати на активність ферменту, то реакцію можна проводити в присутності каталази, яка додається, наприклад, у концентрації 1.1092 одиниць/л.
Відповідний спосіб регенерації МАС(Р)Н може переважно використовуватись для наступних типів реакцій, що в включають окисне ферментативне перетворення: че а) окиснення насичених або ненасичених аліфатичних або ароматичних атомів вуглецю, зокрема, це реакції гідроксилювання, епоксидування або окиснення за Байєром-Віллігером; о б) окиснення сірки або селену; ю в) окиснення азоту або фосфору: г) окиснення галогенідів. -
Необмежуючими прикладами типу реакцій а) служать: 1) гідроксилювання аліфатичного вуглецю
Й В - с ре НО ик я і» р Фе; виїгоров антів: ! ФО; і їх й п а ве я Мн сл Фе Ф
Прогестерон 11-у-Гідроксипрогестерон - Ця реакція описана, наприклад, у патенті Японії Мо75/54957 (ТаКеда).
Т» 2) о-гідроксилювання довголанцюгових жирних кислот, що каталізується цитохром-Р450-монооксигеназою.
Це описане, наприклад, у заявці на патент ФРН Мо19935115.5 (БАСФ АГ).
З) гідроксилювання алільних або бензильних атомів вуглецю
Ф) іме) 60 б5 ши а ак є: ВИ рвав ОТОН 70 | Ї
ІЙ Н.Етеб:, М.О .М/оддоп, К.Модез, Неї. Спіт. Асіа, 1989, 72, 391-400. о
Сл сч
Н.СНоїіапа, Т.5.Мапопагап, Г.Зспм/еігег, Темнгапедгоп: Азуттеїйгу, 1991, 2, 335-338. 4) епоксидування: Й Й і)
Ревобогопав: щ дк . що фебуотанв « ев. о
З.М.Мау, В.9.АрБої, 9. Віоїсд. Спет., 1973, 248, 1725-1730 5) окиснення за Байєром-Віллігером шо о си, ОО "-
Нв. я х ' ї її Циклогексаноне Шо « де ІЙ моноексигеназа: й х --; :з» ! 4, шли ик що 0 ня 5 : ї І К о КоБегтгіз та ін., У. Мої. Саї. В Епгутаїйс, 1998, 4, 111ст. о 5) окиснення гетероароматичних сполук - 50
ГТ» (Ф) ко бо б5
Нм ак як Мн : ож Де ШЕ: яв да все анй с Чай ні ЄтАЕ рев с
Й | о р о р -. ДН ЧИ це чи
Й я "а г ' ї Я Й гія, 1 Що . хв «Ж А З й же «І па: Йо тя т Вр сл,
Ше ой хЕ У у
В ї о як й 18 ій й о ша в. 2 НЕ: ї т зЗвІНнУ а: . тр здав. Ки й Що су й Ш чй з ВІ ін МОВОЮ «
Кі то З ще ла т: о ав Лю й й ща м р : ї ші о Каталіз у кожному випадку здійснюють за допомогою циклогексанон-монооксигенази, як це описано в роботах С.Т.ММаїзй та ін., Апдем/. Спет., 1988, 100, 242, і Кобегіз та ін., У. Мої. Саї. В Епгутаїіс, 1998, 4, 111. - і Крім того, об'єктом винаходу є застосування окисно-відновного каталізатора відповідно до приведеного вище
ГТ» визначення для безперервного або для періодичного процесу електрохімічної регенерації МАС(Р)Н, бажано для проведення реакцій, що протікають з поглинанням кисню, зокрема, для реакцій окиснення, які каталізуються монооксигеназами, зокрема, для реакцій окиснення зазначеного вище типу.
І, нарешті, даний винахід стосується біореакторів для безперервного або періодичного проведення реакцій, які протікають з поглинанням кисню, зокрема, для електроферментативних реакцій, що каталізуються
ГФ) монооксигеназами, та які включають в одному реакційному обсязі електродну пару та рідке однофазне або 7 двофазне реакційне середовище, що містить у відповідності до приведеного вище для кожного окремого випадку визначення фермент, зокрема, монооксигеназу, субстрат, МАС(Р)Н як кофактор і окисно-відновний каталізатор, во причому на катоді створюється електродний потенціал, що достатній для переносу окисно-відновних еквівалентів (електронів) на окисно-відновний каталізатор.
Для ознайомлення з біореакторами відповідного типу можна послатися, наприклад, на їх опис у роботах (16) і 171.
Функціонування реактора та проведення процесу можуть бути приведені спеціалістом у відповідність з в вимогами здійснюваної окисно-відновної реакції. Однофазні або двофазні реакційні середовища можуть використовуватись як і компартментація реакційного простору. Двофазні реакційні системи можуть бути,
наприклад, бажаними при взаємодії субстратів та/"або при утворенні продуктів, що нерозчинні або погано розчинні у водному реакційному середовищі. У цьому випадку, наприклад, субстрат може знаходитися в органічному середовищі. Він безперервно надходить у водну фазу, реагує в ній, а продукт, що утворився, може
Знову переходити в органічну фазу. Компартментація дозволяє, наприклад, розділити в просторі та у часі ферментативну реакцію та реакцію на електродах. Крім того, перевага надається введенню кисню в газоподібному стані, зокрема, введенню газу без утворення бульбашок, для ознайомлення з цим способом можна послатися, наприклад, на опис у роботі Кіззот (461.
Винахід більш детально ілюструється на прикладах у прикладених схемах. 70 Фіг.1 є схематичним зображенням відповідного винаходові електроферментативного процесу, що протікає з утворенням 2,3-дигідро-оксибіфенілу з одночасною електрохімічною регенерацією МАОН, при цьому на катоді йдуть утворення та регенерація гідридно-родієвого (І) окисно-відновного каталізатора. Після переносу гідридіосна на МАС" та утворення МАОН він відновлює монооксигеназу, наприклад, простетичну ЕАО-групу в 2-гідроксибіфеніл-З-монооксигеназі з утворенням активної РАОН 5-функції. Ця відновлена форма ферменту 75 каталізує потім у присутності кисню оксигенування субстрату, наприклад, перетворення 2-гідроксибіфенілу в 2,3-дигідроксибіфеніл.
Фіг2 представляє вплив молекулярного кисню на утворення МАН при непрямій електрохімічній регенерації (щ без продувки повітрям, О із продувкою повітрям 1Осм/хв).
Фіг.3 представляє передбачуваний механізм гідридокиснення. 20 Фіг4 представляє вплив вмісту кисню на утворення 2,3-дигідрокси-біфенілу при опосередкованій електрохімічній регенерації кофактора (О без подачі кисню в розчин, щ через 1 годину після початку постійної подачі кисню).
Фіг.5 представляє порівняння швидкості перетворення при хімічному та опосередкованому електрохімічному утворенні гідридно-родієвого комплексу (О окисно-відновна хімічна регенерація з форміатом як розчинником, ш с 25 опосередкована електрохімічна регенерація). г)
Фіг.6 представляє схематичне зображення прийнятного реактора для періодичного проведення процесу, що включає об'єм для проведення реакції з мішалкою, кільцевий катод, розташований у центрі анод, електрод порівняння, підведення стиснутого повітря в реакційне середовище.
Приклад 1. Електроферментативне окиснення 2-гідроксибіфенілу до 2,3-дигідроксибіфенілу. - 30 У відповідності до Фіг.1 електроферментативну взаємодію проводять у електролітичній комірці періодичної М дії що схематично представлена на Фіг.б. У ролі катода при цьому виступає циліндричний електрод з вуглецевого фетру (об'єм близько 27см?9). Завдяки включенню платинового протиелектрода в шланг для діалізу о (маса від 1ОкДа через нього не проходить) досягаються умови розділеної комірки. ю
За допомогою підключеного через шланг хлорсрібного електрода (Ад/АоСі,асич) встановлюють катодний 35 потенціал -750мВ. У 100мл фосфатно-калієвого буфера (5Оммолей/л, рН 7,5) розчиняють кофактор окиснення -
МАО" (0,2ммоля/л), (Ср"Вн(Бру)СІ| 2" (0,1ммоля/л), ЕАО (20мкмолей/л), каталазу (250000 одиниць), НьЬрА (19 одиниць), а також субстрат (2ммоля). Реакція протікає при температурі 302С протягом п'яти годин.
Протікання реакції контролюють за допомогою ВЕРХ на колонці КР-18, використовуючи для елюювання « 20 суміш метанолу з водою (0,196 фосфорної кислоти) 60:40. -в
Приклад 2. Вплив розчиненого кисню на регенерацію МАОН. с Оскільки кисень бере участь у здійсненні послідовності реакцій, вплив розчиненого кисню на компоненти :з» системи повинен бути дослідженим. При цьому виявляється, що кисень інгібує утворення МАОН за участю гідридно-родієвого комплексу як при його одержанні хімічним шляхом через форміат, так і при його одержанні відповідно до винаходу електрохімічним шляхом (Фіг.2). Як однозначно випливає з Фіг.2, при введенні кисню, -І наприклад зі швидкістю 10смУ/хв, швидкість утворення МАН знижується від 1,їммолей/л год до 0,27ммолей/л.год. При введенні 15см3/хв виявити утворення МАОН вже не вдається. Проте інгібування носить
Мн зворотний характер, оскільки після припинення подачі кисню швидкість утворення МАЮОН знову швидко зростає ав | до її оптимального значення. Концентрація МАОН також досягає максимального значення. Вдалося встановити,
Що продуктом реакції гідридно-родієвого комплексу з молекулярним киснем є пероксид водню, схему утворення і якого можна уявити собі відповідно до Фіг.3. Крім того, при прикладеному потенціалі пероксид водню «з» утворюється також в результаті прямого відновлення кисню на катоді. Тому доцільно додавати каталазу, оскільки вона розкладає пероксид водню при ферментативній взаємодії.
Приклад 3. Вплив подачі кисню на ступінь перетворення
Приведені на Фіг.3 результати показують, що ступінь перетворення при реакціях без зовнішнього підведення кисню після закінчення короткого часу перестає зростати, досягши значення близько 20905 (світлі кола або, о відповідно, чорні квадрати до приблизно 1 години). Після початку подачі кисню через 1 годину (8см З/хв) їмо) швидкість перетворення, а разом з нею й утворення продукту зростають до величини 1,їммоля/л «год (202мг/л.год). Змінні значення для медіатора складають 11год7!. Аналогічні значення одержують у тих випадках, 60 коли гідридно-родієвий комплекс утворюється хімічним шляхом з форміату натрію. На Фіг.5 показані швидкості перетворення для непрямої електрохімічної регенерації кофактора в названих умовах, але при постійному підведенні кисню зі швидкістю 1Осм/хв, а для окисно-відновного процесу за участю форміату - це концентрація форміату натрію 1бОммоль/л при інших однакових умовах. Продуктивність складає близько 5095 від оптимізованого ферментативного способу або, відповідно, способу іп мійго зі спряженою ферментативною бо регенерацією МАСН (З39Омг/л.год) |8І.
Швидкість реакції лімітується не утворенням гідридно-родієвого комплексу на катоді, а конкурентним інгібуванням окисно-відновного каталізатора паралельною реакцією з молекулярним киснем (Фіг.4).
У відповідному винаходові безперервному електроферментативному процесі негативний вплив розчиненого Кисню на опосередковану електрохімічну регенерацію МАН повинен бути легко виключений шляхом компартментації усієї системи на окремі модулі. Завдяки розділенню в просторі та дозованій подачі необхідного для протікання ферментативної реакції кисню, яка йде після електрохімічного етапу, його інгібуючий ефект на регенерацію МАОН знижується до мінімуму.
Стабільність у часі для проведених за періодичною схемою електролізів може бути поліпшена завдяки 7/0 зниженню денатуруючого ефекту, що супроводжує введення газу шляхом барботажу. На границі розділення фаз рідина/газ виникають зсувні ефекти, що у порівняно короткий термін приводять до денатурації ферменту. У дослідах порівняння вдалося показати, що НррА при термостатуванні при 302 та при перемішуванні (швидкість 250 обертів за хвилину) навіть через 12 годин зберігає більш 8595 початкової активності. З початком нагнітання повітря активність в залежності від швидкості подачі знижується протягом однієї години до 70905. Завдяки 7/5 застосуванню обладнаного мембраною реактора для проведення ферментативних процесів (9| фермент може бути захищений від негативного впливу за допомогою кисню, що вводиться гетерогенним шляхом, в результаті чого досягається висока стабільність протікання процесу в часі. Зокрема, завдяки застосуванню двофазного способу ведення процесу та дозованого підведення субстрату іп зйш, що витікає з цього, а також екстракції пірокатехінового продукту з'являється можливість здійснення процесу за ефективною безперервною схемою.
Згідно з винаходом вперше вдалося успішно провести взаємодію з електрохімічною регенерацією МАОН, яка каталізується флавінзалежною монооксигеназою.
Даний винахід створює основу для залучення монооксигеназ в органічні синтези як у лабораторному масштабі, так і у випадку промислового застосування. Цей клас окиснюючих ферментів представляє великий інтерес у синтетичному відношенні, оскільки вони, наприклад, можуть вводити гідроксильні функціональні групи су в ароматичні системи, а також у неактивовані чисті вуглеводні. Крім того, вони можуть переносити кисень на гетероатоми або на подвійні зв'язки з утворенням епоксидів. У доповнення до цього вони каталізують реакції о окиснення за Байєром-Віллігером. В усіх випадках стають доступними чисті енантіомери продуктів.
Основна електрохімічна концепція регенерації МАС(Р)Н є ефективною альтернативою, що легко здійснюється, використовуваним до сьогоднішнього дня процесам іп мімо, або таким способам, що включають «І ферментативні системи для регенерації. Вдалося довести загальну застосовуваність залежних від кисню монооксигеназ, у тому числі у зазначених умовах проведення взаємодії. в
Список літератури о
ПІ а) Ниттеї, МУ., та ін., Еиг. У. Віоспет. 1989, 184, 1-13; б) Зпакей, 7., та ін., У. Ат. Спет. 5об. 1980, 102, 7104-7108; в) АрбгїЇ, О., та ін., Віоогд. Спет. 1989, 17, 41-52; г) Зееїраси, К., та ін. юю Тейгапеагоп І ей. 1996, 37, 1377-1380. че
І) а) Ні, б., та ін., МПерідв Апп./КесцеїїЇ 1997, 2289-2296; 6) МУевіегпацйвзеп, О., та ін., Апдем. Спет. 1992, 104, 1496-1498; Апдем/. Спет. Іпї Ей. Епаоі. 1992, 31, 1529-1531; в) Кирреп, К., та ін., Темнгапедгоп
Ї ей. 1987, 52(28), 6583-6586.
ІЗ а) УМаївп, С.Т., Асс. Спет. Кевз. 1980, 13, 148-155; б) МУаівп, С.Т. та ін.,, Апдему. Спет. 1988, 100, « 0 342-352; Апдем. Спет.Іпі. Еа. Епої. 1988. шщ с Ї а) Ниттеї, МУ.,, та ін.; Аррі. Місгобріої ВіоїесппоЇ. 1986, 25, 175-185; б) Ківзот, К. та |ін., й Тегапедгоп Авзуттеїйгу 1997, 15(8), 2523-2526. и? ІБ) УМопа, С.-Н., та ін., У. Ат. Спет. ос. 1981, 103, 4890-4899.
ІЄЇ а) біесКкпап, Е. та ін., Огдапотегїаїїїс5, 1991, 10, 1568-1577; 6) Киррегі, К. та ін., У. Спет. 5ос, Спет. Соттип., 1988, 1150-1151. -І Г/1 ЗигкКе, МУ. А. та ін., у. Віої. Спет., 1997, 272 (39), 24257-242565.
ІВ) Неїс, М. та ін., Віотесппої. Віоепод., 1999, 62 (6), 641-648. о ІЗ) УУапагеу, С, Спет. Іпод. Тесп. 1976, 48, 537. о 191 Кеїра, М. та ін., Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА, 1997, 94, 13554-13558. (11) зсппеїдег та ін., Епгуте Місгобріо!. Тесппої., 1995, 17, 839. - (121 Заугуег, О.Т., ЕІесігоспетівігу ог Спетізів, 2-е вид, Уайлі-Інтерсайєнс; Нью Йорк.
Та» (13) Ківвіпдег, Р. Т., ІГарогаюгу Тесппідцез іп ЕПІесігоапаїуйса! Спетівігу, Марсель Деккер, Інк.; Нью
Йорк/Базель. (14) Коїе, |. та ін., Апдем/. Спет. 1987, 99, 572. (15) Коїе, |. та ін., Спет.Вег. 1989, 122, 1869. (16) Кгасді, 0. та ін., Спет. Іпод. Тесп., 1992, 499 (Ф, (171 ВгівЇвбеск, В. та ін., Віосайа|увів, 1994, 10, 49. іме)
Claims (13)
1. Електроферментативний спосіб одержання 2,3-дигідроксифенільних похідних загальної формули б5
ОН (0), я Е" е де К означає незаміщену або від одного до декількох разів заміщену фенільну групу, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, атом галогену або нітрильну групу, а К означає атом водню або гідроксильну групу, який відрізняється тим, що моногідроксифенільну сполуку загальної формули ЇЇ -- ОН (І), «ЕХ й: в де К та К мають приведені вище значення, піддають перетворенню під впливом 2-гідроксибіфеніл-З-монооксигенази (НЬррА) (Е.С. 1.14.13.44) у присутності МАОН та кисню і МАО", що утворився, електрохімічно відновлюють в присутності окисно-відновного гідридно-родієвого каталізатора до МАОН.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що електрохімічне відновлення МАЮ" проводять в присутності окисно-відновного гідридно-родієвого каталізатора, що утворюється та регенерується на катоді. с
З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що як окисно-відновний каталізатор застосовують родієвий г) комплекс, що перетворюється електрохімічним шляхом у гідридно-родієвий комплекс при катодному потенціалі в межах від -650 до -800 мВ, який вимірюється відносно хлоросрібного електрода Ад/Адсі, при насиченні, рН - 6-9, температура 20-309 С.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що використовують родієвий комплекс загальної формули ЇЇ в ІСр ВИС) (БРУУСТІСІ (ПІ, їч- де Ср означає циклопентадієнільний або пентаметилциклопентадієнільний залишок і - Бру означає 2,2'-біпіридил, причому кожне з піридильних кілець може бути від одного до декількох разів ю заміщене донорною групою.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що родієвий комплекс формули ПП відновлюють на катоді з - утворенням гідридно-родієвого комплексу формули Ша ІСр КА) (БрРУНІСІ (Ша), що може відновлювати МАЮ". «
6. Спосіб за одним з пп. 1-5, який відрізняється тим, що для його проведення використовують наступні умови: 7 то концентрація субстрату від 0,1 до 4 ммолей/л, концентрація МАЮ " від 0,01 до 0,5 ммоля/л, концентрація с родієвого комплексу від 5 мкмолей/л до 0,5 ммоля/л, концентрація НрЬрА від 10 до 1000 одиниць/л, концентрація :з» ЕАО від 0 до 200 мкмолей/л, концентрація каталази від О до 1х10 1 одиниць/л, значення рН від б до 7,5, температура від 20 до 302 С, катодний потенціал від -650 до -800 мвВ, подача кисню від 20 до 120 хв «лі .
7. Спосіб електрохімічної регенерації МАС(Р)Н з МАБ(Р)-, що утворився в результаті ферментативного -і перетворення, який відрізняється тим, що окисну ферментативну взаємодію окиснюваного субстрату, яка сл проходить з витратою МАС(Р)Н, проводять в присутності МАС(Р)Н, а МАД(Р)к, що утворився при окисненні субстрату, електрохімічним шляхом відновлюють до МАС(Р)Н, при цьому для ферментативного перетворення (ав) МАФД(Р)Н-залежну монооксигеназу із класу Е.С.1.14.-.- інкубують з субстратом, що вступає в реакцію окиснення, -І 20 у присутності МАС(Р)Н та в присутності кисню, а МАС(Р)", що утворився при відновному розщепленні кисню та при окисненні субстрату, електрохімічно відновлюють в присутності окисно-відновного гідридно-родієвого ї» каталізатора до МАС(Р)Н.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що електрохімічне відновлення МАС(Р)" проводять в присутності гідридно-родієвого окисно-відновного каталізатора, що утворюється та регенерується на катоді.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що як окисно-відновний каталізатор застосовують родієвий Ф! каталізатор, і цей родієвий каталізатор може бути переведений у гідридно-родієвий комплекс при катодному потенціалі в межах від -650 до -800 мВ, що вимірюється відносно хлоросрібного електрода Ад/АосІі, при ді насиченні, рН - 6-9, температура від 20 до 3596.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що використовують родієвий комплекс загальної формули ЇЇ 60 ІСр ВНІ) (БРУ)СЦІСЇ (ПІВ, де Ср означає циклопентадієнільний або пентаметилциклопентадієнільний залишок і Бру означає 2,2'-біпіридил, причому кожне з піридильних кілець може бути від одного до декількох разів заміщене донорною групою.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що родієвий комплекс формули ІП відновлюють на катоді в бо гідридно-родієвий комплекс формули Ша
ІСр КП) (БРУ)НІСІ (Ша), який може відновлювати МАЮ 7.
12. Спосіб за одним з пп. 7-11, який відрізняється тим, що для його здійснення використовують наступні умови: концентрація МАС(Р)" від 10 мкмолей/л до 0,5 ммоля/л, концентрація родієвого комплексу від 5 ммолей/л до 0,5 ммоля /л, концентрація монооксигенази від 10 до 1000 одиниць/л, концентрація РАЮ від 0 до 200 мкмолей/л, концентрація каталази від 0 до 12107 одиниць/л, значення рН від 5 до 9, температура від 20 до 359 С, катодний потенціал від -650 до -800 мВ, подача кисню від 20 до 120 хв «лі . 70
13. Спосіб за одним з пп. 7-12, який відрізняється тим, що окисна ферментативна взаємодія включає одну з наступних реакцій: окиснення насичених або ненасичених аліфатичних або ароматичних атомів вуглецю, зокрема реакції гідроксилювання, епоксидування або окиснення за Байєром-Віллігером; окиснення сірки або селену; окиснення азоту або фосфору; окиснення галогенідів. се о «І ча (ав) юю - -
с . а -І 1 (ав) - 50 ГТ» (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10024314A DE10024314A1 (de) | 2000-05-17 | 2000-05-17 | Verfahren, umfassend die indirekte elektrochemische Regeneration von NAD(P)H |
| PCT/EP2001/005601 WO2001088172A1 (de) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Verfahren, umfassend die indirekte elektrochemische regeneration von nad(p)h |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75074C2 true UA75074C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=7642483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210153A UA75074C2 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Method for the electroenzymatic production of 2,3-dihydroxyphenyl derivatives and method foe electrochemical regeneration of nad(p)h from nad(p)+ |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6991926B2 (uk) |
| EP (1) | EP1285082B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003533208A (uk) |
| KR (1) | KR100812442B1 (uk) |
| CN (1) | CN100457915C (uk) |
| AT (1) | ATE349543T1 (uk) |
| AU (2) | AU5635701A (uk) |
| CA (1) | CA2409339A1 (uk) |
| DE (2) | DE10024314A1 (uk) |
| EE (1) | EE05114B1 (uk) |
| IL (2) | IL152298A0 (uk) |
| NO (1) | NO20025503D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ522223A (uk) |
| RU (1) | RU2324739C2 (uk) |
| UA (1) | UA75074C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001088172A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200210128B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1375671A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-02 | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich | Selective functionalization of hydrocarbons with isolated oxygenases and mediator-based regeneration |
| EP2105500A1 (de) | 2008-03-26 | 2009-09-30 | Pharmazell GmbH | Neue 12alpha-Hydroxysteroiddehydrogenasen, deren Herstellung und deren Verwendung |
| CN101689638A (zh) * | 2007-05-04 | 2010-03-31 | 埃克民公司 | 固定化酶及其用途 |
| AU2008312352A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Ohmx Corporation | Electrochemical assay for the detection of enzymes |
| US8951400B2 (en) | 2007-10-17 | 2015-02-10 | Ohmx Corporation | Chemistry used in biosensors |
| KR101039753B1 (ko) | 2008-07-24 | 2011-06-09 | 한국과학기술원 | 금속 나노입자를 이용한 옥시도리덕타제 보조인자의전기화학적 재생방법 |
| US8530170B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-09-10 | Ohmx Corporation | Enzyme triggered redox altering chemical elimination (E-trace) immunoassay |
| EP2441771A1 (de) | 2010-10-13 | 2012-04-18 | PharmaZell GmbH | Neue 12alpha-Hydroxysteroid- dehydrogenase-Mutanten, deren Herstellung deren Verwendung |
| WO2012100078A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Ohmx Corporation | Enzyme triggered redox altering chemical elimination (e-trace) immmunoassay |
| CA2851632A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Ohmx Corporation | Single, direct detection of hemoglobin a1c percentage using enzyme triggered redox altering chemical elimination (e-trace) immunoassay |
| JP2014532720A (ja) | 2011-11-04 | 2014-12-08 | オームクス コーポレイション | バイオセンサーにおいて使用される新規化学 |
| JP6276706B2 (ja) | 2012-01-09 | 2018-02-07 | オームクス コーポレイション | Ｅ−ｔｒａｃｅアッセイシグナル増幅の酵素カスケード方法 |
| CA2880101A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ohmx Corporation | Electronic measurements of monolayers following homogeneous reactions of their components |
| EP2877851A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-06-03 | Ohmx Corporation | Electric measurement of monolayers following pro-cleave detection of presence and activity of enzymes and other target analytes |
| JPWO2020262136A1 (uk) * | 2019-06-26 | 2020-12-30 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3221339A1 (de) * | 1982-06-05 | 1983-12-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur elektrochemischen hydrierung von nicotinamidadenin-dinucleotid |
| DE3226888A1 (de) * | 1982-07-17 | 1984-01-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur durchfuehrung elektromikrobieller reduktionen |
| US5520786A (en) * | 1995-06-06 | 1996-05-28 | Bayer Corporation | Mediators suitable for the electrochemical regeneration of NADH, NADPH or analogs thereof |
| US6126795A (en) * | 1996-11-27 | 2000-10-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce | Electroenzymatic reactor and method for enzymatic catalysis |
| US6599722B2 (en) * | 1998-12-22 | 2003-07-29 | Genencor International, Inc. | Method for producing ascorbic acid intermediates |
-
2000
- 2000-05-17 DE DE10024314A patent/DE10024314A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-16 DE DE50111739T patent/DE50111739D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 UA UA20021210153A patent/UA75074C2/uk unknown
- 2001-05-16 AT AT01929648T patent/ATE349543T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 NZ NZ522223A patent/NZ522223A/en unknown
- 2001-05-16 AU AU5635701A patent/AU5635701A/xx active Pending
- 2001-05-16 EE EEP200200646A patent/EE05114B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 RU RU2002134073/13A patent/RU2324739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 EP EP01929648A patent/EP1285082B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 US US10/276,227 patent/US6991926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 WO PCT/EP2001/005601 patent/WO2001088172A1/de active IP Right Grant
- 2001-05-16 KR KR1020027015095A patent/KR100812442B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 IL IL15229801A patent/IL152298A0/xx unknown
- 2001-05-16 CN CNB018095283A patent/CN100457915C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 JP JP2001584554A patent/JP2003533208A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-16 CA CA002409339A patent/CA2409339A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-16 AU AU2001256357A patent/AU2001256357B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-10-15 IL IL152298A patent/IL152298A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 NO NO20025503A patent/NO20025503D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-13 ZA ZA200210128A patent/ZA200210128B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20025503L (no) | 2002-11-15 |
| DE10024314A1 (de) | 2001-11-22 |
| RU2002134073A (ru) | 2004-03-27 |
| IL152298A0 (en) | 2003-05-29 |
| KR20030032951A (ko) | 2003-04-26 |
| US20030162270A1 (en) | 2003-08-28 |
| AU2001256357B2 (en) | 2006-09-28 |
| EP1285082B1 (de) | 2006-12-27 |
| NO20025503D0 (no) | 2002-11-15 |
| EE05114B1 (et) | 2008-12-15 |
| RU2324739C2 (ru) | 2008-05-20 |
| ATE349543T1 (de) | 2007-01-15 |
| AU5635701A (en) | 2001-11-26 |
| EE200200646A (et) | 2004-06-15 |
| WO2001088172A1 (de) | 2001-11-22 |
| ZA200210128B (en) | 2004-03-10 |
| CA2409339A1 (en) | 2002-11-15 |
| DE50111739D1 (de) | 2007-02-08 |
| IL152298A (en) | 2009-09-01 |
| NZ522223A (en) | 2006-02-24 |
| EP1285082A1 (de) | 2003-02-26 |
| US6991926B2 (en) | 2006-01-31 |
| JP2003533208A (ja) | 2003-11-11 |
| KR100812442B1 (ko) | 2008-03-10 |
| CN1429274A (zh) | 2003-07-09 |
| CN100457915C (zh) | 2009-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lee et al. | Enzyme-catalyzed organic synthesis: a comparison of strategies for in situ regeneration of NAD from NADH | |
| UA75074C2 (en) | Method for the electroenzymatic production of 2,3-dihydroxyphenyl derivatives and method foe electrochemical regeneration of nad(p)h from nad(p)+ | |
| De Wildeman et al. | Biocatalytic reductions: from lab curiosity to “first choice” | |
| Rodriguez et al. | Recent advances in cofactor regeneration systems applied to biocatalyzed oxidative processes | |
| Zhang et al. | Nonconventional regeneration of redox enzymes–a practical approach for organic synthesis? | |
| Sharma et al. | Redox biocatalysis: quantitative comparisons of nicotinamide cofactor regeneration methods | |
| US20210171995A1 (en) | Method for Using Electrochemical Bioreactor Module with Recovery of Cofactor | |
| Schmitz et al. | Enzyme-based electrobiotechnological synthesis | |
| Schulz et al. | Electromicrobial regeneration of pyridine nucleotides and other preparative redox transformations with Clostridium thermoaceticum | |
| US4749670A (en) | Selective regeneration of mediators in the presence of a catalyst and surfactant | |
| Hilt et al. | Efficient In‐Situ Redox Catalytic NAD (P)+ Regeneration in Enzymatic Synthesis Using Transition‐Metal Complexes of 1, 10‐Phenanthroline‐5, 6‐dione and Its N‐Monomethylated Derivative as Catalysts | |
| US6365380B2 (en) | Method for stereoselectively inverting a chiral center of a chemical compound using an enzyme and a metal catalyst | |
| WO1984000383A1 (en) | Enzymatic reaction process | |
| US5192687A (en) | Electroenzymatic method for producing compounds of controlled enantiomeric purity | |
| CN111217744A (zh) | 一种d-氨基酸基nad+类似物及其合成和应用 | |
| Röllig et al. | Hybrid catalysis for enantioselective Baeyer–Villiger oxidation and stereoselective epoxidation: a Cp* Ir complex to fuel FMN and FAD reduction for flavoprotein monooxygenase modules | |
| Wu | Hui Lin1, Meng-Yu Xu1, 2, Yan Liu1, 2, and | |
| DE102007044379A1 (de) | Kombinierter elektrochemischer und katalytischer Prozeß | |
| Panke | Production of (S)-styrene oxide with recombinant bacteria | |
| Toogood et al. | Biocatalyst identification by anaerobic high-throughput screening of enzyme libraries and anaerobic microorganisms | |
| Bayer et al. | Synthesis of (S)-and (R)-3-hydroxy acids using cells or purified (S)-3-hydroxycarboxylate oxidoreductase from Clostridium tyrobutyricum and the NADP (H) regeneration system of Clostridium thermoaceticum | |
| Wei et al. | Bio‐electrocatalytic alkene reduction using ene‐reductases with methyl viologen as electron mediator | |
| Fernández‐Álvaro et al. | Reductases: From Natural Diversity to Established Biocatalysis and to Emerging Enzymatic Activities | |
| Tramper¹ et al. | SECOND-GENERATION BIOCATALYSIS | |
| Hammerich et al. | NAD+ XPD-Mediatorred. |