UA73349C2 - A method for the preparation of substituted acetals of aspartic acid (variants) and intermediary compounds - Google Patents
A method for the preparation of substituted acetals of aspartic acid (variants) and intermediary compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA73349C2 UA73349C2 UA2002108633A UA2002108633A UA73349C2 UA 73349 C2 UA73349 C2 UA 73349C2 UA 2002108633 A UA2002108633 A UA 2002108633A UA 2002108633 A UA2002108633 A UA 2002108633A UA 73349 C2 UA73349 C2 UA 73349C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- benzyl
- fragment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 title description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 title description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 title description 3
- -1 aralalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 6
- JVHUSEAVQWFNIX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-furan-5-one Chemical compound NC1=CCOC1=O JVHUSEAVQWFNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CLYDLGVXEJZMCG-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2H-furan-5-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CCOC1=O CLYDLGVXEJZMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100028900 Caenorhabditis elegans pcs-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YKWPGJQOARQAQG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1N YKWPGJQOARQAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VUJMDKMVQJCJKL-UHFFFAOYSA-N 3-azido-2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1N=[N+]=[N-] VUJMDKMVQJCJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFGJIUKUYLOFQK-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-ethoxyoxolan-2-one Chemical compound CCOC1OC(=O)CC1N=[N+]=[N-] YFGJIUKUYLOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPULYXZQTHMKTL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1Br VPULYXZQTHMKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APUOJWLANCHVDM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethoxyoxolan-2-one Chemical compound CCOC1OC(=O)CC1N APUOJWLANCHVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 3
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDYHRQKAWJDAU-UHFFFAOYSA-N 2-carbonofluoridoylpyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1C(F)=O LVDYHRQKAWJDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYJAXZVNUTWQPV-PMERELPUSA-N NC1=C(C=NN1C1=CC=CC=C1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(N[C@H](C(NCC1=CC=NC=C1)=O)CCC1CCCCC1)=O Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC=CC=C1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(N[C@H](C(NCC1=CC=NC=C1)=O)CCC1CCCCC1)=O SYJAXZVNUTWQPV-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LNENVNGQOUBOIX-UHFFFAOYSA-N azidosilane Chemical class [SiH3]N=[N+]=[N-] LNENVNGQOUBOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGXWGFETIURIJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sodium Chemical compound [Na].C1COCCO1 YYGXWGFETIURIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrotriazolo[4,5-b]pyridin-5-one Chemical compound OC1=CC=C2NN=NC2=N1 FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOZLVOMKFMVAKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1 NOZLVOMKFMVAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VNJZIXQNYIQPQO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(=O)OC1OCC1=CC=CC=C1 VNJZIXQNYIQPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCNTPJMDSTJKA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-furan-2-one Chemical compound BrC1C=COC1=O XWCNTPJMDSTJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYQJJLKWHGDOM-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-phenylmethoxyoxolan-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CC(=O)OC1OCC1=CC=CC=C1 UCYQJJLKWHGDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MDVUQSWBRKRIBG-UHFFFAOYSA-N [S]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [S]CC1=CC=CC=C1 MDVUQSWBRKRIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- QTBUYFOMOYNJIN-UHFFFAOYSA-N azido(benzhydryl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 QTBUYFOMOYNJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCDHIYTCSBMGZ-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 CUCDHIYTCSBMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate chloride hydrate Chemical class C([O-])(O)=O.[Na+].Cl.[OH-].[Na+] YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JCRCPEDXAHDCAJ-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(OCC)C1=CC=CC=C1 JCRCPEDXAHDCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical group CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу синтезу заміщених ацеталів аспарагінової кислоти. Спосіб є корисним 2 для виготовлення біологічно активних сполук, зокрема, визначених інгібіторів каспази чи проліків на їхній основі, таких як інгібітори інтерлейкін-1р -перетворюючого ферменту ("СЕ").
Каспази є сімейством ферментів цистеїнопротеаз, що є ключовими медіаторами в шляхах передачі сигналів для апоптозу і ліквідації клітин (Ппогпрегу, Спет. ВіоіІ., 1998, 5, К9У7-К103). Апоптоз, чи запрограмована загибель клітини, є основним механізмом, по якому організми ліквідують небажані клітини. Порушення регуляції то апоптозу, або надмірний апоптоз, або недостаток його мають місце при ряді захворювань, таких як рак, гострі запальні й автоіїмунні порушення, і деякі нейродегенеративні порушення (див. у загальному Зсіепсе, 1998, 281, 1283-1312; Еїв еї аіІ., Апп. Кем. СеїІ. ВіоіЇ., 1991, 7, 663). Каспаза-ї1, перша ідентифікована каспаза, також відома як інтерлейкін-1 Д -перетворюючий фермент ("СЕ"). Каспаза -1 перетворює попередника інтерлейкіну-1р -СрРІС-18") у протизапальну активну форму специфічним розщепленням рі!/-18 між Авр-116 і АїІа-117. Крім т каспази-1 існують також одинадцять інших відомих каспаз людини, які класифіковані в сімейства, що засновані на їхній біологічній функції.
Маються повідомлення про безліч корисних інгібіторів каспаз, що містять альдегідну складову аспарагінової кислоти, яка існує в рівновазі з її циклічною полуацетальною формою, як показано нижче: он ге
М н й
Ге! он де Ко представляє іншу частину молекули інгібітору каспази. Були розроблені засновані на полуацеталі с перорально доступні проліки цих інгібіторів, що мають ацетальну структуру 1, де К. - алкіл чи аралкіл, як це г) ілюструється 2. ІСЕ інгібітор 2 проліки, які розроблені як засіб для лікування ревматоїдного артриту (див.
Патент США 5,716,929). в) (22) бий о : їв) сн М «и зон де: ба; со н О-ві н о 1 2 о
Зо Процес для виготовлення проліків на базі пептидного інгібітору каспази формули 1, де К 4 - бензил і Ко ї- -амінокислотна послідовність Ас-У-М-А, був описаний Спартап еї аї. (Віоога. Мед. Спет. Гей. 1992, 2 (6), 613). Однак, цей шлях має істотні незручності, особливо, якщо бажано одержати хіральні сполуки. Наприклад, процес вимагає дорогого вихідного матеріалу і хроматографічного поділу діастереомерів (див. обговорення в « публікації заявки РСТ УУО/9903852).
Не дуже давно був описаний більш короткий процес для виготовлення сполук формули 1, де К 4 - етил З с (Патентна заявка РСТ, публікація УУО/9903852). Процес включає сумісне додавання аралкіламіну до » алкоксифуранону 3, щоб одержати діастереомерні сполуки 4, як це показано нижче:
Кз т у
Ж нм ня - 2
Зоя, Я УМ - ОХ с пото о ото о обо то тк хи Кк о з 4 5,8-5 їз , , , , , , де Кз - алкільна група, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, і К. необов'язково заміщена арильна
Ге) група. Діастереомери 4, чи їх аддитивні солі, відповідно до повідомлень, можна відокремити кристалізацією.
Потім аралкільну групу на аміні можна вилучити гідрогенолізом, щоб отримати 5, корисну синтетичну проміжну сполуку для виготовлення інгібіторів каспаз. Одне обмеження в такому підході полягає в умовах гідрогенолізу, дв що використовується для видалення КзКАСН-, коли К. - бензил. За таких умов К; буде також вилучений.
Було б бажано мати технологію синтезу інгібіторів каспаз на основі ацеталів аспарагінової кислоти чи (Ф) проліків на їхній основі, яка підходить для великомасштабного виробництва і переборює вищезгадані недоліки чи ка іншим способом поліпшує синтез у порівнянні з використовуваними методами.
Цей винахід пропонує процес для виготовлення сполуки формули І: 60 й
Сща;
Кк
ХК
65 де ВК! - необов'язково заміщена група, обрана з аліфатичної групи, аралкільної групи, гетероциклілалкільної групи чи арильної групи, і КБ? - органічний радикал. Процес особливо корисний для одержання сполук І, де в2- Ро-Р. складова інгібітора каспаз чи її частина.
Деякі сполуки формули І! є проліками на основі інгібіторів каспаз, зокрема, ІСЕ інгібіторів. В? - переважно будь-яка складова, котра, будучи приєднаною до іншої частини молекули формули І, забезпечує такий інгібітор.
Частини Б, зокрема, згадуються в попередньому рівні техніки як Р 5, Рз чи Ру. складові чи сайти. Ці позначення Ру є посиланнями на амінокислотну послідовність поруч із місцем аспартильного розщеплення визначеного каспазного субстрату. Рі відноситься до аспартильного залишку субстрату, коли розщеплення, яке викликане каспазою, відбувається на природному субстраті. При конструюванні нових, непептидних інгібіторів каспаз, позначення Ру, часто залишають, щоб показати, яка частина амінокислотної послідовності була замінена 70 непептидною складовою. У тому вигляді, як він використовується тут, термін "Р 2-Р." складова відноситься або до амінокислотної послідовності, що описана вище, або до хімічної складової, котра, як відомо, може замінити таку послідовність, щоб стати субстратом каспази, і, зокрема, субстратом ІСЕ.
Приклади Ро-Р. складових, котрі є непептидними, описані в Патентах США 5,919,790 (АїПеп еї аїЇ.); 5,874,424 (Ваїспеог еї аї.); 5,847,135 (Ветів еї аї.); 5,43,904 (Ветів еї аїЇ.); 5,756,466 (Ветів еї аї.); 5,7116,929 (Ветів еї аї.); 5,656,627 (Ветів еї а); УМО 99/36426 (УУагпег- атрег); ОоМе еї аї., 9. Меа.
Спет., 40, 1941 (1997); МО 98/10778 (Ідип); УУО 98/11109 (Ідип); УМО 98/11129 (Ідип) ії УМО 98/16502 (УУагпег
І атбегі), усі з яких включені у цю заявку як посилання.
Один метод даного способу для створення І, згаданий тут як Метод А, включає такі стадії: (а) забезпечення бутенолактону формули ІІ: в) й,
О- тт с де В! є таким, як описано вище; Го) (Б) обробка ІІ азидом М--У, де У водень, силільна група чи протиіон, для створення азидолактону І: о до 2
М
07-х, - (с) перетворення ІІІ в амінолактон ІМ чи імінофосфоран М: ме) 9) в) со ув, о; - ном РАМ
О-В' тїу чи О-к у, і (а) сполучення ІМ чи М із К?СООН чи її хімічно активним еквівалентом, щоб отримати І. Буде зрозуміло, що « групу В? можна обрати з будь-якого органічного радикала, що є стійким до умов реакції сполучення, типу тих т0 умов, що описані тут. Переважно КВ? - це Ро-, Ро-Ра- чи Ро-Ра-Ру- складова. 8 с Якщо не буде обговорено інакше, тут будуть використані наступні визначення. Терміни "лактон" і "фуранон" з» можуть використовуватися взаємозамінно, що зрозуміло фахівцям у даній області. Термін "аліфатичний", як він використовується тут, позначає лінійні, розгалужені чи циклічні С 41-С4» вуглеводні, що цілком насичені чи містять одну чи більшу кількість одиниць ненасиченості. Наприклад, придатні аліфатичні групи включають заміщені чи незаміщені лінійні, розгалужені чи циклічні алкільні, алкенільні, алкінільні групи і їхні і гібриди, такі як (циклоалкіл) алкіл, (циклоалкеніл)алкіл чи (циклоалкіл)алкеніл. Термін "алкіл" і "алкокси" у оз застосуванні окремо чи як частина більшої складової відноситься як до прямого, так і до розгалуженого ланцюгів, що містять від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Терміни "алкеніл" і "алкініл", використовувані о окремо чи як частина більшої складової, включають як прямі, так і розгалужені ланцюги, що містять від двох до «» 20 дванадцяти атомів вуглецю. Термін "арил", використовуваний окремо чи як частина більшої складової, наприклад, як у "аралкіл", відноситься до ароматичних кільцевих груп, що мають від п'яти до чотирнадцяти с членів, таких як феніл, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2-антрацил, і гетероциклічним ароматичним групам чи гетероарильним групам, таким як 2-фураніл, З-фураніл, М-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл, З-ізоксазоліл, д-ізоксазоліл, Б-ізоксазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 29 2-оксадіазоліл, 5-оксадіазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 2-пірроліл, З-пірроліл, 2-піридил,
ГФ) З-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5-піримідил, З-піридазиніл, 2-тіадіазоліл, 5-тіадіазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, б5-тетразоліл, 2-триазоліл, б5Б-триазоліл, 2-тієніл, чи З-тієніл. Термін о "арильне кільце" також відноситься до кілець, що необов'язково заміщені. Арильні групи також включають злиті поліциклічні ароматичні кільцеві системи, у яких карбоциклічне ароматичне кільце чи гетероарильне кільце 60 здите з одним чи більшою кількістю інших кілець. Приклади включають тетрагідронафтил, бензімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензімідазоліл, ізохінолініл, ізоїндоліл, акридиніл, бензоізоксазоліл, і т.п. Також у рамки терміна "арил", як він використовується тут, входить група, у якій одне чи більш ізоциклічних ароматичних кілець і/чи гетероарильні кільця злиті з циклоалкільним чи неароматичним гетероциклічним ядром, наприклад, ідани чи тетрагідробензопіани. Термін бо "гетероциклічна група" відноситься до насичених і ненасичених моноциклічних чи поліциклічних кільцевих систем, що містять один чи більшу кількість гетероатомів і розмір кілець від трьох до восьми, таких як піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, і т.п.
Аліфатична, алкільна, арильна, гетероциклічна чи ізоциклічна група може містити один чи більшу кількість замісників. Замісники відібрані з тих, що будуть стійкими при умовах реакції даного процесу, як це повинно бути загальновідомо фахівцям у даній області. Приклади замісників включають галоген, -К, -КО, -ОН, захищений
ОН (типу ацилокси), феніл (РИ), заміщений РИ, -ОРИ, заміщений -ОРАИ, -МО», -СМ, -МНК, -М(К)», -МНСОК, -МНОСОМНнк, -МКСОМНЕК, МНСОМ(К)», -МАСОМ(К)», -«МКСОК, -МНСОМК, -МКСОоК, -СОоК, -СОК, -СОМНК, -СомМ(кК)», -5(0)2Е, -ЗВОМН», -(О)К, -5ЗО2МНЕ, -5024(К)2, -«МНО(О)2о, МАБ(О)»К, о, -5, -ММНЕ, ММК», -М-ОК, 70 чММНСОК, -ММАСОК, «ММНСОо, «ММАСОоК, ММНЗО»оК, «ММАЗО»К, чи МК де К - необов'язково заміщена аліфатична, арильна чи аралкільна група.
Здатний до заміщення азот на гетероциклічному ядрі може бути необов'язково заміщений. Придатні замісники на азоті включають К, СОК, 5 (02, і СОЖ, де К - аліфатична група чи заміщена аліфатична група.
Якщо не обговорено інакше, структури, що зображені тут, як передбачається, включають усі стереохімічні 7/5 форми структури, тобто К і 5 конфігурації для кожного асиметричного центра. Тому, єдині стереохімічні ізомери також як енантіомерні та діастереомерні суміші розглянутих сполук входять в обсяг винаходу. Якщо інакше не заявлено, структури, що зображені тут, як передбачається, включають сполуки, що відрізняються тільки присутністю одного чи більшої кількості збагачених ізотопами елементів. Наприклад, сполуки, що мають розглянуту структуру, за винятком того, що водень замінений дейтерієм чи тритієм, чи вуглець заміщений вуглецем, збагаченим "ЗС- чи ""С, входять в обсяг цього винаходу.
Бутенолактон ІЇ цілком доступний і недорогий. Кращі групи Б" включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, пентил, (гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропіл, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенілетил, фенілпропіл, фенілбутил, (4)-ментил, (1)-ментил, 1-дадамантил, 2-адамантил, 1-інданіл, 2-інданіл, борніл, З-тетрагідрофураніл, бензил, А-метилбензил, 4-хлоробензил, 4-фторобензил, СМ 4-метилбензил, 4-(2-пропіл)бензил і 4-трифторметилбензил. Найбільш кращі групи В" включають етил і бензил. о
Азидолактон ІЇЇ може бути отриманий сполученням чи Майкловским доповненням групи М» до І! відповідно до методів, що загальновідомі з попереднього рівня техніки для аналогічних сполук (див. 5. ). МіПег еї аї., 1999, Огог. Гек, 1 (7), 1107). Наприклад, І можна отримати додаванням ІІ до заздалегідь перемішаного розчину М4-У і кислотного каталізатора в придатному розчиннику з наступним додаванням основи Льюіса. б» Азидом може бути будь-який нуклеофільний азид, що є придатним з точки зору попереднього рівня техніки. «
Приклади таких азидів включають лужні чи лужноземельні солі азиду, такі як МаМ»з чи ГіМаз, тетралкіламонію азид, азидотриалкіл-, азидотриаліл-, азидоалкілдіарил- чи азидодіалкіларилсилани, такі як триметилсилілазид, (зе) трифенілсилілазид чи дифенілметилсилілазид, чи азидотриалкілтини, такі як азидотриметил чи со азидотрибутилтин.
Коли Ма4-У - тричі заміщений силілазид типу триметилсилілазиду, можна використовувати наступні умови та /їч- реактиви. Придатні кислотні каталізатори включають карбонові кислоти типу мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти та бензойної кислоти і галоїдовані карбонові кислоти типу трифтороцтової і трихлороцтової кислот і кислоти Льюіса типу ВЕ5.ОЕБ, трихлористий алюміній, хлорид цинку і трихлористий « титан. Оцтова кислота і ВЕ5.ОЄБ - кращі кислоти. Придатні розчинники включають ефірні розчинники, такі як тетрагідрофуран, ОМЕ, діетиловий ефір, метил трет-бутиловий кетон чи діоксан; ароматичні вуглеводні типу З с бензолу, толуолу чи ксилолу; галоїдовані вуглеводні типу хлороформу, тетрахлориду вуглецю, дихлорметану чи "з дихлоретану. Кращий розчинник - дихлорметан. Присутність основи Льюіса необхідна тільки в каталітичній " кількості. Придатні основи Льюіса включають аліфатичні третинні аміни, такі як триетиламін, діізопропіламін, 1,8-діазабіцикло (|5.4.0)ундек-7-ен (ОВ), 1,5-діазабіцикло(4.3.Онон-5--ен (ОВМ); гетероароматичні основи, такі як М-алкіл імідазол (який може бути зв'язаний зі смолою) чи піридин. Краща основа - ОВО. Реакція може
Ш- бути здійснена при температурі в діапазоні приблизно від 02 до 1002С, переважно приблизно від 02 до 402С, і оз найбільш переважно - приблизно від 202 до 402С. Концентрація ІІ буде в діапазоні від 0,01М до 10М, переважно приблизно від 0,1 до 1,0М. Кількості Ма-Х реагенту типу триметилсилілазиду і кислоти Льюїса будуть для кожного
Мамі в загальному знаходитися в діапазоні приблизно від 1,0 до 10 еквівалентів на еквівалент ЇЇ. т» 50 Вищезгадані умови й реактиви для перетворення ІІ у ІІЇ можуть змінюватися в залежності від природи М 5-У.
Коли М43-М -азид, де протиїіон - лужноземельний метал типу літію, натрію, барію чи кальцію, можна с використовувати наступні умови й реактиви. Кількість азиду буде знову в діапазоні приблизно від 1,0 до 10,0 еквівалентів. Температура реакції буде такою, як описана для триметилсилілазиду. Придатні кислоти включають мурашину кислоту, оцтову кислоту, бензойну кислоту і буферизовані кислоти, такі як тетрабутиламонію 99 бісульфат, хлористий амоній, оцтовокислий амоній і мурашинокислий амоній. Кращі кислоти - оцтова кислота,
ГФ) тетрабутиламонію бісульфат і хлористий амоній. Кількість кислоти буде взагалі в діапазоні приблизно від 1,0 т до приблизно 10,0 еквівалентів. Придатні розчинники включають непротонні органічні розчинники, такі як ацетон, М-метилпіролідон, метилетилкетон, тетрагідрофуран (ТНЕ), діоксан, диметоксиетан (ОМЕ), диметилформамід (ОМЕРЕ) і галоїдовані вуглеводні, що описані вище. 60 Коли Ма3-У - НМз, переважно використовувати надлишок азиду, узагалі приблизно від 5 до 25 еквівалентів азиду на еквівалент бутенолактону І (див. І акзсптіраїі еї аїЇ., 1997, Тейапедгоп ІГекф., 38 (14), 2551).
Потрібна тільки каталітична кількість основи, взагалі в діапазоні приблизно від 0,01 до 0,25 еквівалентів, переважно принаймні приблизно 0,10 еквівалентів. Придатні основи включають третинні основи аміну, такі як триетиламін, дізопропіламін. ОВО, ОВМ чи ароматичні М-гетероцикли, такі як піридин, алкілпіридини і бо М-алкілімідазол (який може бути зв'язаний смолою), переважно триетиламін. Придатні розчинники включають ароматичні вуглеводні типу бензолу, толуолу чи ксилолу. Переважним є толуол. Температура реакції буде взагалі в діапазоні від приблизно 202С до приблизно 1102С, переважно від приблизно 702 до приблизно 9096.
Коли М3-У - ЕБАЇІМз, переважно використовувати приблизно від 1,0 до 3,0 еквівалентів азиду на еквівалент бутенолактону Ії. (Спипо, еї аі)., 1998, Ви. Когеап Спет. Зос, 9, 269). Придатні розчинники включають непротонні органічні розчинники, такі як діетиловий ефір, метил трет-бутиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, гексан, бензол і толуол, що є кращим розчинником. Температура реакції буде в діапазоні від приблизно -202С до приблизно 402С, переважно від приблизно 202С до приблизно 402С.
Азидолактон І може бути перетворений у відповідний амінолактон ІМ гідруванням чи реакцією з 70. трифенілфосфіном. Гідрування більш підходить, коли К' - група, що є стійкою до умов гідрування, така як алкільна група. Можна використовувати стандартні умови гідрування, такі як застосування водневого газу під тиском 1-4 атмосфери. Альтернативно, водень може бути зроблений іп зйи відомими методами. Наприклад, таким, як утворення мурашинокислого амонію при умовах фазового переходу.
Азидолактони ІІ, що містять бензильні й інші в групи, які не є стійкими до гідрування, можна відновити до амінолактону ЇМ трифенілфосфіном шляхом відомої реакції Стаудінгера. Подібні реактиви, що відновлюють, включають триметил-, триетил- чи трибутилфосфін, чи алкіл-дифенілфосфініт, такий як метил- чи етилдифенілфосфініт. Для цього відновлення придатні розчинники включають водяні органічні розчинники, такі як ТНЕ, діоксан, ацетонітрил, ацетон і ОМЕ, що містить приблизно від 195 до 5095 води, переважно від приблизно 5 95 до 1095 води. Кращий органічний розчинник - ТНЕ. Температура реакції може бути в діапазоні від приблизно 02С до приблизно 602С, переважно між приблизно 202С і приблизно 40260.
Альтернативно, азидолактон ІІЇ можна обробити трифенілфосфіном чи подібним відновником у безводних умовах, щоб одержати імінофосфоран МУ, що є корисною проміжною сполукою: о а; 0 » зем (о)
О- у,
Тому, одне втілення Методу А реалізується через проміжну сполуку МУ, а інше втілення Методу А реалізується через проміжну сполуку ІМ. (о)
Амінолактон ІМ, отриманий як описано вище, можна використовувати з чи без відділення від реакційної суміші. Бажані проліки І інгібітору каспаз одержують із ІМ приєднанням відповідної Ро, Ро-Рз, чи Ро-Р. складової. т
Сполучення ІМ із такою складовою можна здійснити застосуванням відповідної карбонової кислоти чи її со реактивного еквівалента при стандартних умовах утворення амідної зв'язки чи сполучення. Типова реакція сполучення включає придатний розчинник, ІМ у концентрації у межах від приблизно 0,01 до 10М, переважно о приблизно від 0,1 до 1,0М, необхідну карбонову кислоту, основу та реактив пептидного зв'язку. ч-
Якщо ІМ використовується без відділення, сполучення можна виконати іп зйш у розчиннику реакційної суміші, який використовували при виготовленні ІМ, чи в іншому розчиннику. До цієї реакційної суміші можна додати необхідну карбонову кислоту і реакція підтримується при температурі в діапазоні приблизно від 0 г до « 1002, переважно між приблизно 20: і 402. Потім основу та реактив пептидного зв'язку додають до суміші, що підтримується при температурі в діапазоні приблизно від 02 до 602С, переважно між приблизно 202 до 4026. т с Основою типово є третинна амінна основа, така як триетиламін, діїізопропілетиламін, М-метилморфолін, ОВО, "» ОВМ, М-метилімідазол, переважно триетиламін чи діїзопропілетиламін. Кількість використовуваної основи, " загалом, - до приблизно 20 еквівалентів на еквівалент ІМ, переважно принаймні приблизно З еквіваленти основи.
Приклади реактивів пептидного зв'язку включають ОСС (дициклогексилкарбодіїмід), БІС (діїзопропілкарбодіїмід) 45, ди-п-толуолкарбодімід, ВОР (1-бензотриазолдиетилфосфат-1-циклогексил-3-(2-морфолінілетил) карбодіїмід), - ЕС (1-(З-диметиламінопропіл-3-етил-карбодіїміду хлоргідрат), циануровий фторид, циануровий хлорид, ТЕРЕН со (тетраметилфторфомамідний гексафторфосфосфяат), ОРРА (дифенілфосфоразидат), ВвВОР (бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат), нвт і (О-бензотриазол-і-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат), тв їх 20 (О-бензотриазол-і-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат), не) (О-(М-сукцинімідил) -М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат), НАТО с (М-Кдиметиламіно)-1-Н-1,2,3-триазолої|4,5,6|-піридин-1-ілметилен|-М-метилметан-амонію гексафторфосфат
М-окис), ВОР-СІ (біс(2-оксо-3-оксазолідиніл) фосфіновий хлорид), РУВОР ((1-Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)-трис(піролідино) фосфонію тетрафтор-фосфат), ВР (бромотрис 29 (диметиламіно) фосфонію гексафторфосфат), ОЕРВТ (3-(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-он),
ГФ! РУВГОР (бромотрис (піролідино) фосфонію гексафторфосфат). ЕОС, НОАТ, ВОР-СІ і РУВГОР - кращі реактиви пептидного зв'язку. Кількість реактиву пептидного зв'язку знаходиться в діапазоні приблизно від 1,0 до о приблизно 10,0 еквівалентів. Необов'язкові реактиви, що можуть використовуватися в реакції утворення амідного зв'язку, включають ОМАР (4-диметиламінопіридин) чи активні ефірні реактиви, такі як НОВвВтТ 60 (1-гідроксибензотриазол), НОАТ (гідроксиазабензотриазол), НОБи (гідроксисукцинімід), НОМ (ендо-М-гідрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамід), у кількостях у межах від приблизно 1,0 до приблизно 10,0 еквівалентів.
Альтернативно, можна обробити чи ІМ, чи М хімічно активним еквівалентом вгсоон карбонової кислоти, таким як Р.о-, Ро-Ра- чи Ро-Ра-Р.-С (хО)Х, де С(-О)Х - група, що є більш хімічно активною, ніж СООН у реакції бо сполучення. Приклади -С(-О)Х групи включають групи, де Х - СІ, ЕР, ОС(О)К (К - аліфатична чи арильна група),
ЗН, ЗК, 5Аг чи ЗеАг. Коли проміжною сполукою є М, а не ІМ, переважно, щоб у реакції сполучення використовувався кислотний фторид (Х - це Е). Придатні умови для використання цих реактивних еквівалентів відомі з попереднього рівня техніки.
Відомий ряд хімічних груп, які можна використовувати як Р 3-Ро- частину ІСЕ чи проліків інгібітору каспаз.
Приклади таких груп Рз-Ро- показані в Таблиці 1 як частина Р.-Рз-Ро-складової.
І Ге) о о ще о 2 70 ог
Таблиця 1. Р.і-РУ-Р.»- Групи в АА. х
Ра Да р. |: її Рая ня (СНгдп
Я зр С
О Ав, Но Ге а ь се а до ше х Сх
М Ра» М. иАдо
Р.- Й о -
Й о ем 5 т сч в в ж (8) 5 А, -Уй х-ук й тс
С / Хе й АА. (о)
Ра». М г
Ра- М - Н о ай Ре - т т Ад» "в « ч а 3 со со ко 2 М - сн -
Ї Ж Мч Рем г
М
Ра. М ши Ри-к 76 йо
Й Ге! н « 3 к 1 й - (сне )п ий с Ра-нм 8 Р. їх ч» ни «МН че Ра-м й й щі (в) Ге! н ОО АХА; ш а о -І -ук в ве |: А - с Хе ве У лаз М що Ре. Мих (95) т М Рак М ік) йо т но о щ»
Р а х іЧе) де п - від 0 до 3; АА відноситься до бічного ланцюга амінокислоти; Х - М, 0, 5, 50, 50», СНЕ, СЕ», с(в3у,
С-О чи САМОК; А - О, 5 чи Н»; М - М чи СН; К - водень, С.4.42 алкільна група, арильна група чи гетероарильна група, причому групи К необов'язково заміщені оном чи галогеном; ВК З - алкіл, що має від одного до шести
Ге! атомів вуглецю; і КО - водень, гало, алкіл, алкокси, галоалкіл, галоалкокси, аміно, феніл, фенокси, гідрокси, алкоксикарбоніл, карбоксил, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфоксил, алкілкарбоніламіно, де алкілкарбонілалкіламіно, алкіламіно, діалкіламіно, аміносульфоніл чи цианогруппа; і К5 ії В" незалежно обрані з
ВУ, арилу, гетероарилу, (Сі.12 алкіл) арилу, (С4.12) бензоциклоалкілу чи (С..42 алкіл) гетероарилу. 60 Кращі групи Р.-Ра-Ро- показані в Таблиці 2.
Таблиця 2. Кращі групи Р.-Раз-Р»- б5 ще. й ем Мои Рез уиМ бен й пу я - а-1 ь-1 . : с-ії
Е
: 8 то Р. Її М й Р, ек Ре М ем М ге) но но се-2 е-3 се-4 (в)
Кк сн м
Ре Рем М М.
На ну Рем,
Н се-5 с-б а-1ї о о с
М сн
В о ВВ (8) в. Ре. ші шо си Ге) Й о Ресн ь а-2 е-1 ж-1 Ф
Я-й нс о « но М сн жо й
Ре М Ран М М з й; ч- М її а Ре-М до т со
Га! Сн Н ща ч-1 п-1 1-1 о, о « м З
Фі, М І с й м М Ре М ; Ра ве ну ;» М -- йо ше 3-1 к-1 1-1 -І о пе в є о й м в і Ра у - з о су нд (Че) 1-2 шщ-1 т-з (Ф. ко 60 65
Е
! й
Ра. М Ї М, 2 Й на | 7 Ра. М (2) Р М М Й "р --кт н о о ое-ї о-2 о-3
Осн йх М- - й Вей НИК "она
СНз НН о н 8) в-і «-1 к-1
НМ. 20 Ва
Р
М- 8 . КИ
Рак х А 5 но щг-2 п-1 сеІ де В5 - необов'язково заміщений бензил, як описано нижче, чи 2-інданіл, і Рі складова представлена К-Т-, де о
К-Т - це К-СО, КОС-О, ЕМНО-О, КС(О) С-О чи КО». Кращі К групи Р, показані в Таблиці 3. о о (в) тий й Ф нов «
Таблиця 3. Кращі В групи Р. Гео)
Ге) - -
Зо сн - 2 о СУ й с Е « 100 101 102 103 104 - с а СІ с . в»
ОТО ж ИС сі сі с СІ СІ 105 106 107 108 109 -І (95) в» СУ ЦКУ з ДО е Е НУ Кк; но Нас. (Че) 110 111 112 113 114
На Нз сі о -- но юю НьМ но о ном а
Е СН» СН» Сі 115 во 116 117 119 120 б5 нд Су ? зобснм туя нь. у
Ге) о; 121 122 123 124 о | І в с н ДИ На ав
З З о. он Не г 125 126 127 128
Е чи ОМе чани сі
М | М | -М «
ОМе ОМе сі 129 130 131 132 133 -- о со
Н р М. Нам Ге Н см - Я са н о 134 135 136 137 138 о . о їй
М М
» (ХА а ОО с ч 139 140 141 142 143 со
Ге) : Хе бе Ме 7 м.
Сі-чо Алкіл З Ї СІ Ї - М М. 2 2 М
Га) 144 145 146 147 148 «
Кк - є о Ге! 5. с ОО сс со р 4 "з ре М М (ож 7 п 149 150 151 152 153 - М. Я «Є С . М з СО СЮ (в) о 154 155 156 157 т» сі нин о» ев: ню С поло т
НК) 158 1559 160
ІФ) Найбільше переважно, якщо К-Т- - це К-СО, де К - 1-нафтил, 2-нафтил, 1-ізохінолініл чи
А бо 5 де позиції З і 5 в К незалежно і необов'язково заміщені галогеном, переважно хлором, чи С..з3 алкілом, а позиція 4 необов'язково заміщена аміно, ацетамідо, гідрокси чи метокси.
Найбільш кращі групи Р.-Ра-Ро- показані в Таблиці 4. б5
Таблиця 4. Найбільш кращі групи Р.-РУРо -
Ух в; ів,
НМ р ве М о «ЖК и Ки т я но а-їа ь-1а ь-1ь5 т шо» ке «АХ «х н нь о й о й а-їа ч-1а ч-2а 20 кй ев нм Кк я ичним сч
Н
25 о о о-г2а с-та е-іїа (о) о ву М (22) 30 9 « с-вба де К, відповідно до Таблиці 3, - одна з наступних груп: 100, 105, 107, 108, 114, 117, 119, 126, 136, 139, 140, і 141. Ше 35 При приєднанні Р.-Ра-Ро- складової чи її частини складова може бути приєднана як одне ціле, як описано ї- вище, чи субблоки складової можуть бути приєднані послідовно. Наприклад, Вос-захищений пролін (піролідин-альфа-карбонова кислота) можна приєднати до ІМ, щоб одержати МІ. й « в)
М
40 ва, о, с 0 Но о-вк ц Уї и?
Після видалення групи Вос, Р з чи Ра3-Р. складові можна приєднати алкілуванням чи ацилуванням азоту піролідин-альфа-карбонової кислоти. о (в)
В г ю чо о с М ді М б-в і (4ав,58)-Іїта (45,58)-ІІЇЬ їз 50 о Ге) о ра. гг зав ву ь. н оО-к! Н ба
Іа ІЬ
Ф)
ГІ І (в) о 2 - г о бо и а н О-в! Н о-к!
Іс їа
Реакція М 5-Х на рацемічному ІІ узагалі дає анти-ізомери Ша і ШЬ, що показані вище. Вони можуть бути 65 перетворені даним процесом в анти-продукти Іа і ІБ. У багатьох випадках 2? буде хіральним фрагментом і Іа та
ІБ будуть діастереомерними. Щоб розділити діастереомери, можна використовувати хроматографію і/нчи кристалізацію, у залежності від природи К' і В. Епімеризація як Іа, так і ІБ дає сін ізомери Іс чи Ід, відповідно. Реакцію епімеризації виконують у присутності протонової кислоти чи кислоти Льюіса (Патентна заявка Франції 97/08932). Придатні кислоти Льюіса включають хлорне залізо, тетрахлорид титану, трихлористий бор, трифтористу сполуку бора і тетрахлорид олова, а придатні протонові кислоти включають органічні кислоти, такі як метансульфонова кислота, трифтороцтова кислота і паратолуолсульфонова кислота і неорганічні кислоти, такі як соляна кислота і сірчана кислота.
Інший метод даного процесу для виготовлення сполуки І здійснюється через бутенолактон МІЇ, де Х - хлор, бром чи йод:
Й Ге г? х
ОВ У.
Кращим вихідним бутенолактоном МІ! є бромофуранон (Х - ВГ), який можна отримати за Езсобаг еї а|!., Ап.
Оціт., 1971,. 67, 43. Цей процес, згаданий тут як Метод В, включає стадії: (а) забезпечення бутенолактону МІЇ: (в) т Ж» х
О-Кї Утї, де В! такий, як описано вище, і Х - хлор, бром чи йод; (Б) обробка МІ азидом М4-У, де У - силільна група чи протиіон, для утворення азидобутенолактону МІ: с
Ге о у; м щі
УїІїЇ; (о) (с) перетворення МІ в амінобутенолактон ІХ чи імінофосфоран ХІ: « ) о со ув; /8;
М Ре
На б-в' тк о чи РоРЕМ б-в хі: со - (4) сполучення чи ІХ, чи ХІ із В-СООН чи її хімічно активним еквівалентом, щоб одержати Х: )
Х /е. «
Кк М
НН о-нх, і - ін (е) відновлення подвійного зв'язку фуранового кільця в Х, щоб одержати І. К2СООН - це органічний радикал, ;» переважно Р»-, Ро-Рз-, чи Ро-Р. карбонова кислота.
Буде очевидно, що стадії 6-4 вищезгаданого Методу В способу аналогічні стадіям, що описані раніше щодо
Методу А, і можуть бути виконані подібним чином. -І Також у рамках даного винаходу інше втілення реакції зв'язку аміну ЇХ для одержання | здійснюють ацилуванням аніона ІХ із використанням реактивного еквівалента карбонової кислоти, такого як Р 5-, Ро-Ра-, чи о Ро-Ра-Р.-С (50) Х, де С(-О) Х таке, як описано вище. Аніон ЇХ спочатку одержують обробкою ІХ у розчиннику оо будь-якою придатною основою. Приклади розчинників, що можуть використовуватися, включають ефірні 5о розчинники, такі як ТНЕ, ОМЕ, діоксан, діетиловий ефір, метил трет-бутиловий ефір; ароматичні вуглеводні, о такі як бензол, толуол, ксилол; галоїдовані вуглеводні, такі як дихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан;
Ге) чи інші органічні розчинники, такі як ацетонітрил. Кращі розчинники включають ТНЕ, ЮОМЕ, толуол або дихлорметан. Придатні основи для одержання аніона включають органічні основи, такі як гідрид лужного металу, трет-бутоксид лужного металу, алкільний чи арильний літій, такий як метил- чи бутил-феніллітій; амід лужного ов металу, такий як літію-, натрію - чи калію біс (триметилсиліл) амід, дізопропіламід чи тетраметилпіперидин.
Кращі основи включають біс (триметилсиліл) амід літію, дізопропіламід літію чи тетраметилпіперидин літію.
Ф) Аніон ЇХ обробляють карбоновим кислотним еквівалентом при температурі реакції, яка може бути в діапазоні ка приблизно від -782С до 1202С, переважно між приблизно 02С і 6020.
Азидобутенолактон МІ може бути отриманий з МІЇ заміною його замісника Х азидом. Для реакції МІЇ, де бо його замісник Х - це бром, МІ! переважно обробляють лужною або лужноземельною сіллю азиду, такою як Мам з чи ГіМз. Силілазид (М43-У, де У -описана вище силільна група) можна використовувати в присутності фтористого реактиву, такого як фтористий тетрабутиламоній, фтористий цезій, фтористий калій, фтористий натрій чи щось подібне, щоб одержати аніон нуклеофільного азиду. Придатні розчинники включають непротонні органічні розчинники, такі як ацетон, ММР, МЕК, ТНЕ, ОМЕ і діоксан, і галоїдовані вуглеводні, такі як хлороформ, б5 тетрахлорид вуглецю, дихлорметан і дихлоретан. Реакція протікає при температурі в діапазоні приблизно від 02С до 1002, переважно між приблизно 202 і 4026.
Відновлення подвійного зв'язку фуранонового кільця в Х, щоб одержати І, можна здійснити за допомогою гідридного відновного агента, зокрема, борогідриду. Приклади таких борогідридів включають борогідрид натрію чи літію, триацетоксиборогідрид натрію чи літію, цианоборогідрид натрію чи літію, цианоборогідрид тетрабутиламонію, триалкілборогідрид натрію чи літію, переважно цианоборогідрид натрію. Типово реакційну суміш регулюють так, щоб вона була слабко кислою, переважно з рН між 3,0 і 6,0, кислотами, такими як НС,
НВг, оцтова кислота, мурашина кислота, трифтороцтова кислота, ВЕз.ОЕБ, трихлористий алюміній, хлорид цинку чи тетрахлорид титану. Необов'язково реакція може бути буферизованою 1,0-5,0 еквівалентами оцтовокислого натрію. Необов'язково реакцію можна катализувати додаванням 1-595 СосСі о/полукорину, 2псСі», 70. чи 1-2 еквівалентів хлор-триметилсилану. Відомі такі хіральні гідридні відновники як К- чи 5-АІріпе Нуагіде Ф (літій В-ізопінокамфеїл-9-бора-біцикло|3.3.1|ноніл гідрид) для здійснення асиметричного відновлення.
Для одержання | можна також виконати відновлення кільцевого подвійного зв'язку в Х. Це корисно, коли К стійкий до умов гідрування, наприклад, коли В є алкілом. Типові умови гідрування включають водневий газ під тиском у діапазоні приблизно від 1 до 100 атмосфер, звичайно, приблизно від 15 до 70 атмосфер, і присутність 75 каталізатора в кількості приблизно від 0,1 до 0,5 еквівалентів на еквівалент Х. Придатні каталізатори включають Ра/С, РЯД(ОН)2, РО, РИС, РІЮ2, переважно РИС чи Ра/С. Придатні розчинники включають етилацетат, спирти, такі як метанол, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, ефірні, такі як ТНЕ, ОМЕ, діоксан, переважно етиловий спирт чи ТНЕ. Коли В - алкіл чи аралкіл, такий як бензил, родієвий (І) чи рутенієвий (ІІ) каталізатор є кращий для стереоселективного відновлення. Такий каталізатор одержують реакцією металу у вигляді одного з його різних комплексів із хіральними формами лігандів, такими як метил-чи етил-ПШРНОЗ (1,1-біс-2,5-діалкілфосфолано)бензол, ОІОР (2,3-0-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4-бісідифенілфосфіно) бутан), ВІМАР (2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил), СНІКАРНОБЗ (біс (дифенілфосфіно) бутан), ВРРМ (М-Ї-бутокси-карбоніл-2--дифенілфосфіно)метил-4-(дифенілфосфіно) піролідин), ВРРРЕА с | (М/М-диметил-1-І(1",2-біс(дифенілфосфіно) фероценіл|іетиламін-, ОЕСРНОЗ (М-бензил-3,4-біс(дифенілфосфіно) о піролідин) чи алкіл - ВРЕ (бісфосфоланоетан). Багато інших придатних лігандів відомі з попереднього рівня техніки. Кращі каталізатори - 1,2-біс(2,5-діалкіл-фосфолано) бензол(циклооктадієн)родій (І) трифторметансульфонат, де алкіл - алкільна група з прямим чи розгалуженим ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю, необов'язково заміщена ароматичним вуглеводнем типу фенілу. Використання (КК) ізомеру цих лігандів (о) приведе до (5) -конфігурації А-аміновугллецю в продукті, а використання (5, 5) ізомеру приведе до (К) « конфігурації. Придатні розчинники включають етилацетат, спирти, такі як метанол, етиловий спирт чи ізопропіловий спирт, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол чи ксилол, ефіри, такі як ТНЕ, ОМЕ чи со діоксан. Кращі розчинники - толуол чи метанол. Реакційна концентрація Х буде типово в діапазоні від приблизно с 0,01М до 1,0М, переважно від приблизно 0,1М до 1,0М. Звичайно, температура реакції - в діапазоні від приблизно 02С до 602С, переважно від приблизно 202С до 402С. (Для використання родієвих каталізаторів див.: - б. 2пи, 27. Спеп, Х. 2папо; У. Огд. Спет. (1999) 64, 6907-6910; М.9.Витк, 9У..АйПеп, МУ.Р.Кіезтап; 9. Атег.
Спет. ос, (1998), 120, 657-663; М.).Вигк, 9У.Е.Реавіег, МУ.А.Мидепі, К.І.Нагіом/; У. Атег. Спет. бос, (1993), 115, 10125-10138; Для використання рутенієвих каталізаторів див.: 9У.М.Вгом/п, М.Козе, Р.І.Кпідйії, АМ/іепапа; «
Кееі! Тгтам Спіт Рауз-Вавз, (1995), 114, 242-251; М.5аригі, М.ОппиКкі, М.Одазамжага, Т.Таканавзні, М.Оспіаа; Темапедгооп ен. (1992), 33, 5783-5786; М Мащцеоїї, М.Ведпено, А.Зосгімапії; . МоїІесцшіаг Саїйаїувів А: - с Спетіса! 140 (1999) 131-137). "» Згаданий вище Метод В описує послідовність, у якій амінобутенолактон ЇХ спочатку з'єднують із Р, чи Руху " складовою каспази і потім відновлюють кільцевий подвійний зв'язок. Альтернативно, відновлення й сполучення можна виконувати у зворотному порядку (Метод С). Метод С даного процесу включає стадії: (а) забезпечення бутенолактону МІЇ: -і в) (95) /е; х мні ОК ут, 1 1 й й і од: де К' такий, як описаний вище, і Х - хлор, бром чи йод;
Ге) (5) обробка МІЇ азидом М-У, де У - силільна група чи протиіон, для утворення азидобутенолактону МІП: ів) ро
М о Ов ут;
ГФ (с) перетворення МІЇЇ в амінобутенолактон ІХ: в) 60 /е;
НОМ
О-в Їх; (4) відновлення кільцевого подвійного зв'язку в ЇХ, щоб одержати аміно лактон ІМ: б5 в) у; нм 2 О-К ту; і (є) сполучення ІМ з органічною кислотою КВ2СООН чи її хімічно активним еквівалентом для одержання І, де
В?СООН - переважно Ре»о-, Ро-Ра-, чи Ро-Р4 карбонова кислота. У Методі С стадії (а) - (с) є такими самими, що й у Методі В, а стадії (а) і (е) -ті ж самі, що і відповідні стадії у Методі А. Тому Метод С щодо відповідних 70 стадій може бути виконаний тим самим чином.
В обсяг даного винаходу входять визначені описані тут проміжні сполуки, які є корисними при виготовленні інгібіторів каспаз і відповідних проліків. Тому один з аспектів даного винаходу відноситься до сполук формул
ШІ МТ: о (в) демо
Му б-в! м Б. ві
ІїІ чУІїїЇ де ВК! обраний з необов'язково заміщеної аліфатичної групи, аралкільної групи чи арильної групи. Приклади
В включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропіл, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, гиклогексилметил, фенілетил, фенілпропіл, фенілбутил, (ад)-метил, (1)-метил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-інданіл, 2-інданіл, борніл, З-тетрагідрофураніл, бензил,
А-метилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-(2-і пропіл)бензил чи 4-трифторометилбензил. сч
Особливо корисними є І і МІ, де В - бензил чи С. в алкіл, такий як етил. о
Інші аспекти даного винаходу відносяться до сполук формул о о не; /9; ій
Ку б-р: чи ЕР: У ги чІ
У Кк х, со де ВК! вибирають із необов'язково заміщеної аліфатичної групи, аралкільної групи чи арильної групи, і, со зокрема, із Е! груп, описаних вище.
Щоб цей винахід був краще зрозумілим, нижче наведені приклади виготовлення. Ці приклади наведені тільки /їч- для ілюстрації, тому їх ніяк не слід розглядати як обмеження обсягу винаходу.
Приклади синтезу
Приклад 1. Виготовлення 4-азидо-5-етокси-дигідрофуран-2-ону (І, В'-ЕВО «
Ця процедура була виконана аналогічно тому, що описано в Ю. .). Сцегіп, і аі/ Огу. Гек (1999), 1, 1107-1109, До розчину азидотриметилсілану (25,8мл, 0,32ммоль) у дихлорметані (400мл) при кімнатній З с температурі під азотом була додана оцтова кислота (18,1мл, 0,32ммоль), і реакція протікала при перемішуванні з» 20хв. 5-етокси-5Н-фуран-2-он (ІІ, 2'-ЕЮ (8,10г, 0,06Зммоль) був доданий по краплях, потім 1,8-діазобіцикло
І5.4.01Ї ундек-7-ен (1,9мл, О0,01Зммоль). Реакційну суміш перемішували 24 години, потім промивали бікарбонатом натрію, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення флеш-хроматографією (5іО»5) з елююванням 1:9 етилацетатом:гексаном дало 4-азидо-5-етокси-дигідрофуран-2-он (7.85г, вихід 7395) у вигляді безбарвної олії. їм ТН-ЯМР (БООМГЦц, СОСІз) 5 5,17 (р, 1Н), 4,00 (дд, 9У-7,0, 1,0Гц, 1Н), 3,71 (м., 1Н), 3,49 (м., 1Н), 2,77 (95) (дд, 9У-17,0, 6,0ГцЦ, 1Н), 2,32 (дд, У-8,0, 2,2ГЦ, 1Н), 1,08 (т, У-7,1ГцЦ, 1,5Н), 1,07 (т, У -7,1Гу, 1,5Н) ррт. со Подібним описаному вище способом, за винятком того, що починали з 5-бензилокси-5Н-фуран-2-ону (І,
В'-Вп), був приготовлений 4-азидо-5-бензилокси-дихлорфуран-2-он (І, К'-Вп) у вигляді твердої речовини, пи 1,62г (вихід 7296). (Че) ТН-ЯМР (БО00МГЦц, СОСІї) 5 7,19 (д., БН), 5,25 (с, 1Н), 4,71 (д, У-11,5Гц, 1Н), 4,48 (д, У-11,4Гц, 1Н), 4,07 (дд, У-6,9, 0,9Гц, 1Н), 2,82 (ддд, 9У-18,1, 7,1, 1,0Гу, 1Н), 2,36 (ддд, У-18,1, 4,3, 1,4Гуц, 1Н) ррт.
Приклад 2. Виготовлення 4-((трифенілфосфораніліден)-аміно|-5-етокси-дигідрофуран-2-ону (М, К-ЕО
Розчин 4-азидо-5-етокси-дигідрофуран-2-ону (0,05г, 0,29ммоль) і трифенілфосфіну (0,078г, 0,29ммоль) у о толуолі (мл) перемішували при кімнатній температурі під азотом 5 годин. Розчинник випарювали, щоб одержати 4-Ктрифенілфосфораніліден)аміно|-5-етокси-дигідрофуран-2-он (0,12г, вихід 10095) у вигляді жовтуватої, ко соскоподібної твердої речовини.
ТН-ЯМР (БООМГЦц, СОСІз) 5 7,50 (д., 6Н), 7,40 (м., ЗН), 7,33 (м., 6Н), 5,08 (д, У-31ГЦ, 1Н), 3,63 (м., 60 1Н), 3,23 (м., 1Н), 2,50 (дд, 9-17,1, 5,9Гц, 1Н), 2,27 (дд, 92171, 5,9ГЦц, 1Н), 0,91 (т, 9-7,0Гц, ЗН) ррт.
Приклад З. Виготовлення трет-бутилового ефіру (2к)-2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідін-1-карбонової кислоти (І К-ЕО
Метод 1. Із 4-азидо-5-етокси-дигідрофуран-2-ону через гідрування:
Суміш 4-азидо-5-етокси-дигідрофуран-2-ону (1,06г, б,2ммоль), 1 трет-бутилового ефіру бо (5)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (1,33г, б,2ммоль), і 1095 палладію на вуглеці (0,50г) в етилацетаті,
попередньо дегазовану за допомогою М» (50мл), перемішували в атмосфері водню при тиску Татм при кімнатній температурі 1 годину. Суміш розбавляли дихлорметаном, фільтрували (целіт) і випарювали. Сиру суміш розчиняли в дихлорметані (100мл), обробляли дізопропілетиламіном (5,4мл, ЗО, ммоль), ЕС (1,48Гг, 7,7ммоль) і НОВТ (1,04г, 7,71ммоль) і перемішували при кімнатній температурі під азотом 24 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1095 бісульфатом натрію, насиченим бікарбонатом натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення флеш - хроматографією (502) з елююванням 1:1 етилацетатом:гексанами дало трет-бутиловий ефір (К)-2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-з3-ілкарбамоїл)-пірролідін-1-карбонової кислоти 11,19г, вихід 5690) у 70 вигляді дуже в'язкої, блідо-жовтої олії.
ТН-ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 5 7,61 (сш, 0,6Н), 5,29 (с, 0,6Н), 5,25 (уш с, 0АН), 4,29 (уш, 1,2Н), 4,20 (уш с,
О,8Н), 3,78 (м., 1Н), 3,57 (м., 1Н), 3,34 (уш, 1,4Н), 3,25 (уш, 0,6Н), 2,94 (уш дд, 9У-14,9, 3,8Гц, 1Н), 2,31 (дд, 9У-18,0, 1,4Гц, 1Н), 2,1-2,3 (уш 1Н), 1,82 (уш с, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,17 (м., ЗН) ррт. МС (ЕЗ ж): т/е-343 (М'-Н).
Метод 2. З 4-Ктрифенілфосфоранилілен)аміно|-5-етокси-дигідрофуран-2-ону:
Розчин 1-трет-бутилового-ефіру (5)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (0,11г, О,5ммоль), діїізопропіл-етиламіну (0,18мл, 1,0ммоль) і тетраметилфторо-формамідінового гексафторфосфату (ТЕРЕН) (0,13Гг,
О,бммоль) у дихлорметані (Змл) перемішували при кімнатній температурі під азотом З години. Додавали розчин 4-Ктрифенілфосфораніліден)аміно|-5-етокси-дигідрофуран-2-ону (0,20г, О0,5ммоль) у дихлорметані (Змл) і суміш перемішували 24 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1095 бісульфатом натрію, насиченим бікарбонатом натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення флеш - хроматографією (505) з о елююванням 1:11 етилацетатом:ігексанами дало трет-бутиловий ефір (К)-2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-з3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0,11г, вихід 6595) у вигляді дуже в'язкої, блідо - жовтої олії.
Метод З. З трет-бутилового ефіру сЄч (К)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (Х, БК'-ЕЮО через о гідрування:
До розчину трет-бутилового ефіру (2)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (Х, БК" -ЕЮ (0,09Гг, 0,27ммоль) у толуолі, попередньо дегазованого за допомогою Мо (2Омл), у реакторі високого тиску в (22) наповненій азотом захисній камері був доданий (-)-1,2-біс (ок, « 5К)-2,5-діетил-фосфолано)бензил-(циклооктадієн) родій (І) трифторметан-сульфонат (5-15мг). Реактор був герметизований і наповнений воднем під тиском (950 фунтів на кв. дюйм, ббатм) і залишений при кімнатній і) температурі на 2 дні. Розчинник був випарений і залишок був очищений флеш - хроматографією (502) з со елююванням 1,5:98,5 метанолом:дихлорметаном, щоб одержати трет-бутиловий ефір
Зо (К)-2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0,092г, кв. вихід) у в. вигляді безбарвної олії. Хіральний НРІ С (колона СпігаІрак-АО, елюювання 1:9 етанолом':гексанами): ізомер ІБ - 35,490, ізомер Іа - 564905, (суміш ізомерів, а й Іс) - 8,290.
ТН-ЯМР (БООМГЦц, СОСІз) 5 7,60 (сш с, 0,25Н), 7,40 (уш с, 025Н), 6,5 (уш м., 025Н), 5,38 (д, У-5ГЦ, « 0О,5Н), 5,27 (с, 0,5Н), 4,65 (уш, 0,5Н), 4,20 (уш м., 1,5Н), 3,85 (м., 0,5Н), 3,77 (м., 0,5Н), 3,57 (м., 1Н), - 70 330 (м., 2Н), 2,95 (м., 0,5Н), 2,80 (уш м., 0,5Н), 2,30 (уш м., 2Н), 1,85 (уш с, ЗН), 1,37 (с, 9Н), 1,20 (т, с 3-1Гц, 1,5Н), 1,15 (т, У-7ГЦ, 1,5Н) ррт. ; з» Приклад 4. Виготовлення трет-бутилового ефіру (2к)-2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (І, Б'-Вп)
Розчин трет-бутилового ефіру (5) -піролідин-1-карбонової кислоти (0,13г, О,бммоль), - 15 4-азідо-5-бензилокси-дигідрофуран-2-ону (0,14г, Обммоль) і трифенілфосфіну (0,28г, 1,0ммоль) у тетрагідрофурані (бмл) і воді (5 крапель) перемішували під азотом 0,5 години при кімнатній температурі і 2 (95) години при 6523. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли дііззопропілетиламіном с (0,52мл, 5, Оммоль), ЕС (0,15г, 0,75ммоль), і НОВТ (0,10г, 0,75ммоль) і перемішували при кімнатній температурі під азотом 20 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1095 бісульфатом т» натрію, насиченим бікарбонатом натрію, розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення флеш - с хроматографією (505) з елююванням 2:3 етилацетатом:ігексанами дало трет-бутиловий ефір (К)-2-(2-бензилоху-5-оксо-тетрагідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0,12г, вихід 4995) У вигляді в'язкої смоли. "Н-ЯМР (50О0МГц, СОСІз) 6 7,63 (сш д, 9У-7,6Гц, 0,7Н), 7,28 (м., 5Н), 6,50 (уш, 0,ЗН), вв 9,3 (уш с, 0,5Н), 5,33 (с, 0,5Н), 4,77 (д, У-11,6ГЦ, 1Н), 4,56 (дд, У-11,6, 3,7Гц, 1Н), 4,37 (уш с, 1Н), 4,18 (уш с, 1Н), 3,32 (уш с, 14Н), 3,24 (уш с, 06Н), 2,97 (уш д, 9У-11,6Гц, 1), 2,35 (дд, 9У-181, 1,7ГцЦ, іФ) -1Н), 2,1-2,3 (уш, 1Н), 1,81 (уш с, ЗН), 1,58 (с, 9Н) ррт. МС (Е5 жк): т/е-405 (М.Н). ка Подібним чином був приготовлений трет-бутиловий ефір (2к)-2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (І, К'-ЕЮ (0,07г, вихід 60 190).
Приклад 5. Виготовлення 4-бромо-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (МІІ, В7-Е)
Ця процедура була виконана подібно до тієї що описана в С. Езсобаг, еї аЇ., Апп. Оціт. (1971), 67, 43-57.). До розчину 5-етокси-5Н-фуран-2-ону (ІІ, К-ЕЮВ (10,0г, 78,0ммоль) у тетрахлориді вуглецю (5Омл) при 02 був доданий протягом 0,5 години розчин брому (4,05мл, 78,2ммоль) у тетрахлориді вуглецю (25мл). бо Реакційну суміш перемішували 1 годину при 02С, потім 2 години при кімнатній температурі. Розчинники були вилучені при зниженому тиску і через короткий проміжок часу залишок був дистильований у вакуумі (близько
О,5мм). Фракція, зібрана при 10020-1202С, дала 4-бромо-5-етокси-5Н-фуран-2-он (13,2г, вихід 8290) у вигляді жовтої олії. 7Н-ЯМР (500МГу, СОСІ») 5 6,24 (р, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 3,71 (м., 1Н), 3,63 (м., 1Н), 1,14 (т, 9-7 1Гц, ЗН) ррт.
Приклад 6. Виготовлення 4-азидо-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (МІ, В'-ЕО
Суміш 4-бромо-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (2,07г, 10,Оммоль) і азиду натрію (0,66бг, 10,2ммоль) У диметилформаміді (ЛОмл) перемішували при кімнатній температурі під азотом 24 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 09С водою та розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. 70 Очищення флеш - хроматографією (ЗО 5) з елююванням 1:29 етилацетатом:'гексанами дало 4-азидо-5-етокси-5Н-фуран-2-он (1,04г, вихід 6295) у вигляді блідо - жовтої олії.
ТН-ЯМР (500МГу, СОСІ») 5 5,83 (р, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 3,99 (м., 1Н), 3,88 (м., 1Н), 1,35 (т, У-71Гц, ЗН) ррт.
Приклад 7. Виготовлення 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (ІХ, К7-Е) 75 Метод 1. Через гідрування:
Суміш 4-азидо-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,62г, 3,67ммоль) і 1095 палладію на активованому вуглеці (0,91г) у дезоксигенованому етилацетаті (20мл) перемішували в атмосфері водню під тиском Татм 24 години. Реакційну суміш фільтрували (целіт) і випарювали, щоб одержати 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-он (0,53г, вихід 100905) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (Б5О0МГЦ, СОСІї) 5 5,60 (с, 1Н), 4,85 (уш с, 2Н), 4,81 (с, 1), 3,81 (м., їн), 3,67 (м., 1Н), 1,22 (т, 9-7 1Гц, ЗН) ррт.
Метод 2. За допомогою реакції Штаундінгера:
Суміш 4-азидо-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,10г, О,59Уммоль) і трифенілфосфіну (0,15г, 0О,59ммоль) у тетрагідрофурані (мл) і воді (О,5мл) перемішували 20 годин при кімнатній температурі, потім З дні при 659 під сч азотом. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали водою, сушили сульфатом натрію і випаровували, щоб одержати 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-он у суміші з трифенілфосфіноксидом (0,25г, вихід о 10096).
Приклад 8. Виготовлення 4-((трифенілфосфораніліден)аміно|-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (ХІ, В7-Е)
Розчин 4-азидо-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,17г, 1,0ммоль) і трифенілфосфіну (0,26бг, 1,0ммоль) у толуолі Ф) (бмл) при кімнатній температурі під азотом перемішували 1 годину, потім нагрівали при 60-70 протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом, промивали бісульфатом натрію, бікарбонатом ч натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення флеш - хроматографією (ЗО) з «о елююванням 1:1 етилацетатом:гексанами дало 4-Ктрифенілфосфораніліден) аміно|-5-етокси-5Н-фуран-2-он с (0,18г, вихід 4595) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
ТН-ЯМР (БО0МГЦц, СОСІв) 5 7,73 (ш. 6Н), 7,65 (м., ЗН), 7,55 (м., 6Н), 5,58 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,81 в. (м., 1Н), 3,64 (с, 1Н), 1,27 (т, 9-7, 1Гц, ЗН) ррт. МС (Е5 я) т/е-404 (М.Н).
Приклад 9. Виготовлення трет-бутилового ефіру (2)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (Х, К-ЕО) «
Метод 1. Через умови пептидної взаємодії: З 50 Розчин 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,04г, 0О,ЗОммоль), (5)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти, 1 с трет-бутилового ефіру (0,07г, О,ЗОммоль), діізопропілетиламіну (0,12мл, О,ббммоль) і
Із» О-бензотриазолз-і-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафтор-фосфату (НВТ) (0,14г, О,3вммоль) у дихлорметані (Змл) перемішували 24 години, випарювали, повторно розчиняли в 1-метил-піролідиноні (Змл) і перемішували З години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1095 бісульфатом натрію, насиченим бікарбонатом натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення двома флеш - і хроматографіями (50 5) з елююванням 4:6б, потім 35:65 етилацетатом:'гексанами дало трет-бутиловий ефір оз (К)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0,009г, вихід 990) у вигляді плівки. о ТН-ЯМР (5О00МГЦц, СОСІ»в) 5 10,2 (сш с, 0,7Н), 10,1 (уш с, 0,3Н), 6,21 (уш с, 0,7Н), 6,17 (уш с, 0,3Н), 5,68 т. 50 (с, 0,7Н), 5,60 (уш с, 0,3Н), 4,38 (уш с, 1Н), 3,85 (м., 1Н), 3,72 (м., 1Н), 3,25-3,45 (м., 2Н), 2,53 (уш д, с 12,5ГЦ, 0,7Н), 2,1 (уш, 0,ЗН), 1,87 (уш м., ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,21 (М., ЗН) ррт.
МС (ЕЗ жк): т/е-341 (М.Н).
Метод 2 (А). Через утворення аніона/(ацилування:
До розчину 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,08г, О,58ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) при -782С під азотом був по краплях доданий розчин 1М біс (триметилсиліл) аміду літію в -тетрагідрофурані (0,6б4мл, (Ф) О,б4ммоль). Реакційну суміш перемішували З години при 09Сб. Розчин трет-бутилового ефіру ко 2-фторокарбоніл-піролідин-1-карбонової кислоти (0,20г, 0,77ммоль) у тетрагідрофурані (Змл) був доданий по краплях. Реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі Суміш була розведена бр етилацетатом, промита 10956 бісульфатом натрію, насиченим бікарбонатом натрію та розсолом, висушена сульфатом натрію й випарена. Очищення флеш хроматографією (ЗО 5) з елююванням 35:65 етилацетатом:гексанами дало трет-бутиловий ефір (К)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0,05г, вихід 26965).
Також був ізольований вихідний 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-он (0,03 г, вихід 36905). 65 Метод 2 (В). Через утворення аніона/ацилування:
До розчину трет-бутилового ефіру 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,05г, О,ЗбБммоль) і
2-фторокарбоніл-піролідин-1-карбонової кислоти (0,09г, 0,42ммоль) у тетрагідрофурані (бмл) при кімнатній температурі під азотом був доданий третбутоксид натрію (0,05г, 0,49ммоль). Реакційну суміш перемішували З години з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1096 бісульфатом калію, насиченим бікарбонатом натрію розсолом, сушили сульфатом натрію і випарювали. Очищення флеш - хроматографією (5іО 5) з елююванням 4:б етилацетатом:'гексанами дало трет-бутиловий ефір (К)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідро-фуран-З-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0,075г, вихід 6395). Також був виділений вихідний 4-аміно-5-єтокси-5Н-фуран-2-он (0,016г, вихід 32905).
Приклад 10. Виготовлення трет-бутилового ефіру (к)-2-(оК, 70. 33)-2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З-ілкарбамоіл|-піролідин-1-карбонової кислоти (МІ, 2'-ЕВ
Суміш 4-аміно-5-етокси-5Н-фуран-2-ону (0,13г, 0,75ммоль), 1-трет-бутилового ефіру (5) -піролідин-1, 2-дикарбонової кислоти (0,16г, 0,75ммоль) і кількох кристалів індикатора Сопдо Кей в етиловому спирті (5 мл) була оброблена цианоборогідридом натрію (0,06бг, Ф0,9О0ммоль), що супроводжувалося додаванням по краплях 4АМ НОЇ у діоксані, щоб одержати і зберегти синюватий колір (урНЗ). Реакційну суміш перемішували 2 години, 75 Відфільтровували (целіт) і випарювали. Залишок розчиняли в дихлорметані (5мл), обробляли діізопропілетиламіном (0,52мл, З,Оммоль), ЕОС (0,18г, О,94ммоль) і НОВТ (0,13г, О,94ммоль) і перемішували при кімнатній температурі під азотом 20 часів. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1090 бісульфатом натрію, насиченим бікарбонатом натрію та розсолом, сушили сульфатом натрію й випарювали.
Очищення флеш - хроматографією (ЗО 5) з елююванням 1:11 етилацетатом:гексанами дало суміш 4:1 (за даними 7"Н-ЯМе) трет-бутилового ефіру (к)-2-(2К, 35)-2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-ілкарбамоїлі|-піролідин-1-карбонової кислоти та трет-бутилового ефіру (к)-2-(25,35)-2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З-ілкарбамоїл|-піролідин-1-карбонової кислоти (0,06бг, вихід 2390) у вигляді безбарвної олії.
ТН-ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв) 5 7,60 (сш, 0,15Н), 7,44 (уш с, 0,5Н), 6,51 (0,35Н), 5,38 (д, 9-5,3Гц, 0,8Н), 5,29. ДЦ СМ 259 (с, 02Н), 4,5 (уш м. 08Н), 4,1-4,3 (уш м. 1,2Н), 3,84 (м. 08Н), 3,78 (м., 02Н), 3,59 (м., МН), о 325-345 (уш м., 2Н), 2,95 (дд, 9У-17,6, 7,1Гц, 0,2Н), 2,78 (уш м., 0,8), 2,34 (дд, 9У-17,2, 104Гц, 0,8Н), 1,9-2,3 (уш 1,7Н), 1,83 (уш с, 2,5Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (м., ЗН) ррт.
Також був ізольований цей продукт, трет-бутиловий ефір (К)-2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти, як суміш стереоізомерів Ме (0,030г, вихід 1195) у вигляді безбарвної олії. «т
Приклад 11. Виготовлення 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоіламіно)-3,3-діметилбутирил| піролідин-2-карбонової кислоти (2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-іл)аміду ме)
Стадія А. Бензиловий зфір с 11-(2-(2-Етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбоніл|-2,2-диметил-пропіл)-карбонової 39 кислоти -
До розчину трет-бутилового ефіру (2к)-2-(2-етокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (Х, Б'-ЕЮО (014г,
О,41ммоль) ("Н-ЯМР показує співвідношення епімерів « 8:2 сін-анти) і диметилпіридину (0,48мл, 4,1 ммоль) у « дихлорметані (5 мл) при кімнатній температурі під азотом був по краплях доданий з 70 триметилсилілтрифторметан-сульфонат (0,48мл, 2,4бммоль). Реакційну суміш перемішували 0,5 години, потім с обробляли насиченим бікарбонатом натрію, екстрагували трьома частинами дихлорметану, сушили (сульфат :з» натрію) і випарювали. До сирої проміжної речовини додавали 2-бензилоксикарбоніламіно-3,3-диметилмасляну кислоту (0,12г, О045ммоль) у дихлорметані (5мл), ЕОС (0,10г, О,5їммоль) і НОВТ (0,07г, О,51ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі під азотом З дні. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, - 15 промивали 1095 бісульфатом калію, насиченим бікарбонатом натрію та розсолом, сушили (сульфат натрію) і випарювали. Очищення флеш - хроматографією (5іО 5) з елююванням 1:11 етилацетатом:'гексанами дало (95) 311-(2-(2-етокси-5-оксо-тетра-гідрофуран-З-іл. карбамоіл)-піролідин-1-карбоніл|-2,2-діметил-пропіл)карбонової с кислоти бензиловий ефір (0,12г, вихід 59905) у вигляді білої піни.
ТН-ЯМР (БО0МГЦц, СОСІї) 5 7,43 (сш д, 9-7,7Гц, 1Н), 7,28 (с, БН), 5,40 (м., 2Н), 5,02 (АВ к, уУ-1211, ве З1,0Гц, 2Н), 4,55 (м., 2Н), 4,29 (д, 9У-9,6ГЦ, 1Н), 4,23 (м., 02Н), 3,85 (м., 0,8Н), 3,73 (м., 1Н), 3,58 (м.,
Ге) 2Н), 2,90 (м., 0,2Н), 2,74 (дд, 9У-17,0, 8,4Гц, 0, 8Н), 2,30 (м., 2Н), 2,05 (м., 1Н), 1,90 (м., 1Н), 1,80 (м., 1Н), 1,20 (т, 9У-7,0 ц, 2,4Н), 1,15 (т, У-1,0Гц, 0,6Н), 0,93 (с, 9Н) ррт. 7Н-ЯМР показує наявність епімерів у кількості «- 8:2 сін:анти. І С/М5 (ЕЗ-юК):т/е-490,14 (МАН)
Стадія В. 1-(2-(4-аміно-3-хлоро-бензоіламіно)-3,3-диметилбутирилі|піролідин-2-карбоноьої кислоти (2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З3-іл)амід іФ) Розчин бензилового ефіру 11-(2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-іл ко карбамоіл)-піролідин-1-карбоніл|-2,2-диметилпропіл)ікарбонової кислоти (0,12г, 0,24ммоль) в етиловому спирті (мл) обробляли 1095 гідроокисом палладію на вуглеці (0,05г), перемішували в атмосфері водню при тиску Татм бо 4 години, фільтрували через целіт і випарювали. Сиру проміжну речовину розчиняли в дихлорметані (5мл) і обробляли 4-аміно-З-хлорбензойною кислотою (0,04г, 0,2бммоль), ЕС (0,06бг, 0,29ммоль) (4 діізопропілетиламіном (0,1Змл, 0,7їммоль) і перемішували при кімнатній температурі під азотом 20 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1095 бісульфатом калію, насиченим бікарбонатом натрію й розсолом, сушили (сульфат натрію) та випарювали. Очищення флеш - хроматографією (5іО5) з елююванням в З етилацетатом:гексанами дало 1-(2-(4-аміно-3-хлоро-бензоїл-аміно)-3,3-диметилбутирилі|піролідин-2-карбонової кислоти
(2-етокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-іл)амід (0,08г, вихід 62905) у вигляді безбарвної плівки. 1Н-ЯМР (5О0О0МГЦц, СОСІв) 5 7,67 (5, 9У-2,0ГцЦ, 1Н), 7,50 (м., 0,2Н), 7,44 (дд, уУ-8,4, 2,0Гц, 1,0Н), 7,33 (д, -8,0Гц, 0,8Н), 6,69 (д, У-8,4ГЦ, 71Н), 6,55 (д, 9У-9,2 ГЦ, 71Н), 5,39 (д, 9У-5,2Гц, 0,8Н), 5,29 (с, 0,2Н), 4,79 (д, уУ-9,4Гц, 1Н), 4,62 (м., 08Н), 4,50 (м., 7,0), 4,25 (м., 02Н), 3,83 (м., 08Н), 3,77 (м., 02Н), 3,62 (м., 08Н), 3,55 (м., 0,2), 2,92 (м., 0,2Н), 2,76 (дд, 9У-17,2, 8,4Гц, 08Н), 2,30 (м., 2Н), 2,05 (м., 1Н), 1,93 (м., 1,0Н), 1,85 (м., 1Н), 1,22 (т, 9-7 1ГцЦ, 2,4Н), 1,16 (т, У-71Гц, 0,6Н), 1,00 (с, 9Н) ррт. "Н-ЯМР показує наявність епімерів у співвідношенні «- 8:2 сінанти.
У той час як ми описали ряд утілень цього винаходу, зрозуміло, що наші основні приклади можуть бути 70 змінені, щоб здійснити інші втілення, які використовують сполуки й способи цього винаходу. Тому варто розуміти, що обсяг цього винаходу слід визначати відповідно до доданої формули винаходу, а не за конкретними втіленнями, що були представлені як приклад.
Claims (34)
1. Спосіб одержання сполуки формули І: о ши ще; тм Н о-к! де ВК' - необов'язково заміщена група, вибрана з аліфатичної групи, аралкільної групи, с гетероциклілалкільної групи чи арильної групи, а В? - органічний радикал, при якому здійснюють: о (а) підготовку бутенолактону формули І: Ге) ІЇ; с Ф « О-в! (Б) обробку сполуки формули І азидом Ма-У, де МУ - водень, силільна група чи протиіїон, з одержанням о азидолактону формули ІІ: со ПІ; о і - де М (с) перетворення сполуки формули ПІ в амінолактон формули ІМ чи імінофосфоран формули М: в) с чи (о) і І» їй (в) о) - 7 НМ Крем О-в! б-р! (65) М У; о (4) взаємодію сполуки формули ІМ чи М із К2СООН чи з еквівалентною їй реакційноздатною сполукою, з «» 20 одержанням сполуки формули |.
с 2. Спосіб за п. 1, у якому 2 - фрагмент Р.-Ра-Р» - інгібітора каспази чи його частина.
3. Спосіб за п. 2, у якому В? - фрагмент Ру-Ра-Р» - інгібітора каспази, і де згаданий фрагмент являє собою одну з наступних груп: Ф) іме) 60 б5
АД, в Адз ОХ Р й М 1 Р й (І (СН ам У век ем в н Н н 9) АА» Ге! г) а ь с А» Аз ра Х р М (СНа)а : М Шо Рад М. и А» ди Но Но а е Е в? 5 А х- Хм М
Ра. М М АД» М М М т Но 2 Н , с чЧ ь ї о А» (2) Во Ж тА СН ; М Гр тенах « /-х ці Ра М М (зе) Ра М РАМ до йо М Н (9) (зе) но м. 3 к 1 в « (сно )п й в !
Ра. У-8 | г - НМ Ра. М Рах М с и МН З М на о Но А "з ІФ) 4 п т п о т 5 (95) 5 7 -УК во е Ак в / і95) М ЗХ Кк і: Аз к-к с» - М Ра- йо х М н Те) с т но Р ч Е ГФ) де п - від 0 до З; АА відноситься до бічного ланцюга амінокислоти; Х - М, 0, 5, ЗО, 505, СНЕ, Сг», с(в3у, 7 С-О чи САМОК; А - О, 5 чи Н»; М - М чи СН; К - водень, С..42алкільна група, арильна група чи гетероарильна група, причому групи ЕК. необов'язково заміщені; КЗ - алкіл, що має від одного до шести атомів вуглецю; і КЗ - во водень, гало, алкіл, алкокси, галоалкіл, галоалкокси, аміно, феніл, фенокси, гідрокси, алкоксикарбоніл, карбоксил, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфоксил, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілалкіламіно, алкіламіно, діалкіламіно, аміносульфоніл чи ціаногрупа; і 25 ії В" незалежно вибрані з У, арилу, гетероарилу,
(С..412алкіл)арилу, (С4.12)бензоциклоалкілу чи (С. 12алкіл)гетероарилу.
4. Спосіб за п. 3, у якому ЕК? - фрагмент Р.-Ра-Р» інгібітора каспази, і де згаданий фрагмент являє собою 65 одну з наступних груп:
Н Во - | - ам Мох в га М й Н Ге! 2 Н о Й о а-1 ь-1 Я : се-1 70 Е СНУ як Рену ден вену (о) Н о) о с-2 с-3 с-4
ВК в | о СН М й Рем" йк М М се Ру/- о Го «М М, (о) с-5 с-6 а-1 Ге) зо « со 10) о Го) «сн М. т о м ' М ге; нН о бе о) « 70 а-2 е-1 ж-1 7 с з я-й нас о нНб М «СНз - 0 у сх, М з (95) чо лем - ві не с Н о о св но їх 70 ч-1 в-1 і-1 (Че)
Ф) ко во 65
ТВ, о М с й і ? 7 І; Раз М Н
Ра. М ве о ем -- "Що Но 7 3-1 к-1 1-1
М. 5 8 я, р у Рак у М н о Н ) (о) 1-2 тпт-1 т-2 с Е ' о й Рем М Ї Ме Н т | Та Ра. М б) Ба -т Но « Но 1 со о- о-2 - о-3 со м. 5ОСНз Со їй і; Ром М Ра кре ч СН я о ні о с хз» р-ї ч-1 к-1 НМ 2-0 -І Р ОО М- Ям М
Р. м Н / й сю М о о Н о щ» те) К-? пої о де ВЗ - необов'язково заміщений бензил чи 2-інданіл, і Р. - складова представлена К-1-, де К-Т - це К-СО, КкОС-О, ЕМНОС-О, КС(О)С-О чи БО». де
5. Спосіб за п. 4, у якому К2 - фрагмент Р.-Ра-Ро, у якому частина Р. вибрана з Б-СО, КОС-О, ЕМНО-О, КС(О0)С-О чи КБО», і К - одна з наступних груп: бо б5 сос Со су су й сі Е 100 101 102 103 104 сі сі сі 7 нас Яке; но НМ ко сі сі СІ сі сі 105 106 107 108 109 і ДУ СУ но во не т но йо 110 111 112 113 114 сч нс нс сі зву о)
в. - ув Ї я но Е СНз СНз с б Зо 115 116 117 119 120 - со со ї- « - с з -І г) г) їз 50 с (Ф) т бо 65 вони й НМ ом Ж; НМ нс. в о о
121 122 123 124 о г Ж НМ. о СНз Нас М о, он СІ 125 126 127 128 Е » ча 7ОМе зни со о Сг ОМе ОМе СІ 129 130 131 132 133 с о о Ге») со « (о) Й ме) ном н-К рик 7 сі он ме) за 134 135 136 137 138 - « - -- М с з» 139 170 141 142 143
-І о о їз 50 с
Ф) о бо 65
: У Х й: У Ста Алі о С с с М "о М (о); 144 145 146 147 148 бе сс со «Ус / жид М К 2 7 щі 149 150 151 152 153 "сб со є й я Я її о) 154 155 156 157 с о СІ Х 0 2 Но М Мито й / Н сі т 158 159 160 о
6. Спосіб за п. 5, у якому В? - фрагмент Р.-Ра-Ро, вибраний з однієї з наступних груп: о ч- « ші с з -І (95) (95) їз 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Є А вв; - "ут Ки о в в в ме а н о о 70 а-1а ь-1а ь-15 її ХУ Хм Хм вОНМ В7СНМ Ї ВН Ї (о) Ге) (8) а-1а ч-1їіа ч-2а се ї | с» (о) о о «А у и в) о Но о-2а с-7а с-1іа б « Ге) в) в Фо за КОН М 6) с-ба де К - одна з наступних груп: « 70 с сі З я С хз» й; но НМ 100 сі СІ СІ
45 . - 105 107 108 2) Су Но СІ о н ЖД їз 0 й нс СН с (Че) - 114 117 119 126 - і . (в) ц М о -- о НМ 139 170 сі 141 бо 136
7. Спосіб за п. 2, у якому В - метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропіл, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенілетил, фенілпропіл, бо фенілбутил, (а)-ментил, ()-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-інданіл, 2-інданіл, борніл,
З-тетрагідрофураніл, бензил, т -метилбензил, 4-хлоробензил, 4-фторобензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропіл)бензил чи 4-трифторометилбензил.
8. Спосіб за п. 2, у якому В - етил чи необов'язково заміщений бензил.
9, Спосіб за п. 8, у якому В - етил чи бензил.
10. Спосіб за пп. 1 чи 2, у якому Ма3-Х вибраний з ГіМз, Мамз, ТМ5-Ма5, НМаз чи ЕСАЇМ з.
11. Спосіб за пп. 1 чи 2, який здійснюють через отримання проміжної сполуки амінолактону формули ІМ.
12. Спосіб за пп. 1 чи 2, який здійснюють через отримання проміжної сполуки імінофосфорану формули У.
13. Спосіб одержання сполуки формули І: 70 (о) Що ів) в) ще, н О-в! 1 ! ! ! . ! . де К' - необов'язково заміщена група, вибрана з аліфатичної групи, аралкільної групи, гетероциклілалкільної групи чи арильної групи, і К2 - органічний радикал, при якому здійснюють: (а) підготовку бутенолактону формули МІЇ: ге) "МІ Ї о х О-к! де Х - хлор, бром чи йод; с (Б) обробку сполуки формули МІ азидом Ма-М, де М - силільна група чи протиіон, з одержанням о азидобутенолактону формули МІП: Ге) МІ; (22) ув; М ь З -рв1 Кк со (с) перетворення сполуки формули МІ в амінобутенолактон формули ІХ чи імінофосфоран формули ХІ: р ГФ) чи (є! ХІ; ча у; Го НМ ЕзРеМ « О-к О-к їх - с | щк Й Й "з (4) взаємодію сполуки формули ІХ або Хі із К-СООН чи її реакційноздатним еквівалентом з одержанням и сполуки формули Х: Ге! Хі т і) Ф АХ с й; о-в щ» с (е) відновлення подвійного зв'язку фуранового кільця сполуки формули Х з одержанням сполуки формули І.
14. Спосіб за п. 13, у якому В? - фрагмент Р.-Ра-Р» інгібітора каспази чи її частина.
15. Спосіб за п. 14, у якому К2 - фрагмент Ру-Ра-Р»о інгібітора каспази, де згаданий фрагмент являє собою в одну з наступних груп: Ф) іме) 60 б5
АД, 6 ААз Ох р Щх лаз В р з ЦІ (СНо)п ам з Рено М в НО дд Н Но 2 (в) а ь с А» Аь М (СНодв х М Шо Рачм М АА; Раи-к но Ри-- не но М 5 а е Е
5 А. 5 -уй х- лд к ? Ей ю-ие/ Ха м Ра М М. Ал
Ра. М 4 М З - йо а М -- но АА Ри-м о НН о 2 н 9 в і с (8) А Во -к гер тена» / М Ф /А ! Ра М - їх «
Ра. М а Р-М о) М Н (в) со Но 3 Кк 1 со м в і - (сна )в ХУ !
Ра. У-8 | г НМ Ра. М Р, М и МН З Ще щ « (в) Ге! О АА, ші т п о с 2» й в 7 -УК во К А 6 М Й АА, М- Кк з Ме - Я їх М.Х р р М Раз о М М но т хи но (95) ї» 50 р а Е де п - від 0 до З; АА відноситься до бічного ланцюга амінокислоти; Х - М, 0, 5, ЗО, 505, СНЕ, Сг», с(в3у, с С-О чи САМОК; А - О, 5 чи Н»; М - М чи СН; К - водень, С..42алкільна група, арильна група чи гетероарильна група, причому групи ЕК. необов'язково заміщені; КЗ - алкіл, що має від одного до шести атомів вуглецю; і КЗ - водень, гало, алкіл, алкокси, галоалкіл, галоалкокси, аміно, феніл, фенокси, гідрокси, алкоксикарбоніл, карбоксил, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфоксил, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілалкіламіно, ГФ) алкіламіно, діалкіламіно, аміносульфоніл чи ціаногрупа; і 25 ії В" незалежно вибрані з У, арилу, гетероарилу, 7 (С..412алкіл)арилу, (С4.12)бензоциклоалкілу чи (С. 12алкіл)гетероарилу.
16. Спосіб за п. 15, у якому К2 - фрагмент Р.-Ра-Р» - інгібітора каспази, де згаданий фрагмент являє собою бор одну з наступних груп: б5
Н ГУ і лем Ми Рем і й Е о) На о а-ї ь-1і . : сі 70 Е СН як Рем еш вену Н Ге) Н Ге) іо) с-2 с-3 с-4 Е (6)
Е . СНУ М сч 1 й Рем рек М ці і но о Ре-м У н е-5 с-6 а-1ї о « (о) о) со М м" со і (о '
Р.- Р,- "Що Но "М о а-2 е-1 х-1 « - - Я-Я пас її и? но - ще ко
Ра. Х л М М. иСна Ре М Ше р РА-М до т -і Н о о Сна но 0 о ч-1 в-1 і-1 (95) їх (Че)
(Ф. ко бо 65 т, о М Ф ; в 2 й в Рем М М Н Рем М. ем до 9) Но то 3-1 к-1 1-1 М 5 5 Ра М у Ра о н о Ре-м н Н Ге) (в) 1-2 шт-1 т-2 се Е ' о хх Ра м М | М. Н т | а Ра. М Ф зо М -7 на - но Ге) о-1 - - о-2 о-3 с - 5ОСНЗ М- М Ра М Рах І СН ч СНз М М - нН о Н о с ч» в-1 «-1 к-1 НьЬМ Хе) -І о М- РК М
Ре. МИ Й 7 5, о їз Ге) (3; к-2 п-1 99 де В9 - необов'язково заміщений бензил чи 2-інданіл, і Р. - складова представлена К-1-, де К-Т - це К-СО, Ф! КкОС-О, ЕМНОС-О, КС(О)С-О чи БО». кю
17. Спосіб за п. 16, у якому 2 - це РА-Ра-Р» - складова, де частину Р. вибирають із К-СО, КОС-О, КМНО-О, КС(О0)С-О чи КБО», і К - одна з наступних груп: бо б5
І сна СІ та сос со су су й СІ Е 100 101 102 103 104 сі сі сі Оу той вод вої «и сі с с с сі 105 106 107 108 109 і СО ОС во нас ти но Но
110 111 112 113 114 нс ог с ой сч НО о - ой но Го) НА | сі Е СНУ СНз ІФ 115 116 117 119 120 о зо « со со їч- « - с з
-І (95) (95) їз (Че)
(Ф) ко 60 65
Оу ОК ча не в) Н о
121 122 123 124 " ії - о сн нем до о он СІ 125 126 127 128
Е ке ОМе г сі г сі о Су -М М М ій ОМе ОоМе СІ 129 130 131 132 133 с (о) йо со й (в) ном Н б» що по сі « 134 135 136 137 138 с со їм М і м | 7 ЕЕ ря М 139 140 141 142 143 « -
с :з»
-І (95) (95) їз (Че)
Ф) ко бо б5 теж 03 С С, о М "о М (о) 144 145 146 147 148 М Сб» сс со «Ус / лади 7 К " 41/ 4/ 149 150 151 152 153 в) М, | ри є Ф. р - хИ М М у 154 155 1565 157 с щі оз 75 (8) о) Ф) возжеввонн. сі (22) 158 159 160 М
18. Спосіб за п. 17, у якому В? - фрагмент Р.-Ра-Р» -, вибраний з однієї із наступних груп: со со м. « ші с з -І (95) (95) їз 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5 у/че З Н т, "ут би о! в во М т Ін! о Го) а-1а ь-1а ь-1ь5 10 о ві У М во рр, ХХ мл кОНМ НМ Осн Її Ь г Ї а-1а ч-іа ч-2а 20 з Х А ї Ї о сч рн об вчи ви лм о (в) Н Ге! н о о-2а с-та с-1а (22) 30 А В ї М со о со 35 се-ба ї- де К - одна з наступних груп: С сі сі « - Щ вошвошеї «з 100 СІ СІ Сі " 105 107 108 45 нс СІ о з ще. ДА Д Фо то то ном нс М с СН» сі а "114 126 1 117 119 іЧе) Зо і . а в 139 15750 ї ньМ а о сі 141 іме) 136 60
19. Спосіб за п. 14, у якому В - метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропіл, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенілетил, фенілпропіл, фенілбутил, (а)-ментил, ()-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-інданіл, 2-інданіл, борніл, З-тетрагідрофураніл, бензил, -- -метилбензил, 4-хлоробензил, 4-фторобензил, 4-метилбензил, 65 4-(2-пропіл)бензил чи 4-трифторометилбензил.
20. Спосіб за п. 14, у якому В! - етил або необов'язково заміщений бензил.
21. Спосіб за п. 20, у якому В! - етил або бензил.
22. Спосіб за пп. 13 чи 14, у якому М3-У вибирають із ГіМаз, МаМз, ТМ5-Мз чи ЕСАЇМз.
23. Спосіб за пп. 13 чи 14, який здійснюють через аміно лактон формули ІХ.
24. Спосіб за пп. 13 чи 14, який здійснюють через імінофосфоран формули ХІ.
25. Спосіб одержання сполуки формули І: в) Що 10) ів) ще н О-в! де В' - необов'язково заміщена група, вибрана з аліфатичної групи, аралкільної групи, 75 гетероциклілалкільної групи чи арильної групи, і В2 - органічний радикал, при якому здійснюють: (а) підготовку бутенолактону формули МІЇ: о "МІ /; Х О-в! де Х - хлор, бром чи йод; (Б) обробку сполуки формули Мі азидом Ма-Ж, де М - силільна група чи протиїон, з одержанням сч азидобутенолактону формули МІП: о УТ о ре; Му Ф О-ві « (с) перетворення сполуки формули МІ в амінобутенолактон формули ІХ: со Ге) ЇХ; со Ї о ча НМ О-в! (4) відновлення подвійного зв'язку сполуки формули ІХ, з одержанням амінолактону формули ІМ: « О мі З с І» о нм Оо-к! (е) взаємодію сполуки формули ІМ із К2СООН чи з еквівалентною їй реакційноздатною сполукою, з о одержанням сполуки формули |. 2)
26. Спосіб за п. 25, у якому 2 - фрагмент Р.-Ра-Р» інгібітора каспази чи його частина.
27. Сполука формули І чи МИ: щ» с о (о; М З ур ко М, УП, во де В" вибраний з необов'язково заміщеної аліфатичної групи, аралкільної групи чи арильної групи.
28. Сполука за п. 27, у якій К 1.- метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропіл, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенілетил, фенілпропіл, фенілбутил, (а)-ментил, ()-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-інданіл, 2-інданіл, борніл, З-тетрагідрофураніл, бензил, -- -метилбензил, 4-хлоробензил, 4-фторобензил, 4-метилбензил, 65 4-(2-пропіл)бензил чи 4-трифторометилбензил.
29. Сполука за п. 27, у якій В! - етил чи необов'язково заміщений бензил.
30. Сполука за п. 29, у якій В - етил чи бензил.
31. Сполука формули М чи ХІ: Ге! М чи (Ф) ХІ, о /; КРЕМ КРЕМ. О-к! О-к! де ВЕ! вибраний з необов'язково заміщеної аліфатичної групи, аралкільної групи чи арильної групи.
32. Сполука за п. 31, у якій К 1.- метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропіл, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенілетил, фенілпропіл, фенілбутил, (а)-ментил, ()-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-інданіл, 2-інданіл, борніл, 19 З-тетрагідрофураніл, бензил, -- -метилбензил, 4-хлоробензил, 4-фторобензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропіл)бензил чи 4-трифторометилбензил.
33. Сполука за п. 31, у якій В - етил чи необов'язково заміщений бензил.
34. Сполука за п. 33, у якій В - етил чи бензил. шу , , , шо. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (22) « со со і - -
с . и? -І (95) (95) їз 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002108633A UA73349C2 (en) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | A method for the preparation of substituted acetals of aspartic acid (variants) and intermediary compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002108633A UA73349C2 (en) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | A method for the preparation of substituted acetals of aspartic acid (variants) and intermediary compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73349C2 true UA73349C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=34884655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108633A UA73349C2 (en) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | A method for the preparation of substituted acetals of aspartic acid (variants) and intermediary compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA73349C2 (uk) |
-
2002
- 2002-10-30 UA UA2002108633A patent/UA73349C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2502215T3 (es) | Derivados de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo como antagonistas de alfa2C para uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y periférico | |
| DK2399916T3 (en) | A process and intermediates for the preparation of asparaginacetal-caspase inhibitors | |
| KR101429300B1 (ko) | Ｈｉｖ 단백질 분해 효소 억제제의 제조 방법 | |
| KR101734507B1 (ko) | Ｈｃｖ의 마크로시클릭 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 | |
| NL7908510A (nl) | Bereidingswijze van threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoazijnzuren, nieuwe uitgangsverbindingen daarvoor en bereidingswijze daarvan. | |
| AU2001253692B2 (en) | Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals | |
| AU2001253692A1 (en) | Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals | |
| UA73349C2 (en) | A method for the preparation of substituted acetals of aspartic acid (variants) and intermediary compounds | |
| RU2628081C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv | |
| SE9300595A0 (sv) | Förfarande för framställning av antihyperkolesterolemiska medel | |
| JP3835169B2 (ja) | ホスホナイト化合物の製造方法 | |
| CN102924454A (zh) | 恩替卡韦的合成方法 | |
| KR100721750B1 (ko) | 2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄 화합물, 그의 제조 방법, 광학분할제, 디아스테레오머 혼합물의 분리 방법 및 알코올의광학 분할 방법 | |
| CN108137637B (zh) | 钌配合物的制造方法 | |
| El-Sayed et al. | Synthesis of novel trithiocarbonate-S-oxides | |
| JP3329492B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 | |
| Noe et al. | Increasing chiral recognition in acetal formation | |
| EP0565969A1 (de) | Tricyclische Lactole, ihre Verwendung als Racematspaltungsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR20200019345A (ko) | 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법 | |
| JP2004083448A (ja) | １−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、その製造方法及び光学分割方法 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| KR20150117053A (ko) | 레스베라트롤 유사 화합물을 포함하는 항산화제 |