UA62983C2 - Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor - Google Patents
Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor Download PDFInfo
- Publication number
- UA62983C2 UA62983C2 UA2000042000A UA2000042000A UA62983C2 UA 62983 C2 UA62983 C2 UA 62983C2 UA 2000042000 A UA2000042000 A UA 2000042000A UA 2000042000 A UA2000042000 A UA 2000042000A UA 62983 C2 UA62983 C2 UA 62983C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- terbutaline
- composition
- dysmenorrhea
- treatment
- drug
- Prior art date
Links
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 18
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 7
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 16
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 6
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 6
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 3
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 3
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- -1 salambutol Chemical compound 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexa-1,5-diene Chemical compound CC(=C)CCC(C)=C DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenoxypropan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)COC1=CC=CC=C1 BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010043137 Actomyosin Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008100 Brassica rapa Species 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 102000008089 Myosin-Light-Chain Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 101100080331 Serpula lacrymans var. lacrymans (strain S7.9) nps3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083335 Vasopressin agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960004819 isoxsuprine Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Chemical group 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate (anhydrous) Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Дана заявка підтверджує пріоритет попередньої заявки США Мо. 60/058,789, зареєстрованої 12 вересня 1997р., зміст якої включений в дану заявку у вигляді посилання.
Винахід відноситься до фармацевтичної композиції і способу її місцевого застосування для лікування або профілактики дисменореї або передчасних пологів.
Дисменорея і передчасні пологи поширені у значної кількості американських жінок; однак для обох цих розладів досі не створено задовільних способів лікування. Дисменорея, або менструальні спазми, спостерігаються в середньому більш ніж у 5095 жінок і приводять до частої тимчасової або повної втрати працездатності. Апаегзсп, В., Міїзот І., Ап Еріаетіоіодіс зіцау ої убипд отеп м/йп дізтепогтпеа, А.У.О0.о., 144:655-60 (1982). У молодих жінок дисменорея зустрічається дещо частіше за середній показник і спостерігається у 67-7295. Напом, 5.0., Рагек М., А Іопдішаїпа! вішау ої гізК Тасіогв ог Ше оссигепсе, дигайоп апа земепіу ої тепвіпаї сгатрз іп а согогі ої соПеде мотеп, Вг. ). Орзівї. Супаєсої., 103:1134-42 (1996). На сильні болі скаржаться від 795 до 1595 жінок (Див. там же).
Підраховано, що тільки в Сполучених Штатах 140 мільйонів робочих і учбових годин на рік втрачається через цей стан. КіІеїп, 9У.К., С, І.Г., Еерідетіоіоду ої адоіезсепі дізтепоггпеа, Реадіайнісз, 68:6661-64 (1981).
Близько 4295 студенток університетів США у віці 17-19 років вимушені принаймні один раз пропускати заняття із-за дисменореї (Див. там же). Близько 1595 молодих жінок на 1-3 дні в місяць втрачають працездатність, і дисменорея є основною причиною короткострокових пропусків учбових занять серед дівчат (Див. там же). Цей розлад, з урахуванням його регулярного повторення, приводить до значних соціальних, освітніх і економічних втрат в цій країні.
Дисменорея полягає в хворобливих маткових спазмах і часто супроводжується такими симптомами, як нудота, блювота, діарея і болі в попереку. Лікування дисменореї в цей час зводиться до використання нестероїдних протизапальних засобів (НІП33). Ці засоби включають, наприклад, напроксен, ібупрофен, мефенамову кислоту і натріймеклофенамат. Деякі жінки для лікування дисменореї також використовують оральні контрацептиви. Незважаючи на те, що ці два способи лікування можуть бути використані спільно, викликані дисменореєю проблеми, що періодично повторюються, у багатьох жінок не усуваються.
Зокрема, хворобливі маткові спазми, пов'язані з дисменореєю, ймовірно, ініційовані вазопресином і підвищеним продукуванням простагландинів. Сучасний спосіб лікування із застосуванням НПЗЗ блокує продукування простагландинів і діє як болезаспокійливий засіб. Хоч цей спосіб лікування для деяких жінок ефективний, а у інших жінок послаблює симптоми, дослідники зацікавилися питанням, чи не може блокування процесу дисменореї на ранньому етапі забезпечити більш ефективну дію для запобігання маткових спазмів.
Хоч формально ніякого взаємозв'язку виявлено не було, деякі дослідники вважають, що дисменорея, залишена без лікування, може зіграти певну роль у генезисі таких серйозних клінічних розладів, як наприклад, ендометріоз. Останні дослідження показали, що ендометріоз пов'язаний з дискінетичним характером маткових скорочень під час менструацій. Заіййатапса, А., Вейгап, К, Зибепдотеїгіа! Сопігасцйу іп
Мезігпаї! Рпазе Мізпцаїїгей Бу Тгапзуадіпа! боподгарну іп Райепів мйп Епаотеїйловзів. Репії. (епі, 65:193-95 (1995). Крім того, симптоми дисменореї часто можуть маскувати ендометріоз, що є більш серйозним захворюванням. Симптоми дисменореї можуть спостерігатися у жінок з ендометріозом в середньому протягом до 10 років до того, як буде поставлений лапроскопічний діагноз останнього захворювання.
Наадтеїйа, к., Маг доп, Н., Вагому, О., Кеппеду, 5., Оеїау іп їте Оіадпові5 ої Епдотеїйгіовів: А ЗБигмеу ої ММотеп їгот пе 0.5.А. апа Ш.К. Нитап Рергоад., 11:878-80 (1996).
Передчасні пологи також поширені у значної кількості жінок у Сполучених Штатах. Передчасними називають пологи, які відбуваються раніше 30 тижнів вагітності. З цим ускладненням відбувається 8-1095 народжень в США, і воно є основною причиною захворюваності і смертності новонароджених. І оскмова,
С.9., Тне аіадповів ої РТІ. апа їпе ргедісіоп ої ргеїетт аеїїмегу, Сіїпіса! ОБрзієїгісв апа Супесоіоду, Ріїкіп, В.М., сої, У.В. (єадз.), 38:675-678 (1995). фактично, передчасні пологи є причиною 7595 перинатальних смертей в цій країні. МеСотре, У., Ордагє оп Тосоїуйїс ТНегару, Аппаі5 ої РНаптасоїйегару, 29:515-522 (1995).
Недоношені діти також мають підвищений ризик інших серйозних захворювань, включаючи респіраторний дистрес-синдром, синдром гіалінових мембран, внутрішньочерепний крововилив в шлуночки головного мозку, некротичний ентероколіт, сепсис, а також мають підвищену схильність до церебрального паралічу (Див. там же).
Зараз профілактика передчасних пологів зводиться до ранньої діагностики загрози передчасних пологів у жінок з непошкодженими плідними оболонками. Переважним засобом лікування є оральні токолітичні агенти, або засоби, що розслаблюють м'язи матки. Токолітичні агенти включають прогестогенні сполуки, агоністи Д-адренергичних рецепторів, НПЗ3, агоністи кальцію, оксітоцин, або агоністи вазопресину, а також розширювачі кальцієвих каналів. З них найбільш широко використовують р-адренергичних рецепторів, такі як тербуталін і ритодрин. Однак потрібно зауважити, що з р-адренергичних агоністів лише ритодрин схвалений ГОА (Управління по контролю за продуктами і ліками) для застосування при передчасних пологах.
Інші продукти і агоністи, такі як тербуталін, схвалені для застосування при інших захворюваннях (наприклад, астмі), але звичайно використовуються професіоналами в лікуванні передчасних пологів.
Однак, оскільки ці ліки застосовуються оральним шляхом, лікування супроводжується серйозними побічними ефектами. Спроба отримати р-адренергичний агоніст, вибірний до рецепторів, що знаходяться в матці, і, отже, який не надає найбільш серйозних негативних ефектів, не мали успіху.
Тербуталін є агоністом Д-адренергичних рецепторів. Його хімічна формула - 5-2-(1,1- диметилетил)аміно|-1 гідроксиетил|-1,3-бензодіол. Емпірична формула тербуталіну - Сі2НіоМО»з.
Молекулярна маса - 225,29. Його структурна формула така:
он н но 7раь сноз "НВО он 2
Тербуталін, як агоніст Д-адренергичних рецепторів, звичайно використовують головним чином в якості бронходилататора.
Агоністи р-адренергичних рецепторів надають свою фармакологічну дію шляхом активування аденілциклази, ензиму, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) в циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Активування аденілциклази агоністами р-адренергичних рецепторів підвищує внутрішньоклітинні рівні цАМФ. Циклічний АМФ, в свою чергу, зменшує кількість вільного внутрішньоклітинного Саг-, необхідного для активування коротколанцюгової міозинкінази, ензиму, який фосфорилює міозин і таким чином дозволяє йому об'єднуватися з актином, утворюючи актоміозин. Нестача іонів Са" приводить до порушення актин-міозинової взаємодії з результуючим інгібуванням скорочуванності гладкої мускулатури. Завдяки їх безпосередній дії на скорочуваність гладкої мускулатури, агоністи рР-адренергичних рецепторів, такі як тербуталін, можуть виявитися ефективним засобом лікування дисменореї і передчасних пологів.
На практиці тербуталін для орального і внутрішньовенного застосування звичайно застосовують як досить ефективний засіб для терапії передчасних пологів. Різні дослідження показали, що оральна або внутрішньовенна терапія може припинити маткові скорочення або відстрочити пологи. І угепав5, 5., огаптп,
А., Гіпарего, В., еї аїІ., Рпагтасокіпейіс5 ої Тегршаїїпе Юигіпд Ргедпапсу, Єнпг. 9. Сіїп. Рпаптасої., 29:619-623 (1986); Вего, О., І іпарего, 3., Куаеп, б., Тегошаїїпе іп (пе Тгеаїтепі ої Ргеїегт Гароиг, Ецг. 9). Незріг. Оів., 65:219-230 (1984). При лікуванні тербуталіном передчасних пологів можуть виникати значні ускладнення, викликані його негативним впливом, який описаний нижче.
У декількох дослідженнях також описане використання тербуталіну в лікуванні дисменореї. В одній з робіт при лікуванні внутрішньовенним тербуталіном він інгібує активність міометрію, посилює притоку крові до матки і полегшує біль, виникаючий під час маткових скорочень, супроводжуючих дисменорею. ЕКкегіцпа,
М, Апаег5зоп, К.Е., апа Іпдетаг55оп, Е., ЕПесі5 ої Тегошаїйпе оп Муотеїгіа! Асіїміу, (Хегіпе Віоса Ріому, апа
Гомжег Ардотіпа! Раїп іп М/отеп мйй Ріітагу бузтепоппова, Вг. у). ої Орвівї. б Схуп., 83(9):673-78 (1976).
Вивчене також застосування тербуталінових інгаляторів для лікування дисменореї. КиПапаег, 5., Змапрего,
І., Тегошаїїпе ІппаїІайоп г АПІПеміайоп ої Земеге Раїп іп Еззепіа! Сузтепоїтпєа, Ада Обзівї. Супесої. 5сапа, 60:425-27 (1981). Цей спосіб лікування дійсно показав певну ефективність, однак лікування було неефективним для більшості пацієнтів, яким для отримання задовільного полегшення довелося додатково призначати інші препарати. Крім того, ефект кожної дози розпилення спостерігався протягом не більш 1 години (Див. там же). Інший . агоніст РД-адренергичних рецепторів, сальбутамол, виявляє болезаспокійливий ефект при внутрішньовенному застосуванні. Гарв, О., доеїІ55оп, І., ЕМесі ої заіїршатої оп (пе Моп-Ргедпапі
Нитап Шегиз іп Мімо, Ада ОбБзіві. Супесої. Зсапа., 60:349-52 (1981).
Однак деякі труднощі при застосуванні і негативні ефекти не дозволяють жінкам, страждаючим дисменореєю і передчасними пологами, в повній мірі скористатися перевагами цього способу лікування.
По-перше, такі як тербуталін агоністи рД-адренергичних рецепторів мають низьке біоакумулювання при оральному застосуванні. Ці препарати добре адсорбуються, але схильні до сильної сульфатації при подоланні ліками першого бар'єра при фільтрації в організмі. Бідозакумулювання оцінене на рівні 15-2095.
Супутня їжа додатково збільшує біоакумулювання до 30905. Віїсапу!: Зсієепійс Бгоспиге, Авіга Егапсе
І арогаюгієв (1993).
По-друге, негативні ефекти істотно обмежують властиву тербуталіну ефективність, що існує для лікування передчасних пологів і дисменореї. Плацентарна проникність таких агоністів рР-адренергичних рецепторів, як тербуталін, відносно висока; таким чином, негативні ефекти при лікуванні передчасних пологів шляхом орального застосування зачіпають плід і новонароджену дитину. Могдап, О.9., Сііпіса!
РпагтасокКіпейсв ої (-Адопіві5, Сп. РПаптасокКкіп., 18:270-294 (1990). Таким чином, при лікуванні передчасних пологів негативного впливу може зазнавати не тільки жінка, але і її дитина.
Найбільш серйозними негативними ефектами є кардіоваскулярні за природою ефекти.
Внутрішньовенне застосування тербуталіну пов'язане з учащанням серцебиття і периферичним тремором.
ЕКепипа, М., Апаег5зоп, К.Е., апа Іпдетаг55оп, Е., ЕПесів ої Тегошаїйпе оп Муотеїнаї! Асіїміу, Шегїпе Віоса
Ріому, апа Гомжег Ардотіпаї! Раїп іп М/отеп УЛ Ріїтагу Юузтепоїтпеєа, Вг. 9. ої Орвівї. 5 Сзупсої, 83:673-78 (1976). Тербуталін, будучи симпатомиметичним аміном, може викликати ускладнення у пацієнтів з кардіоваскулярними захворюваннями (включаючи аритмію, коронарну недостатність і гіпертензію), а також у пацієнтів з гіпертиреозом, цукровим діабетом або попередніми випадками епілептичних припадків. Є дані про серйозні негативні реакції після введення тербуталіну жінкам під час пологів, таких як набряк легенів і гіпоглікемія у матері і/або у новонародженої дитини. Є також дані про те, що внутрішньовенне введення тербуталіну загострює діабет, що був, і кетоацидоз. Інші негативні ефекти включають: тремор, нервозність, прискорений пульс, серцебиття і головокружіння. Більш рідкими негативними ефектами є головні болі, дрімота, блювота, нежить, потіння, м'язові судороги і зміни ЗКГ.
Ці негативні ефекти перешкоджають використанню таких р-агоністів, як тербуталін, для профілактики або лікування дисменореї, оскільки вона вважається легкою формою нездужання або не носить загрозливого характеру. ЕКепигід, М., Апаег55зоп, К.Е., апа Іпдетаге5оп, Е., ЕМесіз ої Тепшаїїпе оп
Муотегїгіа! Асіїміку, (Легіпе Віоса Ріож, апа Гомжмег Ардотіпаї Раїп іп Уотеп мйй Ріїтагу бузтепогптова, ВГ. у. ої Орзієї. 5 (хут., 83(9):673-78 (1976). Крім того, через можливі небезпечні наслідки використання цих фармацевтичних препаратів в лікуванні передчасних пологів обмежене, оскільки їх користь повинна бути ретельно зіставлена з серйозністю можливих негативних ефектів.
З метою зменшення серйозності негативних ефектів дослідники намагалися знайти інший ефективний спосіб прийому ліків, який би дозволив знизити можливу небезпеку. Відомо, що тербуталін може бути введений безпосередньо в матку, що приводить до переважних місцевих концентрацій в порівнянні з концентраціями в периферичному кровообігу. КиПапаег і інш. вивчали кореляцію між концентраціями тербуталіну в матці і в крові після введення пацієнтці полімерного кільця (1095 тербуталіну сульфату в 5г вагінальному кільці), що насичене тербуталіном, тербуталіну в целюлозному гелі (0,1мг в їмл целюлозного гелю) або плацебо-кільця за 24 години до гістеректомії. КиПапаег, 5., 5мапрега, Г, Оп гезогріп апа ї Ше енесі ої мадіпапу адтіпівсегей (егошаїїпе іп мотеп м/п ргеташтге Іароишг. Асіа Обрзіві. Супесо! Зсапа, 64:613- 16 (1985). Однак способи, описані в цій роботі, мають істотні недоліки. Водорозчинний целюлозний гель, що використовується, може вимиватися, а використання полімерного кільця може доставляти жінці незручності і неприємні відчуття, тобто і той і інший спосіб вельми небажані.
Інші фармацевтичні композиції з можливими негативними ефектами успішно застосовують місцевим шляхом. Біоклейкий носій по даному винаходу вже використовується в інших системах доставки ліків, хоч і з іншими результатами, ніж у даному винаході. Наприклад, полікарбофіл є основним інгредієнтом у вагінальному зволожувачі Веріеп5Ф. Його також використовують як основу для складів з іншими активними речовинами, такими як прогестерон (СгіпопефФ) (див. патент США Ме5,543,150) і Мопохупо!-9 (Адмапіаде-5) (див. патент США Ме5,667,492).
Крім того, важливо, щоб фармацевтичні сполуки не впливали на скорочення і гомеостаз менструації.
Оскільки менструальна кров не скипається, то нормальні, регуляризовані скорочення корисні для зупинки кровотечі. Якщо скорочення відсутні, у пацієнтки може не припинитися кровотеча і можлива втрата крові.
Таким чином, задача винаходу складається в усуненні дискінетичних скорочень, що викликають дисменорею, без повного припинення скорочень.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість агоністу Д-адренергичних рецепторів разом з фармацевтично прийнятним біоклейким носієм, а також спосіб місцевого застосування агоністу р-адренергичних рецепторів з метою лікування або профілактики дисменореї або передчасних пологів. Використання цієї композиції і способу лікування забезпечує достатні місцеві рівні препарату для надання лікувальної дії, при усуненні багатьох негативних побічних ефектів.
На фіг.1 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні однократної дози. Дози становили 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз.
На фіг.2 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні багаторазової дози. Дози становили 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз в день протягом шести днів.
На фіг.3 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні однократної дози. Доза становила 8мгГ.
Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз.
На фіг.4 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні багаторазової дози. Доза становила
Змг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз в день протягом шести днів.
На фіг.5 показано вміст тербугаліну в сироватці при дослідженні однократної дози. Дози становили 8мт, 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз.
На фіг.6 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні багаторазової дози. Дози становили
Змг, 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз в день протягом шести днів. На фіг.7 показана притока тербуталіну в міометрії ех мімо моделі перфузії матки.
Даний винахід відноситься до композиції, що включає терапевтично ефективну кількість агоністу р- адренергичних рецепторів і фармацевтично прийнятний біоклейкий носій. Як агоніст р-адренергичних рецепторів переважно використаний тербуталін. Даний винахід переважно включає До-специфічний адренергичний агоніст. Інші прийнятні р-адренергичні агоністи включають ритодрин, ізоксуприн, фенотерол, саламбутол, гексопреналін, метапротеренол, бітолтерол і пірбутерол. Винахід включає релаксанти гладких м'язів матки для вагітних і невагітних жінок і спеціально розроблений для вагінального застосування.
Біоклейкий носій, який може являти собою гелеву сполуку, містить основу з полікарбофілу, розроблену для забезпечення регульованого і тривалого вивільнення тербуталіну або іншого р-адренергичного агоністу через слизову оболонку вагіни. Цей шлях застосування усуває проблеми метаболізму першого проходу.
Пряма доставка в матку дозволяє знизити системну концентрацію ліків. Ці дві властивості допомагають уникнути багатьох істотних негативних ефектів.
Крім того, даний винахід відноситься до способу профілактики або лікування дисменореї, що включає вагінальне введення композиції. Даний винахід включає також спосіб профілактики або лікування передчасних пологів, включаючого вагінальне введення композиції. Найбільш переважно при профілактиці або лікуванні обох станів призначається від 1 до 1,5г композиції, хоч прийнятні кількості композиції включають від 0,5 до 2,5г. Вживана композиція може містити від її до менше «за 8мг тербуталіну /дозу, переважно від 1 до 4мг, і найбільш переважно від 2 до 4мг. Однак дозування в мг або більше не рекомендуються, оскільки при таких рівнях у деяких пацієнтів можуть спостерігатися побічні ефекти.
Сполука може застосовуватися під час дисменореї або, в деяких випадках, включаючи один або більше днів до очікуваного наставання дисменореї. Подібним образом, сполука може застосовуватися під час передчасних пологів або для запобігання наставанню очікуваних передчасних пологів.
Даний винахід включає режими дозування і спосіб лікування дисменореї. При застосуванні винаходу на практиці пацієнтці немає необхідності чекати наставання менструації і появи болю, щоб почати лікування.
Даний винахід полягає в прийомі композиції, коли пацієнтка розуміє, що у неї скоро наступить менструація, наприклад, через день або два. Цей спосіб прийому заснований на фармакокінетичних даних, описаних нижче, і запобігає процесу дискінетичних скорочень, а не лікує їх, коли скорочення вже почалися.
Інший важливий аспект винаходу складається в тому, що склад маткового релаксанту може коректувати дисменорею і її дискінетичні скорочення, не впливаючи на нормальні скорочення і кровотечу під час менструації. Дисменорея, мабуть, викликає дискінетичні скорочення, які є непостійними і анормальними. Це суперечить іншим теоріям дисменореї, оскільки включає тільки збільшення амплітуди і частоти скорочень. Автори винаходу вважають, що при дисменореї природа скорочень змінюється таким чином, що існують не тільки скорочення в напрямі від дна матки до шийки, але також скорочення в зворотному напрямі (від шийки до дна) і нефункціональні фібриляції. Композиція по винаходу, мабуть, забезпечує полегшення шляхом виборчої дії на дискінетичні скорочення, і при цьому не впливає на нормальні регуляризовані скорочення, необхідні для менструації.
Вибрана специфічна сполука для доставки ліків, що використовується в описаних нижче прикладах, включає зшитий полімер полікарбонової кислоти, загалом описаний в патенті США Мо4,615,697, Кобіпзоп (далі "патент "697"), який включений в дану заявку у вигляді посилання. Загалом, щонайменше біля 80905 мономерів полімеру в такому складі повинні містити щонайменше одну карбоксильну функціональну групу.
Зшиваючий агент повинен бути присутній в такій кількості, щоб забезпечити достатню біоадгезію, яка дозволяє системі залишатися прикріпленою до цільових епітеліальних поверхонь протягом достатнього часу для отримання необхідного дозування.
Для вагінального застосування, яке описане в приведених нижче прикладах, переважно, щоб сполука залишалася прикріпленою до епітеліальних поверхонь протягом періоду щонайменше близько 24-48 годин.
Такі результати можуть бути виміряні клінічно через різні проміжки часу шляхом аналізу зразків з вапни на зниження рН через тривалу присутність полімеру. Цей переважний рівень біоадгезії звичайно досягається в тому випадку, якщо зшиваючий агент присутній в кількості приблизно від 0,1 до 6,095 від ваги полімеру, найбільш переважно від 1,0 до 2,095 ваги, тобто в достатньому для утворення відповідного рівня біоадгезії кількості. Біоадгезія може бути також виміряна при допомозі поверхневих тензометрів, що серійно випускаються та використовуються для вимірювання адгезійної міцності.
Полімерний склад може бути підібраний таким чином, щоб регулювати швидкість вивільнення р- адренергичного агоністу, такого як тербуталін, шляхом варіювання кількості зшиваючого агента в полімері.
Відповідні зшиваючі агенти включають дивінілгликоль, дивінілбензол, М,М-диалілакриламід, 3,4-дигідрокси- 1,5-гексадієн, 2,5-диметил-1,5-гексадієн і т.п.
Переважним полімером для використання в такій композиції є Роїусагрорпїї, О.5.Р., що серійно випускається компанією В.Р. Соодгісп Зресіаійу Роїутег5 ої Сіемеіапа, штат Огайо, під торговою маркою
МОМЕОМФ-ААТ. У Опнпей 5іаїе5 Рпаптасореїа, 1995 еййіоп, Опнйей 5іаге5 Рпаптасореїа! Сопмепійоп, Іпс.,
ВоскКміє, Магуїапа, р. 1240-41, вказано, що полікарбофіл являє собою поліакрилову кислоту, зшиту дивінілгликолем.
Інші відповідні біоклейкі полімери, які можуть бути використані в такій системі доставки ліків, згадуються в патенті "697. Наприклад, це полімери поліакрилової кислоти, зшиті, наприклад, 3,4-дигідрокси-1,5- гексадієном, і полімери поліметакрилової кислоти, зшиті, наприклад, дивінілбензолом.
Як правило, ці полімери небажано використовувати в формі їх солей, оскільки це може знизити їх біоклейку здатність. Такі біоклейкі полімери можуть бути отримані шляхом звичайної вільнорадикальної полімеризації з використанням ініціаторів, таких як перекис бензоілу, азобісізобутиронітріл і т.п. Приклади отримання відповідних біоадгезивів приведені в патенті 697.
Біоклейкі сполуки можуть мати форму гелю, крему, таблеток, кульок, капсул, супозиторіїв, плівок або будь-які інші фармацевтично прийнятні форми, які здатні приклеюватися до слизової оболонки і легко не змиваються. Різні сполуки додатково описані в патенті "697, включеному в дану заявку у вигляді посилання.
Крім того, у вказаній сполуці до зшитого полімеру можуть бути домішані добавки, запропоновані в патенті "697, для отримання максимальної або бажаної ефективності системи доставки або для зручності пацієнта. Такі добавки включають, наприклад, змазки, пластифікатори, консерванти, гелестворюючі речовини, речовини, що забезпечують формування таблеток, кульок, супозиторіїв, плівок, кремостворюючі речовини, дезінтегруючі речовини, покриття, зв'язуючі, носії, барвники, регулятори смаку і/або запаху, зволожувачі, регулятори в'язкості, регулятори рН і т.п.
Один з препаратів (СОЇ -2301), який був використаний в дослідженнях, приведених в прикладах, складається з таких інгредієнтів.
Таблиця 1
Переважні склади Сорбіновакислота.ї/-:/ г |777710087 77771087 111108 11
Сорбінова кислота є консервантом і може бути замінена будь-яким іншим допустимим консервантом, таким як бензойна кислота або пропіонова кислота.
Карбомер є гелестворюючим агентом і переважно являє собою Карбопол 934Р, але може бути замінений іншим гелестворюючим агентом, включаючи (але не тільки) Карбомер 974Р, Карбомер 980, метилцелюлозу або пропілцелюлозу.
І АВААРІ/ФМ2130 є мастильним/відбілюючим агентом для забезпечення змащуючої здатності і придання кольору гелю; для цього можуть бути використані інші агенти, а забарвлення може бути відсутнім.
Гліцерин є зволожувачем; альтернативні зволожувачі включають, наприклад, пропіленгліколь або дипропіленгліколь.
Приготування сполуки включає гідратацію полімерів, окреме змішування водорозчинних інгредієнтів (полімерна фаза") і маслорозчинних інгредієнтів ("масляна фаза"), нагрів і змішування двох фаз і гомогенізацію суміші. Всі інгредієнти СОЇ -2301 добре відомі і пропонуються в достатній кількості відомими постачальниками.
Полімерна фаза звичайно може бути приготована шляхом змішування води (при «3956-ному надлишку об'єму води з урахуванням втрат на випаровування), сорбінової кислоти і метилпараамінобензойної кислоти. Цю суміш нагрівають до 757С. Розчин охолоджують, звичайно до кімнатної температури, і потім до неї додають полікарбофіл і карбомер. Полімери гідратують шляхом перемішування протягом декількох годин, звичайно близько 2-3 годин, до отримання рівномірної, слизької на дотик, гомогенної, без шматків, гелеоподібної полімерної суміші. Коли полімери повністю гідратуються, додають тербуталін і перемішують до отримання гомогенної суспензії.
Масляну фазу звичайно виготовляють шляхом спільного плавлення ГАВКАРІ ФМ2130, гліцерину і низькомолекулярного рідкого парафіну шляхом нагріву до 75-78"С. Суміш охолоджують приблизно до 60"С, тоді як полімерну фазу нагрівають приблизно до тієї ж температури. Потім полімерну фазу додають до нагрітої масляної фази. Обидві фази ретельно перемішують з отриманням рівномірного сметаноподібного білого продукту. З потреби додають гідроксид натрію для отримання рН близько 2,5-4,5, звичайно близько 4. Після охолоджування суміші її дезаерують.
Як повинно бути очевидно фахівцям, склад композиції по винаходу може бути змінений для отримання різних його властивостей. Наприклад, для отримання більшої або меншої біоадгезії можна змінити концентрацію біоклейкого полімеру. В'язкість можна змінити шляхом зміни рН або шляхом зміни концентрації полімеру або гелестворюючого агента. Можуть бути змінені відносні концентрації масел по відношенню до води для модулювання швидкості вивільнення тербуталіну з системи доставки ліків. рН також може бути змінений з потреби або для регулювання швидкості вивільнення або біоадгезивної здатності сполуки.
Один з несподіваних, але важливих аспектів даної сполуки полягає в тому, що вона дозволяє ефективно застосовувати препарат навіть під час менструації. Особливі властивості біоадгезиву запобігає розбавленню або вимиванню композиції, які можливі при використанні інших біоклейких препаратів. Ця характеристика підвищує корисність даного складу.
Крім того, в світлі інформації, приведеної в патенті США Мо. 5,543,150, представляється, що дана біоклейка сполука може забезпечити можливість місцевого вагінального застосування різних лікарських препаратів з отриманням значних місцевих рівнів при підтримці рівнів концентрації в сироватці досить низькими, що дозволяє уникнути багатьох небажаних побічних ефектів. Несподіваним результатом виявилося те, що дана сполука служить прийнятним носієм для двох різних активних інгредієнтів - прогестерону, а тепер і тербуталіну. Таким чином, при показаній гнучкості і діапазоні ефективності, розумно передбачити, що біоклейка сполука буде працювати також і з іншими активними інгредієнтами.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Фармакокінетичні параметри композиції тербуталіну, дослідження для однократної дози
Мета дослідження полягала в оцінці фармакокінетичних параметрів тербуталіну і композиції на основі полікарбофілу при введенні однократної дози і при концентраціях, що прогресивно збільшуються. Це відкрите дослідження (тобто таке, коли і лікар, і пацієнти знають, які ліки і в якій кількості вводяться) було проведене в групі з десяти здорових жінок-добровольців зі середнім віком 252СВ (стандартне відхилення), що становить 3,93 року. Дослідження включало 30-денне обстеження і 24-годинний період лікування з подальшою оцінкою, що проводиться через два дні після введення останньої дози. Препарат вводили трансвагінальним шляхом о 9.00 ранку. Між кожною з чотирьох доз ліки витримували щонайменше тижневий період вимивання. Для того, щоб всі учасниці дослідження знаходилися в одній і тій же точці свого менструального циклу, всі вони отримали естро-прогестогенну таблетку. При дослідженні однократної дози учасниці починали застосування препарату на 7-10 день після прийняття таблетки. Концентрації тербуталіну вимірювали в сироватці, отриманій із зразків крові, які відбирали перед прийомом дози ранками в дні прийому, через часті проміжки в перші 24 години після прийому (0,5, 1, 1,5,2,4, 6, 8, 12, 24 годин) і через 48 годин після прийому дози. Концентрації тербуталіну в сироватці визначали з використанням мас- спектрометричної газової хроматографії. Фармакокінетичні параметри розраховували з використанням даних концентрації-часу для кожного суб'єкта після прийому останньої дози досліджуваного препарату на ранок шостого дня дослідження. Були розраховані наступні фармакокінетичні параметри: площа під кривою "концентрація препарату-час" від моменту часу 0 до моменту часу Її (АОСо-Ю), де ї - час останньої вимірної концентрації; пікова концентрація препарату (Стах); час до пікової концентрації препарату (Ітах); стійка концентрація препарату (Свв) і період напіввиведення (г).
Всі десять суб'єктів повністю виконали дослідження при концентраціях препарату 0,195, 0,290 і 0,490 (вага./вага.). При кожній дозі тербуталін з'являвся в сироватці через 1-2 години. (Див. фіг.1 і табл.2, на яких показані концентрації тербуталіну для кожної досліджуваної дози). Концентрації тербуталіну повільно підвищувалися, досягаючи Стах через 13-14 годин і після цього залишаючись на одному рівні (стійкому) протягом 24 годин зі середньою стійкою концентрацією (Сх) близько ЗбОпг/мл при концентрації 0,495.
Концентрації тербуталіну все ще виявлялись протягом 48 годин (сер. ж СПС (стандартна погрішність середнього значення) - 113,11532,25пг/мл для концентрації 0,495). Адсорбція тербуталіну показала дозо- залежну фармакокінетику, що видно з підвищення величин АСо-я (див. табл.2 і фіг.1) при збільшенні дозування тербуталіну. Середні значення ї/» склали від 18 до 29 годин в залежності від вживаної дози і помітно перевищили значення ії» при прийомі тербуталіну внутрішньовенним або підшкірним шляхом, виміряні в попередніх дослідженнях.
Таблиця 2
Дослідження для однократної дози, фармакокінетичні параметри
Приклад 2. Фармакокінетичні параметри композиції тербуталіну, дослідження для багаторазової дози
Дослідження для багаторазової дози являло собою відкрите дослідження, що проводилося в групі з 12 здорових жінок-добровольців зі середнім віком 4СВ-25:4,13 року. У даному дослідженні використовувалася доза 0,495. Дослідження включало 30-денний період дослідження, б-денний період лікування і 2-денний контрольний період. Препарат вводили трансвагінальним шляхом один раз у день о 9.00 ранку. Всі суб'єкти дослідження отримали естро-прогестогенну таблетку, для того, щоб всі учасниці дослідження знаходилися в одній і тій же точці свого менструального циклу. При дослідженні багаторазової дози вони починали застосування препарата на 13-16 день після прийняття таблетки. Концентрації тербуталіну вимірювали в сироватці, отриманій із зразків крові, що відбиралися перед прийомом дози ранками в дні прийому, через часті проміжки в перші 24 години після прийому (0,5, 1, 1,5, 2, 4,6, 8, 12, 24 годин) і через 48 годин після прийому дози. Зразки також відбирали безпосередньо перед кожним прийомом і через регулярні проміжки часу після прийому останньої дози (0,5,1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 годин). Концентрації тербуталіну в сироватці визначали з використанням мас-спектрометричної газової хроматографії.
Фармакокінетичні параметри розраховували з використанням даних концентрації-часу для кожного суб'єкта після прийому останньої дози досліджуваного препарату на ранок шостого дня дослідження. Були розраховані наступні фармакокінетичні параметри: площа під кривою "концентрація препарату-час" від моменту часу 0 до моменту часу ї (АОСо-ї), де ї - час останньої вимірної концентрації; пікова концентрація препарату (Стах); час до пікової концентрації препарату (їтах), стійка концентрація препарату (Свв) і період напіввиведення ії2. Одинадцять суб'єктів повністю виконали дослідження, а один суб'єкт вибув з дослідження через ендогенну депресію, яка виникла безпосередньо перед прийомом першої дози і повторилася через 30 хвилин після прийому першої дози. Фармакокінетичні параметри представлені на фіг.2 і в табл.3. Стах була досягнута приблизно через 9 годин (4772259пг/мл) в перший день і збільшилася приблизно вдвічі на шостий день. Крім того, вона залишалася набагато нижче відомого порога, при якому можуть ініціюватися системні побічні ефекти, такі як тахікардія і тремор; цей поріг, за дослідницькими даними, складає близько 3000-3500пг/мл. Стійка концентрація тербуталіну була досягнута після першої дози (сер.--СПОС-287296бпг/мл). Середнє значення Свв виявилося в 10-15 раз менше терапевтичних концентрацій тербуталіну при внутрішньовенній терапії передчасних пологів, описаній в попередніх роботах. Див. І угепа5, 5, сгаппеп А, І іпдрего В. еї а!., Рпагтасокіпеїїс5 ої Тегошаїйт Оигіпд Ргедпапсу, Еиг.
У. Сіїп. Рпаптасої!., 29:619-23 (1986). Порівняння АШОСо-г4 на перший і шостий дні показало двократне збільшення. Середнє значення ії» становило 51 годину на шостий день.
Таблиця З
Дослідження для багаторазової дози, фармакокінетичні параметри
Дослідження для багаторазової дози Фармакокінетичні параметри (пор. (СПО) о Дозатербуталіну | День | п | Стах(пг/мл) | Єлах(ш.) | Свев(пг/мл) | їе() | АОСолмв (пг-г/мл) 0495 | 1 | 11 | 4771259 | 946 | 287596 | - | 6896г42304 оо | 6 | 11 | 7665 | 925 | 5635339 | 51591 | 1351258135
Приклад 3. Порівняння доз
Дослідження однократної і багаторазової доз, описані в попередніх прикладах, проводилися також при концентрації 0,895. Середній вік - СВ для досліджень однократної і багаторазової доз становив 2653,42 і 262412, відповідно. Фармакокінетичні параметри, отримані в дослідженнях, приведені в табл.4 і 5.
Таблиця 4
Дослідження для однократної дози, фармакокінетичні параметри 0895 | 8 | 7874434 | Ох | 59300 | 2057 | 23222413530
Таблиця 5
Дослідження для багаторазової дози, фармакокінетичні параметри о Дозатербуталіну | День | п | Стах(пг/мл) | тах() | Сев(п/мл) | їе() | АОСомв (пг'г/мл) 0895 | 1 | 10 | 794394 | 1125 | 5674322 | - | 1361857718 ( 0896 | 6 | 10 | 15375906 | 9-2 | 135-679 | 19.44 | 27246516299
Як видно з фіг.3 і 4, рівні тербуталіну в сироватці в обох випадках не досягають ні відомих рівнів токсичності (З00Опг/мл), ні навіть терапевтичних концентрацій для інших захворювань, таких як астма (1600пг/мл). Однак у певної кількості пацієнтів в дослідженні (4095) при цій дозі спостерігалися такі негативні ефекти, як тахікардія. Виникнення негативних впливів при цій дозі було несподіваним результатом винаходу, оскільки рівні в сироватці знов-таки не досягали відомих рівнів токсичності. Ця доза може бути способом застосування винаходу на практиці, але, безумовно, не являє собою переважний варіант застосування.
Приклад 4: Людська ех мімо модель перфузії матки
Ця модель підтверджує переважну пряму доставку тербуталіну з вагіни в матку. У даному дослідженні матки, отримані від жінок, підданих гістеректомії внаслідок незлоякісних захворювань, негайно приєднувалися до системи перфузії органу, в якій підтримувалися постійними температура, концентрація
СО», артеріальний тиск в матці і рідинний потік. Перфузійна модель була розімкненою, без рециркуляції.
Пряме перенесення тербуталіну з вагіни в матку досліджували шляхом нанесення суміші міченого тритієм
ЇНІ тербуталіну і неміченого тербуталіну на манжету вагінальної тканини, що залишилася у шийки матки після гістеректомії. Мічений тербуталін використали тільки для ауторадіографічного аналізу дільниць маткової тканини. Досліди припиняли через задані проміжки часу після вагінального введення (від З до 12 годин). У кінці періоду перфузії вимірювали радіоактивність ЗН і С в зразках ендометрію і міометрію.
Тритієва вода і декстран, мічений "С, дозволили визначити, що міра впливу неспецифічної вапни на транспортування в матку (через витоки системи) складала менше ніж 1095. Екстрагування тербуталіну міметрієм і відповідний венозний стік за 12 годин маткової перфузії показані на фіг.7. Мічений тритієм тербуталін почав виявлятися у венозному стоці з матки в перші три години.
Потік тербуталіну був максимальним на 6-9-й годину і потім знижувався протягом 48 годин перфузії.
Потік тербуталіну у венозному стоці з матки характеризує тербуталін, що виходить з органу. Накопичення міченого тритієм тербуталіну було максимальним в міометрії через 12 годин перфузії (Середнє значення ж
Св: 18,4053,40нг/100мг тканини) і потім повільно знижувалося. Значна кількість міченого тербуталіну ще залишалася через 48 годин перфузії, на рівні 2095 початкової концентрації.
Ці дані показують, що при доставці тербуталіну вагінальним шляхом також спостерігається ЕФЕКТ
ПЕРШОГО ПРОХОДУ В МАТКУ. Природа активного інгредієнта і біоклейка система доставки, що використовується по даному винаходу, мабуть, забезпечують навіть більш уповільнену і тривалу доставку вагінального тербуталінового гелю, ніж доставка, описана для вагінального прогестерону. Дійсно, несподіваним виявилося те, що максимальна концентрація тербуталіну наступила пізніше, ніж для прогестерону. Крім того, примітно, що в міометрії тербуталін продовжував знаходитися довше 48 годин після одноразового вагінального застосування. Вагінальний тербуталіновий гель забезпечує високі концентрації тербуталіну в міометрії в порівнянні 3 його низькими системними концентраціями і, отже, максимізує ефекти, що розслаблюють м'язи матки, і мінімізує системні негативні ефекти.
Всі і кожна публікації і патентні заявки, згадані в даній заявці, є показниками рівня кваліфікації, яким володіють автори винаходу. Всі публікації і патентні заявки включені в даний опис у вигляді посилань в тій же мірі, як якби було конкретно і окремо вказано, що кожна індивідуальна публікація або патентна заявка включена в даний опис у вигляді посилання.
У рамках загального значення і об'єму винаходу можуть бути виконані модифікації, подібні удосконаленням, які вносять досвідчені фахівці. 450
А 400 -- Однократна доза 4 мг (Ме-10у ї ЗБО - -- Однократна доза 2 мг (М-10)
В -- Однократна доза 1 мг (М-10)
Зоо із в 250 т 200 Й х їх 150 / - . що 100 і 5 во) ІЙ 2 ЛУ ока (в) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
ЧАС ВІД ВВЕДЕННЯ ДОЗИ (ч.)
РІС. 1
КОНЦЕНТРАЦІЯ ТЕРБУТАЛІНА (пг/мл) 700 600 5ОО 400 з00 200 100
Го! --- ко М години то 05 1 152 4 6 8 12 24 48 72 96 120 12051211215 122 124 126 128 132 144 168
ДНІ 1 2 345 6 І 7 8 дози р о р.о0ооо
БІС. 2 по
КОНЦЕНТРАЦІЯ ТЕРБУТАЛІНА (пг/мл) 1800 1600 1400 1200 1000 оо 600 400 200 о - години Т0 05 1 -1.5.2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 1205121 121,5 122 124 126 129 132 144 168
ДНІ 1 2 345 6 7 8 дози 0 ро Ївннооо
БІБ. 3 7
КОНЦЕНТРАЦІЯ
ТЕРБУТАЛІНА (пг/мл) 1000 900 800 700 во 500 400 00 200 ї; 100 і (в) 45 Е510) о 5 10 15 20 25 зо 35 до
ЧАС ВІД ВВЕДЕННЯ ДОЗИ (г.)
ЕІ. 4
ПУЛЬС (уд./хв.) й -- Однократна доза 1 мг (п--10) 90 -- Однократна доза 2 мг (п-10) й ---- Однократна доза 4 мг (п-і10) 85 . -3- Однократна доза 8 мг (п-8) 8о 75 70 65 9 (9) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 шен З З З А Лу
Р І. І ОР БР) АМВІЛАТОКУ
ЧАС ВІД ВВЕДЕННЯ ДОЗИ (г.)
ОР-НАЛРАВОМУвоц Б-оБД о /О. 5 " СЕРЕДНІЙ ПУЛЬС ПРИ ДОСЛІДЖЕННІ БАГАТОКРАТНОЇ ДОЗИ ---- Багаторазова доза 4 мг (п-11) -- . Багаторазова доза 8 му (п-10)
ПУЛЬС (уд ./хв.) - 90 и 85 80 75 70 в) р р р |в) їй І І рої І
Ш 0) 24 48 12 96 120 144 168 ши ни ши и ми ми М п М По п п о п М п ПО М о М
ЧАС (г.) тла ДЕННЯ ТЕРБУТАЛІНА Е / с. 6
ПРИТОКА ТЕРБУТАЛІНА В МІОМЕТРІЙ В й Ср. со в (в) ве 20 -- УМ-ОШТРОТ І 25 в
Ж, 18 ух ся ч 16 я й 20 : в дія ще ши в ще з ві ншдиишв ш
Зв й й й й х 5 о1 тий й до А А А й 0 о
Е з в 8 12 1в 24 48 5 о ГОДИНИ не т - / ЕІС. 7 т я
Claims (17)
1. Фармацевтична композиція для вагінального веддення лікарського засобу для профілактики або лікування дисмінореї або передчасних пологів, що включає терапевтично ефективну кількість агоністу р-адренергічних рецепторів і фармацевтично прийнятного біоклейкого носія, в якій біоклейкий носій являє собою зшитий полімер полікарбонової кислоти.
2. Композиція за п. 1, в якій агоніст В-адренергічних рецепторів являє собою тербуталін.
3. Композиція за п. 2, в якій концентрація тербуталіну складає від 0,1 до 0,4 95 вага./вага.
4. Композиція за п. 1, в якій полімер являє собою полікарбофіл.
5. Композиція за п. 4, в якій агоніст В-адренергічних рецепторів являє собою тербуталін, а композиція приготована таким чином, щоб доза приблизно від 1 до 1,5 г композиції доставляла приблизно від 1 до 4 мг тербуталіну.
6. Спосіб профілактики або лікування дисменореї, що включає вагінальне введення пацієнтці, потребуючій такого лікування, фармацевтичної композиції за п. 1.
7. Спосіб за п. 6, в якому агоніст В-адренергічних рецепторів являє собою тербуталін, а доза композиції, що вводиться, містить від 1 до 4 мг тербуталіну.
8. Спосіб за п. 6, в якому композицію вводять кожні 12 - 48 годин під час дисменореї.
9. Спосіб за п. 6, в якому композицію вводять кожні 24 години під час дисменореї.
10. Спосіб профілактики або лікування передчасних пологів, що включає вагінальне введення композиції за п. 1 в терапевтично ефективній кількості.
11. Спосіб за п. 10, в якому агоніст р-адренергічних рецепторів являє собою тербуталін, а доза композиції, що вводиться, містить від 1 до 4 мг тербуталіну.
12. Спосіб за п. 10, в якому композицію вводять кожні 12 - 48 годин для профілактики або лікування передчасних пологів.
13. Спосіб за п. 10, в якому композицію вводять кожні 24 години для профілактики або лікування передчасних пологів.
14. Фармацевтична композиція для вагінального введення лікарського засобу, який не являє собою прогестерон або засіб проти хвороб, що передаються статевим шляхом, що забезпечує місцеву ефективність без збільшення вмісту лікарського засобу в крові до шкідливих значень, яка містить терапевтично ефективну кількість лікарського засобу разом із зшитим полімером полікарбонової кислоти.
15. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зшитий полімер полікарбонової кислоти є полікарбофілом.
16. Фармацевтична композиція для вагінального введення лікарського засобу під час менструації, яка містить зшитий полімер полікарбонової кислоти як біоклейкий носій і терапевтично ефективну кількість лікарського засобу.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зшитий полімер полікарбонової кислоти є полікарбофілом.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5878997P | 1997-09-12 | 1997-09-12 | |
PCT/US1998/018538 WO1999013862A2 (en) | 1997-09-12 | 1998-09-08 | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA62983C2 true UA62983C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=22018939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000042000A UA62983C2 (en) | 1997-09-12 | 1998-08-09 | Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR016650A1 (uk) |
MA (1) | MA26546A1 (uk) |
MY (1) | MY116275A (uk) |
PE (1) | PE119299A1 (uk) |
RU (1) | RU2219905C2 (uk) |
UA (1) | UA62983C2 (uk) |
ZA (1) | ZA988328B (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6479045B2 (en) | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Columbia Laboratories, Inc. | Vaginal pH buffering for preventing miscarriage and premature labor, by treating or preventing bacterial vaginosis |
RU2578476C1 (ru) * | 2015-03-31 | 2016-03-27 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования"Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения угрожающих преждевременных родов |
-
1998
- 1998-08-09 UA UA2000042000A patent/UA62983C2/uk unknown
- 1998-09-08 RU RU2000108551A patent/RU2219905C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 MY MYPI98004131A patent/MY116275A/en unknown
- 1998-09-11 MA MA25251A patent/MA26546A1/fr unknown
- 1998-09-11 PE PE00086798A patent/PE119299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-11 ZA ZA988328A patent/ZA988328B/xx unknown
- 1998-09-14 AR ARP980104558 patent/AR016650A1/es active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA988328B (en) | 1999-02-23 |
MY116275A (en) | 2003-12-31 |
MA26546A1 (fr) | 2004-12-20 |
RU2219905C2 (ru) | 2003-12-27 |
AR016650A1 (es) | 2001-07-25 |
PE119299A1 (es) | 1999-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2303339C (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
US20110053845A1 (en) | Localized vaginal delivery without detrimental blood levels | |
JP6434104B2 (ja) | ジクロフェナク製剤 | |
US8425892B2 (en) | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers | |
CN111825548B (zh) | 一种含有芳基丙酸类化合物的药物组合物 | |
AU780736B2 (en) | Treating endometriosis or infertility, or improving fertility | |
JPH04193826A (ja) | ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤 | |
UA62983C2 (en) | Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor | |
JPH08239327A (ja) | 慢性骨格筋疼痛の予防又は治療剤 | |
EP1356806A1 (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
US6818672B1 (en) | Treating endometriosis or infertility, or improving fertility | |
MXPA00002448A (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
AU2003233066B2 (en) | Extended, controlled release pharmaceutical compositions comprising charged polymers | |
CN110384706A (zh) | 一种女性性激素药物组合物给药系统 |