UA59363C2 - Спосіб лікування маніакально-депресивного біполярного розладу - Google Patents

Abstract

Винахід стосується медицини, зокрема лікування маніакально-депресивного біполярного розладу. Спосіб включає призначення ссавцю терапевтично ефективної кількості топірамату або його похідних.

Description

Опис винаходу

Сполуки формули І:

Он о "д т вв то являють собою структурно нові протиепілептичні сполуки, що є високоефективними протисудомними засобами у тестах на тваринах (Магуапої, В.Е., Могеу, 5.О0., Сагаоскі, У... Зпапк, К.Р. та Юодозоп, З.Р.

У.Мед. Спет. 30, 880-887, 1987; Магуапой, В.Е., Совіап2о, М.0., Зпапк, К.Р., ЗспиреКу, 9У.уУ., Опедоп, М.Е. та Мацоні .Г. Віоогдапіс 5 Меадісіпа! Спетівігу І еЦеге З, 2653-2656, 1993; МсСотвгеу, О.Р. та Магуапоїї, В.Е., 75 У.Ога.Спет. 1995). Ці сполуки охоплені трьома патентами США за номерами 4,513,006; 5,384,327 та 5,498,629.

Одна з цих сполук, а саме, сульфамат 2,3:4,5-біс-0-(1-метилетиліден)-В-О-фруктопіранози, відома як топірамат, виявилась у клінічних випробуваннях з лікування епілепсії людини ефективною як ад'юнктивний або монотерапевтичний засіб при лікуванні простих та складних парціальних нападів та вторинних генералізованих нападів (Е. РАОСНТ, В У. ММІСОЕК, К.Е, КАМЗЕМ, К.А. КЕЇРЕ, І.О. ККАМЕК, О.М. Р ЕОСЕК, К.М. КАКІМ еї аї.,

Еріїерзіа 36 (54) 33, 1995; 5.К. БАСНОЕО, К.С, БАСНОЕО, К.А. КЕЇЕЕ, Р. ІМ та б. РІ ЕОСЕК, Ерііерзіа 36 (54) 33, 1995), і тепер є у продажу як засіб для лікування простих та складних парціальних епілептичних нападів з вторинними генералізованими нападами (або без них) у Великобританії, Фінляндії, Сполучених Штатах Америки та Швеції, і у багатьох країнах очікують дозволу на її застосування.

Спочатку було встановлено, що сполуки формули | мають протисудомну активність у традиційних тестах на сч максимальний напад, індукований електрошоком (МЕН), що виконуються на мишах (ЗНАМК, К.Р, ЗАКРОСКІ,

УБ., МАОСНТ, .Г., БАМІ5, С.В, ЗСНОРБКУ, 9.9., КАРРА, К.В., ООЗОМ, 5.9., МОКТЕМУ, 5.0., та МАКУАМОРЕ, о)

В.Е., Еріерзіа 35 450-460, 1994). Наступні дослідження показали, що сполуки формули | були також високоефективними у МЕН тестах на щурах. Пізніше було встановлено, що топірамат ефективно блокує напади у декількох моделях епілепсії на гризунах (). МАКАМИКА, 5. ТАМИОКА, Т. КАМОА, А. ІЗНІЇ, К. ІЗНІНАКА, Т. со зо ЗЕКІКАМУА, У. МАМАБА та М.5АБА, Еиг. у). РНпагтасої. 254 83-89, 1994) та у моделі збудженої епілепсії на тваринах (А. ММАООШІЕК та 5. 2НО, Ерііїерзу Кез. 24. 73-77Л 996 у друці). ісе)

У виконаних в останній час дослідженнях топірамату були виявлені його раніше невідомі фармакологічні со властивості, які дозволяють припустити, що топірамат має бути ефективним при лікуванні маніакально-депресивного біполярного розладу (МДБР). (2)

Відповідно, було встановлено, що сполуки наступної формули І: ю

Баш й. ч в « 70 де Х являє собою О або СН 5, а Кі, Ко, Кз, Кі та К5 як визначено далі, є корисними при лікуванні 8 с маніакально-депресивного біполярного розладу (МДБР). "з Сульфамати даного винаходу мають наступну формулу (1):

Бан

Нв с

В; се) де Х являє собою СН »5 або кисень; Кі є водень або алкіл; та Ко, Кз, Ку; і К5 являють собою, незалежно, о водень або нижчий алкіл.

Ф 50 коли Х являє собою кисень, К » та Кз, та/або Ку; та К5 разом можуть бути метилендіоксигрупою наступної со формули (І):

Ве, по

С

29 й Мо- (Ф; де Ке та К7 є однакові або різні групи і являють собою водень, нижчий алкіл або алкіл, і є поєднаними з

ГІ утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця.

Ку являє собою, зокрема, водень або алкіл, що включає приблизно від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як бо Метил, етил та ізопропіл. Алкіл у даній специфікації включає алкіл з прямим та розгалуженим ланцюгом.

Алкільні групи, позначені як Ко», Кз, Ку, Кв, Кв та К7, містять від 1 до З вуглеців і включають метил, етил, ізопропіл та п-пропіл.

Особливу групу сполук формули (І) складають ті сполуки, де Х є кисень, а К» та К»з обидві, і Ку; та Ке разом являють собою метилендіоксигрупи формули (Ії), де К 5 та К; обидві являють собою водень, алкіл, або в5 поєднуються з утворенням спіро- циклопентильного чи циклогексильного кільця, зокрема, де К в та К7 обидві є алкілом, таким як метил. Другу групу сполук складають ті сполуки, де Х є СН» і Ку та К5 поєднані з утворенням бензольного кільця. Третю групу сполук формули (І) складають ті сполуки, де К» та Кз обидві являють собою водень.

Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані наступними способами: (а) За реакцією спирту формули КСНЬООН із хлорсульфаматом формули СІЗО»МНо або СІБООМНК: у присутності такої основи як а-бутоксид або гідрид натрію при температурі приблизно від -20 " до 25 "С, та у такому розчиннику як толуол, тетрагідрофуран або диметилформамід, де К є складовою частиною наступної формули (ПІ):

Не Х п Вз (5) За реакцією спирту формули КСНЬООН із сульфурилхлоридом формули 505Сі2 у присутності такої основи як триетиламін або піридин при температурі приблизно від -407С до 25"С, та у такому розчиннику як т диетиловий ефір або метиленхлорид, з утворенням хлорсульфату формули КСНЬОБЗО»-СІ.

Хлорсульфат формули КСНЬОЗО»СІ може потім бути підданий реакції з аміном формули КіМНо при температурі приблизно від 407 до 257С у такому розчиннику як метиленхлорид або ацетонітрил, з утворенням сполуки формули (І). Умови реакції для (Б) подані також у роботі Т. Тзиспіуа еї аІ. у Теї. І еЦег5, МоЗб, р, 3365-3368 (1978). (с) За реакцією хлорсульфату КСНЬО5ЗО»5СІ із азидом металу, таким як азид натрію, у такому розчиннику як метиленхлорид або ацетонітрил, з утворенням азидосульфату формули КСН 20505М3, як це подано у роботі

М. Неадауайшан у Теї. Гек. р. 2455-2458 (1975). Потім азидосульфат відновлюють до сполуки формули (І), де К. є водень, шляхом каталітичного гідрування, наприклад, із благородним металом та Н 5, або нагріванням із металічною міддю у такому розчиннику як метанол. сч

Вихідні матеріали формули ЕСНООН можуть бути одержані комерційним шляхом або за методами, відомими (3 у даній галузі. Наприклад, вихідні матеріали формули КСНООН, де як К» та Кз, так і Ку, та К»5 є ідентичними і відповідають формулі (І), можуть бути отримані за способом К.Р. Вгаду у Сагропуадгафе Кезеагс!, мої. 14, р.35-40 (1970) або за реакцією триметилсиліленольного ефіру кетону КЕСОКУ або альдегіду із фруктозою при температурі приблизно 25"С, у розчиннику, такому як галоїдовуглеводневий, наприклад, метиленхлорид, у о 3о присутності протонноої кислоти, такої як хлористоводнева, або кислоти Льюіса, такої як хлорид цинку. Реакція (Се) триметилсиліленольного ефіру розглянута у роботі О.І. І аггоп еї аї. у У. Огд. Спет., моІ.38, Мо22, р.3935 (1973).

Крі боксильні кіслоти та альдегіди формул КСООН та КСНО можуть бути відновлені до сполук о рім того, кар дегід рму. У У д Д У формули КСНЬОН з використанням стандартних способів, наприклад, за реакцією з літійалюмінієвим гідридом, (о) натрійборогідридом або боран-тетрагідрофурановим комплексом у такому інертному розчиннику як диглім, тетрагідрофуран або толуол, при температурі приблизно від 0" до 100"С, наприклад, як це подано Н.О. Ношзе у й "Модегп Зупіпейіс Кеасііопв", 2па Еа., р.р. 45-144 (1972).

Сполуки формули І можуть бути також одержані у відповідності до процесу, що висвітлений у патенті США

Мо4,513,006, на який в даному тексті зроблено посилання. « дю Сполуки формули | включають різновид окремих ізомерів а також їх рацематів, наприклад, різні альфа та з бета розташування груп Ко, Кз, К/ та Кв на 6б-ти членному кільці, тобто нижче і вище площини малюнку. с Перевага віддається такому розташуванню, коли кисні метилендіоксигрупи (ІІ) розміщені на одній і тій же :з» стороні б--ленного кільця.

Маніакально-депресивний біполярний розлад є прогресуючою психіатричною хворобою невідомої етіології (ГЕ. 5000 ММ та К.К. Х-АМІЗОМ, Мапіс-Оергеззіме Ппевзв, Охтога Опімегзйу Ргезв, Мем Могк, 1990); проте, була сл 15 висунута гіпотеза, що рецидиви маніакально-депресивної хвороби зумовлені електрофізіологічним збудженням. (ГР. СООРМІМ та К.К. ЗАМІБОМ, Мапіс-Оергезвіме Шпевзв, Охгога Опімегейу Ргезв, Мем МогК, р.р. 405-407,1990). (Се) У роботі А. МАМОШІЕК та 5. 2НО, Еріїерзу Кев. 24, 73-77, 1996 (у друці), була показана ефективність о топірамату стосовно блокування збуджених нападів у щурів.

Для лікування маніакально-депресивного біполярного розладу сполука формули (І) може застосовуватись як

Ге) 50 добова доза у межах приблизно від 50 до 200Омг, звичайно, у вигляді напівдоз для середньої дорослої людини. с» Одинична доза містить приблизно від 25 до 10Омг активного інгредієнта.

Для виготовлення фармацевтичних композицій даного винаходу одна або більше сульфаматних сполук формули (І) ретельно змішуються з фармацевтичним носієм у відповідності до звичайних фармацевтичних методик, і носій може мати широкий різновид форм, в залежності від бажаної форми призначення, наприклад, пероральної, як супозиторій або парентеральної. При виготовленні композицій у формі оральних доз може

ГФ) застосовуватись будь-яке звичайне фармацевтичне середовище. Так, для рідких оральних препаратів, таких як, 7 наприклад, суспензії, еліксири та розчини, придатні носії та добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, ароматизуючі речовини, консерванти, забарвлювачі тощо; для твердих оральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, придатні носії та добавки включають крохмалі, сахари, розріджувачі, бо гранулюючі агенти, мастила, зв'язуючі агенти, розщеплюючі агенти тощо. Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули є тими оральними одиничними формами, яким віддається найбільша перевага, і в цьому разі, очевидно, застосовують тверді фармацевтичні носії. При бажанні, таблетки можуть бути покриті у стандартний спосіб, наприклад, цукром. При виготовленні супозиторіїв як носій може бути використана олія какао. У випадку препаратів для парентерального призначення носій звичайно включає стерильну воду і також може містити інші бо інгредієнти, наприклад, з метою підвищення розчинності або для ліпшого збереження. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій, і в цьому разі застосовують прийнятні рідкі носії, суспендуючі агенти тощо. Топірамат для перорального призначення є тепер у вигляді круглих таблеток, що містять 25мг, 100мг або 200мг активного агента. Таблетки містять наступні неактивні інгредієнти: водну лактозу, попередньо желатинований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, натрій крохмаль гліколят, стеарат магнію, очищену воду, карнаубський віск, гідроксипропілметилцелюлозу, діоксид титану, поліетиленгліколь, синтетичний оксид заліза та полісорбат 80.

Фармацевтичні композиції даного винаходу містять, на одиницю дозування, наприклад, таблетку, капсулу, порошкову ін'єкцію, чайну ложку рідини, супозиторій тощо від 25 до 10Омг активного інгредієнта.

Claims (4)

Формула винаходу

1. Спосіб лікування маніакально-депресивного біполярного розладу, який включає призначення ссавцю, що /5 Потерпає від такого розладу, терапевтично ефективної кількості для лікування даного стану сполуки формули І: х АСНІОБОМНЕ, -

г. о р 4 Ез де Х являє собою СН 5 або кисень; Кі є водень або алкіл; та Ко, Кз, Ку; і К5 являють собою, незалежно, водень або нижчий алкіл, сч в коли Х являє собою кисень, К » та Кз, та/або Ку; та К5 разом можуть бути метилендіоксигрупою наступної формули ІІ: Го) ех рам ! ри о со з0 0-- (Се; де Ке та К7 є однакові або різні групи і являють собою водень, нижчий алкіл або алкіл, і є поєднаними з со утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули І являє собою топірамат. (є)

З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 50 до ю 200 мг.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначена кількість складає від приблизно 25 до 100 мг. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « 20 мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і з с науки України. . и? 1 се) (95) (о) сю» іме) 60 б5