UA46698C2 - Похідні пенему, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, яка має антибактеріальну активність - Google Patents
Похідні пенему, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, яка має антибактеріальну активність Download PDFInfo
- Publication number
- UA46698C2 UA46698C2 UA95038250A UA95038250A UA46698C2 UA 46698 C2 UA46698 C2 UA 46698C2 UA 95038250 A UA95038250 A UA 95038250A UA 95038250 A UA95038250 A UA 95038250A UA 46698 C2 UA46698 C2 UA 46698C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- penem
- hydroxyzyl
- carboxylate
- group
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC(N)=O VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100168645 Caenorhabditis elegans che-10 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001529637 Soita Species 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FNEDHAVUXWEPMP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(C)C([O-])=O FNEDHAVUXWEPMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Похідні пенему загальної формули (I) , (I) де R1 – C1-C6 гідроксиалкіл; R2 – карбоксильна група чи етерифікована карбоксильна група, що легко активується in vivo, чи карбоксилат-аніон; R3 – Н, C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений карбоксиамідною групою; R4 – Н, C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений фенілом, C1-C6 аміноалкіл; чи R3 і R4, зв'язані разом, утворюють піролідинове, піперидинове чи азирідинове кільце, необов'язково заміщене гідроксильною групою, алканоілоксигрупою і карбамоілоксигрупою; R5 і R6, незалежно один від одного, – Н, C1-C6 алкіл, C1-C6 алкілкарбоксиамід, або, взяті разом, утворюють 4-метілпіперазин; n – ціле число, рівне 1, 2 чи 3, або їх фармацевтично прийнятні солі, що мають антибактеріальні властивості, способи їхнього одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, що має антибактеріальну активність, для перорального чи парентерального використання.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к производньім пенемов, соответствующим общей формуле (І) о ()
Як
Й сиг 70 в, З 2 снати ен у шо 55 | д Нв 4 5 4 В
Ко вьібирают из группьї, содержащей карбоксильную группу, свободную или зтерифицированную при помощи группь, легко активируемой іп мімо, или карбоксилат-анион;
Ез внібирают из группьї, содержащей Н, С. - С алкил с замещениями или без;
Ку; вьібирают из группьі, содержащей Н, Сі - Сб алкил с замещениями или без, Сі - Се гидроксиалкил. с замещениями или без, С. - Се меркаптоалкил с замещениями или без, С. - С; аминоалкил с замещениями или без, С. - Се алкил, содержащий четвертичную аммонийную группу, Сі - Се карбоксиалкил с замещениями или без; Сз - СУ циклоалкил, Св - Со арил, Св - Со арилС-Свалкил, гетероциклил-С--Свалкил с замещениями с или без; боковую цепочку природньїх альфа-аминокислот, насьіщщенньй или ненасьщеннй Сз - С7 гетероцикл, о гетероатомь! в котором - зто М, О, 5; или же Кз и Ку, связаннье один с другим, образуют гетероциклическое кольцо из З - 7 членов, с замещениями или без, насьіщщенное или ненасьшщенное, содержащее, возможно, и другие гетероатомьі, кроме
О, М, 8; со
Кб и Ке независимо один от другого вьібирают из группьії, содержащей Н, Сі - Св алкил, Сі - Св Ге! гидроксиалкил, Сі - Св меркаптоалкил, Сі - Св аминоалкил, Со - Св алкенил, Сз - С циклоалкил, Св - Со арил, Св - Сію арил-С-Свалкил, С--Свалкил-Св-Сірарил, гетероциклил-С1-Свалкил, С1-Свалкил-карбоксиамид, ісе) где алкил прямой или разветвленньй (в состав любой из зтих групп могут входить заместители); «о или же, Кб и Кб, взятье вместе, образуют гетероциклическое кольцо из З - 7 членов с замещениями или без;
Зо п - зто 1, 2 или 3, « и ких фармацевтически приемлемь!м солям.
Соединения, известнье под названием пенемов, представляют многочисленньй класс веществ, обладающих антибактериальньми свойствами. «
Поскольку у бактерий бьістро развивается сопротивляемость по отношению к применяемьм против них средствам, необходимо разработать новье соединения, чтобьі удовлетворить спрос на медикаменть, З с зффективнье против инфекций (уже известньїх и еще неизвестньїх), имеющие вьісокую стабильность, низкую "» токсичность и т.д. " Описание изобретения
Настоящее изобретение дает возможность получить нове соединения класса пенемов с важньми фармацевтическими свойствами. те Соединения-предметь! настоящего изобретения соответствуют формуле о () (8) їй 50 ! г | Ша се) В, 5 2 сни М
ІЧ е) 8 5 А А :
М З
4 В. (Ф, ко где Ку, К»о, Кз, Ка, Кв, Кв и п определень вьіше.
Из приведенной вьіше формуль! (І) видно, что соединения-предметь! настоящего изобретения могут бо существовать в виде различньїх оптических и геометрических изомеров и их смесей, которне также являются предметом настоящего изобретения.
Среди соединений, описанньїх формулой (І), предпочтительньіми являются те, что имеют конфигурацию (5К, 65).
Предпочтительньїми являются также те, у которьсх 65 Ку - альфа-гидроксизтил, в частности, те, у которьїх зта группа имеет конфигурацию 1К, т. е. те, у которьх альфа-атом углерода зтиловой группьї имеет конфигурацию Кк.
Ко» - зта карбоксилат-анион или карбоксильная группа, свободная или зтерифицированная группой, легко активирующейся іп мімо и относящейся к числу соединений, описанньїх общими формулами (а) и (Б),
Ї7 -с00-сН
Кк
Ге! -000-сн-осо(о0) в І ) « 70 | т 8 о о
К. бр (0, (а) (Ь, где К7 и Ка вьібирают из группьії, содержащей Н, Сі - Св алкил, Со - Св алкенил, Сз - Св циклоалкил или циклоалкенил, Св - Сіо арил или С-СвалкилСв-Сірарил, а т равно 0 или 1.
К числу групп, легко активирующихся іп мімо, относятся, например: -ацетоксиметил (а): К7 У Н; Ка - СНуз; т - 0); -пропаноилоксиметил (а): К7 - Н; Кв - СНЬСН»; т :- 01; -пивалоилоксиметил |(а): К7 - Н; Ка - С(СНУЗ)з; т - 0); с -1-ацетоксизтил (а): К7 - СНУ»; Ка - СНуз; т - 0); о -1-ацетоксипропил (а): К; «СНЬСН»; Ка - СНу; т :- 01; -1-циклогексилкарбонилоксизтил (а): К7 «СН»; Ка - циклогексил; т - 0); -бензоилоксиметил (а): К7 - Н; Кв - Рі(фенил); т - 01; -1-бензоилоксизтил (а): К7 - СН»; Ка - РіКфенил); т - 01; (ее) -метоксикарбонилоксиметил (а): К7 - Н; Ка - СН»; т - 11; -1-метоксикарбонилоксизтил (а): К7 - СН3з; Ка - СНУ; т - 11; Ф -изопропилоксикарбонилоксиметил (а): К7 - Н; Кв - СН(СН»З)»; т - 11; (Се) -1-изопропилоксикарбонилоксизтил (а): К7 - СН»; Кв - СН(СНУЗ)»; т - 11; -циклогексилоксикарбонилоксиметил (а): К7 - Н; Ка «циклогексил; т - 1; ї-о -циклогексилметилоксикарболнилоксиметил (|(а): К7 - Н; Ка - циклогекс-СН»; т - 11; «І -1-циклогексилоксикарбонилоксизтил (а): К7 - СН3з; Ка - циклогексил; т - 11; -(2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил (Б): К7 - Н; Ка - НІ; -(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил (Б): К7 - Н; Ка - СНІ; « -(5-терц-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил (Б): К7 - Н; Кв - С(СН»)зі; -(5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолеон-4-ил)-метил (Б): К7 - Н; Ка - Рі(фенил)). - с Предпочтительнь/м является случай, когда а Кз - зто метил или зтил с замещениями или без, ,» Ку - Н, Сі - Св алкил с замещениями или без, С. - Се гидроксиалкил, Сі - Се меркаптоалкил, С. - Св аминоалкил, Сі - Се карбоксиалкил, арил с замещениями или без, арилалкил (например, бензил), Сі - Св алкил, содержащий четвертичную аммонийную группу, гетероциклил-Сі-Св-алкил или боковая цепочка т. природной альфа-аминокислоть. б» Когда Кз и Ку соединень друг с другом, они образуют кольцо из З - 7 членов, с замещениями или без, в котором могут присутствовать и другие гетероатоми, кроме азота, например: 1-пирролидин, 1-азетидин, (о) 1-гашеридин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-пиперазин. со 50 КБ и Кб - зто, в предпочтительном случає, Н, Сі - Св алкил, Св - Сіо арил, Св-Сідарил-Сі-Свалкил,
Сі-Свалкил-Се-Сірарил, Сі - Св алкилкарбоксиамид; вместе они образуют гетероциклическое кольцо из 3 - 7 со членов, с замещениями или без, например, 1-азиридин, 1-азетидин, 1-пирролидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-гашеразин, 4-метил-пиперазин.
Среди возможньїх заместителей предпочтительньми являются: метил, зтил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, ОН, Сі - Се алкоксил, карбоксиамид (с замещениями или без), карбоксизфир (сложньй), карбамоилоксил. о К числу фармацевтически приемлемьїх солей соединений, соответствующих формуле (І) и предложенньх іме) настоящим изобретением, относятся те, которне обьічно используются для пенициллинов и цефалоспориков, например, соли, образованнье с неорганическими основаниями, такими как гидроксидьй щелочньх и 60 щелочноземельньїх металлов (предпочтительно Маон, Кон), и с органическими основаниями, в том числе, с аминокислотами, например, лизином; к фармацевтически приемлемь!м солям в рамках настоящего изобретения относятся также внутренние соли (с амфотерними ионами).
Вещества, предложеннье настоящим изобретением, можно применять как в чистом виде, так и в сочетаний с наполнителями, применяемьми для получения составов с пенициллинами и цефалоспоринами, 65 предназначенньїх для перорального или парентерального введения, а также в сочетании с известньіми антибиотиками или ингибиторами бета-лактамазь.
Соединения, предложеннье настоящим изобретением, имеют широкий спектр антибактериального действия и могут применяться в дозах и случаях, предусмотренньїх фармакопеей для аналогичньїх пенициллинов и других антибиотиков.
Соединения, предложеннье настоящим изобретением, можно приготовить из соответствующих гид роксиметил-соединений, описанньхх формулой (І) (Схема 1), где К. уже определено (предпочтительно, альфа-гидроксизтил), а у - зто зтерифицирующая группа, например, аллил или р-нитробензил.
Соединения, соответствующие формуле (ІІ), известнь и могут бьіть получень (Схема 1) из азетидинонов (ЇЇ) или производньїх природньїх пенициллинов (ІМ) известньіми способами І|например, Е. Ропіапа еї а)/., 9. І аб. Сотр. 70 Кадіорпагт., 24, 41 (1986); А). Соїта? еї аї., 3). Мед. Спет., 35, 1828 (1992).
Схема 1 н, ососн сч
З
' (8)
Ге! (Он я, 5 сон? (Се)
Ф
Зо Н.М 5 М « 7 пн т ра о СОС « о "оон З є о
І» щ» о в 5
Ф ! сн.Оо50,2 й
Фо | | І УА со (роти н-мМ-снаУсо-м
МА | п "В й о соОу В, б вк (МІ)
Ф) " бо зтченросн М снід я, Ав -я с) о сооу 65 (У)
Гидроксиметилпенемь! (ІЇ) преобразуют в соответствующие сульфонилпроизводнье (М), где К/ и У определень вьіше, а 7 - зто алкил или арил (предпочтительно, метил или р-толил), путем проведения реакции соединений (ІЇ) с сответствующим сульфонил хлоридом в присутствии органического основания, например, тризтиламина или М,М-биизопропилотиламина, в инертном органическом растворителе, например, дихлорметане или хлороформе, при температуре от - 707С до ї- 207"С. Сульфонилпроизводньсе (М) подвергают реакции с соединениями, описанньми формулой (МІ), где п, Кз, Ку, К5 и Ке определень! вьіше, в органическом растворителе, например, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране или зтилацетате, при температуре от - 207С до ї- 20"С; реакцию можно проводить как с сьірьіми, так и с очищенньми 70 веществами (М). Кроме того, синтез можно осуществить путем преобразования сульфонил-производньх (М) в соответствующие галогенидь! (МІЇЇ), (мМ) і о собу где Х - зто хлор, бром или йод, путем проведения реакции с неорганическими галогенидами, в предпочтительном случає, галогенидами кальция. с
Соединения, соответствующие общей формуле (МІЇ) можно получить из галогенидов (МІ) посредством реакции с соединениями состава (МІ), где п, Кз, К/, К5 и Ке определень! вьіше, в органическом растворителе, і) например, диметил сульфоксиде, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране или зтилцетате, при температуре от - 207"С до 2 0"С; в зтом случае реакцию также можно проводить как с сьірьіми, так и с очищенньіми галогенидами (МІІЇ). По окончаниий реакции пенемь! (МІЇ) вбіделяют и определяют их свойства со зо стандартньми способами.
Если Ку - зто гидроксиалкил, то последовательность реакций осуществляется после защитьї алкогольной іа функциональной группьі при помощи стандартньх защитньїх групп, например, р-нитробензилоксикарбонила, «о аллилоксикарбонила, ібутилдиметилсилила или триметилсилила. По окончании последовательности реакций защитньсе группьї удаляют. Также можно проводить реакцию с двухатомньїм производньм (ІІ) без защить (Кі - ке, з5 СНніСНнОН-). «
Соединения, соответствующие общей формуле (І), получают из соответствующих зфиров (МІЇ) посредством гидролиза, гидрогенолиза или других процедур.
Соединения, соответствующие общей формуле (І), обладают гораздо более сильньми антибактериальнь!ми свойствами по сравнению с уже имеющимися бета-лактамньми антибиотиками и воздействуют как на « грамположительньеє, так и на грамотрицательньєе, а также и на аназробнье микроорганизмь!, вьірабатьвающие с и не виірабатьивающие бета-лактамазу. й Пример 1 "» Аллил (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил)-6-К1К)-1-терцбутилдиметилсилилоксизтил|-пенем-3-карбоксил 45. 8 ї» 3З,2мл (23,2ммоль) тризтиламина и 1,вмл (23,2ммоль) метансульфонил хлорида добавили при 0"С в азотной атмосфере Кк раствору бг (15ммоль) аллил (БК,
Ме 65)-2-гидроксиметил-б6-К1К)-1-терцбутилдиметил-силилоксил-зтил|- пенем-З-карбоксилата в 15О0мл безводного
Ге») метилен двухлорида. Смесь перемешивали при 5"7С в течение 30 минут. Холодньїй раствор промьіли водой, 595 5р Мансо» и снова водой. Затем раствор внісушили при помощи Ма»зоО, и вьіпарили, получив желтьй осадок. ее, Сьрой продукт растворили в диметилсульфоксиде (15О0мл) и добавили к нему раствор 24г (19,3ммоль) о саркозинамид гидрохлорида (приготовленного по Магмеї еї аїЇ., У. Ат. Спет. Бос., 68, 1685 (1946))| и 2,вмл (20,1ммоль) тризтиламина в 40мл диметилсульфоксида. К раствору добавили 2,8мл (20,1ммоль) тризтиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь оставили при зтой температуре на ночь, в а затем влили в воду со льдом и дваждь зкстрагировали в зтилацетат. Органические зкстракть! промьіли водой, вьісушили при помощи Ма»зО), и вніпарили растворитель в вакууме. іФ) Сьрой продукт очистили посредством колонной хроматографии (силикагель; зтилацетат / циклогексан 70: ко ЗО обьем к обьему) и получили бледно-желтое твердое вещество; точка плавления 118 - 11976.
Пример 2 во Аллил (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил)-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат
Уксусную кислоту, 2,9мл. (50,7ммоль), и тетрабутиламмония фторид (1М раствор в тетрагидрофуране, 25мл, 2Бммоль) добавили при комнатной температуре К раствору аллил (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил)-6-(1К)-1-терцбутил-диметилсилилоксизтил|-пенем-3-карбокси лата (4г; 8,бммоль) в тетрагидрофуране (200мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной бв5 температуре, затем сконцентрировали до 50мл, разбавили зтилацетатом, промьшли водой и 595 Мансо», вьсушили и ввніпарили.
Осадок кристаллизовали из зтилового зфира, промьіли на фильтре зтиловьім зфиром и вьсушили в вакууме. Получили желтое твердое вещество; точка плавления 83 - 8570.
Пример З (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)аминометил)-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота 8Омг (0,30ммоль) трифенилфосфина, 3З35мг (0,29ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) и 0,24мл (4,2ммоль) уксусной кислотьі добавили при 35 - 40"С в азотной атмосфере к раствору 1г (2,8ммоль) аллил (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил)-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилата в бомл безводного тетрагидрофурана и бОмл безводного метилен дихлорида. 70 Смесь перемешивали при той же температуре около часа. Затем ее сконцентрировали до 5О0мл и, помешивая, добавили к ней зтиловьій зфир. Осадок отфильтровали в азотной атмосфере, промьіли зтиловьм зфиром и вьсушили в вакууме. Сьюрой продукт очистили посредством обращенно-фазной хроматографии в колонне І ІСнгоргер ВР-182 (вода / ацетон 95 : 5 обьем к обьему).
Белое твердое вещество; точка плавления 92 - 9573; молекулярная масса 315,15.
Пример 4
Аллил (5К,65)-2-((М-пролинамид)метил)-6-(1К)-1-терцбутил-диметилсилилоксизтил|-пенем-3-карбоксилат 1,Омл (7,2ммоль) тризтиламина и О,бмл (7,7ммоль) метансульфонил хлорида добавили при 0"С в азотной атмосфере Кк раствору 2г (бБммоль) аллил (5К,65)-2-гидроксиметил-6-((1К)-1-терцбутилдиметил-силилоксил-зтил|-пенем-3-карбоксилата в бОмл безводного метилен дихлорида.
Смесь перемешивали в течение 30 минут при 5"С, затем промьіли водой, 5956 МаНсСО»з и снова водой.
Раствор вьісушили при помощи Ма»5О),, вьіпарили и получили желтьй осадок.
Сьірой продукт растворили в диметилсульфоксиде (бОмл). Добавили 0,7г (бммоль) пролинамида и 0,7мл (ммоль) тризтиламина и перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Оставили при той же температуре су на ночь, затем влили в воду со льдом и дваждь! зкстрагировали в зтилацетат. Органические зкстракть! соединили, промьіли водой, вьісушили при помощи Ма»5О), и вьіпарили в вакууме. і)
Сьрой продукт очистили посредством хроматографии в колонне (силикагель; зтилацетат) и получили бледно-желтьй воск.
Пример 5 ее)
Аллил (5К,65)-2-((М-пролинамид)-метил)-6-(1К)-1-гидроксил-зтил|-пенем-3-карбоксилат 0,9мл (15,7ммоль) уксусной кислоть! и 2,5г (7,9ммоль) тетрабутиламмония фторида тригидрата добавили о при комнатной температуре К раствору аллил «о (5К,65)-2-((М-пролинамид)-метил)-6-К1К)-1-терцбутил-диметилсилилоксизтил|-пенем-3-карбоксилата (1,Зг; 2,62ммоль) в тетрагидрофуране (7Омл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, о разбавили зтилацетатом, промьіли водой и 595 МансСоО», вьісушили и вьіпарили. «І
Соединение очистили посредством хроматографиий в колонне (силикагель; зтилацетат).
Желтое масло.
Пример 6 « (5К,65)-2-((М-пролинамид)-метил)-6-(1К)-1-пмроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота 130мг (0,50ммоль) трифенилфосфина, 5бОмг (0,48ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) и - с уксусноую кислоту (0,27мл; 4,7ммоль) добавили при комнатной температуре в азотной атмосфере к раствору ц (5К,65)-2-((М-проллинамид)-метил)-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-аллил карбоксилата (0,93г; 2,4ммоль) в "» 100мл безводного тетрагидрофурана.
Смесь перемешивали при той же температуре 30 минут, затем разбавили зтиловьм зфиром, осадок отфильтровали в азотной атмосфере, промьіли зтиловьім зфиром и вьісушили в вакууме. т» Сьрой продукт очистили посредством обращенно-фазной хроматографии в колонне ГіСпгоргер ВР-187 (вода / ацетон 95 : 5 обьем к обьему).
Фо Белое твердое вещество, точка плавления 133 - 135"; молекулярная масса 341,38.
Ге») Пример 7 (5'-метил-2'-оксо-1.3'-диоксолен-4-ил)-мстил(5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил)-6-(1К)-1-гид іш роксизтил|-пенем-3-карбоксилат (Че 10бмг (1,0ммоль) безводного натрия карбоната добавили при комнатной температуре в азотной атмосфере к раствору 261мг (0,83ммоль) (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)аминометил)-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновой кИслОтьІ в диметилформамиде (15мл).
Смесь З часа перемешивали при комнатной температуре, охладили до 0"С и добавили к ней 192мг
Ф, (1,0ммоль) 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она и оставили реагировать при комнатной температуре на 2 ко часа. Разбавили зтилацетатом, промьіли водой, ввісушили при помощи Ма»5оО), и вніпарили.
Остаток осадили из хлороформа/циклогексана, растворили в воде и лиофилизировали. во Продукт очистили посредством жидкостной хроматографии вьісокого разрешения в колонне НурегзіЇ 10 оо5 Кк. 10мкм, 25см х 20мм, подвижная фаза: вода / ацетонитрил 40 / 60, скорость потока ТОмл/мин. Получили 105мг (вніход 3095). Молекулярная масса 427,43.
Жидкостная хроматография вьсокого разрешения (аналитическая): колонна Нурегвії 5 005 У, 5мкм, 25см х 4,бмм; детектор ультрафиолетового излучения: 220 и 320нм; подвижная фаза: вода / ацетонитрил 40 / 60; бо скорость потока Тмл/мин, время прохождения - 5,8мин, лямбда максим. - 325нм.
Пример 8
Натрия (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил)-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат
З5мг (0,1З3ммоль) трифенилфосфина, 145мг (0,12ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) и 326 мг (1,р96 ммоль) натрия 2-зтилгексаноата добавили при комнатной температуре в азотной атмосфере к раствору 50 450мМг (1,26бммоль) аллил (5К,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)аминометил)-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилата в 10мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ЗОмин.
Раствор сконцентрировали и получили новое вещество, которое очистили посредством жидкостной хроматографиий вьсокого разрешения в колонне Нурегзії 10 005", 10мкм, 25см х 20мм, подвижная фаза: вода / 70 ацетонитрил 90 / 10, скорость потока 20мл/мин. Получили: 235мг (вьіход 54905). Молекулярная масса 338,34.
Жидкостная хроматография вьсокого разрешения (аналитическая): колонна Нурегвії 5 ОЗ У, Бмкм, 25см х 4,бмм; детектор ультрафиолетового излучения: 220 и 320нм; подвижная фаза: вода / ацетонитрил (95 / 5), скорость потока ТІмл/мин, время прохождения - 4 ,Омин.
В соответствии с процедурами, описанньмми в примерах 3, б, 7 и 8, с использованием соответствующих 75 реагентов бьіли полученьї следующие соединения: (5К,65)-2-(М-метил-фенилаланинамид)-метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота. молекулярная масса 405,47 масс-спектр (ЕАВ): т / 2 406 (МАН")
Жидкостная хроматография вьісокого разрешения (ЖХВР), фаза: вода / ацетонитрил (80 / 20); время пребьівания материала в колонне 5,7мин. (5К,65)-2-(3'-карбоксиамид-пиперидин-1'-ил)-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3-карбоновая кислота. молекулярная масса 355,412 (Получили два диастереоизомера - (А) и (В); их разделили посредством ЖХВР (подготовительной), фаза: вода / ацетонитрил (95 / 5); колонна. Нурегзії 10 0058, 10мкм, 25см х 20мм, скорость потока 20мл/мин) ЖХВР СМ (аналитическая): время в колонне (А) - 8,2мин. (В) - 9,9мин. г) (5К,65)-2-(М,М-диацетамид)-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота. молекулярная масса 358,37 масс-спектр (ЕАВ): т / 2 359 (МАН")
ІЗСЯМР (50МГЦ, 020) 5 (млн) характеристические сигналь! 56,0; 61,1; 66,8; 69,1; 74,0. 09 (5К,65)-2-(М-метил-М-(3'-пропионамид)-аминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота, (о) молекулярная масса 329,37 с
ЖХВР: время в колонне 5,О0мин, лямбда максим. - 314 нм. (5К,65)-2-(М-метил-М-(4'-метил-1 пиперазин)іамидокарбоксиметил-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил)|-пенем (Се) -3-карбоновая кислота, « молекулярная масса 398,48 13С ЯМР (50МГЦ, 020) 5 (млн") характеристические сигналь 46,3; 47,4; 59,9; 67,9; 69,0; 74,6. (5К,65)-2-(М-зтил-М-(2'і-ацетамид)-аминометил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота, молекулярная масса 329,37 «
ЖХВР: время в колонне 4,8мин, лямбда максим. - З1Онм. шщ с (5К,65)-2-(М-метил-М-(М',М'-диметил)ацетамид)-аминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота, ;» молекулярная масса 343,40
ЖХВР: время в колонне 9,1мин, лямбда максим. - З15нм. (5К,65)-2-(2і--карбоксиамид-пиперидин-1'-ил)-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3-карбоновая кислота, їз молекулярная масса 355,411
Получили два диастереоизомера - (А) и (В); их отделили друг от друга посредством ЖХВР
Ф (подготовительной), фаза: вода / ацетонитрил (99 / 1); колонна: Нурегвії 10 О0О5Р, 10мкм, 25см х 20мм, скорость
Ге) потока 20мл/мин)| ЖХВР (аналитическая): время в колонне - (А): 9, Тмин.: (В): 11,Омин. (5К,65)-2-(4-карбоксиамид-пиперидин-1'-ил)-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота. ї-о молекулярная масса 355,412 (Че точка плавления 136 - 13776 (5і-метил-2'оксо-1,3'-диоксолен-4'-ил)-метил (5К,65)-2-(М-пролинамид)метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат. молекулярная масса 453,470 о масс-спектр (ЕЇ): т / 25 453 (М")
ЖХВР: фаза вода / ацетонитрил (20 / 80), время в колонне 4,2мин, лямбда максим. - 325нм. іме) Ацетоксиметил (5К,65)-2-(М-метил-М-(2-ацетамид))-аминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат. 60 молекулярная масса 387,41
ЖХВР: фаза вода / ацетонитрил (50 / 50), время в колонне З,Омин масс-спектр (Т5): т / 25 388 (МАН), (5К,65)-2-(2і-карбоксиамид-азиридин-1'-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 313,33 б5 ЖХВР: фаза вода / ацетонитрил (98 / 2), время в колонне 1,8мин, лямбда максим. - ЗОбмн масс-спектр (ГАВ): т / 2 314 (МАН) (5К,65)-2-(М-(О-пролинамид))-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 341,38
ЖХВР: фаза вода / ацетонитрил (95 / 5), время в колонне 4, 4мин масс-спектр (ГАВ): т / 2 342 (МАН) (5К,65)-2-(М-метил-(М'-глицинамид)-глицилІаминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 372,40
ЖХВР: фаза вода / ацетонитрил (95 / 5), время в колонне З3,4мин; лямбда максим. - ЗОвмМн масс-спектр (ЕАВ): т / 2 373 (МАН")
Ацетоксиметил (5К,65)-2-(М-пролинамид)-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат молекулярная масса 413,449
ЖХВР: фаза вода / ацетонитрил (50 / 50), время в колонне 11,1мин, лямбда максим. - 328нм масс-спектр (ІЗ): т / 25 414 (М.А Н") (5К,65)-2-(2 5,4 К)-2-карбоксиамид-4-гидроксипирролидин-1'-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-ка рбоновая кислота молекулярная масса 357,38
ЖХВР: фаза вода (10095), время в колонне З3,Омин; лямбда максим. - ЗОбмн масс-спектр (ЕАВ): т / 2 358 (МАН,) (5К,65)-2-(М-(25)-2-пропионамид-М-метил|-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 329,1 точка плавления 1057С (дес.)
Пивалоилоксиметил (5К,65)-2-"М-пролинамид)метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат молекулярная масса 455,17 с точка плавления 51 - 552С о
Пивалоилоксиметил (5К,65)-2-(М-ацетамид)-М-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат молекулярная масса 429,16 точка плавления 50 - 537"С
Условия ЖХВР (аналитической), если не указано иноє, таковьі: колонна Нурегвії 50 005 М, Бмкм, 25см х со 4,бмм, детектор ультрафиолетового излучения 220 и 23Онм, фаза вода / ацетонитрил (95/ 5), скоростьпотока д) 1мл/мин. (Се)
Claims (1)
- Формула винаходу шо«1. Производнье пенема общей формульі (І) А о); Її 5 5 - - В, З губна М-сНУ Є г» 5 з ; в В 6 | 4 т» М 3 Ф о 4 В. (22) вдо се) где Кі - С41-Св гидроксиалкил; со Ко - карбоксильная группа или зтерифицированная карбоксильная группа, легко активируемая іпумімо, или карбоксилат-анион; Кз - Н, Сі-С; алкил, необязательно замещенньй карбоксиамидной группой; ЕК, - Н, Сі-Се алкил, необязательно замещенньій фенилом, С1-Св аминоалкил; или Кз и Ку), связаннье вместе, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или азиридиновое кольцо, (Ф) необязательно замещенное гидроксильной группой, алканоилоксигруппой и карбамоилоксигруппой; г Кб и Кв, независимо друг от друга, - Н, С4і-Св алкил, С--Св алкилкарбоксиамид, или, взятье вместе, образуют 4-метилпиперазин; во п - целое число, равное 1, 2 или З, или их фармацевтически приемлемье соли.2.Производньсе пенема по п.1, имеющие конфигурацию 5К, 65.З.Производнье пенема по п.2, у которьїх Кі - альфагидроксизтиловая группа, и альфа-атом углерода в зтиловой группе имеет конфигурацию Кк. в5 4.Производньсе пенема по п.1, вьібраннье из группьі, включающей: (5К,65)-2-(М-(2-ацетамидо)-М-метил)аминометил)-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту;(5К,65)-2-((М-пролинамидо)-метил)-6-К1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-метилфенилаланинамидо)-метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(3'-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил)-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М,М-диацетамидо)-аминометил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-метил-М-(3'і-пропионамидо))-аминометил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-метил-М-(4-метил-1"-пиперазин))амидокарбоксиметил-аминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пене м-З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-зтил-М-(2'-ацетамидо))-аминометил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту; 70 (5К,65)-2-(М-метил-М-(М',М'-диметил)ацетамидо)-аминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(2і--карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил)-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(4-карбоксиамидо-пиперидин-1'-ил)-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-карбоновую кислоту; (5і-метил-2'-оксо-1,3'-диоксолен-4"-ил)-метил(5кК,65)-2-(М-пролинамидо)метил-6-(1К)-1-гидроксизтилі|-пенем -3-карбоксилат; ацетоксиметил-(5К,65)-2-(М-метил-М-(2-ацетамидо))-аминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксил ат; (5К,65)-2-(2і-карбоксиамидо-азиридин-1'-ил)-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-(О-пролинамидо))-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-ІМ-метил-(М'-глицинамидо)-глицил|-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3-карбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-метил-М-(2-ацетамидо))-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат натрия; ацетоксиметил-(5К,65)-2-(М-пролинамидо)-метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; (5'-метил-2'-оксо-1,3'-диоксолен-4-ил)-метил(бк,65)-2-(М-(2-ацетамид)-М-метил)-аминометил-6-((1К)-1-гидр сч оксизтил|-пенем-3-карбоксилат (5К,65)-2-(2 5, 24К)-2-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-к і) арбоновую кислоту; (5К,65)-2-(М-(25)-2-пропионамид-М-метил)-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3З-карбоновую кислоту; пивалоийлоксиметил-(5К,65)-2-(М-пролинамидо)-метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; со зо пивалоилоксиметил-(5К,65)-2-(М-ацетамидо)-М-метил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-З-пивалоилоксиметилка рбоксилат; Ме) (5К,65)-2-ІМ-(2'К)-2'--пропионамидо-М-метил|-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|- пенем-3-карбоновую Ге кислоту; (5К,65)-2-(2 КА К)-2'-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'"-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-к ісе) з5 арбоновую кислоту; «г (5К,65)-2-((2 5,4 5)-2'-карбоксиамидо-4-гидроксипирролидин-1'-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-к арбоновую кислоту; (5К,65)-2-(2 К,45)-2-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-к арбоновую кислоту; « (5К,65)-2-(2 5,24 К)-2-карбоксиамидо-4"-карбамоилокси-пирролидин-1'-ил|-метил-6-К1К)-1-гидроксизтилі|-пен з с ем-3-карбоновую кислоту;. пивалоилоксиметил-(5К,65)-2-ІМ-(О-пролинамидо)|метил-6-1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; и?» (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил-(5К,65)-2-ІМ-(О-пролинамидо)|метил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем- З-карбоксилат; ацетоксиметил(бК,65)-2-ІМ-(2'5)-2'пропионамид-М-метил|-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбо ї5» ксилат; пивалоилоксиметил-(5К,65)-2-ІМ-(2'5)-2--пропионамидо-М-метил|-аминометил-6-(1К)-1-гидроксизтилі|-пенем- ме) З-карбоксилат; Ге» (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил(бК,65)-2-(М-(2'5)-2і--пропионамид-М-метил|аминометил-6-((1К)-1-гид роксизтил|-пенем-3-карбоксилат; ік пивалоийлоксиметил-(5К,65)-2-((25,4"К)-2'-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|метил-6-(1К)-1-гидро с ксизтил|-пенем-3-карбоксилат; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(5К,65)-2-(2 5,4 К)-2--карбоксиамидо-4-гидроксипирролидин-1'-ил|м етил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; циклогексилкарбонилоксиметил-(5кК,65)-2-(25,4К)-2-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|метил-6-|( 12к)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; Ф) 1-"(циклогексилоксикарбонилокси)зтил-(5К,65)-2-(25,4К)-2--карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|мет ка ил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; 1-40 5,2'К,55)-2'-изопропил-5'-метил-циклогексан-1"-ил|оксикарбонилокси)зтил-(5К,65)-2|(2 5,4 К)-2-кар во боксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; пивалоийлоксиметил-(5К,65)-2-((25,4К)-2--карбоксиамидо-4"-карбамоилоксипирролидин-1'-ил|Іметил-6-((1К)-1- гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; 1-пивалоийлоксизтил-(5К,65)-2-((25,4К)-2'--карбоксиамидо-4-гидроксипирролидин-1'-ил|метил-6-К1К)-1-гидро ксизтил|-пенем-3-карбоксилат; 65 1-"(циклогексилкарбонилокси)зтил-(5К,65)-2-(25,4К)-2-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1'-ил|метил-6- І1КО-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат;(5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил-(5К,65)-2-(25,4К)-2-карбоксиамидо-4"-гидроксипирролидин-1 "ил|метил-6-К1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; 1-«изопропилкарбонилокси)зтил-(5К,65)-2-((2'5,4К)-2'--карбоксиамидо-4-гидроксипирролидин-1'-ил|метил-6-|К 12к)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбоксилат; 1-пивалоийлоксизтил-(5К,65)-2-ІМ-2-ацетамидо-М-метил|Іаминометил-6-((1К)-1-гидроксизтил|-пенем-3-карбокс илат.5.Производнье пенема по п.1, обладающие антибактериальнь!ми свойствами.6б.Способ получения производньїх пенема общей формульц(І) по п.1, отличающийся тем, что производное 7/0 2-гидроксиметилзамещенного пенема общей формулькі!): ; (1) В, 5. сноН (а о СОУ где Кі имеет значения, приведенньсе в п.1, а У - зтерифицирующая группа, подвергают взаймодействию с соответствующим производньм сульфонилхлорида в присутствиий органического основания в инертном органическом растворителе при температуре от -702С до ї209С, и полученное при зтом сульфонил-производное общей формульї (М): с д о М) (о) ; сн.Оо502 (У) со Фо М Ф о їй з5 СОУ « где Кі и М определень! вьіше, а 7 - алкил или арил, подвергают взаймодействию с соединением общей формуль (МІ): Аа Вк З | 5 ші ' с (М) н-м-снУСо-м . й я А ; б » 4 б где Кз, Ку, Кв, Кв и п имеют значения, указанньє в п.1, в органическом растворителе при температуре от -209Сб до я209С с последующим преобразованиемМе. полученного производного пенема общей формульі (МІ): с | в.г. п їх г | в МІЇ 6 500 (М) В, 60 (МІ) где п, М, Ки, Кз, К/, К5 и Ке определеньі вьіше, в соединение общей формуль! (І), посредством гидролиза, бо гидрогенолиза или другими известньіми способами.7.Способ получения производньїх пенема общей формульі (І) по п.1, отличающийся тем, что производнье сульфонила формульї (М): д с ЩО ' сн.о502 що М где Кі, У и 7 определень вьіше, подвергают взаймодействию с неорганическим галидом с получением соответствующих галидов формуль! (МИХ: ; МІ!) А, 5. ,бн,-Х ю (СМП) с е) СОУ о) где Кі и М определеньі вьіше; Х вьібирают из группьії, включающей хлор, бром, йод, с последующим взаймодействием соединения формуль! (МІ!) с соединением формульї (МІ): ! ; (МІ) со з я в й / (У) -снзСо-м Ф н-М - р їй в А, в где Кз, Ку, Кв, Ке и п определень вьіше, « в органическом растворителе при температуре от -209Сб до я209С с последующим преобразованием полученного производного пенема общей формуль! (МІЇ): о) с ' д ; МІ) й | Хв з В, З. сНн.,-м-сНУСОо-М їх | п "д ФО (МІ) | В є б» 4 о 50 со о со где п, У, Ку, Кз, Ку, К5 и Ко определень! вьіше, в соединение общей формуль! (І), посредством гидролиза, гидрогенолиза или другими известньми способами. (Ф) 8.Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, для перорального или г) парентерального использования, содержащая активньй агент и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента соединение по п.1 в зффективном количестве. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITFI920181A IT1262908B (it) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono |
PCT/EP1993/002493 WO1994006803A1 (en) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA46698C2 true UA46698C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=71786597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA95038250A UA46698C2 (uk) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Похідні пенему, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, яка має антибактеріальну активність |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100297468B1 (uk) |
GE (1) | GEP19981489B (uk) |
UA (1) | UA46698C2 (uk) |
-
1993
- 1993-09-15 UA UA95038250A patent/UA46698C2/uk unknown
- 1993-09-15 GE GEAP19932424A patent/GEP19981489B/en unknown
- 1993-09-15 KR KR1019950701050A patent/KR100297468B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GEP19981489B (en) | 1998-12-25 |
KR100297468B1 (ko) | 2001-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU182604B (en) | Process for preparing penicilline esters | |
GB2042520A (en) | 2-penem compounds and a method for preparing them | |
EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
JPS61275279A (ja) | カルバペネム化合物 | |
CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
EP0123650A1 (en) | Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
UA46698C2 (uk) | Похідні пенему, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, яка має антибактеріальну активність | |
KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
EP0295100A1 (en) | Methoxymethyl compounds | |
IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
EP0273747A1 (en) | Penem derivatives, production and use thereof | |
PT91873B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo acidos oxapenem-3-carboxilicos estaveis uteis como inibidores de beta-lactamase | |
DD222314A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminomethyl-verbindungen | |
US4540580A (en) | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems | |
RU2126410C1 (ru) | Производные пенема, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью | |
EP0121502B1 (en) | Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
US4540579A (en) | 2-[(R) Amino acid alkyl]penems | |
EP0252885A1 (de) | Bicyclische Thiaazaverbindungen | |
JP3238512B2 (ja) | スルファミド類の製造法 | |
JP2832742B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JP2002521484A5 (uk) | ||
CA2085834A1 (en) | (1s) -hydroxyalkyl-oxapenem-3-carboxylic acids and their use as betalactamase inhibitors | |
EP0257602A1 (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid | |
EP0275233A1 (de) | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen |