UA17257U - Glysulfazide, antidiabetic drug for treating insulin-independent diabetes mellitus - Google Patents

Description

Опис винаходу

Корисна модель, що передбачається відноситься до медицини і хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема, до 2 антидіабетичних фармакологічних засобів, а конкретно, до фармакологічного засобу у формі таблеток з оболонкою, що використовуються в профілактиці та лікуванні інсулінонезалежного цукрового діабету.

Інсулінонезалежний цукровий діабет (цукровий діабет типу ІІ) - це загальне найменування ряду захворювань, обумовлених інсулінорезистентністю і відносним дефіцитом інсуліну. Головна задача медикаментозного лікування - зниження інсулінорезистентності і поперередження гіперінсулінемії. 70 Центральне місце у патогенезі цукрового діабету, належить органічному або функціональному ураженню бета-клітин панкреатичних островків підшлункової залози, що призводить до недостатності синтезу інсуліну.

Проблема створення засобів з широким спектром фармакологічної дії для лікування цукрового діабету актуальна для сучасної медицини.

Відомий лікарський засіб нікотинамід, який має ефективну антидіабетогенну дію і застосовується для 12 індукції ремісії цукрового діабету. Внаслідок вузької фармакологічної дії засіб звичайно використовується. у комплексній терапії цукрового діабету у сполученні з іншими засобами. До того ж, при тривалому використанні нікотинаміду проявляється його канцерогенний ефект.

Найближчим до заявленого засобу за основною фармакологічною дією є сульфамідний препарат глібенкламід |Машковский М.Д. Лекарственньюе средства. - М. Медицина, 1984. - Т.1. - с.560), який має виражену цукрознижуючу активність і призначений для лікування цукрового діабету ІІ типу у осіб старших 40 років. Подібно іншим протидіабетичним похідним сильфонілсечовини є стимулятором бетаклітин підшлункової залози (клітин, що виробляють інсулін).

Проте відомий препарат має вузькоспрямовану фармакологічну дію, а при його довготривалому введенні проявляється діабетогенний (пошкоджуючий панкреатинні бета-клітини) ефект. Поряд з гіпоглікемічним (знижуючим рівень цукру у крові) ефектом глібенкламид знижує рівень холестерину у крові та знижує тромбогенні пт») властивості крові.

В основу корисної моделі поставлено завдання створення нового антидіабетичного засобу у формі таблеток для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету, в якому шляхом створення оригінальної композиції з діючої та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми - з вираженим гіпоглікемічним ефектом і низькою токсичністю засобу, також засіб характеризується вираженою, ю імунокоригуючою дією та сприяє регенерації р-клітин підшлункової залози.

Поставлена задача вирішується таким чином, що антидіабетичний засіб у формі таблеток, який проявляє сч цукрознижуючу, антидіабетогенну дію, містить як діючу речовину глісульфазид (амідбензолсульфогидразит - щавлевої кислоти), а як допоміжні речовини крохмаль картопляний, полівінілпіролідон ПВП), кальцію стеарат

Зо при співвідношенні мас.9о: - глісульфазид 74,2-82,0 крохмаль картопляний 6,5-7,2 « полівінілпіролідон 4,2-4,6 с 40 кальцію стеарат 1,2-1,3 З "» таблетка покрита оболонкою, що містить КоїЇїсоаї МАЕ 30 ОР, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид, тальк " медичний, при наступному співвідношенні компонентів, мас.9о:

Коїїсоаї МАЕ 30 ОР 0 0,02034 - поліетиленгліколь 4000 0,00501 -І титану діоксид 0,00129 тальк медичний 0,00336 іме) сл 50 Заявлений засіб у формі таблеток проявляє високу цукрознижуючу, антидіабетогенну дію і може бути використаний в якості цукрознижуючого фармакологічного засобу при маніфестних формах цукрового діабету ІІ "і типу, а також як антидіабетогенний препарат, що попереджує або ослаблює розвиток цукрового діабету.

Діюча речовина глісульфазид згідно біохімічних досліджень (Грубник І.М., Створення нового лікарського препарату глісульфазиду цукрознижуючої дії у формі таблеток з покриттям та його дослідження - 1995г. - 226. (Україна))| проявляє виражений гіпоглікемічний ефект та сприяє регенерації р-клітин підшлункової залози.

Дослідження таблеток як лікарської форми антидіабетичного засобу "Глісульфазид", що заявляється, с підтвердили зазначені види активності та виявили додатково виражену імунокоригуючу дію та сприяння регенерації р-клітин підшлункової залози.

Терапевтичну дозу діючої речовини у складі таблетки визначено експериментальним шляхом у дослідах на бо тваринах.

Якісний і кількісний вміст допоміжних речовин антидіабетичного засобу "Глісульфазид' визначено експериментальним шляхом, їх сукупність обумовлює як фізико-хімічні (технологічні) показники лікарської форми (таблеток) так і ступінь фармакологічної активності засобу, при цьому забезпечується стійкість лікарської форми як фармацевтичної композиції. 65 Крохмаль картопляний відіграє у композиції роль наповнювача і обумовлює додержання вимог за масою, міцністю, розпаданням таблеток "Глісульфазид" та полегшують процес їх виготовлення. Як збільшення, так і -Д-

зменшення вмісту цього компоненту відносно заявлених співвідношень негативно позначається на фізико-хімічних та фармакологічних властивостях таблеток.

Кальцію стеарат як ковзна речовина при зменшеному вмісті погіршує процес виготовлення таблеток, провокуючи у обладнанні "залипання" маси для таблетування, а збільшення кількості кальцію стеарату не дозволяє одержати таблетки необхідної міцності.

Подібне призначення має і полівінілпірролідон, що використовується в якості пластифікатора і не лише оптимізує технологічний процес виготовлення таблеток, але й разом з іншими допоміжними речовинами забезпечує одержання стійкої лікарської форми (таблетки) і сприяє збереженню і підсиленню активності діючої /о речовини.

Для поліпшення засвоєння препарату хворими на таблетки нанесено плівкове кишково-розчинне покриття на еонові поліакрилової дисперсії КоїПсоаї МАЕ з0 ОР.

Компоненти антидіабетичного засобу, що заявляється, відомі у фармацевтичній практиці, проте саме запропонована композиція з визначеним якісним та кількісним вмістом компонентів не відома з літературних /5 джерел.

Для одержання таблеток антидіабетичного засобу "Глісульфазид" у змішувач завантажують задану кількість крохмалю картопляного, перемішують протягом 5-10 хвилин, додають діючу речовину і перемішують до однорідного стану. Суміш зволожують 10906-ним водним розчином полівінілпіролідону до рівномірного розподілу вологи. Вологу масу гранулюють на грануляторі з розміром отворів 3--мм. Одержані гранули сушать при 2о температурі 50-602С до залишкової вологості 370-495 І піддають сухому гранулюванню з використанням сітки з розміром отворів 2мм та обпудрюванню кальцію стеаратом. Одержану масу таблетують на таблеточному пресі пуансонами двояковипуклої формі діаметром 10 -0,3мм. Одержують таблетки білого кольору, з гладкою, однорідною поверхнею, середньою масою 0,320г-5905.

Таблетки покривають плівкообразуючою системою, що готується на основі поліакрилової дисперсії Коїїсоаї

МАЕ 30 ОР, поліетиленгліколю 4000, титану діоксида, тальку медичного. До потрібно кількості КоїПсоаї МАЕ 30 -

ОР, додають воду очищену, помішуючі додають розчин поліетиленгліколю 4000, водні суспензії тальку медичного і діоксиду титану і усе ретельно перемішують. Одержану плівкоутворюючу систему наносять на таблетки в дражеровочних котлах до одержання таблетки масою 0,32г.

Готові таблетки фасують в контурне осередокове упакування. -

Корисна модель ілюструється прикладами.

Приклад 1. Варіанти складів таблеток наведені у таблиці 1. о

Таблетки за варіантами 1 і 2 оптимальні за фізико-хімічними показниками і мають ефективну фармакологічну «М дію. Вони виконані з різним дозуванням діючої речовини.

Кількісний вміст компонентів допоміжних речовин за варіантами З і 4 не відповідає заявленим параметрам. -

Одержані за цими варіантами таблетки мають відхилення від технологічних і фармакологічних вимог. Низький ч вміст крохмалю за варіантом З підвищує гігроскопічність і прискорює розпадання таблеток, суттєве підвищення вмісту крохмалю картопляного за варіантом 4 погіршує розчинність таблетки. Дуже низький вміст зв'язуючого полівінілпіролідону призводить до недостатньої міцності В обох випадках як наслідок порушення фізичних « властивостей таблеток знижується фармакологічна активність та лікувальна дія засобу.

Дослідження цукрознижуючої дії "Глісульфазид" - с Приклад 2. Для порівняльного аналізу цукрознижуючої дії "Глісульфазиду" та глібенкламіду проведено а дослідження на мишах ОВА/2) (модель низькодозового стрептозотоцинового діабету). Інсулінонезалежний "» цукровий діабет (ІНЗЦД) індукували внутрішньочеревним введенням мишам стрептозотоцину в дозі 5Омг/кг маси тіла/день на протязі 5 днів. Після встановлення стабільного глюкозного гомеостазу, миші отримували рег о5 одноразово діакамф в дозі 25мг/кг маси тіла та глібенкламід в дозі 5мг/кг маси тіла. - Встановлено, що введення "Глісульфазиду" в максимально ефективній дозі викликало достовірне зниження -1 глікемії через 2год. після введення і яке зберігалось на протязі 8-годинного періоду дослідження (табл. 2).

При цьому, інтегральне зниження глікемії, індуковане діакамфом, суттєво не відрізнялось від індукованого ко глібенкламідом, дослідженим одночасно, також в максимально ефективній дозі. сл 50 Дослідження антидіабетогенної дії "Глісульфазиду".

Приклад 3. Порівняльний аналіз антидіабетогенної дії "Глісульфазиду" та нікотинаміду проведено на моделі що неонатального стрептозотоцинового ІНЗЦД, індукованого у щурів популяції Вістар.

Новонародженим щурятам внутрішньочеревно вводили одноразово стрептозотоцин, а через 8 днів на стадії вираженої гіперглікемії на протязі ЗО днів частина з них отримувала "Глісульфазид" в дозі 25мг/кг, частина - нікотинамід в аналогічній дозі, а третя група отримувала глібенкламід в дозі 5мг/кг маси тіла.

Встановлено (табл. 3) що тривале введення щурятам "Глісульфазидуї викликало виражений с антидіабетогенний ефект, що підтверджується відсутністю достовірного підвищення базального вмісту глюкози в крові, а також нормальними показниками внутрішньочеревного тесту толерантності до глюкози (ВЧТТГ), проведеного через 8 тижнів після введення стрептозотоцину. В групі щурів, які отримували нікотинамід, лише у 60 одного щура розвинулась базальна гіперглікемія, однак середні показники базальної глікемії та ВЧТТГ не відрізнялись від контрольних. Необхідно відмітити, що глібенкламід, який в раніше наведеному прикладі проявляв подібний до "Глісульфазиду" цукрознижуючий ефект, за зазначеними показниками не попереджував діабетогенної дії стрептозотоцину.

Створена фармацевтична композиція у формі таблеток антидіабетичного засобу "Глісульфазид" забезпечує 65 оптимальне поєднання технологічних та фізико-хімічних властивостей діючої та допоміжних речовин. При цьому, допоміжні речовини позитивно впливають на виготовлення і стабільність таблеток, зберігають активність діючої речовини в композиції та крім того, сприяють профілактиці та лікуванню інсулінонезалежного цукрового діабету. ;

М с пса ос вон о т

Групи Характер дії п | Вихідний рівень (ммоль/л) я 20 ввів звляз зодоло зазза, звемо замов отв злив, 2 з ї- 30 ю сч

Групи Характер дії п|Вихідний рівень (ммоль/л) | Після внутрішньочеревного введення глюкози через: | ї- ме Ин ПО ин піно йон шо ши шне НШ-ч НИКИ 2 Стрептозотоцин ї Глісульфазид 5,3--0,20 5,3--0,29 4,9-0,36 «

З Стрептозотоцин ж нікотинамід /|7 6,6-1,23 7,9-1,85 7,5--1,62

М вв х» | Інтактний контроль 50000в2огя 0000) вав тиме 465 | 3,6-0,25 з - ко с 50

І

Claims (1)

1. Формула винаходу Антидіабетичний засіб для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету, що містить діючу і допоміжні речовини та виконаний у вигляді таблеток з покриттям, який відрізняється тим, що як діючу речовину містить глісульфазид, а як допоміжні речовини - крохмаль картопляний, полівінілпіролідон, кальцію стеарат при с наступному співвідношенні компонентів, мас. 9о: глісульфазид 74,2-82,0 во крохмаль картопляний 6,5-7,2 полівінілпіролідон 4,2-4,6 кальцію стеарат 1,2-1,3, таблетка покрита оболонкою, що містить КоїЇїсоаї МАЕ 30 ОР, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид, тальк 65 медичний, при наступному співвідношенні компонентів, мас. 9о:

   Коїїсоаї МАЕ 30 ОР 0 0,02034 поліетиленгліколь 4000 0,00501 титану діоксид 0,00129 тальк медичний 0,00336. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і )0 /Вуки України. - ча ІФ) с ча ьо -

   с . и? - -І іме) 1 що с 60 б5