UA127874C2

UA127874C2 - Нутрицевтична офтальмологічна композиція для лікування патологій сітківки з неоваскулярним компонентом

Info

Publication number: UA127874C2
Application number: UAA202103400A
Authority: UA
Inventors: Селін Олм'єр; Селин Олмьер; Фабріс Мерсьє; Фабрис Мерсье
Original assignee: Лаборатуар Теа
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2024-01-31
Also published as: FI3897595T3; DK3897595T3; WO2020127641A1; EP3897595B1; HRP20230283T1; RS64066B1; SI3897595T1; CA3122227A1; MA54511A; PL3897595T3; ES2940767T3; EP3897595A1; LT3897595T; HUE061286T2; MA54511B1; PT3897595T

Abstract

Даний винахід стосується нутрицевтичної офтальмологічної композиції, що містить ресвератрол, переважно у кількості більше ніж 20 мг, для введення суб'єкту, який одержує засіб лікування, що протидіє VEGF. WO 2020/127641 PCT/EP2019/086174

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Даний винахід стосується нутрицевтичної офтальмологічної композиції, яка містить, зокрема, ресвератрол, призначеної для введення суб'єкту, який одержує засіб лікування, що протидіє МЕСЕ, зокрема, у рамках контролю патології сітківки з неоваскулярним компонентом.

Дана заявка демонструє, що спільне введення такої композиції та засобу, що протидіє

МЕС, несподівано здійснює сприятливий ефект на рівень МЕСЕ, що виробляється, та відкриває багатообіцяльні перспективи для лікування цих захворювань очей.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

У всій Європі більшість випадків сліпоти та важкої втрати зору спричинені віковими захворюваннями сітківки. З урахуванням поточних демографічних тенденцій очікується, що поширеність і частота зустрічальності цих захворювань буде збільшуватися. Значний тиск на європейські системи охорони здоров'я буде одним із прямих економічних наслідків.

На сьогодні вікова макулярна дегенерація (АМО) уразила приблизно 34 мільйонів людей в

Європі. Очікується, що число пацієнтів з АМО збільшиться майже на 25 95 до 2050 року з урахуванням передбачуваного характеру росту та старіння населення. Крім того, поточна та майбутня ситуація є аналогічною для захворювань очей, пов'язаних із діабетом, у тому числі діабетичного макулярного набряку (МО). Більш ніж 2595 пацієнтів із діабетом уражені діабетичними захворюваннями очей (0ОЕО), що становить майже 4 мільйони людей у всій

Європі. Оскільки поширеність діабету значно зростає внаслідок демографічних тенденцій і змін способу життя, цей тип захворювання також буде збільшуватися.

Зокрема, АМО є основною причиною погіршення зору у людей у віці старше від 50 років. У всіх своїх формах це захворювання вражає приблизно 8 95 населення Франції, але його частота значно збільшується з віком: воно вражає 1 95 людей у віці від 50 до 55 років, приблизно 10 95 людей у віці від 65 до 75 років і від 2595 до 3095 людей у віці більш ніж 75 років. Якщо враховувати тільки пізні форми захворювання в поєднанні з втратою центрального зору, ці цифри можна зменшити приблизно вдвічі.

Захворювання вибірково вражає ділянку жовтої плями, тобто центральну зону сітківки, що зумовлює прогресуючу втрату центрального зору, а саме поля зору, придатного для читання, розпізнавання облич або водіння тощо. Це є основною причиною слабкого зору у похилих

Зо людей.

Захворювання починається з ранньої недегенеративної фази, що називається віковою макулопатією (АКМ або "рання стадія сухої форми"). Ця фаза характеризується накопиченням невеликих білуватих відкладень (або "м'яких друз") усередині та навколо жовтої плями. Ці відкладення є видимими під час простого огляду очного дна. Ця фаза зазвичай є безсимптомною, але пацієнт може відчувати спотворення прямих ліній ("метаморфопсії") та розмиті плями.

На найпізніших стадіях з'являються симптоми, які різняться залежно від тяжкості захворювання: - зниження гостроти зору з необхідністю ліпшого освітлення для читання або будь-якої точної роботи; - щораз більш розмитий центральний зір, зміна кольорового сприйняття, спотворення прямих ліній, які здаються спотвореними та викривленими; - поява темної плями в центрі поля зору, що називається скотомою, труднощі з розпізнаванням облич, зорові галюцинації або різке зниження гостроти зору; - серйозне пошкодження другого ока сильно варіюється між суб'єктами: воно може з'явитися швидко, протягом одного року, протягом 10 років або взагалі не з'явитися.

АКМ може залишатися стабільною протягом усього життя. Однак приблизно в половині випадків і під впливом декількох факторів АКМ переходить у пізні дегенеративні форми: - атрофічну форму, яка являє собою суху форму, за якої жовта пляма з віком атрофується та поступово заміщується рубцевою тканиною; або - вологу форму, яка являє собою ексудативну форму, за якої під жовтою плямою розвиваються дрібні кровоносні судини. Ці нещодавно утворені судини легко кровоточать і тому відповідальні за ексудати та крововиливи очного дна. Якщо ексудативна АМО наявна на одному оці, існує ризик її розвитку на другому оці.

Ці дві пізні форми характеризуються приблизно рівнозначним впливом. Вони спричиняють необоротне пошкодження жовтої плями та втрату центрального зору, які вражають тільки одне око або обидва ока. Можуть спостерігатися змішані форми.

Із погляду механізму волога форма АМО, що називається неоваскулярною або ексудативною АМО, а також діабетична ретинопатія, макулярний набряк, оклюзія вени сітківки бо (КМО) або навіть сильна міопія призводять до розростання нових аномальних судин під сітківкою. Ці ламкі судини дають змогу дифундувати сироватці крові, яка відповідає за підняття сітківки, та/або крові, спричиняючи появу крововиливів у сітківку. Ця форма швидко розвивається, якщо її не лікувати, із втратою зору протягом декількох тижнів або навіть декількох днів. Цей процес можна сповільнити, приймаючи лікарські препарати типу засобів, що протидіють МЕСЕ.

МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин) являє собою фактор росту судинного ендотелію, який відіграє роль у процесах ангіогенезу, тобто проростання уже наявних судин, і васкулогенезу, що відповідає утворенню нових судин з ендотеліальних попередників. МЕСЕ, і більш конкретно ізоформа МЕСБЕ-А, зв'язується з поверхнею рецепторів із тирозинкіназною активністю, зокрема

МЕСБЕ-КІ1 та МЕСЕ-К2, які відіграють ключову роль в ангіогенезі.

Таким чином, із 2006 року певні захворювання очей, такі як волога форма АМО (або "волога

АМО"), лікували за допомогою інгібіторів МЕСЕ. Ці методи лікування також щораз більше застосовуються під час лікування інших неоваскулярних захворювань, таких як діабетичний макулярний набряк (ОМО або ОМЕ), оклюзія вени сітківки (ЕМО) або міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація (СММ або РМ).

Засоби, що протидіють МЕСЕ, включають, зокрема, антитіла або фрагменти антитіл, спрямовані проти МЕСЕ, або рекомбінантні білки, здатні зв'язуватися з рецепторами УЕСБЕ.

Приклади включають ранібізумаб (наприклад, ГОСЕМТІ5У, що продається МОМАВЕТІ5 РНАЕМА 5А5, або його біоаналоги, розроблені в ЗАМ5ИОМО, ІМТА5 або ЕОКМУСОМ), бевацизумаб (наприклад, АМАБТІМУ, що продається КОСНЕ), афліберцепт (наприклад, ЕМІЕА?, що продається ВАМЕК 5АМТЕ), абіципар пегол (що розробляється в АГ ЕКСАМ), конберцепт (наприклад, продукт, що розробляється СНЕМООБО КАМОНОМ ВІОТЕСН ІМС), фарицимаб (наприклад, продукт КО7716, що розробляється в КОСНЕ) або бролуцизумаб (МОМАВТІБ).

Ці засоби, що протидіють МЕСЕ, зазвичай вводять шляхом інтравітреальної ін'єкції, тобто ін'єкції через кон'юнктиву та склеру безпосередньо в порожнину ока за кристаликом, тобто порожнину склоподібного тіла, що містить склоподібне тіло.

Це передбачає пряму ін'єкцію лікарських препаратів в око. Цей метод лікування має декілька переваг порівняно з іншими шляхами введення, зокрема місцевим: - зменшення кількості активного інгредієнта;

Зо - більш ефективна дія; - ефективне націлювання на ділянку, що підлягає обробці; - зменшення небажаних ефектів або зменшення проходження в системний кровотік.

Однак інтравітреальна ін'єкція залишається технічною процедурою, що виконується спеціалізованими практикуючими працівниками та потребує особливих асептичних та антисептичних умов. До того ж ця ін'єкція може бути причиною певної кількості доволі проблемних побічних ефектів: ендофтальміту, відшарування сітківки, очної гіпертензії/глаукоми, катаракти, запалення, субкон'юнктивального крововиливу, системної токсичності, запалення, появи "плаваючих тіл" тощо. Крім того, зазвичай не рекомендується виконувати ін'єкції в обидва ока в той самий день, щоб уникнути повної втрати зору у разі проблем або побічних ефектів після ін'єкції. Насправді за цими ін'єкціями зазвичай іде дуже болісний період для пацієнтів, який може потребувати від них провести декілька годин у повній темряві.

Дозування, зокрема доза та частота введення, можуть значною мірою залежати від активного інгредієнта, а також від патології, що підлягає лікуванню, за середньої кількості сім ін'єкцій за рік.

Наприклад, лікування АМО за допомогою ранібізумабу або бевацизумабу починається з індукційної фази з 1 ін'єкцією на місяць протягом З послідовних місяців, за якою йде підтримувальна фаза, під час якої перевіряють гостроту зору пацієнтів один раз на місяць. Якщо у пацієнта спостерігається втрата гостроти зору більш ніж на 5 букв за шкалою "Дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії" (ЕТОН5) або еквівалентно одному рядку за шкалою

Снеллена, засіб слід ввести повторно. Інтервал між 2 дозами має бути не менше від 1 місяця.

Що стосується ОМО, рекомендуються щомісячні ін'єкції ранібізумабу або бевацизумабу до стабілізації гостроти зору під час трьох послідовних щомісячних оцінок у рамках лікування.

Що стосується КМО, рекомендуються щомісячні ін'єкції ранібізумабу або бевацизумабу до стабілізації гостроти зору. Відсутність поліпшення гостроти зору після З послідовних щомісячних ін'єкцій слугує підставою для припинення лікування.

За наявності афліберцепту протокол дещо відрізняється.

Що стосується АМО, на початку лікування, як і у випадку з іншими засобами, що протидіють

МЕСБЕ, афліберцепт ін'єктують один раз на місяць протягом 3 послідовних місяців, потім проводять одну ін'єкцію кожні 2 місяці без візитів подальшого спостереження між ін'єкціями. бо Після перших 12 місяців лікування інтервал між 2 ін'єкціями може бути збільшений залежно від результатів дослідження зорової функції та анатомічних структур. У цьому випадку графік подальших спостережень має визначати лікар, який здійснює лікування, і візити подальшого спостереження можуть бути частішими, ніж заплановані ін'єкції.

Що стосується КМО, рекомендована доза становить 2 мг афліберцепту, що відповідає 50 мкл. Після першої ін'єкції лікування проводять щомісячно. Інтервал між 2 ін'єкціями має бути не менше від 1 місяця. Якщо після перших трьох ін'єкцій не спостерігається поліпшення зорових та анатомічних параметрів, то подальше лікування не рекомендується. Щомісячне лікування продовжують до досягнення стабільних результатів дослідження зорової функції та анатомічних структур під час трьох щомісячних оцінок. Потім можна повторно оцінити необхідність подальшого лікування. За необхідності лікування можна продовжити з поступовим збільшенням інтервалу між ін'єкціями для підтримки відповіді з боку зорової функції та анатомічних структур.

Паралельно з цими методами лікування з використанням засобів, що протидіють МЕСЕ, які вводяться шляхом інтравітреальної ін'єкції застосовують інші методики для руйнування нещодавно утворених судин, зокрема фотокоагуляцію (термічне руйнування аномальних судин) і фотодинамічну терапію. Остання методика передбачає внутрішньовенну ін'єкцію фоточутливого продукту (наприклад, вертепорфіну), який стає токсичним під дією червоного світла, застосовуваного локально за допомогою лазера.

До цих важких методів лікування, які проводять на останніх стадіях захворювання, проводилися дослідження, в яких прагнули знайти більш ранні та "легші" методи лікування для попередження початку прояву та затримки прогресування захворювання.

Таким чином, дослідження під назвою АВЕО5 1 (Аде-Неїаіїєд Еує Різвеазе 5щау Везвагсп

Стор. А Вападотігейд, Ріасеро-СопігоПей, Сіїпіса! Та! ої Нідп-Оо5е Зирріетепіайоп У/йН

Міатіпв С апа Е, Веїа Сагоїєпе, апа 7іпс ог Аде-Веїаіїед Масшаг Оєдепегаїйоп апа Мівіоп І о55:

АВЕОЗ5 Веротгі Мо. 8 апа 9. Агспй ОрпійаІтої. 2001) та АВЕОЗ5 2 (І шеіп--геахапіпіп апа отеда-3

Тацу асід5 ог аде-теіаїеєд тасшіаг дедепегайоп: Ше Аде-Неїаїед Еуе Оізеазе Зщшау 2 (АВЕО52) гапдотігей сіїпіса! Шіаї. У9АМА. 2013 Мау 15; 309(19):2005-15. аоі: 10.1001/ата.2013.4997) проводили, щоб продемонструвати сприятливий ефект біологічно активних добавок щодо захворювань очей.

Ці дослідження виявили, що біологічно активні добавки на основі антиоксидантів потенційно

Зо є сприятливими щодо лікування захворювань очей, зокрема вікових захворювань, особливо

АМО.

На практиці в дослідженні АКЕО5З 1 рекомендується щоденний прийом антиоксидантів, таких як мікроелементи та вітаміни, як указано нижче:

Цинк 80 мг

Вітамін С 500 мг

Вітамін Е 267 мг

Мідь 2 МГ

Бета-каротин (- вітамін А) 15 мг

Ці добавки можуть знизити ризик втрати зору у пацієнтів з АМО на пізній стадії.

Дослідження АКЕЮ5 2 проводили для ілюстрації ефектів добавок на основі лютеїну, зеаксантину (як замісника бета-каротину) та омега-З-жирних кислот. У цьому дослідженні рекомендувалося виключити вітамін А та повідомлялося про користь додаткового щоденного прийому наступних речовин:

Лютеїн 10 мг

Зеаксантин 2 мг

Докозагексаєнова 350 МГ кислота (ОНА)

Ейкозапентаєнова 650 мг кислота (ЕРА)

Таким чином, на основі результатів досліджень АКЕОЗ рекомендується щоденно приймати біологічно активні добавки людям із високим ризиком розвитку АМО, особливо пацієнтам з АКМ на одному або обох очах, а також пацієнтам з АМО на пізній стадії, що охоплює все ще тільки одне око. Однак дані дослідження не проілюстрували позитивний ефект цих складів щодо прогресування захворювання у пацієнтів з АМО на пізній стадії або щодо втрати зору.

У дослідженні МАТ 2 (Мегіє еї аї., Іплезї Орпіна!тої Мі5 5сі. 2014 Маг 28:55(3):2010-9. адої: 10.1167/ом5.14-13916), що включає 300 пацієнтів за період трьох років, продемонстровано 68 95 зниження ризиків розвитку неоваскулярної АМО після значного збільшення кількості ОНА в клітинах. Таким чином, це дослідження є першим, в якому вивчається потенціал тривалого перорального приймання добавок на основі ОНА для попередження розвитку АМО.

Нарешті, в документі УМО 2016/151269 описані біологічно активна добавка, в якій поєднуються вітаміни, мікроелементи, каротиноїди, омега-з-жирні кислоти та ресвератрол, та її застосування для лікування та/(або попередження захворювань очей. Зокрема, у цьому документі повідомляється, що комбінація різних перерахованих сполук здійснює диференційну та сприятливу дію на експресію та активність МЕСЕ або його рецепторів (МЕСЕ-В).

Однак існує очевидна потреба в розробці нових рішень для поліпшення контролю захворювань очей, зокрема захворювань сітківки з неоваскулярним компонентом, які відповідають, зокрема, наступним очікуванням: збільшення інтервалів між інтравітреальними ін'єкціями засобу, що протидіє МЕСЕ, зменшення пов'язаних із ними побічних ефектів, зниження витрат на суспільну охорону здоров'я та поліпшення якості життя пацієнтів.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Заявник проілюстрував, що введення біологічно активної добавки несподівано дасть змогу збільшити, продовжити або навіть поліпшити ефекти застосовуваних на сьогодні засобів лікування, що протидіють МЕСЕ, зокрема засобів лікування, що вводяться шляхом інтравітреальної ін'єкції, у пацієнтів, які одержують такі засоби лікування.

Згідно із своїм першим аспектом даний винахід стосується нутрицевтичної офтальмологічної композиції, що містить ресвератрол, та введення такої композиції суб'єкту, який одержує засіб лікування, що протидіє МЕСЕ, зокрема такому, що піддавався лікуванню за допомогою засобу, який протидіє МЕСЕ.

У рамках обсягу даного винаходу "нутрицевтична композиція" визначається як композиція, призначення якої полягає в тому, щоб доповнювати нормальний раціон та являти собою концентроване джерело поживних речовин або інших речовин, які мають поживний або фізіологічний ефект окремо або в комбінації. Вона переважно передбачає біологічно активну добавку.

У рамках обсягу даного винаходу композиція із властивостями, сприятливими для здоров'я очей, називається "офтальмологічною композицією". Однак це не виключає можливості того, Що така композиція може здійснювати сприятливий ефект на інші органи людини або тварин.

Ресвератрол являє собою поліфенольну сполуку, яка є похідною стильбену, в якого є два ізомери, але переважно активною є транс-форма. Тому в іншій частині даного опису термін

Зо "ресвератрол" може використовуватися замість транс-ресвератролу.

Ресвератрол являє собою поліфенол, який у великих кількостях наявний у певних плодах, зокрема у винограді, насінні олійних культур і вині. На сьогодні існує декілька комерційних джерел ресвератролу, які можна використовувати для одержання композиції, що входить в обсяг даного винаходу: - Міїі5 міпітега: - кірка винограду - асінина винограду - Робудопит сизрідашт: - одержання шляхом ферментації

Переважні джерела включають: - джерело ресвератролу Міїіз міпітега, шкірка винограду: наприклад, натуральний екстракт з умістом 5 95; - 89 9о синтетичний ресвератрол (номер САБ: 501-36-0).

Ресвератрол переважно наявний у кількості (добовій дозі), яка становить більше або дорівнює 1 мг, або навіть 2 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 50 мг, 60 мг, або навіть 100 мг, або 200 мг. Згідно з конкретним варіантом здійснення його добова кількість становить більше або дорівнює 20 мг або навіть більше ніж 20 мг, більше або дорівнює 30 мг або навіть більше ніж 30 мг, більше або дорівнює 50 мг, більше або дорівнює 60 мг або навіть більше або дорівнює 100 мг. Переважно вона становить менше або дорівнює 1 г, переважно менше або дорівнює 500 мг, особливо переважно менше або дорівнює 200 мг. Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція, що входить в обсяг даного винаходу, містить добову дозу ресвератролу, яка дорівнює 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг або 200 мг.

Згідно з переважним варіантом здійснення композиція додатково містить вітаміни, мікроелементи, каротиноїди та омега-3-жирні кислоти. Інгредієнти, які являють собою вітаміни, мікроелементи, омега-З-жирні кислоти та каротиноїди, відомі своїми антиоксидантними властивостями, ще більш переважно вибрані згідно з рекомендаціями досліджень АКЕЮО5.

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція містить щонайменше один вітамін, переважно комбінацію вітамінів. Вона переважно містить вітамін С та/або вітамін Е.

Також це можуть бути наступні вітаміни: 60 - нікотинамід, ніацинамід або вітамін ВЗ або РР;

- піридоксин, наприклад у формі піридоксину-НСІ, або вітамін Вб; - рибофлавін або вітамін В2; - тіамін, наприклад у формі нітрату тіаміну, або вітамін В1; - ціанокобаламін або вітамін В12; - фолієва кислота або вітамін ВО; - вітамін В5; - вітамін В8; - вітамін 0.

Вітамін С, доступний у формі аскорбінової кислоти або аскорбату кальцію, переважно наявний у кількості (добовій дозі) від 50 мг до 500 мг, наприклад 240 мг або 120 мг.

Вітамін Е або альфа-токоферол, наприклад доступний у формі 67 95 масла, переважно наявний у кількості (добовій дозі) від 10 мг до 500 мг, наприклад, яка дорівнює 30 мг.

Згідно з іншим варіантом здійснення наступні добові кількості, виражені в мг, можуть розглядатися для наступних вітамінів: - вітамін ВЗ або РР: від 1 до 100, наприклад 18; - вітамін Вб: від 1 до 10, наприклад 2; - вітамін В2: від 1 до 10, наприклад 1,6; - вітамін В1: від 1 до 10, наприклад 1,4; - вітамін В12: від 0,0005 до 0,01, наприклад 0,001; - вітамін ВО: від 0,1 до 1, наприклад 0,2.

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція не містить вітамін А або бета-каротин.

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція містить щонайменше один мікроелемент, переважно комбінацію мікроелементів. Вона переважно містить цинк (2п) та/або мідь (Си). Також це можуть бути наступні мікроелементи: - марганець, наприклад безводний сульфат марганцю; - селен, наприклад селеніт натрію; - магній, наприклад оксид магнію.

Цинк (2п), доступний у вигляді оксиду цинку або (моногідрату) сульфату цинку, переважно наявний у кількості (добовій дозі) від 5 мг до 100 мг, наприклад 12,5 мг.

Зо Мідь (Си), доступна у формі сульфату міді, моногідрату міді або безводної міді, переважно наявна в кількості (добовій дозі) від 0,2 мг до 10 мг, наприклад у кількості, яка дорівнює 1 мг.

Згідно з іншим варіантом здійснення наступні добові кількості, виражені в мг, можуть розглядатися для наступних мікроелементів: - марганець: від 1 мг до 10 мг, наприклад 1 мг; - селен: від 0,01 мг до 0,1 мг, наприклад 0,025 мг; і - магній: від 1 мг до 50 мг, наприклад 10 мг.

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція містить щонайменше один каротиноїд, переважно комбінацію каротиноїдів. Вона переважно містить лютеїн та/або зеаксантин. Також це можуть бути наступні каротиноїди: - мезозеаксантин; - лікопін; - астаксантин.

Лютеїн, доступний у формі 20 95 лютеїну за вагою, переважно наявний у кількості (добовій дозі) від 2 мг до 50 мг, наприклад 10 мг або 20 мг.

Зеаксантин, доступний у формі 5 95 або 14 95 зеаксантину за вагою, переважно наявний у кількості (добовій дозі) від 0,5 мг до 10 мг, наприклад, яка дорівнює 2 мг або 4 мг.

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція містить щонайменше одну поліненасичену жирну кислоту омега-З-типу, переважно комбінацію омега-З-жирних кислот.

Вона переважно містить ейкозапентаєнову кислоту (ЕРА) та/або докозагексаєнову кислоту (ОНА). Також це можуть бути наступні омега-З-жирні кислоти: - альфа-ліноленова кислота (АГ А); - докозапентаєнова кислота (ОРА).

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція містить щонайменше одну поліненасичену жирну кислоту омега-3-типу, переважно комбінацію омега-З-жирних кислот.

Омега-3-жирні кислоти, застосовувані в такій композиції, можуть бути одержані з риб'ячого жиру, багатого на омега-3-жирні кислоти, або з рослинної олії, наприклад льняної олії. Ці жирні кислоти переважно наявні в кількості (добовій дозі) від 100 мг до 1000 мг. У більш загальному випадку риб'ячий жир може бути наявний у добовій кількості від 400 мг до 1000 мг або навіть від 800 мг до 1000 мг.

У даному випадку ЕРА переважно наявна в кількості (добовій дозі) від 100 мг до 1000 мг, наприклад 172 мг.

У даному випадку ОНА переважно наявна в кількості (добовій дозі) від 100 мг до 1000 мг, наприклад, яка дорівнює 366 мг.

Згідно з конкретними варіантами здійснення композиція, застосовувана в рамках обсягу даного винаходу, може містити інші активні інгредієнти, такі як: - один або більше других поліфенолів, таких як епігалокатехін-3-галат (ЕСОСО); - глутатіон, наприклад від 1 мг до 10 мг на день або навіть 2 мг на день; - антоціанозид(антоціанозиди); - гідрокситирозол.

Уміст кожного з цих інгредієнтів легко визначається та коригується фахівцем у даній галузі.

Таким чином, згідно з одним варіантом здійснення композиція містить наступні інгредієнти або складається з них: - вітамін С; - вітамін Е; - можливо, вітамін О; - ЦИНК; - мідь; - лютеїн; - зеаксантин; - омега-3-жирні кислоти з риб'ячого жиру, зокрема ЕРА та ОНА; - ресвератрол.

Згідно з іншим варіантом здійснення композиція містить наступні інгредієнти у розрахунку на добову дозу або складається з них: - від 50 мг до 500 мг вітаміну С, переважно 240 мг, більш переважно 120 мг; - від 10 мг до 500 мг вітаміну Е, переважно 30 мг; - від 5 мг до 100 мг цинку, переважно 12,5 мг; - від 0,2 мг до 10 мг міді, переважно 1 мг; - від 2 мг до 50 мг лютеїну, переважно 20 мг; - від 0,5 мг до 10 мг зеаксантину, переважно 4 мг; - від 400 мг до 1000 мг риб'ячого жиру, особливо переважно від 800 до 1000 мг; - ресвератрол, переважно в кількості, яка становить більше або дорівнює 20 мг, переважно більше ніж 30 мг, особливо переважно більше ніж 50 мг, вельми переважно в кількості, яка становить більше або дорівнює 60 мг; - необов'язково вітамін О, переважно 5 мкг.

Згідно з переважним варіантом здійснення композиція містить наступні інгредієнти у розрахунку на добову дозу або складається з них: - 120 мг вітаміну С; - ЗО мг вітаміну Е; - 12,5 мг цинку; - 1 мг міді; - 20 мг лютеїну; - 4 мг зеаксантину; - 950 мг риб'ячого жиру, що переважно містить 366 мг ОНА та 172 мг ЕРА; ресвератрол, переважно в кількості, яка становить більше або дорівнює 50 мг, вельми переважно в кількості, яка становить більше або дорівнює 60 мг.

Альтернативно композиція містить наступне або складається з цього: - 240 мг вітаміну С; - ЗО мг вітаміну Е; - 12,5 мг цинку; - 1 мг міді; - 10 мг лютеїну; - 2 мг зеаксантину; - 950 мг риб'ячого жиру; ресвератрол, переважно в кількості, яка становить більше або дорівнює 20 мг, вельми переважно в кількості, яка становить більше або дорівнює 30 мг.

Згідно з конкретним варіантом здійснення така композиція не містить щонайменше одного з інгредієнтів із наступного переліку: - шафран; 60 - металохелатуючий засіб, такий як ЕОТА або фітинова кислота;

- нуклеотид; - пікногенол; - екстракт Сіпкдо Біїоба.

Згідно з цим варіантом здійснення в застосовуваній композиції не поєднуються ресвератрол із шафраном, або ресвератрол із металохелатуючим засобом та одним або більше нуклеотидами, або ресвератрол та пікногенол та/або екстракт Сіпкодо Біїоба.

Композиція, що входить в обсяг даного винаходу, може бути наявна у формі рідини, розчину, суспензії, пасти або гелю.

Вона переважно представлена у твердій формі, такій як порошок, таблетки, у тому числі шипучі таблетки, пілюлі, капсули або пастилки, одержаній традиційним способом (із використанням прийнятних добавок, таких як зв'язувальні засоби, наповнювачі, змащувальні речовини, розпушувачі або змочувальні засоби. На таблетки необов'язково може бути нанесено покриття способом, відомим фахівцю в даній галузі, із використанням цукрів, плівок або ентеросолюбільних покриттів.

Альтернативно можна застосовувати інші системи доставляння, такі як препарати в м'яких желатинових капсулах або капсулах на основі желатину або склади, одержані за допомогою нанотехнології, такі як нанодисперсії, наноемульсії або нанокапсули.

Така композиція може додатково містити одну або декілька добавок, таких як барвники, пігменти або ароматизатори тощо.

Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція представлена у формі капсул, що визначають заданий об'єм, в якому міститься композиція. Капсула руйнується в харчовій системі для цілей вивільнення активних інгредієнтів і забезпечення їх засвоєння організмом.

У цьому контексті традиційними добавками є: - гліцерин, наприклад моностеарат гліцерину; та/або - соєва олія; та/або - бджолиний віск; та/або - соєвий лецитин.

У придатному випадку ці добавки додають до композиції завдяки їхній здатності поліпшувати, наприклад, її властивості сипкості або гомогенізацію.

Зо Крім того, як відомо фахівцю в даній галузі, оболонку капсули можна виготовити з наступних інгредієнтів: - желатин; та/або - оксид заліза червоний; та/або - оксид заліза чорний; та/або - сорбіт; та/або - гліцерин.

Як відомо фахівцю в даній галузі, розподіл у цьому типі упаковки являє собою компроміс між: - обмеженою кількістю доз для цілей забезпечення належного дотримання режиму лікування; - придатним об'ємом доз, що дає змогу складати всі інгредієнти та легко проковтувати.

Переважно таку композицію вводять щоденно, тобто кожний день.

Згідно з переважним варіантом здійснення дана композиція складена у вигляді 2 капсул, кожна з яких містить інгредієнти, перераховані вище, у половинній кількості.

Згідно з першим альтернативним варіантом усі ці інгредієнти змішують і вводять у вигляді єдиної композиції. Альтернативно ці інгредієнти можна комбінувати різними способами для складання та/або введення одночасно або з рознесенням у часі.

Характерно, що композицію, застосовувану в рамках обсягу даного винаходу, вводять перорально, переважно у формі 2 щоденних доз. Згідно з конкретним варіантом здійснення композиція представлена у формі 2 капсул, які можна застосовувати з невеликою кількістю води. Їх можна приймати одночасно, наприклад, на початку основного прийому їжі або під час основного прийому їжі.

З урахуванням ефекту, проілюстрованого в прикладах, така композиція призначена для введення суб'єкту, який одержує засіб лікування, що протидіє МЕСЕ.

Згідно з іншим аспектом засіб лікування, що протидіє МЕСЕ, як буде докладно описано нижче, призначений для введення суб'єкту, який приймає композицію, визначену вище, переважно перорально, ще більш переважно перорально та щоденно.

Згідно з конкретним варіантом здійснення та в рамках обсягу даного винаходу лікування, що протидіє МЕСЕ, відповідає прийманню засобу, що протидіє МЕСЕ, точніше кажучи, засобу, що бо пригнічує сигнальний шлях МЕС.

Засіб, що протидіє МЕСЕ, переважно вибраний з антитіла, фрагмента антитіла, рекомбінантного білка, злитого білка та їх суміші.

Згідно з конкретним варіантом здійснення засіб, що протидіє МЕСЕ, вибраний із групи, що складається з ранібізумабу, бевацизумабу, афліберцепту, абіципар пеголу, конберцепту, фарицимабу, бролуцизумабу, їхніх біоаналогів та їх сумішей.

У рамках даного винаходу під біосаналогом у загальноприйнятому сенсі цього терміна розуміється лікарський препарат, подібний до біологічної речовини, одержуваної з живої клітини або організму, що називається оригінальним лікарським препаратом. Цей лікарський препарат- біоаналог повинен характеризуватися аналогічними фізико-хімічними та біологічними властивостями, такою самою фармацевтичною субстанцією й такою самою фармацевтичною формою порівняно з оригінальним лікарським продуктом, а також еквівалентною ефективністю та безпечністю.

Ранібізумаб являє собою фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла до МЕСЕ-А.

Бевацизумаб являє собою рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до МЕОЕ.

Афліберцепт являє собою рекомбінантний злитий білок, що відповідає позаклітинним доменам рецепторів МЕСЕ людини 1 та 2 типів (МЕСБЕ-К1 і МЕСЕ-К2), злитим із фрагментом (Ес) імуноглобуліну ЇДС1 людини, який кристалізується.

Абіципар пегол являє собою білок з анкіриновими повторами, який зв'язується з усіма ізоформами МЕСЕ-А. Його невеликий розмір (34 кДа) дає змогу припустити, що він характеризується коротким періодом напівжиття в оці, але він набуває фармакокінетичних характеристик більшого білка, зокрема тривалішого періоду напівжиття, завдяки пегілюванню, тобто додаванню молекул полієтиленгліколю.

Конберцепт схожий на афліберцепт у тому, що він передбачає рекомбінантний злитий білок, що відповідає ключовим позаклітинним доменам рецепторів УЕСЕ 1 і 2 типів та Ес дО людини.

Однак конберцепт також містить четвертий домен рецептора МЕСЕ-2.

Фарицимаб являє собою біспецифічне моноклональне антитіло до ангіопоетину 2 та до

МЕРЕ.

Бролуцизумаб (або ЕТН258, Момагіі5) являє собою одноланцюгове антитіло, яке забезпечує набагато вищий уміст антитіл в оці, ніж схвалені на сьогодні засоби лікування. Це антитіло

Зо характеризується дуже високою афінністю до всіх іззоформ МЕСБ-А і, як очікується, дає змогу збільшити інтервал між інтравітреальними ін'єкціями.

Зазвичай ці засоби, що протидіють МЕСЕ, вводять шляхом інтравітреальної ін'єкції. Однак з урахуванням посилення їхнього ефекту в присутності композиції, описаної вище, можна розглядати можливість їх місцевого застосування, переважно на поверхні очей.

Комбінація цих двох засобів лікування (нутрицевтичної офтальмологічної композиції для перорального застосування та засобу лікування, що протидіє МЕСЕ, який вводиться шляхом інтравітреальної ін'єкції або місцево) є переважною щодо лікування захворювань очей, переважно захворювань сітківки з неоваскулярним компонентом, ще більш переважно вибраних із групи, що складається з: - вікової макулярної дегенерації, переважно вологої форми АМО; - діабетичного макулярного набряку (ОМО); - оклюзії вени сітківки (КМО); - міопічної хоріоїдальної неоваскуляризації (тсММ); - неоваскулярної глаукоми (ММ) та - проліферативної діабетичної ретинопатії (РОК).

Згідно 3з іншим аспектом даний винахід стосується комбінованого продукту або комбінованого препарату, що містить нутрицевтичну композицію та засіб лікування, який протидіє МЕСЕ, описані вище, для одночасного, роздільного або послідовного застосування в лікуванні захворювання очей, переважно захворювання сітківки з неоваскулярним компонентом, ще більш переважно вибраного з групи, що складається з: - вікової макулярної дегенерації, переважно вологої форми АМО; - діабетичного макулярного набряку (ОМО); - оклюзії вени сітківки (КМО); - міопічної хоріоїдальної неоваскуляризації (тСММм); - неоваскулярної глаукоми (ММС) та - проліферативної діабетичної ретинопатії (РОВ).

Як уже згадувалося, у цьому випадку нутрицевтичну композицію переважно вводять перорально, ще більш переважно щоденно, наприклад, у формі 2 капсул, які приймаються на початку або всередині основного прийому їжі.

Водночас засіб лікування, що протидіє МЕСЕ, вводять шляхом інтравітреальної ін'єкції або місцево. Інтравітреальна ін'єкція залишається переважним шляхом введення, але сучасні розробки дають змогу розглянути можливість місцевого застосування, переважно шляхом нанесення на поверхню ока.

Дійсно, як було продемонстровано, ця комбінація дає змогу знизити дозування, зокрема засобу лікування, що протидіє МЕСЕ. Таким чином, можна знизити застосовувані дози або переважно збільшити інтервал між введеннями (або скоротити частоту введення), які зазвичай розділені інтервалами, що становлять 1-3 місяці.

Інакше кажучи, цей комбінований продукт дає змогу знизити дозу та/або частоту введення засобу лікування, що протидіє МЕСЕ, порівняно з дозою та/або частотою, що застосовуються у суб'єкта, який не одержує нутрицевтичну композицію.

Згідно з іншим аспектом інтервал між двома введеннями засобу лікування, що протидіє

МЕСРЕ, може становити більше ніж 30 днів, переважно більше ніж 45 днів, переважно більше ніж 60 днів або навіть 75 днів, більш переважно більше ніж 90 днів, порівняно з використовуваним на даний момент дозуванням.

Таким чином, згідно з іншим аспектом інтервал між двома введеннями засобу лікування, що протидіє МЕСЕ, становить більше ніж 30 днів, переважно більше ніж 45 днів, переважно більше ніж 60 днів або навіть 75 днів, більш переважно більше ніж 90 днів.

Таким чином, можна знизити потенційну токсичність засобів лікування, що протидіють МЕСЕ, зокрема їхні побічні ефекти. Інтервал між їх уведенням, який потребує втручання фахівців, також становить інтерес з економічного погляду.

ІЛЮСТРАТИВНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ

Даний винахід та переваги, які випливають із нього, стануть більш очевидними з наступних фігур і прикладів, які дані для ілюстрації даного винаходу та без обмеження.

ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

На фігурі 1 порівнюється динаміка зміни рівнів МЕСЕ після введення АМА5ТІМУ в інкубованих недиференційованих (патологічних) клітинах сітківки (А) в присутності (нижня крива) та за відсутності (верхня крива) формули А або (В) у присутності (нижня крива) та за відсутності (верхня крива) формули В.

Зо А. Протокол

Культура клітин

Недиференційовані клітини сітківки людини АКРЕ-19 (АТССФ СКІ -2302 М) культивують іп міго у ОМЕМ (середовище Ігла в модифікації Дульбекко/поживна суміш Е12 (1:1, сірсо, Пейслі,

Велика Британія), збагаченому 1095 фетальною телячою сироваткою (БС5, Юотіпідне

БИТЗСНЕНК, південноамериканського походження, Ме"партії 51519751810), 1 95 РБЗА (коктейль антибіотиків: пеніцилін, стрептоміцин та амфотерицин В відповідно при 10000 Од/мл: 10 мг/мл: 25 мкг/мл, РАМ Віотесі) і 15 мМ НЕРЕЗ (рН 7,4, сірсо). Клітини вирощують в атмосфері при 37 "С та 595 СО». Ці клітини можуть ставати подібними до уражених або патологічних клітин сітківки.

Види обробки

Клітини вирощували та висівали в 24-лункові культуральні чашки по 60000 клітин на лунку в середовищі ОМЕМ/Е12, 10 956 5МЕ та 1 95 РБА. Через 24 години після посіву середовище для росту видаляли та заміняли обмежувальним середовищем для росту ОМЕМ/Е12 з 1 95 5МЕ та 1 95 РЗА без фенолового червоного. Ще через 24 години клітини поміщали в умови присутності або відсутності формули А (із ресвератролом) або формули В (без ресвератролу).

Склад формул А та В описаний нижче.

Таблиця 1

Склад формули А (із ресвератролом)

ЕРА 77777771 Ї171717171717171786111111111117117125 71171711 1721С

Вітамнс 7 Ї777717171717607771117Ї17717171717171717178711111171 11111120

Мідь Ї7777717117170651Ї111111117107 11111111 (Ресвератрол.ї//-/-::////| 73077777 Ї777771717171717437771 77717111 60с1щ у и; масло Отедаміе? ТО Оцаїйузіїмегле

Зверніть увагу, що одна капсула містить 690 мг препарату, і рекомендується одна добова доза, що становить 2 капсули.

Таблиця 2

Склад формули В (без ресвератролу)

Вітамнс 7 Ї7777717171717607771117Ї1771111711177911111111111111160с1С

Цинк Ї1711171717177511Ї7111117171981111111111111175 щЩщ

Мідь Ї7171111171111Ї11111111111111111 ": масло ТО

Зверніть увагу, що одна капсула містить 760 мг препарату, та рекомендується приймати тільки 1 капсулу на день.

Формули А та В беруться за масою 0,115 г в 1 мл ЮОМ5О (диметилсульфоксиду), щоб одержати еквівалент ресвератролу 10 мМ для формули А та 0 мМ для формули В. Показники вмісту риб'ячого жиру, вітамінів С ж та Е, цинку, міді, лютеїну та зеаксантину вважаються еквівалентними в цих 2 препаратах. Із цього розчину здійснюють розведення безпосередньо в середовищі для росту ЮОМЕМ/Е12 із 195 МЕ, 195 РЗА без фенолового червоного для досягнення показників умісту 10 мкМ та 20 мкМ, необхідних для експерименту.

Після 24 годин попередньої інкубації клітини обробляють за допомогою 100 нг/мл АМА5ТІМУ (5 формула А або В).

ЕПЗА (твердофазний імуноферментний аналіз)

У момент обробки (10) за допомогою 100 нг/мл АмабвійпУ, а також через 24 години, 48 годин та 72 години після обробки надосадову рідину культури клітин збирають для аналізу кількості

МЕ,ВБ-А, що вивільнився. Кожний ЕГІЗА проводять згідно з точними інструкціями виробника (набір для ЕГІЗА МЕСЕ-А людини ВМ5277, АПутеїгіх, еВіозсіепсе).

Кристалічний фіолетовий

Шар клітин аналізують за допомогою кристалічного фіолетового для визначення життєздатності клітин. Можна провести визначення співвідношення між рівнями МЕСБЕ-А в надосадовій рідині та відповідному шарі клітин.

Шар клітин двічі обережно ополіскують 1Х буфером РВ5. Після видалення надлишку рідини шар клітин фіксують на підкладці за допомогою абсолютного етанолу. Після інкубації протягом періоду щонайменше 30 хвилин абсолютний етанол видаляють. Клітини приводять у контакт із забарвлювальним розчином кристалічного фіолетового протягом 20 хвилин за кімнатної температури та під дією коливань (25 коливань за хвилину).

Розчин кристалічного фіолетового видаляють і лунки 4 рази ополіскують водою для видалення надлишку барвника. Потім планшети висушують за кімнатної температури (від 16 до 24 годин). Потім забарвлені клітини ресуспендують у 33 95 розчині оцтової кислоти, планшети поміщають в умови дії коливань, та оптичну щільність можна визначити спектрометричним методом за довжини хвилі 570 нм (ОО57о).

В. Результати

Можна спостерігати, що наявність формули А дає змогу обмежити кількість МЕСЕ, що виробляється, а також значно затримує підвищення цього рівня після обробки за допомогою засобу, який протидіє МЕСЕ, що дасть змогу збільшити інтервали між ін'єкціями засобу, що протидіє МЕСЕ.

Водночас формула В зумовлює зниження кількості МЕСЕ, що виробляється, але не зумовлює затримку відновлення вироблення МЕЕС у клітинах сітківки, оброблених засобом, що протидіє МЕСЕ.

Ця несподівана відмінність пов'язана з наявністю високого вмісту ресвератролу у формулі А.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування офтальмологічної нутрицевтичної композиції, яка містить ресвератрол у кількості більше ніж 20 мг, в лікуванні захворювання очей у суб'єкта, який одержує засіб лікування, що протидіє МЕСЕ.

2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить ресвератрол у кількості, яка становить більше або дорівнює 30 мг, переважно більше ніж 30 мг, ще більш переважно більше або дорівнює 50 мг.

3. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що композиція додатково містить: - вітаміни, переважно вибрані з групи, що складається з вітаміну С та вітаміну Е; - мікроелементи, переважно вибрані з групи, що складається з цинку та міді; - каротиноїди, переважно вибрані з групи, що складається із зеаксантину та лютеїну; - омега-3 жирні кислоти, переважно з риб'ячого жиру, ще більш переважно вибрані з групи, що складається з ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (ОНА).

4. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що композиція містить: - вітамін С, переважно від 50 до 500 мг, ще більш переважно 120 мг; - вітамін Е, переважно від 10 до 500 мг, ще більш переважно 30 мг; - цинк, переважно від 5 до 100 мг, ще більш переважно 12,5 мг; - мідь, переважно від 0,2 до 10 мг, ще більш переважно 1 мг; - лютеїн, переважно від 2 до 50 мг, ще більш переважно 20 мг; - зеаксантин, переважно від 0,5 до 10 мг, ще більш переважно 4 мг; - омега-3 жирні кислоти з риб'ячого жиру, переважно від 100 до 1000 мг, ще більш переважно від 800 до 1000 мг.

5. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що композицію вводять перорально.

6. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що композицію вводять щоденно.

7. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що лікування, яке протидіє МЕСЕ, відповідає введенню інгібітора сигнального шляху МЕСЕ, переважно вибраного бо з наступної групи: антитіло, фрагмент антитіла, рекомбінантний білок, злитий білок та їх суміші.

8. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що інгібітор вибраний із наступної групи: ранібізумаб, бевацизумаб, афліберцепт, абіципар пегол, конберцепт, фарицимаб, бролуцизумаб та їх суміші.

9. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що засіб лікування, який протидіє МЕСЕ, вводять шляхом інтравітреальної ін'єкції або місцево.

10. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що захворювання очей вибране з групи, яка складається з вікової макулярної дегенерації, діабетичного макулярного набряку, оклюзії вени сітківки, міопічної хоріоїдальної неоваскуляризації, неоваскулярної глаукоми та проліферативної діабетичної ретинопатії.

11. Застосування за будь-яким із пп. 1-4 із засобом, що протидіє МЕСЕ, переважно вказаним у пп. 7 та 8, у лікуванні захворювання очей, переважно вибраного з групи, яка складається з вікової макулярної дегенерації, діабетичного макулярного набряку, оклюзії вени сітківки, міопічної хоріоїдальної неоваскуляризації, неоваскулярної глаукоми та проліферативної діабетичної ретинопатії.

12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що композицію вводять перорально, переважно щоденно.

13. Застосування за п. 11 або 12, яке відрізняється тим, що засіб, який протидіє МЕСЕ, вводять шляхом інтравітреальної ін'єкції або місцево.

14. Застосування за будь-яким із пп. 11-13, яке відрізняється тим, що доза та/або частота введення засобу, який протидіє МЕСЕ, знижені порівняно з дозою та/або частотою, застосовуваними у суб'єкта, який не одержує композицію.

15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, що інтервал між двома введеннями засобу, який протидіє МЕСЕЕ, становить більше ніж 30 днів, переважно більше ніж 45 днів, переважно більше ніж 60 днів або навіть більше ніж 75 днів, більш переважно більше ніж 90 днів, порівняно з інтервалом між двома введеннями засобу, що протидіє МЕСЕ, у суб'єкта, який не одержує композицію.