KR102618788B1 - 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 알티라티닙이 윈트/β-카테닌 신호전달 억제하고 안구 내 혈관 누수 억제효과가 있음을 확인하여, 황반변성, 망막부종, 망막변성 등 안질환의 치료제로서 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
부종이란 혈관 내의 체액이 빠져나와(즉, 혈관 누수로 인하여) 혈관 바깥 부분의 세포와 세포 사이의 혈장, 간질액(interstitial fluid) 및 세포횡단액(transcellular fluid)과 같은 체액이 과도하게 축적되는 것을 말한다.
안구 내에서 혈관 누수는 다양한 원인에 의하여 일어난다. 일례로 고혈압 환자에서 지속적인 혈압의 상승은 혈액-망막장벽의 파괴를 유발하며, 혈액-망막장벽의 손상으로 혈관 누출에 의해 망막부종이 발생하게 된다. 망막 황반은 때때로 백내장 치료를 위한 수정체 제거 후의 황반부기(macula tumentia)에 의해 손상된다.
망막부종은 망막 자체 내의 비정상적 액체 축적을 가리키는 것으로, 망막 분리(박리)는 기저의 망막 색소 상피로부터 망막 분리를 일으키는 망막 하 공간에서의 비정상적 액체 축적에 의해 특징지어진다. 망막 분리(박리) 또는 망막 중심부의 부종(각막반)은, 시각의 현격한 손실을 초래하여, 종국에는 비가역성 실명에 이르게 한다.
안내 질환에 대한 기존 치료법으로는 침습적 수술, 국소 레이저 치료, 유리체강 내 약물 투여 등의 방법이 있다. 국소적으로 유리체강 내에 직접 투여하는 시판 약물들은 통상 4-6주마다 반복적인 투여가 필요한 것으로 알려져 있으며, 유리체강 내 반복 투여로 인해 투약의 불편함과 고통 및 부작용을 수반하는 문제점이 있었다.
이러한 문제점을 극복하기 위해서 투약의 불편함과 고통 및 부작용을 줄일 수 있는 기술에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ß-카테닌의 핵으로의 이동 억제용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ß-카테닌의 핵으로의 이동 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 알티라티닙이 윈트/β-카테닌 신호전달 억제하고 안구 내 혈관 누수 억제효과가 있음을 확인하여, 황반변성, 망막부종, 망막변성 등 안질환의 치료제로서 활용할 수 있다.
도 1은 윈트/β-카테닌 신호전달 억제물질을 스크리닝한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 알티라티닙의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 3은 알티라티닙에 의한 윈트/β-카테닌 의존적 신호전달 억제 효과를 확인한 것이다.
도 4는 β-카테닌의 핵으로의 이동 저해 활성을 확인한 것이다.
도 5는 알티라티닙에 의한 안구 내 혈관 누수 억제 효과를 확인한 것이다.
도 2는 알티라티닙의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 3은 알티라티닙에 의한 윈트/β-카테닌 의존적 신호전달 억제 효과를 확인한 것이다.
도 4는 β-카테닌의 핵으로의 이동 저해 활성을 확인한 것이다.
도 5는 알티라티닙에 의한 안구 내 혈관 누수 억제 효과를 확인한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 안질환은 안구 내 혈관 누수에 의한 안질환일 수 있다.
상기 약학 조성물은 윈트/ß-카테닌 신호전달을 억제할 수 있다.
상기 약학 조성물은 안구 내 혈액 누수를 억제시킬 수 있다.
상기 약학 조성물은 ß-카테닌의 핵으로의 이동을 억제할 수 있다.
상기 안질환은 황반변성, 황반부종, 망막변성, 망막부종, 당뇨병성 망막병증(DR; Diabetic retinopathy), 중심성 망막병증, 미숙아 망막병증, 맥락막 신생혈관형성(choroidal neovascularization), 황반부기(macula tumentia) 및 녹내장으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "당뇨병성 망막병증"은 비증식성 당뇨병성 망막병증(non-proliferative diabeticretinopathy (NPDR)), 증식성 당뇨병성 망막병증(proliferative diabetic retinopathy (PDR)), 당뇨병성 황반병증(diabetic maculopathy), 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema) 및 당뇨병성 망막부종(diabeticretinal edema)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "맥락막 혈관신생"은 맥락막에서 새로운 혈관의 비정사적인 성장을 지칭한다. 습성 AMD에서 새로운 혈관은 망막 색소 상피와 맥락막을 통해 망막으로 성장할 수 있으며, 혈액 및 지질 누출로 인해 시각 기능에 손상을 줄 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 알티라티닙 0.01 내지 20 중량부를 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 눈 국소 투여용 조성물일 수 있으며, 상기 눈 국소 투여용 조성물은 점안액, 연고제, 안구용 주사제 또는 안구용 이식제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ß-카테닌의 핵으로의 이동 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시 예 1> 윈트/β-카테닌 신호전달 억제물질 스크리닝
윈트/β-카테닌 신호전달체계를 억제하는 생리활성 물질을 탐색하기 위하여 β-카테닌에 의해 반딧불 발광효소의 발현이 조절되는 TOPflash 표지 플라스미드와 인간 Frizzled-1(hFz-1)를 발현하는 플라스미드가 안정적으로 발현되는 인간배아 신장 세포인 HEK293 세포주를 확립하였다(HEK293 표지세포). Wnt3a-분비 L 세포는 ATCC(American Type 은 ATCC(American Type Culture Collection, USA)에서 구입하였으며, 10% FBS(fetal bovine serum), 120 ㎍/㎖ 페니실린 및 200 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 포함된 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)에서 배양하였다. Wnt3a-CM(Wnt3a-conditioned medium)은 Wnt3a-분비 L 세포를 10%[v/v] FBS(fetal bovine serum)가 포함된 DMEM에서 4일간 배양한 후, 상기 배양된 DMEM 배지를 수거하여 0.22 ㎛ 필터로 멸균하여 준비하였다. 이후, 세포에 새 DMEM(10%[v/v] FBS 포함) 배지를 첨가하여 3일간 추가 배양 하고 같은 방법으로 배지를 수거한 것을 상기에서 수득한 Wnt3a-CM과 합쳐주었다.
HEK293 표지 세포주를 96 웰 플레이드에 2.6x105 cells/ml로 분주하여 24시간 배양하였다. Wnt3a-CM과 후보물질을 농도별(각각 5 및 10 μM)로 15시간동안 각 웰에 첨가하고 15시간 후에 반딧불 발광효소 활성과 세포 생존율을 TECAN SPARK 10M 마이크로리더기를 이용하여 측정한 후 세포 생존율 대비 발광효소 활성 변화를 분석하였다.
그 결과, 도 1에 따르면, Wnt3a-CM 처리에 의해 증가된 반딧불 발광효소 활성이 알티라티닙에 의해서 크게 감소함을 확인하였다. 반면 다른 VEGFR2 저해제인 시트라바티닙(Sitravatinib) 및 파무페티닙 메실레이트(Pamufetinib mesylate)는 같은 농도에서 반딧불 발광효소 활성을 크게 저해하지 못함을 확인하였다. 이후 실험에서는 반딧불 발광효소 활성을 크게 감소시킨 알티라티닙을 이용하여 진행하였다.
<실시 예 2> 알티라티닙의 윈트/β-카테닌 신호전달 억제 효과 확인
알티라티닙의 윈트/β-카테닌 신호전달 억제 효과를 확인하기 위하여 ARPE-19세포(인간 망막상피세포)는 ATCC(American Type Culture Collection, USA)에서 구입하였으며, 10% FBS, 120 ㎍/㎖ 페니실린 및 200 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 포함된 DMEM(Dulbecco’s modifiedEagle’s medium)에서 배양하였고, 알티라티닙의 윈트/β-카테닌 신호전달체계의 활성화 또는 억제 정도는 TOPFlash 활성으로 측정하였다.
그 결과, 도 3에 따르면, Wnt3a를 포함한 배지에 의해 활성화된 TOPFlash 활성도가 알티라티닙에 의해 감소되는 것을 확인하였다.
또한, Wnt3a-CM과 알티라티닙 5 및 10 μM이 15시간 처리된 ARPE-19 세포에서 세포질 단백질과 핵 단백질을 각각 추출한 후, 윈트/β-카테닌 경로의 CRT(β-catenin response transcription)를 조절하는 세포 내 β-카테닌 양을 β-카테닌 항체(BD Transduction Laboratories, USA) 및 ECL 시스템(Santa Cruze Biotechnology)를 이용한 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 핵 단백질 분획을 확인하기 위하여 핵 단백질인 PARP-1을 기준 물질로 사용하였다.
그 결과, 도 4에 따르면, Wnt3a-CM이 처리된 세포에서 핵 내 β-카테닌 양이 증가하였으나, 알티라티닙 처리군에서 핵 내 β-카테닌 양이 더 감소하여 인간망막 상피세포에서 Wnt/β-카테닌 경로를 억제함을 확인하였다.
<실시 예 3> 알티라티닙에 의한 안구 내 혈관 누수 억제 효과
(주)새론바이오로부터 약 2.0-2.5 kg의 수컷 친칠라 토끼 21마리를 입수한 후 7일간의 순화기간 동안 일반증상을 관찰하여 건강상태를 확인하여 건강한 동물을 시험에 사용하였다. 동물의 우측 안구에 산동제 (미드리아실 1 % 점안액)를 점안한 후, 동물을 마취한 다음, 레이저(LIGHTLas 532, LIGHTMED, USA)를 532 nm, power 150 mW, duration 0.1 sec의 조건으로 조사하였으며, 시신경을 중심으로 약 6 시 방향에 6 개의 스팟을 만들어 맥락막신생혈관(choroidal neovascularization, 이하 CNV리 함.)을 유발시켰다. 실험동물을 G1 ~ G3의 총 3그룹으로 나눈 후, 상기 레이저를 통한 CNV 유발일 7일 전에 하기 표 1와 같은 농도와 방법으로 시험물질을 투여하였다. 하기 표 1에서, 양성대조물질로는 아일리아(Eylea, Aflibercept)를 이용하였다. 초자체내 투여(Intravitreal Injections)는 동물이 마취된 상태에서 양성대조물질(Eylea) 50 μL를 해당 동물의 우측 안구에 31 게이지 주사바늘이 장착된 주사기를 이용하여 초자체내 투여하였다. 안구이식제의 경우, 의뢰자가 제공한 별도의 기구를 사용하여 투여하였다.
| 군 | 성별 | 마리수 | 투여물질 | 투여경로 | 투여량 (mg/eye) | 투여액량 (μL/eye) | 투여횟수 |
| G1 | M | 6 | 비히클 | 초자체내 | - | - | - |
| G2 | M | 6 | 아일리라 | 초자체내 | 2 | 50 | 단회 |
| G3 | M | 6 | 알티라티닙 | 초자체내 | 0.2 | 1 ea | 단회 |
G1: 유발대조군, G2: 양성대조군, G3: 안구이식제 삽입
* 아일리아: 40 mg/mL 농도인 원액 그대로를 이용하였다.
이후, CNV 측정하기 위해 안저 촬영과 형광 강도 (fluorescein intensity) 분석을 진행하였다. 안저 촬영은 CNV 유발일 (Day 0), 투여개시 후 7, 14, 21일째에 동물의 우측 안구에 산동제 (미드리아실 1 % 점안액)를 점안한 후, 동물을 마취한 다음, 2 % 플루오레세인나트륨 염 용액 약 1 mL를 이정맥을 통해 주입한 뒤, 안저카메라 (TRC-50IX, TOPCON, Japan)를 이용하여 약 2 분 이내에 촬영하였다. 형광 강도 분석은 망막 CNV 확인 및 약효 평가는 망막 형광 안저 사진을 이용하여 수행하였다. 이미지 분석은 ImageJ software (NIH, Bethesda, MD)를 이용하여, 조사부위의 형광 강도를 분석하였다. 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적 일원분산분석 (One-way ANOVA)을 이용하여 시험군간의 유의성을 검정하였으며, 유의성이 인정되었을 경우, Dunnett’s multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시하였다. 통계학적 분석은 Prism 7.04 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
그 결과, 도 5에 따르면, 망막 형광 강도 분석 결과, 시험물질 투여개시 후 21일째에 알티라티닙 투여군의 망막 형광 강도 수준은 비히클 대조군에 비하여 유의하게 낮았으며, 알티라티닙 투여군에서의 망막 형광 강도 수준은 양성대조군인 아일리아 투여군과 통계적으로 차이나지 않았다. 결론적으로 레이져조사로 유발된 친칠라 토끼 CNV 모델에서 알티라티닙의 안구 내 임플란트 투여는 맥락막 신생 혈관 억제에 도움을 줄 수 있음을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구내 혈관 누수 관련 황반변성, 황반부종, 망막변성, 망막부종, 당뇨병성 망막병증(DR; Diabetic retinopathy), 중심성 망막병증 또는 미숙아 망막병증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 약학 조성물은 윈트/ß-카테닌 신호전달을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 약학 조성물은 ß-카테닌의 핵으로의 이동을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 약학 조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 알티라티닙 0.01 내지 20 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 약학 조성물은 눈 국소 투여용 조성물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 청구항 7에 있어서,
상기 눈 국소 투여용 조성물은 점안액, 연고제, 안구용 주사제 또는 안구용 이식제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ß-카테닌의 핵으로의 이동 억제용 시약조성물.
- 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구내 혈관 누수 관련 황반변성, 황반부종, 망막변성, 망막부종, 당뇨병성 망막병증(DR; Diabetic retinopathy), 중심성 망막병증 또는 미숙아 망막병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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