UA123258C2 - Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин - Google Patents
Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин Download PDFInfo
- Publication number
- UA123258C2 UA123258C2 UAA201610560A UAA201610560A UA123258C2 UA 123258 C2 UA123258 C2 UA 123258C2 UA A201610560 A UAA201610560 A UA A201610560A UA A201610560 A UAA201610560 A UA A201610560A UA 123258 C2 UA123258 C2 UA 123258C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- magnetic
- magnetic resonance
- nanocomplex
- tumor
- malignant tumors
- Prior art date
Links
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000009189 magnetic resonance therapy Methods 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 4
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин, що включає синтез багатофункціонального магнітного нанокомплексу на основі протипухлинного препарату доксорубіцин і наночастинок оксиду заліза, проведення магнітної гіпертермії та магнітно-резонансної діагностики, у якому магнітний нанокомплекс магнітомеханохімічно синтезують та проводять магнітну гіпертермію за помірних температур до 39 °C шляхом тотального опромінення організму-пухлиноносія у магнітно-резонансному томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГц.
Description
(57) Реферат:
Винахід стосується способу магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин, що включає синтез багатофункціонального магнітного нанокомплексу на основі протипухлинного препарату доксорубіцин і наночастинок оксиду заліза, проведення магнітної гіпертермії та магнітно-резонансної діагностики, у якому магнітний нанокомплекс магнітомеханохімічно синтезують та проводять магнітну гіпертермію за помірних температур до 39"С шляхом тотального опромінення організму-пухлиноносія у магнітно-резонансному томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГц.
Заявка належить до медицини, а саме: до онкології, і може бути використана в якості методу терапії та контролю її ефективності при комплексному лікуванні онкологічних хворих за допомогою магнітної нанотерагпії з використанням магнітно-резонансного томографа.
Медичні технології, які поєднують діагностику, а саме: візуалізацію медичного зображення злоякісної пухлини, і протипухлинну терапію, що дозволяють отримати необхідний ступінь контролю та ефективності лікування з використанням багатофункціонального нанокомплексу, називають терміном "нанотераностика". Магнітна нанотераностика - це поєднання терапії та діагностики з використанням в якості активних агентів магнітних наночастинок (11.
За прототип обрано спосіб нанотераностики злоякісних пухлин (Науахйпі К. зЗиреграгатадпеїйс папорапйісіє сіивієг5 їог сапсег ІШегаповіїс5 сотрбіпіпа таднпеїїс гезопапсе ітадіпд апа пнурейНетгтіа геаїтепі /К. Науавзпї, М. МаКатига, МУ. ЗаКкатоїо Геї а.) //ТНегапозвіїсв. - 2013. - Мої. 3, Мо 6. - Р. 366-376), в якому поєднуються синтез багатофункціонального нанокомплексу на основі суперпарамагнітних наночастинок оксиду заліза і доксорубіцину, магнітна гіпертермія злоякісних пухлин та магнітно-резонансна діагностика.
Позитивним у прототипі є те, що суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза, які входять до складу нанокомплексу, одночасно є носіями протипухлинного препарату та локально генерують тепло при опроміненні змінним магнітним полем, що дозволяє поєднувати хіміотерапію та гіпертермію. Крім того, функціоналізовані магнітні наночастинки на основі оксиду заліза використовуються в якості контрастних агентів для персоналізованого моніторингу в магнітно-резонансних дослідженнях. Наночастинки оксиду заліза мають високу біосумісність і повільно виводяться з зони пухлини.
Недоліками прототипу є те, що магнітна гіпертермія з використанням нанокомплексу в злоякісних пухлинах при температурах понад 41 "С може супроводжуватися формуванням термотолерантності (терморезистентності) на клітинному рівні внаслідок ініціації синтезу білків теплового шоку, можлива ініціація окисного стресу наночастинками та виникнення побічних ефектів з боку серцево-судинної системи пацієнтів в результаті обмеженої переносимості ними сеансу магнітної гіпертермії при температурах понад 41 "с.
В основу винаходу поставлено задачу створити спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин шляхом проведення магнітної гіпертермії при помірних
Зо температурах до 39 "С за допомогою електромагнітного опромінення в магнітно-резонансному томографі, що дасть можливість підвищити ефективність протипухлинної терапії з використанням магнітного нанокомплексу на 15-20 95.
Поставлена задача вирішується таким чином.
В якості терапевтичного засобу використовують магнітомеханохімічно синтезований багатофункціональний протипухлинний нанокомплекс, до складу якого входять протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду доксорубіцин та наночастинки оксиду заліза БезОх діаметром 5-50 нм. Механічну обробку виконують шляхом вертикальних коливань камери з частотою 36 Гц та амплітудою коливань 9 мм протягом 5 хв з інтенсивністю підводу механічної енергії 20 Вт/г при одночасному опромінені електромагнітним полем з частотою 42 МГц, що генерується індукційною котушкою з вихідною потужністю 2 Вт, та постійним магнітним полем з індукцією 8 мТл (у центрі) протягом 5 хв. При цьому під час синтезу відбувається збільшення кількості парамагнітних центрів (вільних радикалів) у структурі нанокомплексу за рахунок неспарених електронів атомів заліза.
Масова концентрація доксорубіцину в магнітному нанокомплексі складає 43 95.
Нанокомплекс вводять безпосередньо до організму-пухлиноносія та проводять тотальне опромінення у магнітно-резонансному томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГЦ.
На відміну від вживаної у клінічній практиці гіпертермії з використанням магнітних наночастинок у нашій технології електромагнітне поле викликає лише помірний ефект нагрівання тканин, а підвищення протипухлинного ефекту досягається за допомогою керованого впливу на інтенсивність вільно-радикальних реакцій зовнішнього електромагнітного поля. При комбінованому впливі неоднорідних постійного магнітного та змінного електромагнітного полів відбувається розщеплення рівнів енергії електронів в магнітному нанокомплексі й перенесення неспарених електронів з наночастинок оксиду заліза до протипухлинного препарату і пухлину клітину, що впливає на рекомбінацію радикальних пар, збільшується активність, концентрація і час життя парамагнітних центрів (вільних радикалів), які викликають окислювальний стрес, генетичні мутації та/або апоптоз пухлинних клітин.
Прикладом реалізації заявленого способу може бути експериментальне дослідження.
Протипухлинну активність вивчали на 40 мишах-самцях С57ВІ/6 масою 18-20 г розводки бо віварію Національного інституту раку. Трансплантацію пухлинних клітин карциноми легені Льюїс здійснювали введенням тваринам у праве стегно 30 95 суспензії клітин об'ємом 0,4 мл в середовищі 199. Тварини були розділені на 4 групи, кожна з яких складалася з 10 тварин: 1 група - контроль (без впливу); 2 група - введення офіцинального доксорубіцину; З група введення магнітного нанокомплексу, до складу якого входили феромагнітні наночастинки діаметром 50 нм та парамагнітний доксорубіцин без впливу магнітно-резонансної терапії; 4 група - введення магнітного нанокомплексу, до складу якого входили феромагнітні наночастинки та парамагнітний доксорубіцин, з подальшою магнітно-резонансною терапією.
Магнітний нанокомплекс, що складається з протипухлинного препарату доксорубіцин та феромагнітних наночастинок діаметром 50 нм, »магнітомеханохімічно синтезували в нанореакторі ММР (Національний інститут раку, Україна) протягом 5 хв. Механічну обробку виконували шляхом вертикальних коливань камери з частотою 36 Гц та амплітудою коливань 9 мм протягом 5 хв з інтенсивністю підводу механічної енергії 20 Вт/г. Одночасно протягом 5 хв проводили опромінення змінним електромагнітним полем з частотою 42 МГц їі вихідною потужністю індуктора 2 Вт та постійним магнітним полем з індукцією 8 мТл (у центрі), створеним двома постійними магнітами.
Введення препаратів тваринам проводили внутрішньочеревинно об'ємом 0,2 мл в розчині 0,9 У5 Масі починаючи з 2-ої доби після перещеплення. Офіцинальний доксорубіцин у дозі З мг/кг маси, магнітний нанокомплекс: доксорубіцин - З мг/кг, наночастинки РезбОх - З мг/кг. Масова концентрація доксорубіцину в магнітному нанокомплексі складала 43 95. Послідуюче тотальне опромінення тварин проводили протягом 15 хв за допомогою магнітно-резонансного томографа
Іпїега 1.57 (Рпйрз Меаїса! Зузіет5, Тпе МеїПепіапав) з інтенсивністю магнітного поля 1,5 Тл електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГц. В усіх дослідах використовували протипухлинний препарат доксорубіцин виробництва Пфайзер Ігалія
С.р.л., Італія та наночастинки оксиду заліза БезО5 діаметром 5-50 нм виробництва Зідта-
Аагісн.
Весь курс складався з 5 ін'єкцій та 5 сеансів електромагнітного опромінення і проводили 1 раз у 2 доби. Термін спостереження за тваринами становив 22 доби. Досліджували об'єм пухлини, кількість та об'єм метастазів в легенях, індекс інгібування метастазів. Вплив магнітної нанотерапії на нелінійну кінетику росту пухлин оцінювали за допомогою фактора ф росту
Зо пухлини та коефіцієнту к гальмування росту пухлини.
Всі процедури з тваринами були проведені відповідно до Закону України М 3447-ІМ про захист тварин від жорстокого поводження і європейської Директиви 2010/63/БЕО про захист тварин в наукових цілях.
Результати вивчення кінетики росту та процесів метастазування після впливу нанокомплексу та магнітно-резонансної тераностики на тварин з карциномою Льюїс наведено у фіг. та таблиці. Терапія офіцинальним доксорубіцином (група 2) викликала найменший протипухлинний ефект. Комбінована терапії магнітним нанокомплексом та магнітно-резонансної терапії (група 4) мала максимальний протипухлинний ефект. Лікування магнітним нанокомплексом без магнітно-резонансної терапії (група 3) мали однаковий протипухлинний ефект з групою 2. Середня кількість метастатичних вогнищ в легенях на одну мишу в 3-ій і 4-ій групах тварин порівняно з 1-ою (контроль) та 2-ою групою (офіцинальний доксорубіцин) на 25 добу після перещеплення пухлини мала тенденцію до зниження.
Таблиця
Кінетичні параметри росту протягом 25 днів після перещеплення пухлини та процеси метастазування карциноми легені Льюїс.
Фактор росту Коефіцієнт Середня кількість
Група тварин пухлини Ф, доба" гальмування росту метастазів в ' пухлини к, відн. од. | легенях на мишу магнітно-резонансна терапія "Статистично значуща різниця з показниками 1 групи (контроль), р«е0.05; т Статистично значуща різниця з показниками 2 групи (офіцинальний доксорубіцин), р«е0.05; х Статистично значуща різниця з показниками З групи (магнітний нанокомплекс), р«е0.05.
Наведений приклад підтверджує досягнення позитивного ефекту магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних новоутворень в результаті здійснення заявленого способу, тобто можливості одночасно використовувати багатофункціональний нанокомплекс, до складу якого входять наночастинки оксиду заліза та парамагнітний доксорубіцин, в якості терапевтичного та діагностичного агенту.
Пояснення до графічних матеріалів винаходу
Фіг. - Вплив магнітного нанокомплексу та магнітно-резонансної терапії на кінетику росту карциноми легені Льюїс: 1 - контроль (без впливу); 2 - офіцинальний доксорубіцин;
З - магнітний нанокомплекс; 4 - магнітний нанокомплекс та електромагнітне опромінення магнітно-резонансним томографом
Джерела інформації: 1. Мшпи М.5. Мапоїпегаповіісз-арріїсайоп апа шипег демеіортенпі ої папотедісіпе 5ігагедіє5 тог адуапсед ІНегаповіїсз /М.5. Миїпи, О.Т. І еопу /Негапозвіїсв. - 2014. - Мої. 4, Мо 6. - Р. 660-677. 2. Науазпі К. БЗиреграгатасдпеїїс папорапісіє сіивієге ог сапсег ІНегаповіїс5 сотріпіпд тадпеїйс гезопапсе ітадіпд апа пурепНегтіа ігеаїтепі /К. Науавпі, М. МаКкатига, МУ. Закатоїо
Іеї а! // Тнегаповіїсв. - 2013. - Мої. З, Мо 6. - Р. 366-376 (прототип)
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин, що включає синтез 25 багатофункціонального магнітного нанокомплексу на основі протипухлинного препарату доксорубіцин і наночастинок оксиду заліза, проведення магнітної гіпертермії та магнітно- резонансної діагностики, який відрізняється тим, що магнітний нанокомплекс магнітомеханохімічно синтезують та проводять магнітну гіпертермію за помірних температур до 39"С шляхом тотального опромінення організму-пухлиноносія у магнітно-резонансному Зо томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГЦ. 75 т ! зх Х А баз х 15 Я . ди ви І Н дбукеюютнккю Й ро і У «ї - ее 1 й ей щу ве з ГА; щи і Й З 15 із їх хі а Стпюконуві перевнилення, щаФіг.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201610560A UA123258C2 (uk) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201610560A UA123258C2 (uk) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123258C2 true UA123258C2 (uk) | 2021-03-10 |
Family
ID=74856147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201610560A UA123258C2 (uk) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA123258C2 (uk) |
-
2016
- 2016-10-19 UA UAA201610560A patent/UA123258C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Niiyama et al. | Hyperthermia nanofiber platform synergized by sustained release of paclitaxel to improve antitumor efficiency | |
| AU2018220863B2 (en) | Magnetic field oscillating at several frequencies for improving efficacy and/or reducing toxicity of magnetic hyperthermia | |
| US11918652B2 (en) | Nanoparticles sequentially exposed to low intensity acoustic waves for medical or cosmetic applications | |
| JP2007521109A (ja) | ナノスケール粒子の標的送達による治療 | |
| Rajaee et al. | Multifunctional bismuth ferrite nanoparticles as magnetic localized dose enhancement in radiotherapy and imaging | |
| Asadi et al. | Cytotoxic effect of 5-fluorouracil-loaded polymer-coated magnetite nanographene oxide combined with radiofrequency | |
| JP2018530523A (ja) | がんの放射線療法と免疫療法の組合せのための生体材料 | |
| Tang et al. | Study of the therapeutic effect of 188Re labeled folate targeting albumin nanoparticle coupled with cis-diamminedichloroplatinum cisplatin on human ovarian cancer | |
| UA123258C2 (uk) | Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин | |
| UA124427U (uk) | Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин | |
| UA115630U (xx) | Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин | |
| Wang et al. | Advance of nano anticancer therapies targeted on tumor-associated macrophages | |
| Orel et al. | The effect of the inhomogeneous magnetic fields on the antitumor activity of magnetic nanotherapy | |
| US20240197883A1 (en) | Nanoparticles sequentially exposed to low intensity acoustic waves for medical or cosmetic applications | |
| UA111670U (uk) | Спосіб магнітної нанотераностики злоякісних пухлин | |
| Brusentsov | Nanotechnologies in diagnostics and therapy of oncological diseases | |
| UA116274C2 (uk) | Спосіб магнітної нанотераностики злоякісних пухлин | |
| US20230143346A1 (en) | Magnetic field or radiation oscillating at several frequencies for improving efficacy and/or reducing toxicity of magnetic hyperthermia | |
| RU2527154C1 (ru) | Способ повышения биодоступности цисплатина в саркому -45, индуцированную в эксперименте | |
| UA102952U (uk) | Спосіб магнітної нанотераностики злоякісних пухлин | |
| KR20240024457A (ko) | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자의 제조방법 | |
| UA124108C2 (uk) | Спосіб протипухлинної магнітовакцинації тварин-пухлиноносіїв в експерименті | |
| KR20240024448A (ko) | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 | |
| JPWO2004087208A1 (ja) | 熱ショックタンパク質と磁性微粒子からなる悪性腫瘍の温熱治療剤 | |
| Кутырева | Radiotherapy in the treatment of cancer |