KR20240024448A - 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 - Google Patents
면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240024448A KR20240024448A KR1020220102427A KR20220102427A KR20240024448A KR 20240024448 A KR20240024448 A KR 20240024448A KR 1020220102427 A KR1020220102427 A KR 1020220102427A KR 20220102427 A KR20220102427 A KR 20220102427A KR 20240024448 A KR20240024448 A KR 20240024448A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- immune
- composition
- cells
- general formula
- clause
- Prior art date
Links
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title abstract description 7
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 title 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 146
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 63
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims abstract description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 83
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 39
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 32
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 32
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims description 24
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 claims description 19
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 16
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 cationic metals Chemical class 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 101150053137 AIF1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 4
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 4
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 description 4
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 4
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 3
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXNCBISRWFPKJU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;manganese Chemical compound [Mn].CC(O)=O JXNCBISRWFPKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229960003351 prussian blue Drugs 0.000 description 3
- 239000013225 prussian blue Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-hexadecanediol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)CO BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 101100182715 Mus musculus Ly6c2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- INSRQEMEVAMETL-UHFFFAOYSA-N decane-1,1-diol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)O INSRQEMEVAMETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물, 면역질환 치료용 조성물, 면역증강용 조성물, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물. 항암 치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물 및 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자는 자기 유도 발열 특성 및 높은 생체적합성을 가지고 있어, 생체 내 주입을 통한 적용이 가능하며, 면역세포의 증가를 유도하여 암 및 면역질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자는 자기 유도 발열 특성 및 높은 생체적합성을 가지고 있어, 생체 내 주입을 통한 적용이 가능하며, 면역세포의 증가를 유도하여 암 및 면역질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물, 면역질환 치료용 조성물, 면역증강용 조성물, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물. 항암 치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물 및 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
현대에 들어서 많은 질병들이 치료가 쉽게 가능하게 되었고, 치료가 불가능한 병은 거의 없어졌지만, 암은 다른 질병치료와는 달리 매우 힘들고 복잡한 치료가 요구되고 있으며, 그 복잡한 치료들 또한 완벽하게 효과적이지 못하다. 현재 암 치료에 사용되고 있는 방법은 크게 수술, 방사선 치료와 화학치료가 있다. 암에 걸리면 암을 제거하기 위하여 수술을 하게 되는데, 암이 멀리 퍼지지 않고 국소적으로만 있을 경우에는 수술로도 완치가 가능하다. 하지만 환자의 70%이상이 암 전이가 일어나는 경향이 있어서 보조 치료요법들이 병행된다. 보조 치료요법 중 하나인 방사선 치료는 고 에너지 방사선을 이용하여 암세포를 죽이는 치료법으로서 방사선을 암에 쪼일 경우, 암세포를 즉각 죽이지는 못하나 암세포가 증식하는 기능을 파괴하여 새로운 암세포가 생성되지 못하고 더 이상 분열하지 못하게 한다. 하지만 이 방법은 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 끼친다는 부작용이 존재한다. 화학치료는 수술 후에 약을 사용하여 암세포를 죽이는 보조 치료법으로서 눈에 보이지 않는 암세포를 죽이기 위해 시행한다. 하지만 화학요법 역시 화학요법을 시행하면 구토, 설사, 탈모 등의 부작용이 뒤따를 수 있다.
이러한 부작용들을 최소화하고자, 최근 면역치료 방법이 대두되고 있다. 또한 앞서 언급했듯이 암 전이율은 전체환자의 70%가 넘기 때문에 전이암을 치료하는 것이 암을 완치하는 데에 있어서 필수적이라 볼 수 있고, 면역치료는 이러한 면에서 매우 효과적인 치료 방법이다.
면역치료는 환자 체내의 면역반응을 이용하여 질병을 치료하는 방법이다. 그러나 현재까지 사용되는 대부분의 자가면역질환 치료제로는 근본적인 질병의 원인을 억제하는 치료제가 아닌 과도한 염증 반응을 억제하는 면역 억제제를 처방하는 경향이 있으며, 최근 연구를 통해 개발된 생물학적 제제 또한 완치를 위한 근본적인 치료제가 되지 못하는 실정이다.
한편, 자성 나노입자는 교류 자기장에 노출되었을 시에 자기 유도 발열 특성을 가지게 되며, 원하는 부위에 특이적으로 노출된 고열 효과는 다양한 치료에 응용될 수 있다. 최근에는 온열 치료(Hyperthermia therapy)와 화학적 요법, 방사선 요법을 조합한 새로운 형태의 치료 방법이 각광받고 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 면역 기능을 증강시켜 암, 면역질환 또는 항암요법에 의한 부작용을 극복할 수 있는 매체에 대해 예의 연구 노력한 결과, 초상자성 나노입자인 Mn0.5Zn0.5Fe2O4에 의하여 면역기능이 증강될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 전술한 문제 및 이와 연관된 다른 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예시적 목적은 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na). 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
본 발명의 다른 예시적 목적은 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na). 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
본 발명의 다른 예시적 목적은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역질환 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 항암 치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에 개시된 발명의 기술적 사상에 따라 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 문제점을 해결하기 위한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물을 제공한다.
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na). 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
구체적으로, 상기 x 및 y는 0과 3사이의 수로, 예컨대, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9. 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0일 수 있다.
더욱 구체적으로 상기 초상자성 나노입자는 MnxZn1-xFe2O4일 수 있으며, 더욱 구체적으로, 상기 초상자성 나노입자는 Mn0.5Zn0.5Fe2O4일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 양태로서, 본 발명은 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물을 제공한다.
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na). 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
구체적으로, 상기 x, y 및 z는 0과 3사이의 수로, 예컨대, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9. 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 초상자성 나노입자는 생체적합성 고분자로 코팅될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 인체에 유용한 생체적합성 고분자 물질로는, 다양한 용매에 쉽게 용해될 수 있는 고분자로서, 예를 들어 Poly Ethyleneglycol (PEG), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), Poly(DL-lactide-co-glycolide) (PDLGA), poly(hydroxybutyrate) 및 Polycaprolactone (PCL) 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 Poly Ethyleneglycol일 수 있다.
본 발명의 용어 "암 면역 치료"는 환자 체내의 면역 반응을 이용하여 암을 치료하는 방법으로, 암에 특이적인 면역 세포들을 활성화시킨 후, 활성화된 면역 세포들이 체내에서 암을 특이적으로 공격하게 하여 치료하는 방법이다.
본 발명에 있어서, 상기 암 면역 치료는 초상자성 나노입자를 대상의 신체에 주입하여 이루어지는 것일 수 있고, 구체적으로 초상자성 나노입자에 의한 면역세포 증가에 의해 이루어지는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물은 직접 체내 주입에 의한 방식으로 치료 효능을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 포함하는 암 면역 치료용 조성물은, 표적 기관에 분산되어있는 자성 나노입자 적용시 외부 자기장과 지속적으로 반응할 수 있기 때문에 고온을 선택적으로 균일하게 발생시킬 수 있다. 이러한 치료 방법은 단독의 치료 방법으로서 또는 종래의 치료 방법과 병행하여, 또는 보조적으로 수행될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 실시예에서는, 섬유육종 마우스 모델 및 교모세포종 마우스 모델에 각각 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 주입하고 교류 자기장을 인가한 결과, 암세포 주변에 대식세포, 자연살상세포 및 T 세포 등의 면역세포의 증가가 발생하고 종양의 크기가 줄어드는 것을 확인하였다.
본 발명의 암 면역 치료용 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 따라서, 본 발명의 암 면역 치료용 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것 으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록 시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 또는 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 암 면역 치료용 조성물은 비경구 방식으로 투여되는 것이 바람직하다. 비경구 투여를 하는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 또는 병변내(intralesional) 주입 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 암 면역 치료용 조성물은 치료학적 유효량의 자기 유도 발열 효과를 나타내는 초상자성 나노입자를 포함한다. 용어 "치료학적 유효량" 은 치료 목적의 질환을 치료할 수 있는 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.0001-100 mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나, 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일, 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제, 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 섬유육종, 뇌암, 폐암, 대장암, 간암, 유방암, 위암, 난소암, 피부암, 췌장암, 전립선, 신장암 또는 갑상선암일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 양태로서, 본 발명은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역질환 치료용 조성물을 제공한다.
상기 초상자성 나노입자는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 면역질환 치료는 초상자성 나노입자를 대상의 신체에 주입하여 이루어지는 것일 수 있고, 구체적으로 초상자성 나노입자에 의한 면역세포 증가에 의해 이루어지는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역질환 치료용 조성물은 직접 체내 주입에 의한 방식으로 치료 효능을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 포함하는 면역질환 치료용 조성물은, 표적 기관에 분산되어있는 자성 나노입자 적용시 외부 자기장과 지속적으로 반응할 수 있기 때문에 고온을 선택적으로 균일하게 발생시킬 수 있다. 이러한 치료 방법은 단독의 치료 방법으로서 또는 종래의 치료 방법과 병행하여, 또는 보조적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 면역질환 치료용 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 상기 약제학적 조성물의 허용되는 담체, 투여 및 제조는 전술한 바와 같다.
상기 면역질환은 인체의 면역이 저하된 질환 또는 인체의 면역이 항진된 질환을 포함할 수 있으며, 구체적으로 면역결핍질환, 감염질환 또는 자가면역질환을 포함할 수 있다.
상기 인체의 면역이 저하된 질환으로는 대표적으로 선천성 면역 결핍질환, 후천성 면역 결핍 질환, 세균성 및 바이러스성 감염질환 (예를 들어, 각종 세균성 감염질환, COVID-19, SARS, MERS 등을 포함한 난치성 바이러스 감염)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 인체의 면역이 제한된 질환의 경우 교류 자기장을 인가한 초자성 나노입자에 의해 온도를 적당히 조절하여 발열이 많이 나지 않게 하여 기능이 손상된 면역세포를 활성화시킬 수 있다.
상기 인체의 면역이 항진된 질환은 자가면역질환을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 인체의 면역이 항진된 질환의 경우 교류 자기장을 인가한 초자성 나노입자에 의해 열을 발생시켜 기능이 항진된 면역세포를 파괴하여 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자가면역질환은 루푸스(전신 홍반성 낭창), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 경피증 (Progressive systemic sclerosis,Scleroderma), 아토피 피부염, 원형탈모증(alopecia areata), 건선, 천포창, 천식, 아프타구내염, 만성 갑상선염, 염증성 장염, 베체씨병(Behcet's disease), 크론씨병, 피부근염 (dermatomyositis), 다발성 근염(polymyositis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 용혈성 빈혈 (Autoimmune hemolytic anemia), 자가면역성 뇌척수염, 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 그레이브씨 갑상선 항진증(Grave's disease), 결절성 다발성 동맥염(Polyarteritis nodosa), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 섬유조직염(Fibromyalgia syndrome) 및 측두동맥염(Temporal arteritis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물을 제공한다.
상기 초상자성 나노입자는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "면역증강"은 면역세포의 초기활성화 과정에서 비특이적으로 항원에 대해 면역반응을 촉진하는 기능 또는 면역계 세포의 활성을 증대시킴으로써 면역을 강화하는 기능을 의미하며, 면역세포의 활성을 증가시켜 면역반응을 자극함으로써 면역증강 효과를 얻을 수 있다. 예컨데, 대식세포(Macrophage)는 면역반응에서 주요한 역할을 수행하는데 대식세포에서의 주요한 역할인 식세포 작용은 미생물 및 기타 발열성 입자들을 흡수하고, 또한 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor; TNF-α), 인터루킨-1β(interleukin; IL-1β), 인터루킨-12(interleukin; IL-12)와 같은 다수의 시토킨(cytokin) 및 일산화질소 (nitric oxide; NO)와 같은 세포독성 및 염증성 물질을 분비함으로써 면역 반응을 자극시킨다 (Wolf et al., 1994; Lee and Hong, 2011; Murray and Wynn, 2011). 따라서 대식세포 활성을 증가시키는 것은 면역증강을 위한 하나의 수단이 될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 면역증강은 초상자성 나노입자를 대상의 신체에 주입하여 이루어지는 것일 수 있고, 구체적으로 초상자성 나노입자에 의한 면역세포 증가에 의해 이루어지는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물은 직접 체내 주입에 의한 방식으로 치료 효능을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 포함하는 면역증강용 조성물은, 표적 기관에 분산되어있는 자성 나노입자 적용시 외부 자기장과 지속적으로 반응할 수 있기 때문에 고온을 선택적으로 균일하게 발생시킬 수 있다. 이러한 치료 방법은 단독의 치료 방법으로서 또는 종래의 치료 방법과 병행하여, 또는 보조적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 면역증강용 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 상기 약제학적 조성물의 허용되는 담체, 투여 및 제조는 전술한 바와 같다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "병용 투여"는 치료요법의 개별성분들을 동시, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 2 이상의 약물 또는 조성물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용치료법은 이에 한정되지 아니하지만, 예를 들어 반응정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다.
본 발명의 초상자성 나노입자를 항암제와 병용하여 투여할 경우, 면역세포 수가 증가함으로써 암세포를 효과적으로 사멸하여 상승적인 항암 치료를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 예를 들어, 상기 항암제는 에리불린, 카보플라틴, 시스플라틴, 할라벤, 5-플루오로우라실(5-FU), 글리벡, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토포사이드, 토포테칸, 이리노테칸, 닥티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 플로타미드, 젬시타빈, 미토마이신 또는 블레오마이신일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 초상자성 나노입자를 대상의 신체에 주입하여 이루어지는 것일 수 있고, 구체적으로 초상자성 나노입자에 의한 면역세포 증가에 의해 이루어지는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물은 직접 체내 주입에 의한 방식으로 치료 효능을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물은, 표적 기관에 분산되어있는 자성 나노입자 적용시 외부 자기장과 지속적으로 반응할 수 있기 때문에 고온을 선택적으로 균일하게 발생시킬 수 있다. 이러한 치료 방법은 단독의 치료 방법으로서 또는 종래의 치료 방법과 병행하여, 또는 보조적으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 상기 약제학적 조성물의 허용되는 담체, 투여 및 제조는 전술한 바와 같다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 항암치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물을 제공한다.
상기 초상자성 나노입자는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서 상기 항암치료는, 예를 들어 항암제를 투여하는 화학요법 또는 방사선요법일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
종래 항암치료는 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 치명적인 손상을 주어 면역기능 저하는 물론 탈모, 설사, 위장장애, 간, 신장독성 등의 부작용을 초래하며, 상기 면역기능 저하는 면역세포의 수가 줄어들고 면역세포 활성도가 감소하는 것을 말한다. 따라서 본 발명의 초상자성 나노입자를, 항암치료를 받고 있는 개체에 투여할 경우, 항암치료에 의해 발생한 면역기능 저하를 억제하거나 면역기능을 효과적으로 증강시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 초상자성 나노입자를 대상의 신체에 주입하여 이루어지는 것일 수 있고, 구체적으로 초상자성 나노입자에 의한 면역세포 증가에 의해 이루어지는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 항암치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 상기 약제학적 조성물의 허용되는 담체, 투여 및 제조는 전술한 바와 같다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.
상기 초상자성 나노입자는 전술한 바와 같다.
암세포는, 예를 들어 면역관문 관련 단백질들을 자극하여 인체의 면역기능을 억제시키며, 면역세포의 활성을 약화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 초상자성 나노입자를, 암을 갖는 개체에 투여할 경우, 면역세포가 증가하므로 암세포에 의해 발생한 면역기능 저하를 억제하거나 면역기능을 효과적으로 증강시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 초상자성 나노입자를 대상의 신체에 주입하여 이루어지는 것일 수 있고, 구체적으로 초상자성 나노입자에 의한 면역세포 증가에 의해 이루어지는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 상기 약제학적 조성물의 허용되는 담체, 투여 및 제조는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 예를 들어, 상기 암은 섬유육종, 뇌암, 폐암, 대장암, 간암, 유방암, 위암, 난소암, 피부암, 췌장암, 전립선, 신장암 또는 갑상선암일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 상기 초상자성 나노입자의 제조방법을 제공한다.
(a) Fe (III) 아세틸아세토네이트, Mn (II) 아세테이트 테트라하이드레이트, Zn (II) 아세테이트 디하이드레이트, 1,2-헥사데칸디올, 올레산, 올레일아민 및 벤젤 에테르를 용기에서 혼합하는 단계;
(b) 상기 용기를 270 내지 300℃로 가열한 후, 250 내지 280℃로 냉각시키는 단계;
(c) 상기 냉각 이후 용기를 290 내지 310℃로 가열하고 온도를 유지하는 단계; 및
(d) 상기 유지 이후 온도를 70 내지 90℃로 냉각하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 (b)단계의 가열은 12 내지 13℃/min 속도로 10 내지 30분간 이루어질 수 있고, 구체적으로 12 내지 13℃/min 속도로 20분간 이루어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b)단계의 냉각은 30분 내지 120분간 이루어질 수 있고, 구체적으로 30 내지 90분간 이루어질 수 있으며, 더욱 구체적으로 30분 내지 60분간 이루어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (c)단계의 가열은 2 내지 3℃/min 속도로 5 내지 20분간 이루어질 수 있고, 구체적으로 5 내지 10분간 이루어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (c)단계의 유지는 10 내지 60분간 이루어질 수 있고, 구체적으로 20 내지 50분간 이루어질 수 있으며, 더욱 구체적으로 30분 내지 50분간 이루어질 수 있고 더욱 구체적으로 40 내지 50분간 이루어질 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 치료용 조성물을 대상(인간, 동물, 마우스 등의 포유류을 포함)에 투여하는 단계를 포함하는 암 면역 치료 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 초상자성 나노입자의 암 면역 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 초상자성 나노입자는 자기 유도 발열 특성 및 높은 생체적합성을 가지고 있어, 생체 내 주입을 통한 적용이 가능하며, 면역세포의 증가를 유도하여 암 및 면역질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조방법과 종래 방법으로 각각 제조된 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4의 열특성 커브를 나타낸 것이다. (a: 종래 방법, b: 실시예 1-1의 방법)
도 2는 본 발명의 제조방법과 종래 방법으로 각각 제조된 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4의 자기 유도 발열 특성에 의한 수율을 나타낸 것이다. (a: 종래 방법, b: 실시예 1-1의 방법).
도 3은 본 발명의 초상자성 나노입자에 자기적으로 발열을 유도하기 위한 AC 자기장 생성 시스템이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 의해 합성된 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4의 교류 자기 유도 자기 발열 특성을 나타낸 그래프이다.
도 5는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 시간에 따른 종양 크기 변화를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 6은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 종양 크기를 조직염색을 통해 나타낸 것이다.
도 7은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 Ki67, Active-caspase3 및 TUNEL 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 8은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD31(PECAM-1) 및 CD3(T 세포) 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 9는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD4 및 CD8 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 10은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD161a 및 Iba1의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 11은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD45RA, CD138 및 Ly6c의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 12는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 HSP60 및 HSP70 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 13은 U87MG 마우스 종양 모델에 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 자기장을 인가한 후 시간에 따른 종양 온도 변화를 나타낸 거이다.
도 14는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군(실험군 1 : 3번 교류 자기장 인가, 실험군 2 : 6번 교류 자기장 인가)의 종양 크기 변화를 나타낸 것이다.
도 15는 대조군인 U87MG 종양 모델(control), U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여한 그룹(MNP group) 및 U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여하고 3회 자기장을 인가한 그룹(MNP + AMF group)의 뇌 MR 이미지를 나타낸 것이다.
도 16은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 종양 크기 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 Ki67, Active-caspase3 및 TUNEL 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 18은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD45RA 및 CD138의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 19는 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD3 및 Ly6C의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 20은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD4 및 CD8의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 21은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD161 및 Iba1의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 22는 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 HSP60 및 HSP70 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 23 내지 25는 U87MG 종양 모델에 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 투여 및 교류 자기장 인가 전후 암조직 표면부의 나노입자 및 면역세포 분포를 형광 현미경을 이용하여 관찰한 결과이다(붉은색: 나노입자, 녹색: 형광표지자, 청색: 혈관, 백색: 면역세포).
도 26 내지 31은 U87MG 종양 모델에 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 투여 및 교류 자기장 인가 전후 암조직 내부의 나노입자 및 면역세포 분포를 형광 현미경을 이용하여 관찰한 결과이다(붉은색: 나노입자, 녹색: 형광표지자, 청색: 혈관, 백색: 면역세포).
도 2는 본 발명의 제조방법과 종래 방법으로 각각 제조된 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4의 자기 유도 발열 특성에 의한 수율을 나타낸 것이다. (a: 종래 방법, b: 실시예 1-1의 방법).
도 3은 본 발명의 초상자성 나노입자에 자기적으로 발열을 유도하기 위한 AC 자기장 생성 시스템이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 의해 합성된 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4의 교류 자기 유도 자기 발열 특성을 나타낸 그래프이다.
도 5는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 시간에 따른 종양 크기 변화를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 6은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 종양 크기를 조직염색을 통해 나타낸 것이다.
도 7은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 Ki67, Active-caspase3 및 TUNEL 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 8은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD31(PECAM-1) 및 CD3(T 세포) 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 9는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD4 및 CD8 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 10은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD161a 및 Iba1의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 11은 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD45RA, CD138 및 Ly6c의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 12는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 HSP60 및 HSP70 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 13은 U87MG 마우스 종양 모델에 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 자기장을 인가한 후 시간에 따른 종양 온도 변화를 나타낸 거이다.
도 14는 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군(실험군 1 : 3번 교류 자기장 인가, 실험군 2 : 6번 교류 자기장 인가)의 종양 크기 변화를 나타낸 것이다.
도 15는 대조군인 U87MG 종양 모델(control), U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여한 그룹(MNP group) 및 U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여하고 3회 자기장을 인가한 그룹(MNP + AMF group)의 뇌 MR 이미지를 나타낸 것이다.
도 16은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 종양 크기 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 Ki67, Active-caspase3 및 TUNEL 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 18은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD45RA 및 CD138의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 19는 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD3 및 Ly6C의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 20은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD4 및 CD8의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 21은 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 CD161 및 Iba1의 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 22는 대조군인 U87MG 종양 모델 및 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군의 HSP60 및 HSP70 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 23 내지 25는 U87MG 종양 모델에 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 투여 및 교류 자기장 인가 전후 암조직 표면부의 나노입자 및 면역세포 분포를 형광 현미경을 이용하여 관찰한 결과이다(붉은색: 나노입자, 녹색: 형광표지자, 청색: 혈관, 백색: 면역세포).
도 26 내지 31은 U87MG 종양 모델에 초상자성 나노입자 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 투여 및 교류 자기장 인가 전후 암조직 내부의 나노입자 및 면역세포 분포를 형광 현미경을 이용하여 관찰한 결과이다(붉은색: 나노입자, 녹색: 형광표지자, 청색: 혈관, 백색: 면역세포).
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 나노입자의 합성 및 표면 개질
1-1. 초상자성 나노입자 제조
Fe (III) 아세틸아세토네이트(Fe(acac)3, Aldrich Chemical Co.), Mn (II) 아세테이트 테트라하이드레이트(Mn acetate tetrahydrate, Aldrich Chemical Co.), Zn (II) 아세테이트 디하이드레이트(Zn acetate dihydrate, Aldrich Chemical Co.), 올레산(Oleic acid, Aldrich Chemical Co.), 올레일아민(Oleylamine, Aldrich Chemical Co.), 벤질 에테르(Benzylether, Aldrich Chemical Co.) 및 1,2-헥사데칸디올(1,2-hexadecanediol, Tokyo Chemical Industries Co.)을 혼합하여 고체 상태 MnxZn1-xFe2O4 나노입자를 합성하였다.
구체적으로, 3구 둥근 바닥 플라스크에서 Fe (III) 아세틸아세토네이트(2 mmol), Mn (II) 아세테이트 테트라하이드레이트(0.5 mmol), Zn (II) 아세테이트 디하이드레이트(0.5 mmol) 및 1,2-헥사데칸디올(10 mmol)을 파우더 형태로 혼합한 후 올레산 2.4 mL 및 올레일아민 3.5 mL을 추가하였다(1단계). 이후 벤질 에테르를 20 mL 추가한 후 둥근 바닥 플라스크용 Heating mantle 내부에 플라스크를 고정시키고 12 내지 13℃/min 속도로 20분간 280℃로 가열한 후 1시간 동안 270℃가 되도록 식혀주었다(2단계). 이후 2 내지 3℃/min 속도로 10분간 296.5℃가 되도록 가열한 뒤 46.5분간 온도를 유지시켰다(3단계). 80℃까지 온도를 낮춘 뒤 에탄올 40 mL를 첨가하여 Mn0.5Zn0.5Fe2O4를 제조하였다(4단계).
1-2. 합성된 초상자성 나노입자의 표면 개질
합성된 나노입자는 생체 적합성 고분자인 500 Da(Dalton)의 메톡시-PEG-실레인(Methoxy-PEG-Silane)으로 코팅되었다. PEG 층을 코팅하기 위해, 합성된 나노입자의 표면을 올레산에 의해 먼저 변형시켰다. 올레산(3mL)과 NH4Cl(0.7mL)을 에탄올 용액에 나노입자들과 함께 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 나노입자가 영구 자석에 의해 침전된 후 아세톤으로 세척하여 올레산으로 코팅된 나노입자를 얻었다. 올레산으로 코팅된 나노입자를 톨루엔(7.5mL)에 분산시킨 후 트리에틸아민(3.75mL)과 메톡시-PEG-실레인 500 Da(0.75mL)을 첨가하였다. 혼합 용액을 24 시간 동안 잘 교반하였다. 용액에 PEG 코팅된 나노입자를 펜테인으로 세척하고 물에 분산시켜 나노유체 용액을 생성시켰다.
실시예 2: 합성된 초상자성 나노입자의 특성 분석
2-1. 제조방법에 따른 열특성 및 수율 비교
상기 실시예 1-1의 방법으로 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 와 종래 방법으로 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 의 열특성을 비교하였다. 종래 방법은 실시예 1-1의 제조방법에서 heating mantle 대신 hot plate를 사용하며, 2단계에서 8 내지 9℃/min 속도로 20분간 200℃로 가열하여 1시간동안 유지시키고, 3단계에서 9 내지 10℃/min 속도로 10분간 296.5℃가 되도록 가열하는 차이가 있다.
실시예 1-1의 방법과 종래 방법으로 각각 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4의 열특성 및 수율을 비교하였다.
구체적으로, AC 코일, 커패시터, DC 전원, 웨이브 생성기 및 PC 시스템으로 구성된 특수 설계된 AC 자기장 생성 시스템을 사용하여 열특성을 측정하였다. AC 자기장 생성 시스템은 최대 350 Oe의 자기 장 강도로 인체에 유해한 영향을 미치지 않는 0~ 380 KHz의 넓은 주파수 범위에서 작동한다. 나노입자는 물질, 입자 크기 및 크기 분포에 따라 다른 AC 발열 능력을 갖기 때문에 광범위한 주파수 및 자기장에 걸쳐 다양한 나노입자의 AC 발열 용량을 평가할 수 있어야 한다. AC 발열 특성에 대해 측정된 고체 나노입자의 총량은 에펜도르프 튜브 (Eppendorf-tube)에서 60mg으로 고정되었다. 격리된 시스템으로 측정 환경을 설계하기 위해 (주변 대기로부터의 AC 가열 측정 간섭을 방지하기 위해) 각 각의 샘플은 샘플 베드 중앙의 절연 스티로폼에 위치되었다. 광섬유의 팁은 고체 상태의 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 함유하는 에펜도르프 튜브의 내부에 위치되었다. 실시예 1-1의 방법과 종래 방법으로 각각 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 8개의 서로 다른 주파수 (31.9, 47.0, 98.9, 140.0, 168.1, 195.5, 239.9, 360.2 kHz)와 5개의 서로 다른 자기장 세기 (80,100,120,140,160 Oe)로 조사하였다. 총 자기장 발생 시간은 각 측정에서 600 초이다. 자기장이 켜지면, 광학 온도계로 AC 가열 온도를 측정하고 자기장이 꺼지면 냉각시켰다.
그 결과, 실시예 1-1의 방법으로 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 가 종래 방법으로 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 대비 안정적인 열특성을 나타내며(도 1, a: 종래 방법, b: 실시예 1-1의 방법), 모든 샘플에서 50℃ 이상의 발열을 나타내어 100% 수율로 우수한 초상자성 나노입자가 제조됨을 확인하였고, 종래 방법으로 제조된 경우 49%의 수율로 50℃ 이상의 발열을 나타내는 초상자성 나노입자가 제조됨을 확인하였다(도 2, a: 종래 방법, b: 실시예 1-1의 방법).
2-2. 자기적으로 유도된 발열 특성 측정
실시예 1-1의 방법으로 제조된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자의 교류(AC) 자기장에 의해 유도된 발열 특성은 AC 코일, 커패시터, DC 전원, 웨이브 생성기 및 PC 시스템으로 구성된 특수 설계된 AC 자기장 생성 시스템을 사용하여 측정되었다(도 3).
7nm 크기의 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 60mg을 100 kHz 의 주파수 및 140 Oe 세기의 교류 자기장에서 10회 반복적으로 노출시킨 결과, 동일하게 최대 80 ℃의 열이 발생함을 확인하였다(도 4).
실시예 3: 합성된 초상자성 나노입자의 암 면역 치료 효능 확인
3-1. 마우스 종양 모델
동물 치료, 피하 섬유 육종 세포 주입, 교모세포종 주입 및 생체 내 고온 증체 실험은 서울대학교 병원 동물 실험위원회(IACUC) (IACUC No. SNU-161129-2)의 승인을 받은 지침에 따라 수행되었다. 모든 절차는 Balb/c 누드 마우스로 인한 통증의 양을 줄이기 위해 수행되었다. 섬유육종 마우스 종양 모델의 경우, 본 실험에서 사용된 마우스를 마취시키고 FSaLL 세포 (Massachusetts General Hospital의 Dr. Herman Suit laboratory에서 만든 C3H 마우스의 radiation-induced fibrosarcoma으로, Early generation cells을 Dr. Suit로부터 기증받아 사용함) (5 x 106 cell/50 μL)를 Balb/c 누드 마우스 근위 대퇴 부위에 피하 주사하여 투여하였다(FSaLL 마우스 종양 모델).
교모세포종 모델의 경우, 교모세포종 세포(U87MG) 5 x 105 cell/5 μL를 누드 마우스의 뇌에 주입하여 투여하였다(U87MG 마우스 종양 모델).
3-2. 면역세포 증가 분석
각 마우스 모델에서 합성된 초상자성 나노입자에 의한 암 면역 치료 효능을 확인하였다.
먼저, FSaLL 마우스 종양 모델을 마취시키고 PEG-코팅된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자 100μL(30mg/mL)를 유도된 종양의 중심에 주사하였다. 마우스를 자기 고열을 위해 AC 코일 시스템의 중앙에 놓고 140 Oe 세기 및 100 kHz 주파수로 자기장을 인가하였다. 온열 치료를 위해 6회, 회당 20분씩 교류 자기장을 가하였다.
그 결과, 대조군인 FSaLL 마우스 종양 모델 대비 초상자성 나노입자를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군에서 시간이 지날수록 종양의 크기가 감소함을 육안을 통해 확인하였다(도 5).
또한 H&E staining 및 Prussian Blue를 이용한 조직염색에서도 종양의 크기가 현저히 감소함을 확인하였다(도 6). H&E 및 Prussian Blue 염색법은 의학 진단에서 널리 이용되며, 병리학을 통해 암으로 의심되는 조직을 생검하여 조직 절편을 H&E 및 Prussian Blue 염색법으로 염색함으로써 해당 조직의 구성을 확인할 수 있다.
아울러, 면역조직화학적 검사(immunohistochemistry)를 통해 Ki67, Active-caspase3 및 TUNEL 발현의 변화를 확인하였다. Ki67을 통하여 종양 세포의 핵 단백질의 분포 정도를 확인함으로써, 종양 세포의 세포 분열이 얼마나 활발히 진행되고 있는지 확인할 수 있다. 그와 상반되는 Active-caspase3 및 TUNEL은, 세포 사멸을 의미하는 표지자로서, 세포 사멸(Apoptosis)로 불리는, 세포가 스스로 죽어가는 자살 기전의 진행을 나타낸다. 따라서, 이와 같은 표지자가 활성되어 표시될수록, 종양 세포가 감소하는 결과를 나타내는 것으로 해석할 수 있다.
실험 결과, 대조군 대비 실험군에서 Ki67의 발현은 감소하고, Active-caspase3 및 TUNEL의 발현은 증가함을 확인하였다(도 7).
또한, 대조군 대비 실험군에서 CD31(PECAM-1)의 발현은 감소하나, CD3(T 세포)이 현저히 증가함을 확인하였으며(도 8), CD4 및 CD8의 발현이 증가함을 확인하였다(도 9).
또한, 대조군 대비 실험군에서 자연살상세포(Natural killer cell, NK cell)인 CD161a, 대식세포인 Iba1이 현저히 증가함을 확인하였으며(도 10), CD45RA(na
ve T 세포, B 세포), CD138(플라즈마 세포), 대식세포인 Ly6c이 현저히 증가하여(도 11), 초상자성 나노입자를 투여한 실험군에서 면역세포가 증가되었음을 확인하였다.
아울러 면역화학염색에 의해 대조군 대비 실험군에서 HSP60 및 HSP70의 발현이 증가하는 것을 확인하였다(도 12). HSP(heat shock protein)60, HSP(heat shock protein)70는 대표적인 열 충격 단백질(heat shock protein, HSP)로 대식세포 및 림프구(lymphocyte) 등과 같은 면역세포들의 활성화(activation), 수상돌기 세포(dendrite cell)의 활성화(activation) 및 성숙화(maturation)를 통하여 항원제시(antigen presentation)를 활성화시키는 것으로 잘 알려져 있다.
이후, U87MG 마우스 종양 모델을 마취시키고 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자 5μL(30mg/mL)를 마우스의 뇌에 주사하였다. 마우스를 자기 고열을 위해 AC 코일 시스템의 중앙에 놓고 140 Oe 세기 및 100 kHz 주파수로 자기장을 인가하였다. 온열 치료를 위해 6회, 회당 20분씩 교류 자기장을 가하였으며, 자기장을 가하는 동안 종양의 온도 변화는 도 13에 나타낸 바와 같이 처음 36.63℃에서 최대 38.65℃까지 증가하였다가 감소하는 양상을 나타내었다.
대조군인 U87MG 종양 모델(control)과 U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여하고 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자 5μL를 처리한 후 3번 또는 6번 교류 자기장을 인가하여 온열 치료(magnetic hyperthermia, MHT)를 수행한 실험군 1 및 2에 GFP 및 루시퍼레이즈로 염색하여 나타낸 IVIS 이미지 결과, 대조군에서는 종양의 크기가 현저히 증가하는 반면 실험군1 및 2에서는 종양의 크기가 감소하는 것을 확인하였다(도 14).
또한 대조군인 U87MG 종양 모델(control), U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여한 그룹(MNP group), U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여하고 3번 자기장을 인가한 그룹(MNP + AMF group)을 GFP 및 루시퍼레이즈로 처리하고 촬영한 뇌 MR 이미지(촬영조건: TR:2000ms/TE:48ms, FA:90o , 1.0mm thickness, spin echo)는 도 15에 나타낸 바와 같다.
대조군인 U87MG 종양 모델 대비 초상자성 나노입자를 투여하고 교류 자기장을 가한 실험군에서 종양의 크기가 현저히 감소하였으며(도 16), 면역조직화학적 검사 결과 대조군 대비 실험군에서 Ki67의 발현량이 감소하고 Active-caspase3 및 TUNEL의 발현량이 증가함을 확인하였으며(도 17), 마찬가지로 대조군 대비 실험군에서 CD45RA(B 세포, na
ve T 세포) 및 CD138(플라즈마 세포)이 현저히 증가함을 확인하였다(도 18). 또한 대조군 대비 실험군에서 CD3(T 세포) 및 대식세포인 Ly6C이 증가함을 확인하였으며(도 19), CD4(도움 T 세포) 및 CD8(세포독성 T 세포)이 증가함을 확인하였고(도 20), 자연살상세포(Natural killer cell, NK cell)인 CD161 및 미세아교세포 Iba1이 증가함을 확인하였다(도 21).
아울러, 대조군 대비 실험군에서 HSP60 및 HSP70의 발현이 증가함을 확인하였다(도 22).
따라서, 상기 결과로부터, Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자가 대식세포, 자연살상세포 및 T 세포 등 면역세포의 증가를 유도하여 면역 치료 효능을 가짐을 확인하였다.
3-3. 동물모델의 암조직 내 초상자성 나노입자 분포 분석
U87MG 종양 모델에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여한 다음, 교류 자기장을 인가하기 전과 후의 암조직 내 나노입자 및 면역세포의 분포를 형광 형미경을 이용하여 관찰하였다.
구체적으로, U87MG 종양 모델의 종양 세포와 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자, 혈관에 형광표지 후, Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자 10mg/kg을 마우스 모델의 경동맥에 동맥 내 주사(intra-arterial injection)로 투여하고 투여 다음날부터 총 4일간, 1일 간격으로 IVM-CM(Fontocal & Two-photon convertible microscopy)으로 영상화하였다. 동일 위치를 각 시점별로 추적 영상화하였으며, 형광 표지자 별 여기 레이저 소스(excitation laser source, Ex) 및 방출 스펙트라(emission spectra, Em)은 다음과 같다. 혈관(형광 표지자: CD31-mFluor405) Ex. 405, Em. 425-465; 종양(형광 표지자: U87MG-GFP) Ex. 488, Em. 500-550l; Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자 Ex. 640, Em. 663-733.
그 결과, 암조직 표면부의 경우 도 23 내지 25에 나타낸 것처럼, 초기(1 내지 2일)에는 대부분의 나노입자가 암 세포 사이 빈 공간이나 혈관 주변부에 위치하고 있으며, 시간이 경과함에 따라 많은 양의 나노입자가 면역세포에 포획된 형태로 관찰되었다. 또한 1일 내지 2일에는 교류 자기장 인가 후 관찰되는 나노입자가 증가하였으며, 3일 내지 4일 시점에는 교류 자기장 인가 전후 시점간 나노입자 분포에 큰 차이가 없는 것으로 나타났다(붉은색: 나노입자, 녹색: 형광표지자, 청색: 혈관, 백색: 면역세포).
암조직 내부의 경우 도 26 내지 31에 나타낸 것처럼, 대부분의 나노입자가 암세포 사이 빈 공간 또는 형관신호로 구분되는 면역세포에 포획된 형태로 관찰되었으며, 일부 위치에서는 시일이 경과함에 따라 나노입자의 관찰범위가 감소하다가 다시 증가하는 양상이 나타났다.
이러한 결과를 통해, 생체 내 암세포에 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자를 투여하면 면역세포의 증가가 유도된다는 것을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (38)
- 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물:
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제1항에 있어서,
상기 암 면역 치료는 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 암 면역 치료용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 암 면역 치료용 조성물.
- 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역질환 치료용 조성물:
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제4항에 있어서,
상기 면역질환 치료는 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 면역질환 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 면역질환 치료용 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 면역질환은 면역결핍질환, 감염질환 또는 자가면역질환인, 면역질환 치료용 조성물.
- 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물:
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제8항에 있어서,
상기 면역 증강은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 면역증강용 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 면역증강용 조성물.
- 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물:
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제11항에 있어서,
상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 항암 치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물:
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제14항에 있어서,
상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 하기 일반식 1로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물:
일반식 1
KxLyFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3)
여기서, K 또는 L은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제17항에 있어서,
상기 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 조성물.
- 제18항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암 면역 치료용 조성물:
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제20항에 있어서,
상기 암 면역 치료는 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 암 면역 치료용 조성물.
- 제21항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 암 면역 치료용 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역질환 치료용 조성물:
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제23항에 있어서,
상기 면역질환 치료는 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 면역질환 치료용 조성물.
- 제24항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 면역질환 치료용 조성물.
- 제23항에 있어서,
상기 면역질환은 면역결핍질환, 감염질환 또는 자가면역질환인, 면역질환 치료용 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물:
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제27항에 있어서,
상기 면역증강은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 면역증강용 조성물.
- 제28항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 면역증강용 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 화학요법 항암제와 병용 투여되는 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물:
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제30항에 있어서,
상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 조성물.
- 제31항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 항암 치료에 의한 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강을 위한 조성물:
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제33항에 있어서,
상기 면역기능 저하 억제 또는 면역기능 증강은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 조성물.
- 제34항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 초상자성 나노입자를 유효성분으로 포함하는, 암을 갖는 개체의 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방용 조성물:
일반식 2
KxLyMzFe2(3)O4 (0 ≤ x ≤ 3, 0 ≤ y ≤ 3, 0 ≤ z ≤ 3)
여기서, K, L 또는 M은 리튬(Li), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 아연(Zn), 알루미늄 (Al) 또는 갈륨(Ga)을 포함하는 1가 내지 3가의 양이온 금속.
- 제36항에 있어서,
상기 면역 반응 저하의 완화, 치료 또는 예방은 면역세포의 증가에 의해 이루어지는 것인, 조성물.
- 제37항에 있어서,
상기 면역세포는 대식세포(Macrophage), 자연살상세포(Natural killer cell) 및 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220102427A KR20240024448A (ko) | 2022-08-17 | 2022-08-17 | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 |
| PCT/KR2023/011974 WO2024039151A1 (ko) | 2022-08-17 | 2023-08-11 | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220102427A KR20240024448A (ko) | 2022-08-17 | 2022-08-17 | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240024448A true KR20240024448A (ko) | 2024-02-26 |
Family
ID=89941786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220102427A KR20240024448A (ko) | 2022-08-17 | 2022-08-17 | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240024448A (ko) |
| WO (1) | WO2024039151A1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170047120A (ko) | 2015-10-22 | 2017-05-04 | 고려대학교 산학협력단 | 암 특이적 에피토프와 연결된 단백질 나노입자 및 이를 포함하는 암 면역치료용 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2651763A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of T He University Of Nevada | Magnetorheological fluids and therapeutic uses thereof |
| KR101280808B1 (ko) * | 2012-07-18 | 2013-07-02 | 천선주 | 초고온 자기유도발열능 및 높은 비손실력을 갖는 페라이트계 초상자성 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 고온 열소작법 제재 |
| KR102238816B1 (ko) * | 2018-06-14 | 2021-04-09 | 서울대학교산학협력단 | 온열 치료용 초상자성 나노입자 |
-
2022
- 2022-08-17 KR KR1020220102427A patent/KR20240024448A/ko unknown
-
2023
- 2023-08-11 WO PCT/KR2023/011974 patent/WO2024039151A1/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170047120A (ko) | 2015-10-22 | 2017-05-04 | 고려대학교 산학협력단 | 암 특이적 에피토프와 연결된 단백질 나노입자 및 이를 포함하는 암 면역치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024039151A1 (ko) | 2024-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guo et al. | Magnetic-responsive and targeted cancer nanotheranostics by PA/MR bimodal imaging-guided photothermally triggered immunotherapy | |
| Ma et al. | Fe 3 O 4–Pd Janus nanoparticles with amplified dual-mode hyperthermia and enhanced ROS generation for breast cancer treatment | |
| Zhang et al. | Thermosensitive/superparamagnetic iron oxide nanoparticle-loaded nanocapsule hydrogels for multiple cancer hyperthermia | |
| Le Duc et al. | Toward an image-guided microbeam radiation therapy using gadolinium-based nanoparticles | |
| Li et al. | Enhanced synergism of thermo-chemotherapy for liver cancer with magnetothermally responsive nanocarriers | |
| Chung et al. | Iron oxide nanoparticles for immune cell labeling and cancer immunotherapy | |
| JP2017532340A (ja) | 光線力学療法、ｘ線誘起光線力学療法、放射線療法、化学療法、免疫療法、及びこれらの任意の組み合わせのためのナノ粒子 | |
| JP7570134B2 (ja) | 治療用ワクチンとしての使用のためのナノ粒子 | |
| Longo et al. | Prevention of distant lung metastasis after photodynamic therapy application in a breast cancer tumor model | |
| KR102175448B1 (ko) | 중원자-할로겐 화합물이 도핑된 산화철 자성 나노입자 | |
| KR102238816B1 (ko) | 온열 치료용 초상자성 나노입자 | |
| CN111821279A (zh) | 白蛋白载二氧化锰及全氟溴辛烷纳米粒及制备方法与应用 | |
| Ma et al. | PD1 blockade potentiates the therapeutic efficacy of photothermally-activated and MRI-guided low temperature-sensitive magnetoliposomes | |
| Qi et al. | Mild magnetic hyperthermia-activated immuno-responses for primary bladder cancer therapy | |
| JP6534660B2 (ja) | 拘束場を生成するシステムおよびそれを実装する医療装置 | |
| Ficai et al. | Advances in cancer treatment: role of nanoparticles | |
| KR20240024448A (ko) | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자 | |
| KR20240024457A (ko) | 면역 치료용 초상자성 산화철 나노입자의 제조방법 | |
| Tang et al. | Study of the therapeutic effect of 188Re labeled folate targeting albumin nanoparticle coupled with cis-diamminedichloroplatinum cisplatin on human ovarian cancer | |
| CN111529508A (zh) | 黑磷纳米片/金纳米粒子复合材料及其制备方法、应用 | |
| Ren et al. | Smart Fe3O4@ ZnO core-shell nanophotosensitizers potential for combined chemo and photodynamic skin cancer therapy controlled by UVA radiation | |
| Chen et al. | One-step photocatalytic synthesis of Fe3O4@ polydiallyl isophthalate magnetic microspheres for magnetocaloric tumor ablation and its potential for tracing on MRI and CT | |
| Hong et al. | VISTA antibody-loaded Fe3O4@ TiO2 nanoparticles for sonodynamic therapy-synergistic immune checkpoint therapy of pancreatic cancer | |
| Wang et al. | Injectable versatile liquid-solid transformation implants alliance checkpoint blockade for magnetothermal dynamic-immunotherapy | |
| Jiao et al. | Effect of surface modification on the distribution of magnetic nanorings in hepatocellular carcinoma and immune cells |