UA124427U - Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин - Google Patents

Abstract

Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин включає синтез багатофункціонального магнітного нанокомплексу на основі протипухлинного препарату доксорубіцин і наночастинок оксиду заліза, проведення магнітної гіпертермії та магнітно-резонансної діагностики. Магнітний нанокомплекс магнітомеханохімічно синтезують та проводять магнітну гіпертермію за помірних температур до 39 ºC шляхом тотального опромінення організму-пухлиноносія у магнітно-резонансному томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГц.

Description

Корисна модель належить до медицини, а саме: до онкології, ії може бути використана як метод терапії та контролю її ефективності при комплексному лікуванні онкологічних хворих за допомогою магнітної нанотерагпії з використанням магнітно-резонансного томографа.

Медичні технології, які поєднують діагностику, а саме: візуалізацію медичного зображення злоякісної пухлини і протипухлинну терапію, що дозволяють отримати необхідний ступінь контролю та ефективності лікування з використанням багатофункціонального нанокомплексу, називають терміном "нанотераностика". Магнітна нанотераностика це поєднання терапії та діагностики з використанням як активних агентів магнітних наночастинок (11.

За прототип вибрано спосіб нанотераностики злоякісних пухлин (Науавбпі К. зЗиреграгатадпеїйс папорапйісіе сіивієте їог сапсег Іегаповіїсв5 сотрбріпіпд тадпеїїс гезопапсе ітадіпд апа пнурейНетгтіа геаїтепі /К. Науавзпї, М. МаКатига, МУ. ЗаКкатоїо Геї а.) //ТНегапозвіїсв. - 2013. - Мої. З, Мо 6. - Р. 366-376), за яким поєднують синтез багатофункціонального нанокомплексу на основі суперпарамагнітних наночастинок оксиду заліза і доксорубіцину, магнітна гіпертермія злоякісних пухлин та магнітно-резонансна діагностика.

Позитивним у прототипі є те, що суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза, які входять до складу нанокомплексу, одночасно є носіями протипухлинного препарату та локально генерують тепло при опроміненні змінним магнітним полем, що дозволяє поєднувати хіміотерапію та гіпертермію, а функціоналізовані магнітні наночастинки на основі оксиду заліза, які мають високу біосумісність і повільно виводяться з зони пухлини, використовуються як контрастні агенти для персоналізованого моніторингу в магнітно-резонансних дослідженнях.

Недоліками прототипу є те, що магнітна гіпертермія з використанням нанокомплексу в злоякісних пухлинах при температурах понад 41 "С може супроводжуватися формуванням термотолерантності (терморезистентності) на клітинному рівні внаслідок ініціації синтезу білків теплового шоку, можлива ініціація окисного стресу наночастинками та виникнення побічних ефектів з боку серцево-судинної системи пацієнтів в результаті обмеженої переносимості ними сеансу магнітної гіпертермії при температурах понад 41 "с.

В основу корисної моделі поставлена задача створити спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин шляхом проведення магнітної гіпертермії при помірних температурах до 39 "С за допомогою електромагнітного опромінення в магнітно-резонансному

Зо томографі, що дасть можливість підвищити ефективність протипухлинної терапії з використанням магнітного нанокомплексу на 15-20 95.

Поставлена задача вирішується тим, що як терапевтичний засіб використовують магнітомеханохімічно синтезований багатофункціональний протипухлинний нанокомплекс, до складу якого входять протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду доксорубіцин та наночастинки оксиду заліза ГезО4 діаметром 5-50 нм. Механічну обробку виконують шляхом вертикальних коливань камери з частотою 36 Гц та амплітудою коливань 9 мм протягом 5 хв з інтенсивністю підводу механічної енергії 20 Вт/г при одночасному опромінені електромагнітним полем з частотою 42 МГц, що генерується індукційною котушкою з вихідною потужністю 2 Вт, та постійним магнітним полем з індукцією 8 мТл (у центрі) протягом 5 хв. При цьому під час синтезу відбувається збільшення кількості парамагнітних центрів (вільних радикалів) у структурі нанокомплексу за рахунок неспарених електронів атомів заліза. Масова концентрація доксорубіцину в магнітному нанокомплексі складає 43 95. Нанокомплекс вводять безпосередньо до організму - пухлиноносія та проводять тотальне опромінення у магнітно-резонансному томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГЦ.

На відміну від вживаної у клінічній практиці гіпертермії з використанням магнітних наночастинок у нашій технології електромагнітне поле викликає лише помірний ефект нагрівання тканин до 39 "С, а підвищення протипухлинного ефекту досягається за допомогою керованого впливу на інтенсивність вільнорадикальних реакцій електромагнітного випромінювання магнітно-резонансного томографа. При комбінованому впливі неоднорідних постійного магнітного та змінного електромагнітного полів відбувається розщеплення рівнів енергії електронів в магнітному нанокомплексі й перенесення неспарених електронів з наночастинок оксиду заліза до протипухлинного препарату і пухлину клітину, що впливає на рекомбінацію радикальних пар, збільшується активність, концентрація і час життя парамагнітних центрів (вільних радикалів), які викликають окислювальний стрес, генетичні мутації та/або апоптоз пухлинних клітин.

Прикладом реалізації заявленого способу може бути експериментальне дослідження.

Протипухлинну активність вивчали на 40 мишах-самцях С57ВІ/6 масою 18-20 г розводки віварію Національного інституту раку. Трансплантацію пухлинних клітин карциноми легені Льюїс бо здійснювали введенням тваринам у праве стегно 3095 суспензії клітин об'ємом 0,4 мл в середовищі 199. Тварини були розділені на 4 групи, кожна з яких складалася з 10 тварин: 1 група - контроль (без впливу); 2 група - введення офіцинального доксорубіцину; З група введення магнітного нанокомплексу, до складу якого входили феромагнітні наночастинки діаметром 50 нм та парамагнітний доксорубіцин без впливу магнітно-резонансної терапії; 4 група - введення магнітного нанокомплексу, до складу якого входили феромагнітні наночастинки та парамагнітний доксорубіцин, з подальшою магнітно-резонансною терапією.

Магнітний нанокомплекс, що складається з протипухлинного препарату доксорубіцин та феромагнітних наночастинок діаметром 50 нм, »магнітомеханохімічно синтезували в нанореакторі ММР (НІР, Україна) протягом 5 хв. Механічну обробку виконували шляхом вертикальних коливань камери з частотою 36 Гц та амплітудою коливань 9 мм протягом 5 хв з інтенсивністю підводу механічної енергії 20 Вт/гГ. Одночасно протягом 5 хв проводили опромінення змінним електромагнітним полем з частотою 42 МГц і вихідною потужністю індуктора 2 Вт та постійним магнітним полем з індукцією 8 мТл (у центрі), створеним двома постійними магнітами.

Введення препаратів тваринам проводили внутрішньочеревинно об'ємом 0,2 мл в розчині 0,9 95 Масі починаючи з 2-ої доби після перещеплення, офіцинальний доксорубіцин - у дозі З мг на 1 кг маси, магнітний нанокомплекс: доксорубіцин - З мг/кг, наночастинки БезО4 - З мг/кг.

Масова концентрація доксорубіцину в магнітному нанокомплексі складала 43 95. Послідуюче тотальне опромінення тварин проводили протягом 15 хв за допомогою магнітно-резонансного томографа Іпіега 1.51 (РПйр5 Меадіса! Зузієт5, Тпе Мефегіапав) з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГц.

В усіх дослідах використовували протипухлинний препарат доксорубіцин виробництва Пфайзер

Італія С.р.л., Італія та наночастинки оксиду заліза БезОх діаметром 5-50 нм виробництва 5ідта-

Аагісн.

Весь курс складався з 5 ін'єкцій та 5 сеансів електромагнітного опромінення і проводили 1 раз у 2 доби. Термін спостереження за тваринами становив 22 доби. Досліджували об'єм пухлини, кількість та об'єм метастазів в легенях, індекс інгібування метастазів. Вплив магнітної нанотерапії на нелінійну кінетику росту пухлин оцінювали за допомогою фактора ф росту пухлини та коефіцієнту к гальмування росту пухлини.

Зо Всі процедури з тваринами були проведені відповідно до Закону України М 3447-1М про захист тварин від жорстокого поводження і європейської Директиви 2010/63/ЕО про захист тварин в наукових цілях.

Результати вивчення кінетики росту та процесів метастазування після впливу нанокомплексу та магнітно-резонансної тераностики на тварин з карциномою Льюїс наведено на кресл. та табл. Терапія офіцинальним доксорубіцином (група 2) викликала найменший протипухлинний ефект. Комбінована терапії магнітним нанокомплексом та магнітно-резонансної терапії (група 4) мала максимальний протипухлинний ефект. Лікування магнітним нанокомплексом без магнітно-резонансної терапії (група 3) мали однаковий протипухлинний ефект з групою 2. Середня кількість метастатичних вогнищ в легенях на одну мишу в 3-Їїй і 4-ій групах тварин порівняно з 1-ою (контроль) та 2-ою групою (офіцинальний доксорубіцин) на 25 добу після перещеплення пухлини мала тенденцію до зниження.

Таблиця

Кінетичні параметри росту протягом 25 днів після перещеплення пухлини та процеси метастазування карциноми легені Льюїс.

Фактор росту Коефіцієнт Середня кількість

Група тварин пухлини ф, доба" гальмування росту метастазів в ' пухлини к, відн. од. | легенях на мишу магнітно-резонансна терпія "Статистично значуща різниця з показниками 1 групи (контроль), р«е0.05; «Статистично значуща різниця з показниками 2 групи (офіцинальний доксорубіцин), р«е0.05; «Статистично значуща різниця з показниками З групи (магнітний нанокомплекс), р«е0.05;

Наведений приклад підтверджує досягнення позитивного ефекту нанотераностики злоякісних новоутворень в результаті здійснення заявленого способу, тобто можливості одночасного використання багатофункціонального нанокомплексу, до складу якого входять наночастинки оксиду заліза та парамагнітний доксорубіцин, як терапевтичного та діагностичного агенту.

Пояснення до графічних матеріалів корисної моделі кресл. - Вплив магнітного нанокомплексу та магнітно-резонансної терапії на кінетику росту карциноми легені Льюїс: 1 - контроль (без впливу); 2 - офіцинальний доксорубіцин;

З - магнітний нанокомплекс; 4 - магнітний нанокомплекс та електромагнітне опромінення магнітно-резонансним томографом

Джерела інформації: 1. Мшпи М.5. Мапоїпегаповіісз-арріїсайоп апа їшипег демеіортенпі ої папотедісіпе 5ігагедіє5 тог адуапсед ІНегаповіїсз /М.5. Миїпи, О.Т. І еопу //Негапозвіїсв. - 2014. - Мої. 4, Мо 6. - Р. 660-677. 2. Науазпі К. БЗиреграгатасдпеїїс папорапісіє сіивієте ог сапсег ІНегаповіїс5 сотріпіпд тадпеїйс гезопапсе ітадіпд апа пурепНегтіа геагтепі /К. Науавпі, М. МаКкатига, МУ. Закатоїо

ІЄЇ а! /Пнегапозвіїсв. - 2013. - Мої. З, Мо 6. - Р. 366-376 (прототип).

Claims (1)

1. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб магнітно-резонансної нанотераностики злоякісних пухлин, що включає синтез 25 багатофункціонального магнітного нанокомплексу на основі протипухлинного препарату доксорубіцин і наночастинок оксиду заліза, проведення магнітної гіпертермії та магнітно- резонансної діагностики, який відрізняється тим, що магнітний нанокомплекс магнітомеханохімічно синтезують та проводять магнітну гіпертермію за помірних температур до 39 "Сб шляхом тотального опромінення організму-пухлиноносія у магнітно-резонансному Зо томографі з інтенсивністю магнітного поля 0,3-1,5 Тл та електромагнітним полем радіочастотної системи з номінальною частотою 63,87 МГЦ. 1 - і ї Ах 7 т їж Її.

   УЖ й | / и з х ту га ях й 1 ле Я я і Кі З АХ й ! й й в да і Кох се Мей і Мой х х п я ад, зійди ей зії В ша НИ З З з м жі ут.

   КИ а Ц пря ру ур урни оте рт рєє т хеюуєєтяжижпржжжижжжлржлтттно, о З 12 1х іх хі ша