UA121123C2 - Протиракові композиції - Google Patents

Протиракові композиції Download PDF

Info

Publication number
UA121123C2
UA121123C2 UAA201707016A UAA201707016A UA121123C2 UA 121123 C2 UA121123 C2 UA 121123C2 UA A201707016 A UAA201707016 A UA A201707016A UA A201707016 A UAA201707016 A UA A201707016A UA 121123 C2 UA121123 C2 UA 121123C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid dispersion
akm
poly
meth
acrylate copolymer
Prior art date
Application number
UAA201707016A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґірт Верек
Гирт Верек
Original Assignee
Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52006905&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121123(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Араґон Фармасьютікалз, Інк., Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA121123C2 publication Critical patent/UA121123C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується фармацевтичних композицій препарату ARN-509, які можна вводити ссавцю, зокрема людині, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак передміхурової залози.

Description

Цей винахід стосується фармацевтичних композицій препарату АКМ-509, які можна вводити ссавцю, зокрема людині, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно -- рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику. В одному аспекті ці композиції містять тверду дисперсну систему препарату АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В одному аспекті тверду дисперсну систему препарату АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить препарат
АВМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату, і, необов'язково, з наступним розмелюванням вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті тверду дисперсну систему препарату АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить препарат АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату у відповідному розчиннику.
Тверду дисперсну систему препарату АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату можна додатково разом із фармацевтично прийнятним носієм ввести до складу фармацевтичної композиції, причому така композиція забезпечує покращену стабільність і збільшений строк придатності. Композиція за цим винаходом забезпечує швидке вивільнення препарату.
Застосовуючи композицію за цим винаходом можна зменшити кількість таблеток, які приймає пацієнт, зокрема онкологічний пацієнт, і покращити таким чином точне дотримання схеми лікування й ефективність терапії.
Фігури
Фіг. 1. Картина рентгенівської дифракції (ХКО) АКМ-509 форми В.
Фіг. 2. Інфрачервоний (ІЧ) спектр АКМ-509 форми В.
Фіг. 3. Крива диференційної сканувальної калориметрії (05С) АКМ-509 форми В.
Детальний опис винаходу
Препарат АКМ-509 -- це ефективний і специфічний антагоніст андрогенного рецептора
Зо (АР). Механізм дії АКМ-509 полягає в антагонізмі сигналінгу андрогенного рецептора через інгібування ядерної транслокації АР і зв'язування ДНК з елементами відповіді андрогена.
Взаємодію андрогенів з андрогенними рецепторами було виявлено у великій кількості захворювань і станів, зокрема андроген-залежних видах раку, вірилізації у жінок і акне. Сполуки, що зменшують вплив андрогенів у поєднанні з андрогенними рецепторами й/або знижують концентрації андрогенних рецепторів, використовують у лікуванні захворювань і станів, у яких андрогенні рецептори відіграють важливу роль.
До захворювань і станів, пов'язаних з АР, належать, серед іншого, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гірсутизм, акне, аденоми й новоутворення передміхурової залози, клітини доброякісних або злоякісних пухлин, що містять андрогенний рецептор, надмірне оволосіння, себорея, ендометріоз, синдром полікистозу яєчників, андрогенна алопеція, гіпогонадизм, остеопороз, супресія сперматогенезу, лібідо, кахексія, анорексія, поповнення андрогенів через пов'язане з віком зниження рівнів тестостерону, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак ендометрію, рак матки, гарячі припливи, синдром Кеннеді, атрофія і слабкість м'язів, атрофія шкіри, втрата кісткової маси, анемія, артеріосклероз, серцево-судинні захворювання, стомлюваність, втрата хорошого самопочуття, цукровий діабет 2 типу й абдомінальне накопичення жирової тканини. З огляду на центральну роль АР у розвитку й прогресуванні раку передміхурової залози АКМ-509 є корисним для лікування раку, зокрема раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Хімічна структура АКМ-509:
Мо М сані гани (в) н
АВІМ-509 або 4-(7-(6-ціано-5-трифторметилпіридин-3-іл)-8-оксо-б-тіоксо-5,7- діазаспіро|3.4окт-5-ил|-2-фторо-М-метилбензамід на даний час проходить клінічну розробку як неводний розчин на основі ліпідів, яким заповнюють м'які желатинові капсули, кожна з яких містить 30 мг АКМ-509. Добова доза, яку вивчають, становить 240 мг/доба для перорального введення (або 8 м'яких желатинових капсул). Виявлено, що в процесі застосування м'які желатинові капсули, які містять АЕМ-509, мають строк придатності лише 6 місяців і потребують зберігання в умовах холодового ланцюга.
Аспект цього винаходу являє собою фармацевтичні композиції, особливо тверді фармацевтичні композиції, більш конкретно -- тверді фармацевтичні композиції АЕМ-509 для перорального введення, причому такі композиції мають покращену стабільність, триваліший термін придатності, забезпечують швидке вивільнення препарату або забезпечують зменшення кількості таблеток, які приймає пацієнт, зокрема онкологічний пацієнт. Фармацевтичні композиції цього винаходу забезпечують засоби збільшення точності дотримання схеми терапії й ефективності терапії.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату.
Співполімери, отримані з естерів акрилової й метакрилової кислоти (полі(мет)акрилати), є відомими в галузі як Ецагадікю. Ецагадив -- це торгова назва для різноманітної низки співполімерів на основі полі(мет)акрилату. Доступними є різні категорії. В одному аспекті цього винаходу Ешпадгадіф у дисперсіях із АЕМ-509 являє собою Ецадгадів | 100-55, який містить аніонний співполімер на основі метакрилової кислоти й етилакрилату (номер СА5 25212-88-8; хімічна назва/назва Міжнародного союзу фундаментальної й прикладної хімії ПОРАСІ: співполімер полі(метакрилової кислоти й етилакрилату 1: 1) (Емопік Іпадизігіеє5). В одному аспекті цього винаходу Ецагадіф у дисперсіях із АКМ-509 являє собою Ецдгаде Е 100, який є катіонним співполімером на основі диметиламіноетилметакрилату, бутилметакрилату й метилметакрилату (номер САБ 24938-а16-7; хімічна назва/назва ІОРАС: співполімер полі(бутилметакрилату й (2-диметиламіноетилу) і співполімеру метакрилату й метилметакрилату) 1: 2: 1 (ЕмопіК Іпдивігіє5).
Зо Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить АКМ-509 і
Емцагадікю І 100-55.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить АМ-509 і
Емцагадікю Е 100.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з
АВІЧ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з
АВІМ-509 і Епдгадікю І 100-55.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з
АНВІМ-509 і Ецагадікю Е 100.
Переважною категорією для співполімеру полі(мет)акрилату у твердих дисперсних системах винаходу є Ецпагадіке І 100-55.
В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату у твердій дисперсній системі, як описано в цьому документі, варіює в діапазоні від 1: 1 до 1: 10, переважно від 1: 1 до 1: 5, більш переважно від 1: 1 до 1: З або від 1: 2 до 1: 3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення
АВМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509: Ецагаді | 100-55 становить 1: 2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509: Ецагадікю І 100-55 становить 1: 3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АНМ-509: Ецчагадіеф Е 100 становить 1: 2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509: Ецагадік Е 100 становить 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, яка містить АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить АКМ-509 і Епдгадікв І 100-55, зокрема в якій масове співвідношення АКМ- 509: Ецагадікв | 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить АКМ-509 і Ецагадіке Е 100, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:
Ецагадікю Е 100 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить АКМ-509 і Епдгадікв І 100-55, зокрема в якій масове співвідношення АКМ- 509: Ецдгадікю | 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКМ-509 і Ейдгадне Е 100, зокрема в якій масове співвідношення
АВМ-509: ЕЄпагадікю Е 100 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, як описано вище в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату, зокрема в якій масове співвідношення
АВМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і Ецдгадіке І 100-55, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:
Епагадікв І 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і Ецагадієф Е 100, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:
Ецагадікю Е 100 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему,
Зо що складається з АНМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з АКМ-509 і Епдгадікю І 100-55, зокрема в якій масове співвідношення АКМ- 509: Ецдгадікю | 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і Ецагадієф Е 100, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:
Ецагадікю Е 100 становить 1: 2 або 1: 3.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить препарат АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з препарату АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 і Ецагадне І 100-- 55, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і Ецагадив | 100-55, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: Ецагадікв І 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 і Ецдгадію Е 100, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і Ецагадике Е 100, ї наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті масове співвідношення АБМ-509: Ецагадією Е 100 становить 1: 2 або 1: 3. 60 В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати,
зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 їі співполімер полі(мет)акрилату у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АНМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і Ецагадікю |. 100-55 у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з
АНМ-509 і Епцадгадиеб | 1100-55 у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АБМ-509: Ецагадікв І 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і ЕцагадиФ Е 100 у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і Енагадікю Е 100 у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:
Ецагадікю Е 100 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АНВІМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить
Зо фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і Ецагадію Г 100-55. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і
Ецагадів І 100-55. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: Ецагадію І 100-55 становить 1: 2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і ЕцйгадіфФ Е 100. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і
Ешпагадікю Е 100. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: Ецагадікю Е 100 становить 1:2 або 1: 3.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1: 2 або 1: 3. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які складаються з твердої дисперсної системи, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які складаються з твердої дисперсної системи, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом бо сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і Ецагадікюю ЇЇ 100-55. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і Ецагадікю | 100-55. В одному аспекті масове співвідношення
АВМ-509: Ецагадіе | 1000-55 становить 1: 2 або 1: 3. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і Ецагадже Е 100. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і Ецдгадніе Е 100. В одному аспекті масове співвідношення
АВМ-509: Ецагадію Е 100 становить 1: 2 або 1: 3. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які складаються з твердої дисперсної системи, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і Ецагадікв І 1000-55. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які складаються з твердої дисперсної системи, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і Ецагадів | 100-55. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509: Ецчагадіие І 100-55 становить 1: 2 або 1: 3. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в
Зо цьому документі. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які складаються з твердої дисперсної системи, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509 і Ецагадікю Е 100. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, які складаються з твердої дисперсної системи, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і Ецагаді Е 100. В одному аспекті масове співвідношення АБМ-509: Ецагаді Е 100 становить 1: 2 або 1: 3. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, як описано в цьому документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, як описано в цьому документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, як описано в цьому документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, як описано в цьому документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
У твердих дисперсних системах або частинках, або фармацевтичних композиціях, як описано в цьому документі, АКМ-509 присутній у формі основи або як фармацевтично прийнятна адитивна сіль, така як фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
Переважно АКМ-509 присутній у формі основи.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі повинні містити терапевтично активні нетоксичні форми солей. Кислотно-адитивні форми солей можна отримати шляхом обробки форми основи 60 АРМ-509 відповідною кислотою, такою як неорганічні кислоти, включаючи, серед іншого,
галогеноводневі кислоти, наприклад хлористоводневу кислоту, бромоводневу кислоту й подібні кислоти; сірчану кислоту; азотну кислоту; фосфорну кислоту; метафосфорну кислоту й подібні кислоти; або органічні кислоти, включаючи, серед іншого, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, триметилоцтову кислоту, пропіонову кислоту, гідроксіоцтову кислоту, 2- гідроксипропіонову кислоту, 2-оксопропіонову кислоту, гліколеву кислоту, оксалову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, мигдальну кислоту, винну кислоту, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбонову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 1,2-етандисульфонову кислоту, 2- гідроксіетансульфонову кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, гідрокоричну кислоту, бензолсульфонову кислоту, 4-метилбензолсульфонову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, 2-гідроксибензойну кислоту, 4-аміно-2- гідроксибензойну кислоту, капронову кислоту, циклопентанпропіонову кислоту, 3-(4- гідроксибензоїл)бензойну кислоту, 4-метилбіцикло-І2.2.2окт-2-ен-І-карбонову кислоту, глюкогептонову кислоту, трет-бутилоцтову кислоту, лаурилсірчану кислоту, глюконову кислоту, глутамінову кислоту, гідроксинафтойну кислоту, стеаринову кислоту, муконову кислоту, масляну кислоту, фенілоцтову кислоту, фенілмасляну кислоту, вальпроєву кислоту й подібні кислоти.
Навпаки, за допомогою обробки відповідною основою вказані форми солей можуть бути перетворені на форми вільних основ.
Включені також гідрати, адитивні форми розчинників і їхні суміші, які можна отримати з АКМ- 509 або його солей. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо, для прикладу етанолят.
Загалом дози, застосовні для лікування дорослих людей, зазвичай входять у діапазон 0,01-- 5000 мг на добу. В одному аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на добу. В іншому аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг на добу. В іншому аспекті дози, застосовні для лікування дорослої людини, становлять 240 мг на добу. Точна доза й частота введення АКМ-509 може залежати від конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси тіла й загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських засобів, які може приймати
Зо особа, як відомо фахівцям у цій галузі. Крім того, очевидно, що вказані добові кількості можна зменшити або збільшити залежно від реакції суб'єкта, якого лікують, і/або залежно від оцінки лікаря, який призначає АКМ-509. Таким чином, згадані в цьому документі дози є лише рекомендацією і не мають на меті якоюсь мірою обмежити сферу або використання винаходу. В одному аспекті цього винаходу добова доза зручно представлена у вигляді однієї дози або розділених доз, які вводять одночасно (або протягом короткого періоду часу) або через відповідні проміжки часу, наприклад у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози на добу. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять З розділеними дозами. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять З розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу).
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АКМ-509.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АНМ-509.
Фармацевтичну композицію вводять один раз на добу.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509. Дві з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АКМ-509. Чотири з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
Композицію цього винаходу також можна застосовувати в комбінації з іншим протираковим агентом, зокрема з іншим агентом проти раку передміхурової залози, більш конкретно -- з інгібітором біосинтезу андрогенів, що інгібує 17-а-гідроксилазу/С17,20-ліазу(СУР17), зокрема ацетатом абіратерону. Композицію цього винаходу можна додатково комбінувати з преднізолоном. бо Таким чином, цей винахід також відноситься до комбінації фармацевтичної композиції згідно з винаходом і іншого протиракового агента, зокрема іншого агента проти раку передміхурової залози, більш конкретно -- інгібітора біосинтезу андрогенів, який інгібує 17-а- гідроксилазу/С17,20-ліазу(СУР 17), зокрема ацетату абіратерону.
Вказана комбінація може додатково містити преднізолон.
Термін "тверда дисперсна система" означає систему у твердому стані (на противагу рідкому або газоподібному стану), яка містить принаймні два компоненти, один із яких приблизно рівномірно диспергований у всьому об'ємі іншого компонента або компонентів. Коли вказана дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно й фізично однорідною або гомогенною в усьому об'ємі або складається з однієї фази, як визначено в термодинаміці, у цьому документі така тверда дисперсна система називатиметься "твердим розчином". Тверді розчини є бажаними фізичними системами, оскільки включені в них компоненти, як правило, є негайно біодоступними для організмів, у які їх вводять. Цю перевагу, ймовірно, можна пояснити легкістю, з якою вказані тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини під час контакту з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення принаймні частково може бути пов'язана з тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів із твердого розчину, є меншою, ніж та, яка потрібна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної фази.
Термін "тверда дисперсна система" також включає дисперсії, які є менш гомогенними в усьому об'ємі, ніж тверді розчини. Такі дисперсії не є повністю хімічно й фізично однорідними або містять більш ніж одну фазу. Наприклад, термін "тверда дисперсна система" також стосується системи у твердому стані, яка містить принаймні два компоненти (а) і (Б) і має зони або невеликі області, у яких аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (а), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (Б), або обидва компоненти приблизно рівномірно дисперговані в іншій фазі, яка містить компонент (Б), або компонент (а), або твердий розчин, що містить компоненти (а) і (Б). Указані зони є областями, чітко позначеними певною фізичною характеристикою, невеликі за розміром порівняно з розміром системи в цілому, і рівномірно й випадковим чином розподілені в усьому об'ємі системи.
Переважними є тверді дисперсні системи або частинки, як описано в цьому документі, у яких АКМ-509 перебуває в некристалічній фазі, оскільки вони від природи мають вищу швидкість розчинення, ніж ті, де частина або вся кількість АКМ-509 перебуває в мікрокристалічній або кристалічній формі.
Альтернативно, тверді дисперсні системи можуть бути у формі дисперсії, у якій аморфний або мікрокристалічний АКМ-509, або аморфний або мікрокристалічний співполімер полі(мет)акрилату є відносно рівномірно диспергованим у твердому розчині, який містить АКМ- 509 і співполімер полі(мет)акрилату.
В одному аспекті цього винаходу АКМ-509 присутній у твердих дисперсних системах, як описано в цьому документі, в аморфній формі.
В одному аспекті цього винаходу тверда дисперсна система, як описано в цьому документі, є твердим розчином.
Для приготування твердих дисперсних систем згідно з цим винаходом існують різноманітні методики, включаючи екструзію розплаву (наприклад, гарячу екструзію розплаву), сушіння розпиленням і випарювання розчину, особливо гарячу екструзію розплаву й сушіння розпиленням, причому переважним є сушіння розпиленням.
Частинки згідно з винаходом можна отримувати спочатку приготуванням твердої дисперсної системи компонентів, а потім, необов'язково, подрібненням або розмелюванням вказаної дисперсії.
Спосіб екструзії розплаву включає наступні стадії: а) перемішування АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату; р) необов'язково, змішування добавок із отриманою таким чином сумішшю; с) нагрівання отриманої таким чином суміші до отримання гомогенного розплаву; а) витискання отриманого таким чином розплаву через одне або більше сопел і е) охолодження розплаву, поки він не затвердне.
Терміни "розплав" і "розплавлення" означають не тільки зміну з твердого стану до рідкого стану, але також можуть означати перехід до склоподібного стану або еластичного стану, і в якому для одного компонента суміші існує можливість відносно гомогенного вкраплення в інший. В особливих випадках один компонент розплавиться, а інший (-ї) компонент (-и) розчиниться (-яться) в розплаві, таким чином утворюючи розчин, який після охолодження може сформувати твердий розчин, що має корисні розчинні властивості.
Одним важливим параметром екструзії розплаву є температура, за якої експлуатують бо екструдер для екструзії розплаву. Для способу екструзії розплаву цього винаходу робоча температура переважно варіює в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, більш переважно від 160 "С до 175 "С. Нижня температурна межа визначена точкою, у якій АКМ-509 продовжує розплавлятися під час екструзії при заданому наборі умов екструзії. Екструдат може не забезпечити бажаної біодоступності, якщо АКМ-509 не є повністю розплавленим. Коли в'язкість суміші є занадто високою, спосіб екструзії розплаву буде ускладнено. За більш високих температур компоненти можуть розкладатися до неприйнятного рівня. Фахівець у цій галузі визначить найбільш відповідний температурний діапазон, який слід використовувати.
Важливою є також пропускна здатність, оскільки в разі занадто довгого перебування в контакті з нагрівальним елементом може початися розкладання компонентів.
Слід розуміти, що фахівець у цій галузі, зможе оптимізувати параметри способу екструзії розплаву в межах заданих вище діапазонів. Робочі температури також визначатимуться типом екструдера або типом конфігурації в екструдері, який застосовується. Більшість енергії, необхідної для розплавлення, змішування й розчинення компонентів у екструдері, можна забезпечувати нагрівальними елементами. Однак тертя матеріалу всередині екструдера також може забезпечувати суттєву кількість енергії для суміші і сприяти утворенню гомогенного розплаву компонентів.
Фахівець у цій галузі визначить найбільш відповідний екструдер, такий як, наприклад, одношнековий, двошнековий екструдер або багатошнековий екструдер, для отримання предмету обговорення цього винаходу.
Сушіння розпиленням суміші компонентів у відповідному розчиннику також забезпечує отримання твердої дисперсної системи вказаних компонентів або частинок, які містять тверду дисперсну систему вказаних компонентів або складаються з неї, і може бути корисною альтернативою до способу екструзії розплаву, особливо в тих випадках, де співполімер полі(мет)акрилату не є достатньо стабільним для витримування умов екструзії й де залишковий розчинник можна ефективно видалити з твердої дисперсної системи. Ще одне можливе приготування складається з отримання суміші компонентів у відповідному розчиннику, наливання вказаної суміші на велику поверхню таким чином, щоб отримати тонку плівку, і випарювання з неї розчинника.
Розчинники, придатні для сушіння розпиленням, можуть бути будь-якими органічними
Зо розчинниками, у яких можна змішувати АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату, зокрема
Ецдгадіе | 100-55 або Ецйдгадие Е 100. В одному аспекті цього винаходу точка кипіння розчинника є нижчою, ніж Ту (температура склування) твердої дисперсної системи. Крім того, розчинник повинен мати відносно низьку токсичність і видалятися з дисперсії до рівня, який є прийнятним згідно з нормативами Міжнародного комітету з гармонізації (СН). Видалення розчинника до цього рівня може вимагати стадії після сушіння, такої як, наприклад, сушіння в лотку після способу сушіння розпиленням. Розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол, зокрема метанол; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і метилізобутилкетон; естери, такі як етилацетат і пропілацетат; і різноманітні інші розчинники, такі як ацетонітрил, дихлорметан, толуол і 1,1,1-трихлоретан. Також можна застосовувати розчинники з меншою леткістю, такі як диметилацетамід або диметилсульфоксид. В одному аспекті цього винаходу розчинник, придатний для сушіння розпиленням, є сумішшю розчинників. В одному аспекті цього винаходу розчинник для сушіння розпиленням є сумішшю спирту й ацетону, зокрема сумішшю метанолу й ацетону, більш конкретно -- сумішшю метанолу й ацетону 1: 9 (мас.: мас.). В одному аспекті цього винаходу розчинник для сушіння розпиленням є сумішшю спирту й дихлорметану, зокрема сумішшю метанолу й дихлорметану, більш конкретно -- сумішшю метанолу й дихлорметану 5: 5 (мабс.: мас.) або 6: 4 (мас./мас.), причому перевагу надають 5: 5 (мас.: мабс.).
Частинки, як описано в цьому документі, мають 49 приблизно 1500 мкм, приблизно 1000 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 250 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 25 мкм або приблизно 20 мкм. Частинки, отримані шляхом сушіння розпиленням, мають переважно величину а, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 100 мкм, зокрема величину 422, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 70 мкм, більш конкретно величину а»? приблизно 20 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм або приблизно 70 мкм.
В контексті цього документа термін 459 має своє загальноприйняте значення, яке відоме бо фахівцеві в цій галузі, і може вимірюватися за допомогою відомих у даній галузі методик, таких як, наприклад, польове фракціонування в потоці з осадженням, фотонна кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або диск-дцентрифугування. Згаданий у цьому документі 4й5о може стосуватися об'ємного розподілу частинок. У цьому прикладі фраза "а, який становить 50 мкм" означає, що принаймні 50 95 об'єму частинок має розмір менш ніж 50 мкм. Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Аналогічним чином, розмір частинок йо може стосуватися розподілу частинок за масою. У цьому прикладі фраза "а, який становить 50 мкм" означає, що принаймні 50 95 маси частинок має розмір менш ніж 50 мкм.
Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Як правило, розподіл об'єму й маси дає однакову або приблизно однакову величину середнього розміру частинок.
Розмір частинок може бути важливим фактором, що визначає швидкість виготовлення таблеток, зокрема текучість і, таким чином, технологічність певної форми дозування або композиції у великому масштабі, і якість кінцевого продукту. Наприклад, для капсул розмір частинок може варіювати переважно від приблизно 100 до приблизно 1500 мкм (029); для таблеток розмір частинок є переважно меншим ніж 250 мкм, більш переважно, меншим ніж 100 мкм (459). Занадто малі частинки (« 10-20 мкм) часто зумовлюють прилипання до пуансону для виготовлення таблеток і проблеми з технологічністю.
Частинки або тверді дисперсні системи, як описано в цьому документі, можуть додатково містити одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як, наприклад, пом'якшувачі, ароматизатори, барвники, консерванти тощо. Особливо у випадку приготування шляхом гарячої екструзії розплаву вказані допоміжні речовини не повинні бути чутливими до високої температури, іншими словами, вони не повинні демонструвати будь-яку істотну деструкцію або розкладання за робочої температури екструдера.
Відповідні пом'якшувачі є фармацевтично прийнятними і включають поліспирти з низькою молекулярною масою, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3- бутиленгліколь, стиролгліколь; полієтиленгліколі, такі як діетиленгліколь, триетиленгліколь, тетраєетиленгліколь; інші поліетиленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 1000 г/моль; поліпропіленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 200 г/моль; гліколеві етери, такі як моноіїзопропіловий етер монопропіленгліколю; моноетиловий етер пропіленгліколю; моноетиловий етер діетиленгліколю; пом'якшувачі типу естерів, такі як триєетилцитрат, сорбітлактат, етиллактат, бутиллактат, етилгліколят, алілгліколят; і аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, моноізопропаноламін; триетилентетрамін, 2- аміно-2-метил-1,3- пропандіол тощо. Переважними з них є полієтиленгліколі з низькою молекулярною масою, етиленгліколь, поліпропіленгліколі 3 низькою молекулярною масою й особливо пропіленгліколь.
В одному аспекті цього винаходу частинки або тверді дисперсні системи, як описано в цьому документі, не містять пом'якшувача.
Тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу можна ввести до складу фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість АКМ-509. Хоча в першу чергу передбачаються фармацевтичні композиції для перорального введення, такі як таблетки й капсули, тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу також можна застосувати для отримання фармацевтичних композицій, наприклад, для ректального введення. Такі переважні композиції, які призначені для перорального введення, виконують у формі таблетки. Їх можна отримати за допомогою традиційних методик виготовлення таблеток із традиційних інгредієнтів або допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв) і з традиційними таблетувальними машинами. З метою полегшення проковтування ссавцем такої композиції переважним є надання композиціям, зокрема таблеткам, відповідної форми.
Плівкова оболонка на таблетці може додатково сприяти легкості, з якою її можна проковтнути.
Композиції цього винаходу, зокрема таблетки, можуть включати одну або більше традиційних допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв), таких як розпушувачі, розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні речовини, буферні агенти, ковзні речовини, регулятори сипкості, агенти для загущування, підсолоджувальні агенти, ароматизатори й барвники. Деякі допоміжні речовини можуть слугувати декільком цілям. Переважно композиції цього винаходу включають розпушувач, розріджувач або наповнювач, ковзну речовину й регулятор сипкості.
Відповідними розпушувачами є ті, що мають високий коефіцієнт розширення. Їхніми прикладами є гідрофільні, нерозчинні або погано розчинні у воді полімери з поперечними зв'язками, такі як кросповідон (полівінілпіролідон з поперечними зв'язками) і кроскармелози натрієва сіль (карбоксиметилцелюлоза натрію з поперечними зв'язками). Кількість розпушувача в таблетках згідно з цим винаходом може зручно варіювати від приблизно З до приблизно 15 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно З до 7 95, зокрема становить приблизно 5 95 бо (мас./мас.). Оскільки при використанні у великій кількості розпушувачі за своєю природою зумовлюють отримання форм випуску з пролонгованою дією, корисним є їхнє розведення інертною речовиною, яка називається розріджувачем або наповнювачем.
У ролі розріджувачів або наповнювачів можна використовувати низку матеріалів.
Прикладами є моногідрат лактози, безводна лактоза, сахароза, декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза (АмісеІ!"М), силікатована мікрокристалічна целюлоза), дигідратний або безводний двохосновний фосфат кальцію й інші, відомі в цій галузі, і їхні суміші (наприклад, висушена розпиленням суміш моногідрату лактози (7595) з мікрокристалічною целюлозою (25 90), яка є доступною в продажу як Місгосеїас"м).
Переважною є мікрокристалічна целюлоза й силікатована мікрокристалічна целюлоза. Кількість розріджувача або наповнювача в таблетках може зручно варіювати від приблизно 20 95 до приблизно 70 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно 55 95 до приблизно 60 95 (мас./мас.).
Ковзні речовини й регулятори сипкості можна застосовувати у виробництві певних лікарських форм, і зазвичай вони застосовуватимуться під час виготовлення таблеток.
Прикладами ковзних речовин і регуляторів сипкості є гідрогенізовані рослинні олії, наприклад гідрогенізована бавовняна олія, магнію стеарат, стеаринова кислота, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний оксид кремнію, колоїдний безводний оксид кремнію, тальк, їхні суміші й інші речовини, відомі в цій галузі. Ковзними речовинами, що становлять інтерес, є магнію стеарат і суміші магнію стеарату з колоїдним оксидом кремнію. Переважною ковзною речовиною є магнію стеарат. Переважним регулятором сипкості є колоїдний безводний оксид кремнію.
Регулятори сипкості, як правило, складають від 0,2 до 7,095 загальної маси таблетки, зокрема від 0,5 до 1,5 95, більш конкретно -- від 1 до 1,5 95 (мас./мас.).
Ковзні речовини, як правило, складають від 0,2 до 7,0 95 загальної маси таблетки, зокрема від0,2 до 1 95, більш конкретно -- від 0,5 до 1 95 (мас./мабс.).
До композицій винаходу також можна додавати інші допоміжні речовини, такі як барвники й пігменти. Барвники й пігменти включають діоксид титану й барвники, придатні для харчових продуктів. Барвник є необов'язковим інгредієнтом у композиції винаходу, але за умови застосування барвник може бути присутній у кількості до 3,5 9Уо на основі загальної маси таблетки.
Ароматизатори є необов'язковими в композиції й можуть бути вибрані з синтетичних ароматичних олій і підсилювачів аромату або природних олій, екстрактів із листя рослин, квітів, фруктів тощо і їхніх комбінацій. Вони можуть включати коричну олію, олію грушанки, олію перцевої м'яти, лаврову олію, анісову олію, евкаліптову олію, чебрецеву олію. Також корисними ароматизаторами є ваніль, цитрусова олія, включаючи лимонну, апельсинову, лаймову й грейпфрутову, і фруктові есенції, включаючи яблучну, бананову, грушеву, персикову, полуничну, малинову, вишневу, сливову, ананасову, абрикосову тощо. Кількість ароматизатора може залежати від низки чинників, включаючи бажаний органолептичний ефект. Як правило, ароматизатор буде присутній у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 3 95 (мас./мабс.).
Як відомо в цій галузі, перед виготовленням таблеток суміші для таблеток можна гранулювати сухим способом або гранулювати вологим способом. Сам спосіб виготовлення таблеток є стандартним в інших відношеннях і легко реалізується на практиці шляхом формування таблетки з бажаної гомогенної або гетерогенної суміші інгредієнтів із наданням їй відповідної форми з використанням традиційного преса для виготовлення таблеток.
Таблетки цього винаходу можуть бути додатково покриті плівковою оболонкою, наприклад, для покращення смаку для забезпечення легкості проковтування й вишуканого зовнішнього вигляду. У цій галузі відомо багато відповідних полімерних матеріалів для покриття плівковою оболонкою. Переважним матеріалом для покриття плівковою оболонкою є Ораагу Ії 85Е210036 зелений. У цьому винаході також можна застосовувати інші відповідні полімери для формування плівки, включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), особливо НРМС 2910 5 мпПа:с, і співполімери акрилату й метакрилату. Крім полімеру для формування плівки плівкова оболонка може додатково містити пом'якшувач (наприклад, пропіленгліколь) і, необов'язково, пігмент (наприклад, діоксид титану). Суспензія для покриття плівковою оболонкою може також містити тальк як антиадгезив. У таблетках згідно з винаходом плівкова оболонка в перерахунку на масу переважно складає приблизно З 95 (мас./мас.) або менше від загальної маси таблетки.
Переважними композиціями є такі, у яких маса частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, варіює від 20 до 40 95, зокрема від 30 до 40 95 від загальної маси композиції. 60 Цей винахід додатково стосується способу приготування твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, який включає перемішування АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату й екструзію вказаної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок, як описано в цьому документі, який включає перемішування АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату й екструзію вказаної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "с, розмелювання екструдату й, необов'язково, просівання частинок.
Відповідні екструдери, які можна застосовувати, -- це мініекструдер Нааке, 18 мм екструдер
Ї еівігії» і 27 мм екструдер І еівігіе.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, який включає перемішування АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату у відповідному розчиннику й сушіння розпиленням указаної суміші. В одному аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану й метанолу. В одному аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану й метанолу, у якій масове співвідношення дихлорметану до метанолу становить 4: 6 або 5: 5, переважно 5: 5.
Переважною кристалічною формою АКМ-509 для приготування твердих дисперсних систем або частинок, як описано в цьому документі, є форма В, яка є безводною кристалічною формою (див. далі в цьому документі й у посиланні на М/О2013/184681, який включено в цей документ шляхом посилання).
Іншим предметом винаходу є забезпечення способу приготування фармацевтичної композиції, як описано в цьому документі, зокрема у формі таблетки або капсули, що характеризується змішуванням терапевтично ефективної кількості твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, з фармацевтично прийнятним носієм і пресуванням вказаної суміші в таблетки або наповненням капсул вказаною сумішшю.
Додатково цей винахід стосується твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, для застосування у фармацевтичній композиції для введення, зокрема для перорального введення, у ссавця, зокрема в людини, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно -- рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової
Зо залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Цей винахід також стосується використання твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, для приготування фармацевтичної композиції для введення, зокрема для перорального введення, у ссавця, зокрема в людини, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно -- рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно -- раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику у ссавця, зокрема в людини, який включає введення, зокрема пероральне введення, вказаним ссавцем, зокрема людиною, ефективної протиракової кількості фармацевтичної композиції, як описано в цьому документі.
Цей винахід додатково стосується застосування фармацевтичної композиції, як указано в цьому документі, для виготовлення медичного препарату для лікування захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно -- раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або бо неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Або, альтернативно, винахід стосується фармацевтичної композиції, як указано в цьому документі, для застосування в лікуванні захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно -- раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Винахід також стосується фармацевтичного комплекту, придатного для комерційного продажу, який включає контейнер, фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі, і поєднаний із письмовими матеріалами для вказаного комплекту.
Термін "приблизно" при застосуванні у зв'язку з числовою величиною має своє звичайне значення в контексті числової величини. Там, де потрібно, слово "приблизно" може бути замінене числовою величиною 5 10 95, або хз 5 95, або ж 2 95, або ж 1 95.
Усі документи, процитовані в цьому описі, у повному обсязі включені в нього шляхом посилання.
Наступні приклади призначені для ілюстрації цього винаходу.
Приклад 1. Форми АКМ-509
Для приготування різних (кристалічних) форм АКМ-509 зроблено посилання на
УМО2013/184681, який включено в цей документ шляхом посилання. Різні (кристалічні або аморфні) форми АКМ-509 можна використовувати для приготування твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим винаходом.
Переважною формою АКМ-509 для використання в приготуванні твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим винаходом є форма В АКМ-509, яка є безводним кристалом. Її отримували шляхом суспендування форми А АЕМ-509 (зроблено посилання на
УМО2013/184681, включаючи дані дифракції) у воді, яка відповідає стандартам фармакопеї США (ФСША), і нагрівання суспензії до 55245 "С, з утримуванням за вказаної температури протягом принаймні 24 годин, з наступним охолодженням суспензії до 25245 "С. Отриману суспензію фільтрували, а вологий осад на фільтрі один раз промивали водою ФСОША. Для отримання
Зо форми В АКМ-509 вологий осад на фільтрі вивантажували з фільтра й сушили у вакуумі. Також робиться посилання на приклад 2 нижче.
Розчинність форми А: 0,01 мг/мл у воді.
Розчинність форми В: 0,004 мг/мл у воді.
Приклад 2.
Визначення характеристик форми В АКМ-509
Рентгенодифракційний аналіз (ХКО) порошку
Рентгенодифракційні аналізи порошку (ХКРО) виконували на багатоцільовому дифрактометрі (МРО) РАМаїміса! (Рпйїр5х) ХРепРКО. Прилад оснащений Си рентгенівською трубкою з довгим тонким фокусом (І ЕР).
Сполуку наносили на утримувач проби без дифракційного фону.
Параметри приладу напруга генератора: 45 кВ сила струму генератора: 40 мА геометрія: Брегга -- Брентрано етап: етап обертача
Умови вимірювання режим сканування: постійний діапазон сканування: від З до 507 268 розмір кроку: 0,02"/крок час підрахунку: 30 с/крок час повороту обертача: 1с тип випромінювання: СиКо.
Шлях пучка, що падає Шлях дифрагованого пучка програм. щілина розходження: 15 мм довгий протирозсіювальний щит: ня щілина Соллера: 0,04 рад щілина Соллера: 0,04 рад маска променя: 15 мм фільтр Мі: ня протирозсіювальна щілина: 17 детектор: Х'СеІетаюг клиноподібна перешкода для променя: щ
Картина рентгенодифракційного аналізу порошку форми В АКМ-509 демонструє піки дифракції без присутності гало, які вказують на те, що ця сполука наявна у вигляді кристалічного продукту. Картину ХКО форми В АКМ-509 показано на Фіг. 1.
Інфрачервона спектрометрія (мікропорушене повне внутрішнє відбиття інфрачервоного спектра (мікро-АТВ-ІНА))
Проби аналізували з використанням відповідного аксесуару для мікро-АТВ. прилад: спектрометр для інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ЕТІВ) ТПепто Мехиз 670 кількість сканувань: 32 роздільна здатність: 1 см" діапазон довжини хвилі: від 4000 до 400 см" детектор: датчики для спектроскопії з перетворенням Фур'є (ОТ05) з лінзами
КВг розділювач пучка: Се на КВг аксесуар для мікро-АТА: Наїгтіск 5рій Реа з кристалом 5і
Спектр форми В АКМ-509 показано на Фіг. 2.
Диференційна сканувальна калориметрія (05)
Сполуку переносили в стандартну алюмінієву кювету ТА-Іп5зігитепі для проби. Кювету для проби закривали відповідною кришкою і реєстрували криву О5С на прилад 01000 компанії ТА-
Іпзігитепіх для Ю5С з температурною модуляцією (МТО5С), оснащений охолоджувальним блоком КС5, з використанням наступних параметрів: початкова температура: 2576 швидкість нагрівання: 10 "С/хв кінцева температура: 25076
Крива О5С форми В АКМ-509 демонструє плавлення препарату за температури 194,9 70 з теплотою плавлення 73 Дж/г. Див. Фіг. 3.
Приклад 3.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: Ецагадикв І 100-551:2
АВІЧ-509 333,33 мг
Евчагадіке І 100-55 666,67 мг
Метанол 1900,00 мг
Ацетон а 17 100,00 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості вказані для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту)
Ацетон і метанол переносили у відповідний контейнер і додавали Ейдгаднке | 100-55 і форму В АКМ-509. Після перемішування інгредієнтів з використанням відповідного міксера суміш сушили розпиленням з використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад міні- сушки Виспі, за наступних параметрів: швидкість сушіння в діапазоні від 6,4 до 6,7
Зо грама/хвилина, температура на виході в діапазоні від 49"С до 50"С і температура конденсатора в діапазоні від -18 "С до -22 "С. Висушений розпиленням продукт (БОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 25 76.
Приклад 3.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
Емцагадікю І 100-551:2
Висушений розпиленням порошок з прикладу 3.1 (БОР) 180,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 472,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Висушений розпиленням порошок з прикладу 3.1 (БОР) 360,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 944,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
ЗОР, частину (3555/4724) силікатованої мікрокристалічної целюлози, частину (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію й частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі просівали й перемішували до отримання гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування. Залишок силікатованої мікрокристалічної целюлози (1169/4724), колоїдного безводного оксиду кремнію (3/13) і кроскармелози натрієвої солі (1/2) просівали, додавали до сухого гранулята й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового преса для виготовлення таблеток.
Приклад 4.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: Ецагадие І 100-551:2 за допомогою гарячої екструзії розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 333,33 мг
Емцагадікю І 100-55 666,67 мг (кількості вказані для 1 г продукту НМЕ)
Ецйагадів | 100-55 і форму В АКМ-509 змішували у відповідному резервуарі з використанням відповідного блендера. Гарячу екструзію розплаву здійснювали в екструдері
Нааке, режим промивки, максимальна температура 190 "С, швидкість витискання 30 об./хв.
Екструдат гарячого розплаву збирали й розмелювали у відповідному подрібнювачі. Розмелений екструдат гарячого розплаву просівали з використанням відповідного сита (250 мкм).
Приклад 4.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
Емцагадікю І. 100-55 1: 2 (НМЕ)
Порошок від НМЕ з прикладу 4.1 180,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 472,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль і колоїдний безводний оксид кремнію просівали і з використанням відповідного блендера перемішували з екструдатом гарячого розплаву до отримання гомогенної суміші. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового преса для виготовлення таблеток.
Приклад 5.
Дослідження біодоступності
Тестова система
Вид: собаки породи бігль (Маггпаї! реадіє)
Постачальник: компанія Маггпаї! Рагтв, Італіян/США
Стать і вік: самці (п-12), приблизно 1--7 років
Маси тіла: 8-13 кг на початку експериментальної фази
Раціон харчування й постачання води: постійний доступ до води
Введення дози: голодування протягом приблизно 21 години перед введенням дози до х 2 годин після введення дози. Після цього собаки мали вільний доступ до їжі до кінця дня.
Досліджувана сполука й композиції
Композиція 1: таблетка 60 мг, яка містить АКЕМ-509 і Єпагадіке І. 100-55 у співвідношенні 1/2
ОР.
Композиція 2: таблетка 60 мг, яка містить АКЕМ-509 і Єпагадіке І. 100-55 у співвідношенні 1/2
НМЕ.
Композиція 3: безводний розчин на основі ліпідів, залитий у м'які желатинові капсули, кожна з яких містить 30 мг АКЕМ-509
Узяття проб крові й приготування плазми
Проби крові (2 мл на етилендіамінтетраоцтовій кислоті (ЕОТА)) брали з яремної вени. Не пізніше ніж через 1 годину після взяття проб зразки крові центрифугували й не пізніше ніж через 2 години від початку центрифугування плазму поміщали на зберігання в морозильну камеру.
Введення дози дози (мг/собака)| (шт.) собак введення через зонд) 1 п-4
Бсьо ШИНИ ол НОРИ НОРИ ВИР (введення через зонд) 1 п-4 тенет ешшенні | Ф 1 г в (введення через зонд) 2 п-4
Біоаналіз
Усі проби в рамках дослідження аналізували з використанням способу рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ-МС/МС), що відповідає вимогам. Проби піддавали вибірковому селективному очищенню проб з наступною високоефективною рідинною хроматографією з тандемною мас-спектрометрію (ВЕРХ-МС/МС).
Розділення за допомогою ВЕРХ виконували з використанням асиметричної зворотнофазової рідинної хроматографії. Наступний аналіз МС/МС виконували з використанням потрійної квадрупольної мас-спектрометрії в режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ), оптимізованому для сполуки. Проби кількісно оцінювали щодо калібрувальних кривих, підготовлених, щоб покрити діапазон концентрацій досліджуваних проб. Криві готували в тій самій матриці, що й досліджувані проби. Для кожної аналітичної партії разом із досліджуваними пробами й калібрувальною кривою аналізували проби незалежного контролю якості, підготовлені в тій самій матриці, що і проби. Усі аналітичні партії приймали на основі калібрувальної кривої й критеріїв приймання контролю якості (2С) відповідно до поточних керівних вказівок Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів
США (ЕБА).
Аналіз даних
Проводили фармакокінетичний аналіз окремих профілів залежності "концентрація-час". у плазмі з використанням затвердженого програмного забезпечення РІоепіх. Для всіх даних застосовували аналіз без урахування камерної моделі з використанням лінійно-логарифмічного методу трапецій.
Результати
Нижче представлені середні величини Стах, Гтах, ЛОС і Ре для АКМ-509 у самців собак породи бігль після одноразового перорального введення З композицій.
Коо) (Еге (співвідношення АЮСявд| 121956... | | б596 |. 1) Тідн, у більшості тварин становила 168 год.; 2 п-2
Композиція 1: Ецагадіке І. 100-55 у співвідношенні 1/2 (БОР)
Композиція 2: Ецагадіке І 100-55 у співвідношенні 1/2 (НМЕ)
Композиція 3: м'яка желатинова капсула -- препарат порівняння
Приклад 6. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: Ецагадне І 100-551: 2 (БОР)
АВІЧ-509 333,33 мг
Емцагадікю І 100-55 666,67 мг
Метанола 9500,00 мг
Дихлорметана 9500,00 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості вказані для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту)
Дихлорметан і метанол переносили до відповідного контейнера й починали помішування. В умовах постійного перемішування до суміші розчинників додавали форму В АКМ-509 і перемішували до розчинення. До розчину додавали Ецдгадие | 100-55 і перемішували протягом ночі. Отримували прозорий розчин. Розчин фільтрували через вбудований фільтр приладу формування зображення гамма-променями (ОКІЮБ). Розчин сушили розпиленням з використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад Міго А/5 РБОЗ із соплом під високим тиском із наступними параметрами: швидкість подання потоку 75 кг/год., температура на виході 40 "С і температура конденсації -8 70.
Висушений розпиленням продукт (ЗОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 50 "С.
Аналізи стабільності, виконані на висушеному розпиленням порошку
Виконували вказані нижче аналізи на стабільність порошку з прикладу 6, запакованому в пакети з поліпропілену низької щільності й алюмінієвої фольги (ГОРЕ/АЇиМ). 1. Аналіз зовнішнього вигляду
Виконували візуальний огляд порошку, який зберігали за різних умов зберігання, як указано в таблиці нижче.
Результати наведені нижче в таблиці а. 2. Вміст води
Вміст води визначали за допомогою кулонометричного визначення Карла Фішера з випарюванням відповідно до ФОША / ЄФф.
Порошок зберігали, як указано нижче в таблиці а.
Приблизно 50,00 мг (ж 5,00 мг) проби точно відважували у флакон, і флакон надійно обтискали.
Результати наведені нижче в таблиці а.
Застосовували перераховані нижче обладнання, реагенти, розчини й параметри.
Обладнання
Кулонометр: кулонометр за методом Карла Фішера 831 КЕ Сошотеїйег Мейгойт
Сушильна піч: сушильна піч для обробки 774 проб Затріє Омеп Ргосеззог Меїйгойт
Генераторний електрод: електрод із дафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: подвійний Рі-дротяний електрод Меїгопт 6.0341.100
Реагенти й розчини
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АС Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Соцотаї Со (РіиКа 34840)
Водний стандарт: Нуагапа! УМагег їапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри сушильної печі
Газ-носій: М2
Швидкість потоку: задане значення 60 мл/хв; мінімальне значення, яке виводиться, 20 мл/хв
Температура сушильної печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстракц.: 60 с
Корекція зсуву: автоматична
Умови початку
Пауза: 60 с
Початковий зсув: максимум 12 мкг/хв
Часові умови ОК: 10 с
Умови зупинки
Відносн. зсув: 5 мкг/хв
За умови відповідності вимогам щодо придатності системи можна застосовувати альтернативні параметри кулонометра. 3. Аналіз картини рентгенівської дифракції (рХКО) для виявлення кристалічного АКМ-509
Фізичну стабільність порошку, який зберігали за різних умов зберігання, додатково досліджували з використанням рентгенодифракційного аналізу порошку. Картину ХКО порошку порівнювали з картиною ХКО відповідного порошку, яку вимірювали в нульовій часовій точці (аморфний продукт).
Порошок переносили на утримувач проби без дифракційного фону. Здійснювали рентгенівське вимірювання проби.
Результати наведені нижче в таблиці а. бо Застосовували наступне обладнання й параметри.
Обладнання
Багатофункціональний дифрактометр Рапапаїуїса! Х'Регії РКО МРО РУУЗО50/60
Рентгенівська трубка Си ІЕЕ РУУЗ373/10
Детектор: Х'СеїІегацг
Столик для проби: обертач
Утримувач проби: без дифракційного фону
Налаштування приладу
Час повороту обертача: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського променя
Шлях пучка, що падає
Програмована щілина розходження: випромінювана довжина 15 мм щілина Соллера: 0,04 рад
Маска променя: 15 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Клиноподібна перешкода для променя їж
Шлях дифрагованого пучка
Програмована протирозсіювальна щілина: 1" щілина Соллера: 0,04 рад
Фільтр: Мі
Параметри приладу
Геометрія: Брегга -- Брентрано
Випромінювання: СиКа
Розмір кроку: 0,027
Діапазон сканування: від 3" 29 до 507 26
Підрахунок часу на крок: 60 с
Таблиця а
Умови й результати аналізу для порошку, який зберігали в пакетах
ГОРЕ/АЇїн: зовнішній вигляд, вміст води й результати щодо кристалічності вигляд а води (95) енеонннни тав | нн
Умови зберігання . є, зберігання (місяці) | огляд 20202 (чннню шане | зв ІНН продукт зоствжтаюеюіттттн 50 |Пюнее | т імен продукт а Умови проходження перевірки: порошок від білого до світло-жовтого кольору, від тонкої до гранулярної дисперсності
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін зовнішнього вигляду, пов'язаних зі стабільністю.
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін вмісту води, пов'язаних зі стабільністю.
Під час зберігання лікарського препарату за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін кристалічності, пов'язаних зі стабільністю. 4. Аналіз хроматографічної чистоти АКМ-509
Концентрацію АКМ-509 і продуктів розкладання в порошку, який зберігали за різних умов зберігання, визначали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням.
Порошки зберігали, як указано в таблиці 6 нижче. 180,00 мг порошку точно зважували в мірну колбу на 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу, механічно струшували всю суміш протягом 30 хвилин і розводили водою до об'єму, коли приблизно досягався рівень 1 см під відміткою.
Усю суміш енергійно струшували вручну. Температурі розчину проби дозволяли вирівнятися до температури навколишнього середовища й розводили до об'єму водою. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин проби фільтрували через хімічно стійкий фільтр 0,2 мкм. Перші З мл фільтрату утилізували в контейнер із відходами (не повертали в мірну колбу).
Розчин проби є стабільним протягом 4 діб, якщо зберігається в холодильнику в захищеному від світла місці (закритій камері).
Результати наведені нижче в таблиці б.
Застосовували наступні розчини, обладнання й параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНаАс-0,1 95 трифтороцтова кислота (ТЕА)/ ацетонітрил (90/10, об./об.).
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ідентифікації, аналіз і хроматографічна чистота під час проведення УВЕРХ
Колонка: Асдийу ВЕН С18 з технологією гібридних частинок з етиленовими містками (ВЕН), 150 мм завдовжки х внутрішній діаметр 2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 45 С
Температура автоматичного апарату для обробки проб: 5 "С
Швидкість потоку: 0,40 мл/хв
Виявлення: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм введення: З мкл
Час відбору проб: 35 хвилин
Час аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт програмували, як показано в таблиці нижче.
Програма лінійного градієнта 0 | 700 1 0 36 | 700 | 0 40 | мо | 0
Таблиця 5
Умови й результати аналізу для порошку, який зберігали в пакетах ГОРЕ/АЇїин: аналіз і результати щодо продуктів розкладання
Тривалість Продукти повного розкладання (кількість усіх
Умови зберігання АВМ-509 продуктів розкладання 2 0,05 95 (загальні зберігання (місяці) кількості обчислюють на неокруглених результатах) 00000000 | Початюв. | 7023 | -::677777/ 0111сСс1С у озослезвАнНІ| 67717706 | 7777777717171717171717171110ме1111111111111
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку за різних умов
Зо зберігання не спостерігалося суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю. 5. Активність води
Активність води визначали аналізатором активності води (ам) Момавіпа.
Результати наведені нижче в таблиці с.
Таблиця с
Умови й результати аналізу для порошку: результати щодо активності води о Умовизберігання | Тривалістьзберіання(місяці | 711 ни ПО ЕЕ СОЯ ПО ЕП
Аналізи стабільності, виконані на таблетках з покриттям, отриманих з висушеного розпиленням порошку
Нижченаведені таблетки отримували з порошку з прикладу 6, аналогічного до прикладу 3.2.
Висушений розпиленням порошок (ЗОР) 180 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 7 мг
Кроскармелози натрієва сіль 17,5 мг
Мікрокристалічна целюлоза 355,5 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 2,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 17,5 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 116,9 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Таблетки покривали зеленим ОРАЮОКУ ІІ 85210036.
Таблетки АКМ-509 (60 мг) 600,18 г
Орайдгу І! 85Е210036,зелений 22,53 г
Очищена вода? 89,97 г а Видаляється в процесі обробки на партію з 857 таблеток
Очищену воду переносили у відповідний контейнер. Додавали порошок для нанесення покриття й змішували відповідним міксером. На ядра таблеток наносили покриття з суспензії для нанесення покриття з використанням відповідної машини для нанесення покриття.
Виконували аналізи стабільності вищевказаних таблеток, що зберігалися в пляшках із поліетилену високої щільності (ПВЩ) з осушувачем (силікагелем). 1. Аналіз зовнішнього вигляду
Візуальний огляд виконували для таблеток, які зберігали за різних умов зберігання, як указано нижче в таблиці 1.
Результати наведені нижче в таблиці 1. 2. Вміст води
Вміст води визначали за допомогою кулонометричного визначення Карла Фішера з випарюванням відповідно до ФСША/ ЄФ.
Таблетки зберігали, як указано нижче в таблиці 1.
Таблетки розмелювали з використанням подрібнювача Кеїбхсп Міхег Мій. Негайно після розмелювання приблизно 50,00 мг (їх 5,00 мг) проби точно відважували у флакон, і флакон надійно обтискали.
Зо Результати наведені нижче в таблиці 1.
Застосовували перераховані нижче обладнання, реагенти, розчини й параметри.
Обладнання
Кулонометр: кулонометр за методом Карла Фішера 831 КЕ Сошотеїйег Мейгойт
Сушильна піч: сушильна піч для обробки 774 проб Затріє Омеп Ргосеззог Меїйгойт
Генераторний електрод: електрод із діафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: подвійний Рі-дротяний електрод Меїгопт 6.0341.100
Реагенти й розчини
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АС Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Соцотаї Со (РіиКа 34840)
Водний стандарт: Нуагапа! УМагег сіапаага 1.00 (РіиКа 34828)
Параметри сушильної печі
Газ-носій: М2
Швидкість потоку: задане значення 60 мл/хв; мінімальне значення, яке виводиться, 20 мл/хв
Температура сушильної печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстракц.: 60 с
Корекція зсуву: автоматична
Умови початку
Пауза: 60 с
Початковий зсув: максимум 12 мкг/хв
Часові умови ОК: 10 с
Умови зупинки
Відносн. зсув: 5 мкг/хв
За умови відповідності вимогам щодо придатності системи можна застосовувати альтернативні параметри кулонометра.
Таблиця 1
Умови й результати аналізу для таблеток, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо зовнішнього вигляду й вмісту води вигляда до о Умовизберіання | Тривалістьзберігання (місяці) |Візуальнийогляд!йд -:/ 11111111 Початков.д/// |Пройшов//// | 34 11111116 (Пройшов 77 24 1111 еБ'ЄвВО6ВН | 777777777717171717176111117111111л0 |Пройшов/// | 25 11111113 11111111 (Пройшов 36 11111116 |Пройішов7//// 77 28 11111113 (Пройшов 35 11111116 (Пройшов 34 11111113 11111111 (Пройшов 30
ЕЕ ай НИЗ ШЕ-ЛІ гармонізації (ІСН) до світла а Умови проходження перевірки: довгаста таблетка зеленуватого забарвлення
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Під час зберігання лікарського препарату за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін зовнішнього вигляду, пов'язаних зі стабільністю. 3. Аналіз картини рентгенівської дифракції (рХКО) для виявлення кристалічного АКМ-509
Фізичну стабільність різних таблеток, які зберігали за різних умов зберігання, додатково досліджували з використанням рентгенодифракційного аналізу порошку. Картину ХКО таблеток порівнювали з картиною ХКО відповідних таблеток, яку вимірювали в нульовій часовій точці (аморфний продукт).
Одну таблетку обережно розмелювали до тонкого порошку з використанням ступки й товкача. Порошок завантажували на 16-мм утримувач проби з використанням методики зворотного завантаження. Здійснювали рентгенівське вимірювання проби.
Результати наведені нижче в таблиці 2.
Застосовували наступне обладнання й параметри.
Обладнання
Багатофункціональний дифрактометр Рійрз5 Х'Регп РКО МРО РУУЗО50/60
Рентгенівська трубка Си ІЕЕ РУУЗ373/10
Детектор: Х'СеїІегацог
Зо Столик для проби: обертач
Утримувач проби: діаметр заглиблення 16 мм, глибина заглиблення 2,5 мм.
Налаштування приладу
Час повороту обертача: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського променя
Шлях пучка, що падає
Програмована щілина розходження: випромінювана довжина 10 мм щілина Соллера: 0,04 рад
Маска променя: 10 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Клиноподібна перешкода для променя їж
Шлях дифрагованого пучка
Програмована протирозсіювальна щілина: 1" щілина Соллера: 0,04 рад
Фільтр: Мі
Параметри приладу
Геометрія: Брегга -- Брентрано
Випромінювання: СиКа
Розмір кроку: 0,027
Діапазон сканування: від 3" 29 до 507 26
Підрахунок часу на крок: 100 с
Таблиця 2
Умови й результати аналізу для таблеток, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо кристалічності
Тривалість
Умови зберігання зберігання (місяці) 11111111 |Початков. |Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті 11111111 171111.6 | Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті /// 25"СВО96ВН 17/77/1677 |Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті 11111113 |Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті 11111111 1711116 |Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті 11111113 |Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті 111111111171171711116 | Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті 11111111117117111113 | Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті
Вимоги Міжнародної конференції з гармонізації Аморфна лікарська речовина в лікарському препараті (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м-, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Під час зберігання лікарського препарату за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю. 4. Аналіз хроматографічної чистоти АКМ-509
Концентрацію АКМ-509 і продуктів розкладання в таблетках, які зберігали за різних умов зберігання, визначали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням.
Таблетки зберігали, як указано нижче в таблиці 3.
П'ять таблеток точно зважували. Визначали середню масу таблетки. Таблетки розмелювали до тонкого порошку. Кількість гомогенізованого порошку, що є еквівалентною середній масі таблетки, точно відважували в мірну колбу на 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра
Зо додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу, механічно струшували всю суміш протягом 30 хвилин і розводили водою до об'єму, коли приблизно досягався рівень 1 см під відміткою. Усю суміш енергійно струшували вручну. Температурі розчину проби дозволяли вирівнятися до температури навколишнього середовища й розводили до об'єму водою. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин проби фільтрували через хімічно стійкий фільтр 0,2 мкм. Перші З мл фільтрату утилізували в контейнер із відходами (не повертали в мірну колбу).
Розчин проби є стабільним протягом 4 діб, якщо зберігається в холодильнику в захищеному від світла місці (закритій камері).
Результати наведені нижче в таблиці 3.
Застосовували наступні розчини, обладнання й параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А мМ МНаААс (водний розчин ацетату амонію) ж- 0,1 96 трифтороцтова кислота (ТЕА) / ацетонітрил (90/10, об./об.). 10 Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ідентифікації, аналіз і хроматографічна чистота під час проведення УВЕРХ
Колонка: Асдийу ВЕН С18 з технологією гібридних частинок з етиленовими містками (ВЕН), 150 мм завдовжки х внутрішній діаметр 2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 4570
Температура автоматичного апарату для обробки проб: 5 "С
Швидкість потоку: 0,40 мл/хв
Виявлення: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм введення: З мкл
Час відбору проб: 35 хвилин
Час аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт програмували, як показано в таблиці нижче.
Програма лінійного градієнта 011 700 | 0 36 | 700 | 0 | 700 | 0
Таблиця З
Умови й результати аналізу для таблеток, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): аналіз і результати щодо продуктів розкладання
Продукти повного розкладання
Тривалість (кількість усіх продуктів
Умови зберігання зберігання АВМ-509 | розкладання 2 0,05 95 (загальні (місяці) кількості обчислюють на неокруглених результатах) 11111111 Початков.ї | 991 | : ГГ 011 пн В ТЕТ ДИ По Як ПО 71 еБ'свозювВН 777 1777171176 1111 лою Її 77777777 01 13111994 | 77771710 11111116 111994 | щБ -: 007 УП 7 40'сльявВнН 7 17777171711 | 982 | щЩщ-ХмБоГ/// 006... 13111994 | 77771710 11111161 994 | щ-Бл.. 007....:К/ 18111998 | 77711102 СС
КЕнттенс ім НН ПЕРУН ПНО УЧНЯ з гармонізації (ІСН) до світла 98,5 0,11
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м-",
загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Під час зберігання лікарського препарату за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю. 5. Розчинення
Аналіз розчинення виконували з використанням приладу з лопатями (тип 2 за ФОША, європейською фармакопеєю (ЄФ), японською фармакопеєю (ЯФ)) за 75 об./хв у 900 мл 0,5 95 (мас./об6.) броміду цетилтриметиламонію (СТАВ) у 0,05 М фосфатно-натрієвого буферу, рН 4,5.
Проби брали за допомогою голок для взяття проб Оібзіекяте з жорстким корпусом, і зразки фільтрували за допомогою мембранних фільтрів УмМпайпапУбрацапФ 0,45 мкм з КС (відновленої целюлози) діаметром 30 мм.
Визначення кількості присутнього в розчинених пробах АКМ-509 грунтувалося на способі ізократної зворотнофазової ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ- детектуванням.
Аналіз виконували для таблеток, які зберігали за різних умов зберігання, як указано нижче в таблиці 4.
Застосовували перераховані нижче обладнання, реагенти, розчини й параметри.
Обладнання
Прилад для розчинення: прилад з лопатями (тип 2 за ФОША, ЄФ, ЯФ).
Прилад для УВЕРХ: Умаїег5 Асдийу Н-класу з УФ-детектором.
Система отримання даних: Умаїег5 Етроуег.
Аналітична рівновага: чутливість до 0,01 г.
Аналітична рівновага: чутливість до 0,01 мг. рН-метр: чутливість до 0,01 рН-одиниць.
Термометр: чутливість до 0,1 76.
Реагенти й розчини
Реагенти
Бромід цетримонію, бромід цетилтриметиламонію (СТАВ), бромід гексадецилтриметиламонію: Рго Апаїувзі5, чистота 99,0 95.
Одноосновний моногідрат фосфату натрію (МанН»РО: НгО): категорія за Американським
Зо хімічним товариством (АС5).
Ацетат амонію: категорія для ВЕРХ, чистота 99 95.
Ацетонітрил: категорія для ВЕРХ.
Рухома фаза
Рухома фаза А: 10 мм ацетат амонію.
Рухома фаза В: ацетонітрил.
Процедура
Параметри розчинення
Прилад: прилад з лопатями (тип 2 за ФСОША, ЄФ, ЯФ).
Посудини: 1 л зі скла.
Швидкість обертання: 75 об./хв.
Середовище розчинення: 0,5 95 (мас./06.) СТАВ у 0,05 М фосфатному буфері рН 4,5.
Об'єм середовища: 900 мл.
Дегазація середовища: не потрібна.
Заміна середовища: не потрібна.
Температура: 37,050,5 76.
Грузило: грузило не застосовувати.
Введення проби: перемістити 1 таблетку в кожну посудину для розчинення.
Проведення аналізу: параметри УВЕРХ
Умови
Колонка: Асдийу ОНРІ СФВЕН С18 з технологією поверхнево зарядженого гібриду (С5Н)
С18, розмір частинок 1,7 мкм, внутрішній діаметр 50 х 2,1 мм.
Температура колонки: 45:55 70.
Температура проби: кімнатна.
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.
Виявлення: УФ за 242 нм.
Об'єм введення: 2 мкл.
Режим вимивання: ізократний.
Рухома фаза: 50/50 (об.: об.), 10 мМ ацетат амонію: ацетонітрил.
Дегазувати з використанням відповідних засобів. бо Час проведення (орієнтовний): 1,5 хвилини.
Час утримування (орієнтовний): приблизно 0,7 хвилини для АКМ-509.
Розчинник для промивання: метанол.
Розчинник для очищення: 75/25 (0об.: об.), вода/метанол.
Частота відбору проб: 20 точок/с із нормальною константою фільтра.
Таблиця 4
Умови й результати аналізу для таблеток, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо розчинення
Середній показник розчинення (95) (мін.--макс.)
Умови Тривалість зберігання | зберігання | 5 хв 10 хв 15 хв 20 хв 30 хв 45 хв 60 хв (місяці) ве веж ост вся вбля вес во ве, 52-54) | (75-76 86-88 92-95 96-99 98-101 98-102 53-58) | (77-78 86-88 93-98 95-98 96-100 96-101 55-59) | (78-79 87-90 91-96 95-99 97-102 97-102 де 1 вв ост вою вола вгю вія віл. 53-56) | (76-78 84-86 89-92 93-95 94-97 94-97
Ай 2 вов пот вою врое есте вет, бо до ВН 50-55) | (73-78 83-88 88-94 93-99 94-100 94-100 75 95 ВН 53-55) | (75-78 86-88 91-94 95-99 97-101 98-101 717 владно сна яв но ке оо ву 55-57) | (78-79 88-90 94-95) | (98-100) | (100-102) | (100-103 ве 1 вен всю всі вол всю вс 50-54) | (73-75 84-86 89-91 94-97 95-99 96-99 75 95 ВН 55-62) | (76-78 86-89 90-94) | (934-100) | (935-100 96-100 13 воза тю вою вра вет вот ве 50-52) | (72-74 83-86 89-92 94-97 96-100 96-100 шт 1 ве ост вою вра встл вбтя вот. 50-53) | (74-75 82-86 88-92 93-97 94-99 95-100 54-55) | (75-80 86-88 91-95) | (95-100) | (977-101 98-103 ши би тю воза вола вс вет вет 49-51 72-14 83-85 88-93 93-98 94-100 94-101
Вимоги 55 77 87 92 96 98 98
Міжнародної (54-56) | (76-78) | (86-88) | (90-94) | (94-99) | (96-101) | (936-101) конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-'год./м-, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Під час зберігання лікарського препарату за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю. 6. Активність води
Активність води визначали аналізатором активності води (ам) Момавіпа.
Результати наведені нижче в таблиці 5.
Таблиця 5
Умови й результати аналізу для таблеток: результати щодо активності води
Тривалість зберігання (місяці) нн 11111000 фПочатюв.//////7777777777777771111111111ї11111111111110Б1ТСсСсС 7. Мікробіологічна чистота
Мікробіологічну чистоту таблеток аналізували згідно з ФОША «615» і «62» і Єф 2.6.12 і 2.6.13.
Результати наведені нижче в таблиці 6.
Таблиця 6
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо мікробіологічної чистоти с. Загальна кількість
Загальна кількість комбінації цвілевих і
Параметр аеробних . ції ц бкі Патогени: Е. Соїї мікроорганізмів (КУО/г) | /ЗрІЖДджОвиХ Гриоків (КУОо/г)
Умови Тривалість ФСША «61» / ЄФ 2.6.12 | ФСША «61» / ЄФ 2.6.12 | ФСША «625/ ЄФ зберігання | зберігання (місяці) 2.6.13 1111110 о Початюв.// | «50 77 | 7 «50 272юК | Відсутнійв'ї г
Під час зберігання лікарського препарату за різних умов зберігання не спостерігалося суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю.
Фахівець володіє знаннями для визначення умов, що є рівноцінними до описаних вище розчинів, реагентів, параметрів і обладнання. Фахівець володіє знаннями для визначення належних розчинів для порівняння, способів обчислення, аналізів відповідності.

Claims (29)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Тверда дисперсія, яка включає Мо М хх Ж о ЕзС М М М-- в) Н (АВІМ-509) і співполімер полі(мет)акрилату.
2. Тверда дисперсія за п. 1, причому дисперсія складається з АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату.
З. Тверда дисперсія за п. 1 або 2, в якій вагове співвідношення АКМ-509:співполімер полі(мет)акрилату в твердій дисперсії знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:5.
4. Тверда дисперсія за п. З, в якій вагове співвідношення АКМ-509:співполімер полі(мет)акрилату в твердій дисперсії складає 1:2.
5. Тверда дисперсія за п. З, в якій вагове співвідношення АКМ-509:співполімер полі(мет)акрилату в твердій дисперсії складає 1:1.
6. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій АКМ-509 присутній в аморфній формі.
7. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, причому дисперсія являє собою Зо твердий розчин.
8. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій співполімер полі(мет)акрилату являє собою полі(метакрилову кислоту-етилакрилат) 1:1.
9. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, яку можна отримати за допомогою розпилювального сушіння.
10. Тверда дисперсія за будь-яким одним з пп. 1-8, яку можна отримати за допомогою екструзії гарячого розплаву.
11. Частинка, яка складається з твердої дисперсії, визначеної, як вказано в будь-якому одному з попередніх пунктів.
12. Частинка, яка включає тверду дисперсію, визначену, як вказано в будь-якому одному з пп. 1-
10.
13. Фармацевтичний склад, який включає фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсію за будь-яким одним з пп. 1-10.
14. Фармацевтичний склад, який включає фармацевтично прийнятний носій і частинку за п. 11 або 12.
15. Склад за п. 13 або 14, де склад містить 60 мг АБМ-509.
16. Склад за п. 13 або 14, де склад містить 120 мг АЕМ-509.
17. Склад за п. 13 або 14, де склад містить 240 мг АЕМ-509.
18. Склад за будь-яким з пп. 13-17, де маса твердої дисперсії складає від 20 до 40 95 від загальної маси складу.
19. Склад за будь-яким з пп. 1-18, причому склад являє собою таблетку.
20. Склад за п. 19, який прийнятний для перорального введення.
21. Спосіб отримання твердої дисперсії за п. 9, який включає стадії змішування АКМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату в прийнятному розчиннику і розпилювального сушіння вказаної суміші.
22. Спосіб за п. 21, в якому прийнятний розчинник являє собою суміш дихлорметану і метанолу.
23. Спосіб за п. 22, в якому вагове співвідношення дихлорметану і метанолу в суміші складає
5:5.
24. Застосування фармацевтичного складу за будь-яким одним з пп. 13-20 для отримання лікарського засобу для лікування раку передміхурової залози.
25. Застосування за п. 24, в якому лікарський засіб призначений для перорального введення.
26. Комбінація фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 13-20 і другого протиракового агента.
27. Комбінація за п. 26, де другий протираковий агент являє собою інгібітор біосинтезу андрогенів.
28. Комбінація за п. 26, де другим протираковим агентом є ацетат абіратерону.
29. Комбінація за будь-яким 3 пп. 26-28, яка додатково містить преднізон. 1 ХВ порошку. Дифракційні картини форми Б А БОХ-50о Інтенсивність Пт ікіпькістьімпульсів) | Й ,
зах. 7 і : ій Н : : і і : і : п і : В - шо : ! і : і І не ! : 1 ї : і я І НН : Н зво : ян НЕ : З і г й ' : , ши ишншшше змі : СИНЯ Я тоне Но ! : : Не НЕШЕНе НеУННиНННя КЕ. Н : В : Кай ря р БІТ ше і : І Н ох мя пн нн я Й Н нн а
7 Б. ІЗ ГУ що вн 15 ш 1 о хо хі - СЕ У Зх М з За о» 33 3 че ЗЕ вк 2-тета (3
Фіг. і
UAA201707016A 2014-12-05 2015-12-03 Протиракові композиції UA121123C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196591 2014-12-05
PCT/US2015/063667 WO2016090101A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121123C2 true UA121123C2 (uk) 2020-04-10

Family

ID=52006905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707016A UA121123C2 (uk) 2014-12-05 2015-12-03 Протиракові композиції

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20170360707A1 (uk)
EP (2) EP3226842B1 (uk)
JP (1) JP6767368B2 (uk)
KR (1) KR102348325B1 (uk)
CN (2) CN106999430A (uk)
AR (1) AR102924A1 (uk)
AU (1) AU2015358493B2 (uk)
CA (1) CA2969661C (uk)
CL (1) CL2017001372A1 (uk)
CO (1) CO2017005573A2 (uk)
CR (1) CR20170217A (uk)
CY (1) CY1123856T1 (uk)
DK (1) DK3226842T3 (uk)
EA (1) EA035988B1 (uk)
ES (1) ES2839128T3 (uk)
HR (1) HRP20201902T1 (uk)
HU (1) HUE051888T2 (uk)
IL (1) IL252324B (uk)
LT (1) LT3226842T (uk)
MA (2) MA41108B1 (uk)
MD (1) MD3226842T2 (uk)
MX (1) MX2017007201A (uk)
NI (1) NI201700069A (uk)
PL (1) PL3226842T3 (uk)
PT (1) PT3226842T (uk)
RS (1) RS61466B1 (uk)
SG (1) SG11201704264UA (uk)
SI (1) SI3226842T1 (uk)
TW (1) TWI683662B (uk)
UA (1) UA121123C2 (uk)
WO (1) WO2016090101A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY180834A (en) 2012-09-26 2020-12-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
MD3226843T2 (ro) 2014-12-05 2021-10-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Compoziții anticancer
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
ES2967689T3 (es) 2018-04-06 2024-05-03 Capsugel Belgium Nv Proceso de secado por aspersión para partículas de baja relación de aspecto que comprenden poli[(metacrilato de metilo)-co-(ácido metacrílico)]
WO2020144650A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of prostate cancer
WO2020157704A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
EP3917519A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
CA3160121A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL365330A1 (en) 2001-04-02 2004-12-27 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
JPWO2003077827A1 (ja) * 2002-03-19 2005-07-14 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製造方法
WO2005055987A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-23 Council Of Scientific & Industrial Research TASTE MASKED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BITTER DRUG AND pH SENSITIVE POLYMER
EP3412290B1 (en) * 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
SI3124481T1 (en) * 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
WO2012174436A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
DK3533792T3 (da) 2012-06-07 2021-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af en androgenreceptormodulator
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
SI3725778T1 (sl) * 2012-09-11 2022-02-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Formulacije enzalutamida
JOP20200097A1 (ar) * 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
MY192032A (en) * 2013-01-22 2022-07-24 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition with improved bioavailability
WO2014167428A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
CN105636594A (zh) * 2013-08-12 2016-06-01 托凯药业股份有限公司 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物
EA037895B1 (ru) * 2014-02-05 2021-06-02 Лек Фармасьютикалз Д.Д. Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201704264UA (en) 2017-06-29
CL2017001372A1 (es) 2018-01-05
LT3226842T (lt) 2021-03-25
JP2017536401A (ja) 2017-12-07
MX2017007201A (es) 2018-01-30
EP3842034A1 (en) 2021-06-30
TWI683662B (zh) 2020-02-01
CA2969661C (en) 2023-04-25
US20170360707A1 (en) 2017-12-21
CO2017005573A2 (es) 2017-09-29
US20220151931A1 (en) 2022-05-19
AR102924A1 (es) 2017-04-05
RS61466B1 (sr) 2021-03-31
CN106999430A (zh) 2017-08-01
AU2015358493B2 (en) 2021-05-06
TW201632187A (zh) 2016-09-16
DK3226842T3 (da) 2021-01-25
MA41108A (fr) 2016-06-09
MA55404A (fr) 2022-02-02
WO2016090101A1 (en) 2016-06-09
EP3226842A1 (en) 2017-10-11
NI201700069A (es) 2017-10-31
ES2839128T3 (es) 2021-07-05
PT3226842T (pt) 2020-12-23
MD3226842T2 (ro) 2021-03-31
IL252324A0 (en) 2017-07-31
KR102348325B1 (ko) 2022-01-06
CR20170217A (es) 2017-08-30
IL252324B (en) 2021-10-31
HRP20201902T1 (hr) 2021-07-23
MA41108B1 (fr) 2021-03-31
PL3226842T3 (pl) 2021-07-12
EA201791252A1 (ru) 2017-10-31
SI3226842T1 (sl) 2021-04-30
CY1123856T1 (el) 2022-05-27
CN115837010A (zh) 2023-03-24
HUE051888T2 (hu) 2021-03-29
BR112017011787A2 (pt) 2017-12-26
EP3226842B1 (en) 2020-11-25
CA2969661A1 (en) 2016-06-09
KR20170086657A (ko) 2017-07-26
EA035988B1 (ru) 2020-09-09
AU2015358493A1 (en) 2017-06-08
JP6767368B2 (ja) 2020-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121123C2 (uk) Протиракові композиції
CN106999431B (zh) 抗癌组合物
US20170360713A1 (en) Anticancer compositions
JP2019517497A (ja) 抗癌性組成物
EA043321B1 (ru) Противораковая композиция
BR112017011787B1 (pt) Dispersão sólida, seu processo de preparação, partícula, formulação farmacêutica, uso da dita formulação e combinação
EA040494B1 (ru) Противораковые композиции