UA119273C2 - ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОБРОМІДІВ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ ЯК СПОЛУК, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ - Google Patents
ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОБРОМІДІВ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ ЯК СПОЛУК, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- UA119273C2 UA119273C2 UAA201705436A UA201705436A UA119273C2 UA 119273 C2 UA119273 C2 UA 119273C2 UA A201705436 A UAA201705436 A UA A201705436A UA 201705436 A UA201705436 A UA 201705436A UA 119273 C2 UA119273 C2 UA 119273C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tetrahydro
- ethyl
- azepin
- thiazol
- amine
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- -1 azepin-3-yl Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMIEHFULCHDLD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-ethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 VJMIEHFULCHDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBZMCGPFHZRHJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WPBZMCGPFHZRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування гідробромідів (3-етил-4-арил-3H-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну формули: EMBED ISISServer , де Ar=4-СH3С6H4, 4-PhС6H4, 4-EtOC6H4, 3,4-СН2ОСН2-C6H3, 4-BrС6Н4, 4-NO2C6H4, як сполук, що проявляють анальгетичну активність.
Description
-М
М
/ Ї
Аг я
М
/ що НВ де АІ-4-СНзСевНаяе, 4-РИСеНая, 4-ЕІЮСеНая, 3,4-СНгОСНег-СвНз, 4-ВгСвНае, 4-МО2СеНа, як сполук, що проявляють анальгетичну активність.
Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до синтезу гідробромідів (З-етил-4-арил-ЗН-тіазол-2-іліден)-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|азепін-3- іл/уфеніл|Ігміну формули: хх од
Аг А їй М в НВ де Аг-4-СНзСеНая, 4-РиСеНае, А-ЕЮС На, 3,4-СНгОСНо-СеНз, 4-ВгСеНа, 4-МО»СевНа, що мають аналгезуючу активність.
В останні роки пильну увагу до себе привертає проблема лікування болю, що обумовлено помітним зростанням хворих, особливо працездатного піку. Біль супроводжує багато захворювань внутрішніх органів і є однією з головних ознак запалення. З одного боку, біль розглядається як найважливіший захисно-пристосувальний механізм, з іншого - це причина страждань, часом тривалих і нестерпних, для мільярдів жителів нашої планети. Так, більше 70 95 населення розвинених країн скаржиться на гострі і хронічні головні болі, близько 20 95 дорослого населення і до 60-80 95 осіб похилого віку обмежені в активному способі життя через біль, який супроводжують деформуючий остеоартроз. Незважаючи на великий арсенал фармакологічних засобів, у 30-70 95) хворих не вдається повністю купірувати післяопераційні болі (1, 2). При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. ІЗ). Арсенал сучасних анальгетиків досить широкий, однак призначення багатьох з них може супроводжуватися розвитком різних, в тому числі важких, небажаних побічних реакцій, що знижує якість життя пацієнтів і в більшості випадків обмежує їх застосування |4|.
Аналогом заявлених сполук за фармакологічною дією є препарат кеторолак. Відомо, що у пацієнтів з гострою травмою кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн ї- парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини.
Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і меперидину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший лопоксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань 15-91.
Зо Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він переважає інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому (10-12.
Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії такі, як нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, кровотечі, перфорація виразки, діарея, запор, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагіт, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. (111)
В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з аналгезуючою активністю.
Поставлена задача вирішується шляхом одержання гідробромідів (3-етил-4-арил-ЗН-тіазол- 2-іліден)-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-І(1,2,4)гриазоло|4,3-а|азепін-3-іл)/феніл|аміну формули: хх од
Аг А їй М - НВг де Аг-4-СНзСеНая, 4-РиСеНае, А-ЕЮС На, 3,4-СНгОСНо-СеНз, 4-ВгСеНа, 4-МО»СевНа, що мають аналгезуючі властивості.
Заявлені сполуки одержують відповідно до наступної схеми: (в) (в) їн ру І щу с
НАМ
М 2 1 о 3 -М -М М
М
І Х ЩО
ЕШНС5
М в З М ---- в
Нм Н Н 6 4
ИЙ мсвені
А-М 7 а-ї
Нв М
Г І Їх /7 Ї
Аг дя
М
/ що з а-ї де 7,8 Аг- а) 4-СНзСеНае, Б) 4-РиСеНа, с) 4-ЕОС»Ная, а) 3,4-СНгОСН»-СеНз, є) 4-ВгСвеНая, ї) 4-
МО»2СеНая.
Одержані цільові продукти 8а-ї- білі (ва-е) та жовті (81) кристалічні речовини, розчинні у оцтовій кислоті метанол, етанол, пропанол-2; мало розчинні в воді.
Будова та чистота одержаних сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу та "Н
ЯМР-спектроскопії. Винахід ілюструється прикладами. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепін 2 одержано алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом (131.
Приклад 1
Синтез 4-амінобензойної кислоти М'-(4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-азепіно-2-іл)гідразиду (3) Суміш 0,11 моль 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну (1) та 0,1 моль гідразиду 4-амінобензойної кислоти в 250 мл етанолу кип'ятили 1 годину. Після охолодження відфільтровували осад, що утворився, сушили. Вихід 18,5 г (75 95). Т.топл.-196-197 "С (з етанолу). Знайдено, 90: М-22,5
СізНівМ«О. Розраховано, 95: М-22,8. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 1,50 1,61 (м, 6Н, СНЄСНоСН 5), 2,43 (м, 2Н, СН»), 3,20 (м, 211, СН»), 5,43 (с, 2Н, МН», 6,50 та 7,59 (д-д, 4Н, СеНа), 6,76 (уш.с, 1Н, МН), 9,22 (уш.с, 1Н, МН).
Приклад 2
Синтез 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-І(1,2,4|гриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніламіну (4) Кип'ятили розчин 12,3 г (0,05 моль) сполуки (3) в 50 мл крижаної оцтової кислоти 30 хвилин, після охолодження реакційну суміш виливали в 200 мл води з льодом. Відфільтровували осад, що утворився, сушили. Вихід - 9,46 г (83 У). Т.топл.-216-18 "С (з 2-пропанолу). Знайдено, 90: М-24,8
СізНівєМа. Розраховано, 95 М-24,6. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 1,64-1,82 (м, 6Н, СНСНоСН »), 2,91 (т, 2Н, СН»), 3,95 (т, 2Н, СНе), 5,42 (с, 2Н, МН»), 6,68 та 7,17 (д-д, 4Н, СеНа)
Приклад З
Синтез гідроброміду (|З-етил-4-(пара-толіл)-ЗН-тіазол-2-іліден|-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|азепін-З-ілуфеніл|аміну (ва). До розчину 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9- тетрагідро-5Н-І(1,2,4)триазолої|4,3-а|азепін-3-ілуфеніламіну (4) в 80 мл сухого діоксану при
Зо перемішуванні додавали 957 мг (0,011 моля) етилізотіоціанату (5). Реакційну суміш кип'ятили протягом 30 хвилин. До одержаного розчину /1-етил-3-І(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|азепін-З-ілуфеніл|гіосечовини (6) без виділення з реакційної суміші додавали розчин 2,13 г (0,01 моля) 4-метилфенацилброміду (7 а) в 30 мл діоксану та кип'ятили ще З години. Розчинник випаровували при пониженому тиску, залишок кристалізували із етанолу. Вихід 3,47 г (68 96). Т.топл -257-258 "С. Знайдено, 90: М-13,5, Вг 15,4. СгзНовВІіМ55.
Розраховано, бо: М-13,7, ВІі-15,7. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 1,14 (т, 311, СНЗз), 1,78-1,88 (м, бН,
СН.СНеСН г), 2,39 (с, ЗН, СН»), 3,14 (м, 2Н, СН»), 3,88 (кв, 2Н, СнНае), 4,22 (м, 2Н, СН»), 6,42 (с, 1Н,
СН), 7,33 та 7,40 (д-д, АН, СеНа), 7,37 та 7,67 (д-д, АН, СеНа).
Приклад 4
Гідробромід ІЗ-етил-4-(пара-дифеніл)-5Н-тіазол-2-іліден|-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніл|іамін (85) одержували аналогічно до прикладу 3, 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніламіну (4) та 2,75 г (0,01 моля) 4-фенілфенацилброміду (75). Вихід - 4,07 г (71 95). Т.топл.-187-188 "С (з пропанолу- 2). Знайдено, 90: М 12,5, Ві 14,3. СзоНзоВиМ55. Розраховано, 90: М 12,2, Ві 14,0. Спектр І ІМР (ДМСО-аб): 1,19 (т, ЗН, СН), 1,79-1,89 (м, 611, СН2СНоСН 5), 3,15 (м, 2Н, СН»), 3,95 (кв, 2Н, СН), 4,23 (м, 2Н, СН»), 6,53 (с, 1Н, СН), 7,38-7,86 (м, 1З3Н, ароматичні протони).
Приклад 5
Гідробромід ІЗ-етил-4-(пара-етоксіфеніл)-5Н-тіазол-2-ілі-ден|-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфенілі| амін (8с) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніламіну (4) та 2,43 г (0,01 моля) 4-етоксифенацилброміду (7с). Вихід - 3,51 г (65 95) Т.топл.-190-192 "С (з пропанолу- 2). Знайдено, 90: М-12,8, Ві 14,7. СовНзоВІМ5О5. Розраховано, 90: М-13,0, Ві-14,8. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 1,14 (т, ЗН, СН), 1,36 (т, ЗН, СН), 1,78-1,89 (м, 6Н, СН2СНеСН»), 3,14 (м, 2Н, СнНае), 3,89 (кв, 2Н СН»), 4,10 (кв, 2Н, СН»), 4,22 (м, 2Н, СН»), 6,42 (с, 1ТН, СН), 7,07 та 7,43 (д-д, 4Н,
СеНа) 7,39 та 7,68 (д-д, АН, СеНа).
Приклад 6
Гідробромід |З-етил-4-(бензо|1,З|діоксол-5-іл)-ЗН-тіазол-2-іліден|-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4)триазолої|4,3-а|азепін-3-ілуфеніл|аміну (84) був одержаний аналогічно прикладу З із 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тстрагідро-БН-І(1,2,4|гриазоло|4,3-а|азепін-3-іл)уфеніламіну (4) та 2,43 г (0,01 моля) 1-бензо|1,3З|діоксол-5-іл-2-брометанону (74). Вихід - 3,30 г (61 95). Т. топл.- 219- 221 "С (з пропанолу-2). Знайдено, 95: М-13,1, Ві-14,6. С2БНовВІ/ М5О25. Розраховано, 905: М-13,0, Вг
Зо 14,8. Спектр ПМР (ДМСО-46): 1,15 (т, ЗН, СН), 1,78-1,88 (м, 6Н, СНСНоСН»), 3,15 (м, 2Н, СН»), 3,89 (кв, 2Н, СН»), 4,22 (м, 2Н, СН»), 6,13 (с, 2Н, ОСНО), 6,41 (с, 1ТН, СН), 6,97-7,1 1 (м, ЗН,
СеНЗ), 7,37 та 7,67 (д-д, АН, СеНа).
Приклад 7
Гідробромід ІЗ-етил-4-(пара-бромфеніл)-ЗН-тіазол-2-ілі-дені-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5 Н-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)азепіп-3-ілуфеніл|іаміну (вс) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніламіну (4) та 2,78 г (0,01 моля) 4-бромфенацилброміду (7с). Вихід - 4,86 г (78 95) Т. топл.-202-203 "С (з етанолу).
Знайдено, 90: М-12,4, ВІі-27,5. СгаНог5ВІі2М55. Розраховано, 90: М-12,2, ВІ-27,8. Спектр ПМР (ДМСО-а6): 1,14 (т, ЗН, СН), 1,79-1,89 (м, 6Н СН»СНеСН 5), 3,16 (м, 2Н, СН»), 3,90 (кв, 2Н, СНаг), 4,24 (м, 2Н, СНУ»), 6,51 (с, 1Н, С Н), 7,37 та 7,68 (д-д, 4Н, СеНае), 7,49 та 7,75 (д-д, 4Н, СеНа).
Приклад 8
Гідробромід ІЗ-етил-4-(пара-нітрофепіл)-ЗН-тіазол-2-ілідені-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніл|аміну (8) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|азепін-3-ілуфеніламіну (4) та 2,44 г (0,01 моля) 4-нітрофенацилброміу (7 її). Вихід - 4,28 г (7595). Т. топл.- 256-257 С (з диметилформаміду). Знайдено, 90: М 15,3, Вг 14,5. СгаНг25ВІМєО25. Розраховано, 9о: М-15,5, ВіІ- 14,8. Спектр ПМР (ДМСО-а6): 1,16 (т, ЗН, СН), 1,77-1,88 (м, 6Н, СНАСНоСН»), 3,12 (м, 2Н, СН»), 3,90 (кв, 2Н, СН»), 4,21 (м, 2Н, СНе), 6,63 (с, 1Н, СН), 7,31 та 7,66 (д-д, АН, СеНе), 7,84 та 8,37 (д- д, АН, СеНа).
Приклад 9
Вивчення аналгетичної активності заявлених сполук здійснювали за тестом "Оцтові корчі", який проводили іп мімо на білих мишах масою 20-25 гр. Цей тест спрямований на дослідження гострого вісцерального і соматичного глибокого болю (14). Специфічну больову реакцію "корчі" методом хімічного подразнення очеревини (специфічна больова реакція, що супроводжується характерними рухами тварин і включає скорочення черевних м'язів, що чергуються з їх розслабленням, витягуванням задніх кінцівок і прогинання спини (Асеїіс асіа-іпдисед Уліїтіпа їе5і, "УМгйпіпд" їеб5і, Ардотіпаї! сопвігісйоп їе5і), викликали внутрішньоочеревинним введенням 0,6 95 оцтової кислоти (0,1 мл / 10 г маси тіла) (15). Критерієм ефективності при скринінгу слугувало зниження больової реакції не менше ніж на 50 95 (16). Досліджувані тестовані зразки 60 вводили у вигляді водної суспензії з додаванням твіну-80 за 40 хвилин до введення 0,695 оцтової кислоти у дозі 25 мг/кг. Як препарат порівняння використовували кеторолак у дозі 25 мг/кг виробництва "Здоров'я", Україна.
Під час експерименту тварини знаходилися у віварії при 18-24 С, вологості 50-60 95, природному світловому режимі "день-ніч", у пластикових клітках, па збалансованому харчовому раціоні відповідно до діючих норм. Дослідження проведені з дотриманням правил "Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та наукових цілей" (Страсбург, 1986 р.) (171.
Отримані експериментальні дані виражали через середнє та мінімальне і максимальне значення варіаційного ряду. Статистичний аналіз отриманих даних проводили із застосуванням непараметричного методу Крускала-Уоліса та критерію Вілкоксона Мана-Уїтні. Відмінності між контрольною та дослідними групами вважали статистично значущими при р«е0,05, при рівні значущості 0,05«хр«0,1 вважали, що відмінності прямують до достовірних. Експериментальні дані обробляли за допомогою статистичної програми "Зіаїівіїса, м. 6,0" та "Ехсеї, 2007" (18, 191.
Результати дослідження наведені у Таблиці 1.
В результаті проведеного дослідження було встановлено, що статистично достовірно найвищу аналгезуючу активність виявили сполуки 86 ї 8а-58,61 до та 60,25 9о відповідно, у той час як у препарату порівняння кеторолаку - 54,51 95. Сполуки ва, 8с та 8 ї виявили помірну активність в межах 35,25-42,21 95. Сполука ве майже не проявила знеболювальної дії (13,93 95).
Таким чином, в експерименті на моделі "оцтові корчі" для більшості гідробромідів (3-етил-4- феніл-5Н-тіазол-2-іліден)-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-БН-|1,2,4|триазолої|4,3-а|азепін-3-ілуфеніл|аміну в дозі 25 мг/кг характерні виражені аналгезуючі властивості.
Таблиця 1
Аналгезуюча активність гідробромідів (3-етил-4-арил-ЗН-тіазол-2-іліден)-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-
БН-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|азепін-3-іл)фенілі|аміну в тесті "Оцтові корчі" ва 17111 25,0. 17111111 овавит 11111114 77717786. 250 1рюЮюЮюЮрюрюрюрслейові 17771111 6025 СС 11718471 25,0. 17777171 оба 5В61С1С 71111 8е7777771 1711 25,0. 17771111 42055664? 1393 1
Контроль. | 7777-1111 4888/ 17111111
Примітка: відмінності статистично значущі (р « 0,05): и - з групою контролю, "7" - з групою препарату порівняння кеторолак
Предметом винаходу є гідроброміди (3-етил-4-арил-ЗН-тіазол-2-іліден)-(4-(6,7,8,9- тетрагідро-5Н-І1,2,4)гтриазоло|4,3-а|азепін-3-іл)уфенілі|аміну, що проявляють виражену аналгезуючу активність.
Заявлені сполуки одержують з використанням доступних хімічних реактивів за простим технологічним способом, який може бути здійснений в умовах хіміко-фармацевтичного підприємства на стандартному обладнанні.
Заявлені сполуки представляють інтерес для подальших доклінічних та клінічних досліджень з метою створення на їх основі нових ефективних протизапальних засобів.
Джерела інформації: 1. Усенко Л. В. Современнье аспектьї рационального обезболивания в общеврачебной практике /Л.В. Усенко, 3.9. Звартау, М.Л. Макарьянц //Провизор. - 2000. - Мо 7 - С. 36-37. 2. Викторов А.П. НПВЛС и фармакотерапия хронической боли: проблемьї зффективности и безопасности /Раціональна фармакотерапія. - 2010. Мо 4(17). - С. 5-12. 3. Машковский М.Д. Лекарственньсе средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 151-187. 4. Щекина Е.Г. Механизмь! действия и перспективьіь применения современньїх НПВС //Провизор. - 2007. - Мо 11. - С. 38-41. 5 Воуєг К. Момеї! Топтиїайноп ої Кеїогоїас іотеШатіпе ог іпігапаза! адтіпівіганоп: Ргссіїпісаї ваїеїу емаІнайоп /К. Воуеєг, Р. Меропаїй, Т.А. 2овїїв /ЛІпі. у. Тохісої. - 2010. - Мо 29 (5). - Р. 467-478.
б. СаІтеї 9. АпаІдезіс епесі ої іпіга-апісціаг Кейогоїас іп Кпее апйгозсору: сотрагізоп ої тогрпіпе апа рирімасаіїпе /). СаІтеї, С. Евівеме, 5. Воада еї аї. /Жпее Зига 5ропв Тгаийтаїйої
Апіпгозс. - 2004. - Мо 12. - Р. 552-555. 7. Іппе5 (3.0. Кеїюгоїас мегзи5 асеатіпорнеп-содеїпе іп Ше стегдапсу дерайтепі ої асше раїп /(3.1І). Іппе5, Р. Сто5Кеїту, у). Могпідюоп еї аї. //)У. Етегу Мса. - 1998. - Мо 16. - Р. 549-556. 8. Маціа С. Мітезиїйде: 25 уеаг5 Іаіег /С. Макіа, 5. Сіагсіа, А. Мийіпао еї аї. //Міпегма Мед. - 2010. - Мо 101 (4). - Р. 285-293. 9. Месбниіго 0.А., Ззапаег5 К., Непагіск5 5.0. Сотрагізоп ої КефогоїЇас апа оріоїа апаї!девісв5 іп розіорегаїїме АСІ. гесопвігисіп ошраїепі раїп сопігої! /АпйпНгозсору. - 1993. - Мо 9. - Р. 653-661. 10. Беловол А.П. Нестероиднье противовоспалительньюе препарать!: фокус на кеторолак /А.П. Беловол, И.И. Князькова //Мистецтво лікування. 2012. - Мо 1. - С. 15-19. 11. Зайченко А.В. Клиничекая фармакология кеторолака. Что нового? /Л.В. Зайченко, З.В.
Супрун, Л.Ф. Пиминов //Аптека. - 2016. - Мо 11 (1032). - С. 1-5. 12. Кваша В.П., Легенький О.Г. Кеторолак, диклофенак и кетопрофен одинаково безопаснь! при лечении боли после обширньїх хирургических вмешательств //Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2013. - Мо 4 (7). - С. 35-43. 13. Граник В.Г. Ацетали лактамов. МІЇ. Исследованиє алкилирования М-метиллактамов и лактимньїх зфиров диметилсульфатом /В.Г. Граник, А.М. Жидкова, Н.С. Курятов и др. //ХГС. - 1973. - Мо 11. - С. 1532-1535. 14. Бондаренко Д.А. Іп мімо модели для изучения анальгетической активности //Д.А.
Бондаренко, И.А. Дьяченко, Д.И. Скобцов, А.Н. Мурашев /Биомедицина. - 2011. - Мо 2. С. 84-94. 15. Ми Си. Те гоївє ої ТАРМ'І іп айегепі зибіурез ої догзаї гоої дапаїйоп пешгопз іп гаї спгопіс іпшаттаїйогу посісерійп іпдисейд Бу сотрієїє Егеипа"5 адіимапі Ли Ми, Евеї Мапа, Нао шо, Гепд-Ми
Ши еї а. //МоїІесшаг Раїп. - 2008. 4:61. дої: 10.1186/1 744-8069-4-61. 16. Самма Магепдег А. АМОа 9810 КЕ)-3-(4--Вшуїрпепуї)-М-(2,3-діпуагореп2о9|51(1,41 аіохіп-6- у)асгуїатіде|, а Моме! Мапійоій Несерюг 1 (ТАРМІ1) Апіадопівії м/йй АпііпурегаІдевіс Ргорепіе5 /Магепаег В. Саума, Наті Татіг, Мизпйепд Ои еї аї. //Тне іоштпаї ої рнагтасоіоду апа ехрегітепіаї!
Іегарешісв. - 2005. - Мої. 313. - Мо 1. - Р. 474-484. 17. Надлежащая производственная практика лекарственньїх средств //Лод ред. П.А.
Ляпунова и др. - К.: МОРИОН, 1999. - С. 508-545. 18. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методьі в медико-биологических исследованиях с использованием Ехсеї. К.: Моріон, 2001. - 320 с. 19. Халафян А.А. 5ТАТІ5ТІСА 6. Статистический анализ данньх. 3-е изд. Учебник. МІ: ОПО "Бином-Пресс", 2007. - 512 с.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Застосування гідробромідів (З-етил-4-арил-ЗН-тіазол-2-іліден)-(4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н- П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а|азепін-3-іл/уфеніл|аміну формули: -М М і Ї Аг (ль М /в НВ де АІ-4-СНзСеНаяа, 4-РиСеНая, 4-ЕЮСеНая, 3,4-СНгОСНег-СвНз, 4-ВгСвНае, 4-МО2гСенНая, як сполук, що проявляють анальгетичну активність.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201705436A UA119273C2 (uk) | 2017-06-02 | 2017-06-02 | ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОБРОМІДІВ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ ЯК СПОЛУК, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201705436A UA119273C2 (uk) | 2017-06-02 | 2017-06-02 | ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОБРОМІДІВ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ ЯК СПОЛУК, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119273C2 true UA119273C2 (uk) | 2019-05-27 |
Family
ID=66641582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201705436A UA119273C2 (uk) | 2017-06-02 | 2017-06-02 | ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОБРОМІДІВ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ ЯК СПОЛУК, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA119273C2 (uk) |
-
2017
- 2017-06-02 UA UAA201705436A patent/UA119273C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230365491A1 (en) | Method for inhibiting or disrupting biofilm formation, or reducing biofilm | |
| DE69627852T2 (de) | Verbindungen, die an einer neuen stelle auf rezeptor-stimulierten kalziumkanälen wirksam sind, verwendbar zur behandlung von neurologischen krankheiten | |
| AU2015270130A1 (en) | Preparation and use of crystalline beta-D-nicotinamide riboside | |
| CA2979163A1 (en) | 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
| US5310756A (en) | Aryloxyphenylpropylamines and their calcium overload blocking compositions and methods of use | |
| KR20110069860A (ko) | 트라마돌 및 ＮＳＡＩＤｓ의 공결정 | |
| DE102007012165A1 (de) | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes | |
| JP2016526038A (ja) | ポリアミンを含む組成物及び方法 | |
| JP5399564B2 (ja) | トラマドールとコキシブとの共結晶 | |
| CN110785082A (zh) | 包含三芳基聚胺的组合物和方法 | |
| KR102235994B1 (ko) | 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도 | |
| UA119273C2 (uk) | ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОБРОМІДІВ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ ЯК СПОЛУК, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ | |
| RU2341521C1 (ru) | Производное бензопентатиепина, обладающее противосудорожной и противотревожной активностью | |
| UA121484U (uk) | ГІДРОБРОМІДИ (3-ЕТИЛ-4-АРИЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-[4-(6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]АЗЕПІН-3-ІЛ)ФЕНІЛ]АМІНУ, ЩО МАЮТЬ АНАЛЬГЕЗУЮЧІ ВЛАСТИВОСТІ | |
| FR2633619A1 (fr) | Nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| DE60216776T2 (de) | Neue piperidin-2,6-dion bisulfatsalze und deren verwendung für die behandlung stressbezogener gemütserkrankungen | |
| EP4211114A1 (en) | Small molecule inhibitors of enpp1 | |
| CA2405025A1 (en) | (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression | |
| RU2006122472A (ru) | Амлодипина гентизат и способ его получения | |
| EP3867223A1 (en) | Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof | |
| WO2023168240A1 (en) | Small molecule inhibitors of enpp1 | |
| FR2463124A1 (fr) | Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetiques et derives, et leur utilisation comme anti-inflammatoires, analgesiques, et inhibant l'agglomeration des plaquettes sanguines | |
| UA119003C2 (uk) | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ | |
| BG67301B1 (bg) | Адамантаново производно с противовирусна и антипаркинсонова активност | |
| UA121780U (uk) | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2а,8а-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[cd]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |