UA114482C2 - Фармацевтична композиція окисленого авідину, яка підходить для інгаляції - Google Patents
Фармацевтична композиція окисленого авідину, яка підходить для інгаляції Download PDFInfo
- Publication number
- UA114482C2 UA114482C2 UAA201402021A UAA201402021A UA114482C2 UA 114482 C2 UA114482 C2 UA 114482C2 UA A201402021 A UAA201402021 A UA A201402021A UA A201402021 A UAA201402021 A UA A201402021A UA 114482 C2 UA114482 C2 UA 114482C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- biotinylated
- inhalation
- avidin
- oxidized avidin
- lung
- Prior art date
Links
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 title claims abstract description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 53
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 5
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 1IL-2 Proteins 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 3
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001290610 Abildgaardia Species 0.000 claims 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 claims 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- 241000022563 Rema Species 0.000 claims 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 4
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 108010031132 Alcohol Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000005751 Alcohol Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 102000005602 Aldo-Keto Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010084469 Aldo-Keto Reductases Proteins 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 241000922349 Apoma Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 1
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100020598 Homo sapiens LAPTM4A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 102100034728 Lysosomal-associated transmembrane protein 4A Human genes 0.000 description 1
- 101150090280 MOS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N N-arachidonoyl vanillylamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101100401568 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MIC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009105 Short Chain Dehydrogenase-Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010048287 Short Chain Dehydrogenase-Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025337 Vulvar squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000001849 endotracheal instillation Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010027126 short chain trans-2-enoyl-CoA reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008190 vulva squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
- A61K47/665—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells the pre-targeting system, clearing therapy or rescue therapy involving biotin-(strept) avidin systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід належить до застосування окисленого авідину як агента для кондиціонування легенів шляхом інгаляції.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного складу окисленого авідину або комплексу "біотинильований терапевтичний засіб/окислений авідин" для застосування для інгаляції. Також даний винахід відноситься до біотинильованого терапевтичного засобу для націленого застосування на попередньо підготовлених легенях у ссавців, уражених неоперабельними та/або дифузними захворюваннями.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Вдихання розпилених терапевтичних засобів є поширеним способом доставки лікарського засобу для лікування легеневих захворювань, таких як астма або легеневі інфекції, або інших респіраторних захворювань. Проте, такий спосіб введення зазвичай вимагає повторення лікувальних процедур по декілька разів на день, що не завжди відповідає стану здоров'я пацієнта, який залежить від захворювання, яким страждає пацієнт, або від ступеня тяжкості такого захворювання. Також часті інгаляції терапевтичних засобів є причиною сильного стресу, що скорочує тривалість життя. Безперервна небулайзерна терапія Вр2-агоністів є такою альтернативною терапією, яка підходить для пацієнтів, що страждають від важкої астми (Вааре
О.а., еї аії, Апп. АПегду Азтта Іттипо)!., 1998, 80, 499). Проте, навіть у цьому випадку терапія займає багато часу та приносить ряд незручностей в життя пацієнта.
В даний час серйозні легеневі захворювання, такі як рак легенів або муковісцидоз, лікують в основному за допомогою системної терапії, яка, на жаль, пов'язана зі значними побічними ефектами.
Анатомія та фізіологія легень добре пристосовані для обробки екзогенними речовинами шляхом їхнього розпилення з метою захисту органу. Також встановлено, що у випадку добровільного лікування шляхом інгаляції терапевтичних засобів, останні швидко виводяться, тим самим надаючи негативний вплив та обмежуючи перевагу інгаляційної терапії.
Крім того, добре відомо, що в легенях також є наявними ферменти, націлені на детоксикацію органів у результаті впливу агресивних зовнішніх умов. Деякі із зазначених ферментів, які мають важливе значення у функціонуванні легенів, належать до суперсімейства білків (тобто, АКА (аідоКеїогедисіазе - альдокеторедуктаз)). АКА та коротколанцюгові дегідрогенази/редуктази (тобто, 5ОН5) є основними ферментами, які каталізують
Зо окислювально-відновні реакції за участю карбоніла ксенобіотиків. Серед представників суперсімейства 50ОА карбонілредуктази (тобто, СВА5) демонструють широку субстратну специфічність для карбонілвмісних ксенобіотиків (Маївипада Т., єї аї, Огиа Меїарб.
Рпаптасокіпеї., 2006, 21, 1, 1).
Спроби місцевої доставки хіміотерапевтичних лікарських засобів за допомогою аерозолю недавно описувалися в доклінічних моделях раку легенів, що показують знижену токсичність порівняно з системним введенням (Риїі2еїе, 5.У., єї аї, У. Рнапт. РНаптасої., 2006, 58, 3, 327).
Нещодавно повідомлялося про склад для інгаляції у вигляді сухого порошку темозоломіду.
Для даного складу потрібне зменшення розміру частинок для вивільнення 51 95 введеної дози (УУашво? М., єї аІ., Рнагт. Вев., 2011, 28, 762), а також наявності біосумісних та фосфоліпідів, що біорозкладаються, як поверхнево-активних речовин, для стабілізації водної суспензії темозоломіду (Уацінозг М., еї а!., Єик. У. Ріапт. сі, 2010, 39, 402). фазу І клінічних випробувань за участю цисплатину проводили для дослідження безпеки та фармакокінетики цисплатину у вигляді аерозольної ліпідної лікарської форми націленої дії для інгаляції з уповільненим вивільненням (51 ІТ) у пацієнтів з карциномою легень. Проте, в даному дослідженні (М/йдеп В.Р.Н., єї аї., СіІїп. Сапсег Вев., 2007, 13, 2414) спостерігався ряд побічних ефектів (тобто, нудота, блювота, задишка, апатія та хрипота).
Лікування собак розпиленням 5-фторурацилу показало, що лікарський засіб може досягати дуже високих концентрацій переважно в трахеї, в меншій мірі в бронхах і стравоході і зниженій концентрації (тобто, на рівні однієї п'ятидесятої від спостережуваної в трахеї) у лімфатичних
БО вузлах на рівні бронхів (Таїзитига Т., єї а!., Ве. у). Сапсег, 1993, 68, 1146).
Проте, дифузія таких невеликих молекул аерозольних лікарських засобів в крові залишається актуальним питанням разом з потребою в повторних введеннях через нетривалий період напіввиведення зазначених молекул з легень.
Аерозоль для доставки генів являє собою інший спосіб націленої терапії легеневих захворювань, який давно використовується. Після клонування гена муковісцидозу спостерігався значний інтерес до неінвазивної доставки генів безпосередньо до легеневої поверхні за допомогою аерозолю. Даний підхід може мати застосування при неоперабельному раку легенів, а також найбільш ранніх спробах, зосереджених, головним чином, на використанні невірусних векторів, переважно, катіонних ліпідів та інших допоміжних речовин для приготування складів 60 (Оєпетоге С.Ї., єї аІ..). Сепе Мед, 1999, 1, 4, 251; Оєпетоге С.І., єї а)., Мої. ТНег., 2000, 1, 2,
180). На жаль, поперечні сили розпилення, недостатнє поглинання в легенях і недостатній час утримування аерозольних білкових терапевтичних засобів сумісно з низькою експресією генетичних векторів, як правило, призводять до слабкого терапевтичного ефекту (Зспумлаг, І.
А., вії аі, Нит. Сепе ТНег., 1996, 7, 731). Відповідно, в останні роки інтерес до доставки в легені біологічно активних похідних, що містять білки, за допомогою аерозолю, знизився.
Хоча інгаляція терапевтичних білків вважалася переважним рішенням для націленої терапії легень, визначення можливого для розпилення складу білка, залишається важливим завданням. Фактично, для успішного проникнення аерозольної речовини вглиб легень, потрібний ретельний підбір добавок і вибір розміру частинок (тобто, до З мкм) Спої М/.5., єї аї.,
Ргос. Маї!. Асай. 5сі., 98, 20, 11103) Крім того, в процесі розпилення може бути змінена не тільки четвертинна, але також вторинна та третинна структури білка. Для усунення даного недоліку
Аракава Т. (АгаКаула Т.) зі співавторами описали застосування поліетиленгліколю та/або поверхнево-активної речовини для збереження зазначеної структурної конформації перед розпиленням (М/0199503034).
Останнім часом також були описані щеплені різними способами наночастинки націленої дії в легенях, призначені для введення в формі аерозолю, які здатні нести різні протиракові лікарські засоби, але також повідомлялося, що вони призводять до деяких запальних недоліків (Оайеу
Г.А., ві аї., Тохісої. Аррі. Рпаптасої., 2006, 215, 1, 100).
Нещодавно була описана система доставки наночастинок на основі полімеру шляхом інгаляції (М/02009121631), в якій частинки вводили мишам шляхом ендотрахеальної інстиляції.
Борлак Д. (Вопак ..) зі співавторами (ЕР2106806) описують поліпшену систему доставки лікарських засобів в легені, що містить: - частинки на основі полімеру, - молекулярний лінкер на основі малеіміду, - агент націленої дії, такий як антитіло, низькомолекулярну сполуку або білок (переважно ковалентно зв'язаний з лінкером), лікарський засіб.
Такі наночастинки мають середній розмір від 150 до 180 нм. Відповідно до тверджень авторів винаходу, в такій системі доставки використовується перевага молекулярного лінкера,
Зо що містить ліпофільний фрагмент, який нековалентно кріпиться до частинок полімерної матриці, і другий фрагмент, що містить малеїмід, до якого можна прив'язати агент націленої дії.
Також відповідно до тверджень авторів винаходу, агент націленої дії може бути частиною зв'язаної пари, такої як авідин-біотин. Проте, конкретні варіанти реалізації за участю пари авідин-біотин не описані в цьому документі належним чином.
Раніше повідомлялося, що склади на основі етанолу підходять для розпилення білків з біологічною активністю, включаючи ферменти (Споїі М/.5., еї а!., Ргос. Маїй!. Асай. 5сі., 2001, 98, 20, 11103). Проте, були описані тільки дуже нетривалі періоди інгаляції етанолу (тобто, 10 хвилин), оскільки більш тривалі інгаляції можуть призводити до запальних побічних ефектів.
З цієї причини, а також відповідно до опису, наведеному вище у даній заявці, фізичне напруження, притаманне розпиленню, в поєднанні з утворенням великої площі границі розділу повітря-вода може дестабілізувати структуру багатьох білків.
Введення ГГ ТпІ-авідину та ("Тс|-«біотин-ліпосом через плевру було описано та визнано переважним способом націленої дії в середньостінних легеневих вузлах у порівнянні з внутрішньочеревним введенням (Меаіпа ІГ.А., еї а!ї, МисіІ. Меа. Віої!., 2004, 31, 1, 41). Проте, ін'єсція в плевральну порожнину має на увазі інвазивні процедури та не підходить для забезпечення рівномірного розподілу в тканинах легенів. Фактично, мета роботи Медіна (Медіпа) полягала в націленій дії в середньостінних легеневих вузлах. Крім того, для поліпшення фармакокінетичних і фармакодинамічних відрізняльних ознак потрібне отримання ліпосом з міченим біотином.
Таким чином, в медицині існує гостра потреба в забезпеченні конкретного способу безпосередньої доставки до легень, уражених хворобою, ефективної кількості терапевтичного засобу для усунення обмежуючих факторів, пов'язаних з: пероральною доставкою (наприклад, питання проникності лікарських засобів, ефекту першого проходження); та/або іншими системними способами доставки лікарських засобів, які можуть розглядатися в разі відсутності токсичних побічних ефектів талабо швидкого виведення; та/або нестабільності терапевтичних засобів, пов'язаної зі способами їхнього введення та/або метаболічними процесами; та/або необхідності багаторазового щоденного введення терапевтичних засобів.
У даному винаході було несподівано виявлено, що окислений авідин, що вводиться шляхом інгаляції, рівномірно зв'язується з поверхнею епітеліальних клітин легенів аж до альвеол, а також було встановлено, що він очікувано зв'язується з верхніми дихальними шляхами (наприклад, трахеєю). Також було абсолютно несподівано виявлено, що окислений авідин не зв'язується з поверхневими тканинами, такими як тканини шкіри, очей або сечового міхура, поки зазначені поверхні залишаються неушкодженими. Також було несподіваним, що при даному способі введення зберігається хімічна цілісність білка.
ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для інгаляції, що містить окислений авідин або комплекс біотинильованого терапевтичного засобу/окисленого авідину, для націленої доставки біотинильованих терапевтичних засобів до легень шляхом інгаляції.
Також даний винахід відноситься до доставки окисленого авідину у формі аерозолю як способу кондиціонування легенів для виявлення біотинильованих терапевтичних засобів, що підходять для лікування раку легенів, астми, туберкульозу, хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), альвеоліту легень, муковісцидозу та дефіциту альфа-1-антитрипсину.
Біотинулювання білків, клітин і нуклеїнових кислот являє собою добре відому в даній області техніки біохімічну процедуру. Біотинулювання можна проводити за допомогою взаємодії ряду різних комерційно доступних реагентів з різними групами (тобто, первинними та вторинними амінними, сульфгідрильними та карбоксильними групами і т.п.). Реагенти для біотинулювання є дуже гнучкими (великі міжатомні відстані для зниження стеричних утруднень) або легко видаляються (для вивільнення активних фрагментів), а також широко використовуються для націленої дії функціональних біотинильованих фрагментів в білках сімейства авідину. Зокрема, біотинулювання білків широко використовується для моноклональних антитіл та інших функціональних білків (Вауєг Е.А., вії аі, Меїнод5 Епгутої, 199060, 184, 138).
Підходящі біотинильовані протиракові терапевтичні засоби вибирають з групи, що включає, наприклад, моноклональне антитіло ІдСі, яке специфічно зв'язується з рецептором епідермального фактора росту (ЕСЕВ), таке як біотинильований цетуксимаб (Ната У., еї аї,
Сапсег Вевз., 2007, 67, 3809). Також біотинильовані протиракові терапевтичні засоби являють собою, наприклад, біотинильовані адукти антитіла до с-Меї (5іейа (с3.М., єї аі, Ехреп. Оріп.
Зо Іпмевійя. ЮОгидв, 2010, 19, 11, 1381); до ФРГ (фактор росту гепатоцитів) (ОКатоїо МУ., єї аї, Мо!
Сапсег ТНег., 2010, 9, 10, 2785); до СТІ А4 (антиген 4 цитотоксичних Т лімфоцитів) (Оі Сіасото
А.М., Сапсег Іттипої. ІттипоїНег., 2009, 58, 8, 1297); до ФРЕС (фактор росту ендотелію судин) (Ееітага М., єї аіЇ, Віоспет. Віорпуз. Ке5. Соттип., 2005, 333, 2, 328); до ЕРСАМ (адгезивна молекула епітеліальних клітин) (Кий ..Е., єї аІ, Ехреп. Оріп. Віої. Тнег, 2010, 10, 6, 951); до
НЕВ2 (рецептор епідермального фактора росту людини) моноклональні антитіла (Зтіїй В./., еї а!ї, Вг. У. Сапсег, 2004, 91, 6, 1190); до ФНП (фактор некрозу пухлини) (ВаїКУмі! Е., Маї. Веу.
Сапсег, 2009, 9, 5, 361), ТВАЇЇ. (ФНП-залежний ліганд, який індукує апоптоз) (Кіт Т.Н., евї аї,
Віосопісд. Спет., 2011) або інші цитокіни, такі як ІЛ-2 (інтерлейкін-2) (Негрептап В., Сапсег
Іпмеві., 1989, 7, 5, 515; Коїєп 9УМУ., єї аї, СуїюКіпе, 2003, 24, 3, 57); Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) (Самайопі Сх., єї а!Ї, Апіісапсег Огидв, 2008, 19, 7, 689); ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагний колонієстимулюючий фактор) (Не О., єї аї, Сапсег Іттипої).
ІтітипоїНег., 2011, 60, 5, 715); ІЛ-12 (Репіснеї М.,.., єї аї, 9У. Іттипої. Меїйода5, 2001, 248, 1-2, 91;
Аадгів 5., єї аі, Сапсег Вез., 2000, 60, 23, 6696); ІЛ-12 (Репіснеї М.., еї аї, У. Іттипої! Меїнод3в, 2001, 248, 1-2, 91; Аагіз 5., єї а), Сапсег Вев., 2000, 60, 23, 6696); гама-інтерферон (М/вїпег І.М.,
МОЇ.ВіоїНег., 1991, 3, 4, 186). Як відомо, такі терапевтичні засоби блокують реплікацію пухлинних клітин, викликають загибель пухлинних клітин та/або стимулюють протиракову імунну відповідь.
Тим не менш, з системним застосуванням зазначених сполук пов'язані токсичні побічні ефекти.
Отже, стабільною є локалізація біотинильованого терапевтичного засобу в легенях за умови: його доставки за допомогою аерозолю шляхом інгаляції окисленого авідину, або при інгаляції комплексу біотинильованого терапевтичного засобу/окисленого авідину, у разі сумісності розпилення з цілісністю і біологічним функціонуванням терапевтичного засобу або комплексу; або при його системній доставці (наприклад, шляхом парентерального введення) шляхом інгаляції окисленого авідину, дозволить знизити терапевтичну дозу та мінімальний системний вплив зазначених засобів, таким чином покращуючи їхній терапевтичний індекс. Даний винахід також відноситься до розпилюваного окисленого авідину для застосування для націленої ді в легенях біотинильованих протиракових ефекторних клітин, вірусних або плазмідних векторів (С'Аїгі 5., еї аІ., ІттипорНатптасої, 1991, 21,2, 199; Оепетоге С.І., Сшт. Сапсег Огпа Тагдвїв, 2003, 3, 4, 275).
Даний винахід також відноситься до аерозольної доставки окисленого авідину як підходящого способу кондиціонування легенів для виявлення протизапальних біотинильованих терапевтичних засобів. Підходящі протизапальні біотинильовані терапевтичні засоби включають, наприклад, біотинильовані адукти моноклональних антитіл до ФНП, до Тмєак, до
ІЛ-6, до ІЛ-23, до ІЛ-17; ІЛ-10 або інші протизапальні цитокіни (Магепі Е., єї аї, Спеві, 2011) або хемокіни (Рагфептап М.М., єї аії, Ат. У. Везріг. Сеї! Мої. Віої, 2010; Ташек .., еї аї., Си. Оріп.
Ріпаптасої., 2009, 9, 4, 384; Напі 0О., єї аїЇ., Сип. Оріп. АПегду Сіїп. Іттипої!., 2009, 9, 1, 60;
Вгеппап 5., єї аї., Єиг. Везріг. у., 2009, 34, 3, 655) для лікування астми, альвеоліту легенів або інших форм хронічних запалень легенів. Також припускається, що доставка біотинильованих ферментів, таких як альфа-1-антитрипсин, до легень шляхом розпилення окисленого авідину дозволяє лікувати недостатності первинної генетичної інформації (Вгапа Р., егаї., Єиг. Незріг. 9., 2009, 34, 2, 354; С1еПег О.Е., еї а!., У. Аегозо! Мед. Риїт. Огид Оеїїм., 2010, 23 Зиррі 1, 555) і білка муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (МТРП) для лікування муковісцидозу (5іосапе Р.А., еї аЇ., Сит. Оріп. Риїт. Медй., 2010, 16, 6, 591; Егі27еї! В.А., Ат. У.
Везріг. Стії. Саге Мед, 1995,151, 554).
Система авідин-біотин відома протягом багатьох років, як винятковий засіб для якісних і кількісних досліджень взаємодій між малими молекулами та біологічними рецепторами (М/йсНек,
М., Мешос5 Епгутої., 1990,184, 14).
Авідин являє собою глікопротеїн з молекулярною масою приблизно 68 кДа, що міститься в білку яєць птахів і демонструє високу спорідненість до вітаміну Н, біотину. и Її
Його константа дисоціації (Ка «- 10-15 М) є найнижчою з відомих у природі (Сгеєп, М.М., Аду.
Ргоїєїп Спет., 1975, 29, 85; Нуюпеп М.Р., еї аї, Віоспет. у)., 2003, 372, РІЇ, 219). Авідин складається з чотирьох субодиниць однакової послідовності амінокислот, кожна з яких здатна зв'язуватися з однією молекулою біотину. Глікозилювання становить приблизно 10 95 від його молекулярної маси при середньому вмісті в субодиниці від чотирьох до п'яти залишків манози і трьох залишків М-ацетилглюкозаміну (Вгисй В.С., еї а!., Віоспетівігу, 1982, 21, 21, 5334).
У міжнародній заявці на патент УУ02009016031 під авторством заявника, вперше повідомлялося про хімічно окислений авідин, який був названий ОхХамідіїїнавд (який в даній
Зо заявці називається окисленим авідином), який мав більш високу стабільність при введенні в тканини в порівнянні з авідином дикого типу внаслідок утворення хімічних зв'язків між альдегідними групами окисленого авідину та аміногрупами білків тканини. Зазначений окислений авідин можна вводити безпосередньо в уражену тканину індивідуально, що вимагає наявності другої стадії для доставки біотинильованого активного терапевтичного засобу, або у вигляді комплексу з терапевтичним засобом. Важливо відзначити, що в зазначеному документі окислений авідин вводили місцево шляхом ін'єкції що робить непрактичним однорідне кондиціювання легенів. Дана заявка на патент дає початок новому етапу досліджень шляхом опису нових способів, які підходять для локалізованого лікування солідних ракових пухлин і дегенеративних або генетичних захворювань. Також нещодавно повідомлялося про переносимість окисленого авідину (РеїгопаеїЇї Е., єї а!., Вавзіс Сііп. Рнаптасої. Тохісої, 2011, 233).
Проте, навіть зазначений новий засіб не дозволяє вирішити проблему таких дифузних та/або неоперабельних легеневих захворювань, зокрема, з причини особливості тканини легенів, що полягає в утрудненні лікування за допомогою ін'єкцій, а також непридатності хірургічних процедур для досягнення важкодоступних областей ураженої тканини. Зокрема, бронхіолоальвеолярний рак (БАР), також відомий як рак вистилаючих тканин легень, являє собою форму неоплазії, що зачіпає поверхню бронхів і альвеол, яку можна лікувати шляхом місцевої терапії за допомогою аерозольної доставки (Апаті У., єї аі.,)У. Трогас. Опсої., 2009, 4, 8, 951).
Як зазначено вище, було встановлено, що окислений авідин здатний ефективно досягати і зв'язуватися з тканинами легенів шляхом аерозольного введення. Даний результат не припускався, виходячи з даних міжнародної заявки на патент М/О2009016031, і подальші дослідження показали, що для зв'язування окисленого авідину з тканинами потрібна ін'єкція всередину тканини. Фактично, осадження окисленого авідину на неушкоджені тканини шкіри або очей недостатньо для зв'язування (Фігура 1). Також на сечовому міхурі свиней було підтверджено, що зв'язування окисленого авідину відбувається тільки з білками тканини, яка була піддана хірургічному втручанню (Фігура 2). Крім того, було встановлено, що розпилений окислений авідин зв'язується з легенями, але не зв'язується з трахеєю, що вказує на специфічний і непередбачуваний характер зв'язування в даному органі (Таблиця 1).
Терміни "АміаіпОХх", "АмідіпОХхФ» і "ОХаміаїгінава" відносяться до хімічно окисленого авідину 60 відповідно до прикладу 1 в М/О2009016031. Вираз "окислений авідин" відноситься до хімічно окисленого авідину, як визначено в міжнародній заявці на патент ММО2009016031 (тобто, до окисленого авідину, в якому щонайменше один залишок манози на молекулу авідину замінений на залишок наступної формули но іо, 4 4 о й 9- а : о де зазначений окислений авідин містить приблизно від 8 до 15 альдегідних фрагментів і має термічну стабільність не менше 78С. Альтернативно, вираз "окислений авідин" також відноситься до сполуки, яку отримують шляхом окислення авідину за наявності ліганду НАВА для запобігання окислення залишків триптофану, які беруть участь у зв'язуванні біотину.
Вираз "протираковий засіб" відноситься до засобу, який здатний протистояти розвитку пухлин. Неповний список протиракових засобів складається з хіміотерапевтичних лікарських засобів, моноклональних антитіл, радіоактивно мічених сполук, ефекторних клітин, токсинів, цитокінів, вірусних та плазмідних векторів, інгібіторів РНК і протиракових клітин.
Терміни "аерозоль", "аерозольований", "що інгалюється" і "розпилений" відносяться до одного і того самого способу утворення невеликих крапель аерозолю з медичних розчинів/суспензій для того, щоб їх можна було безпосередньо та ефективно інгалювати через ротову порожнину.
Вирази "для кондиціонування легень", "агент для кондиціонування легень" і "попередньо підготовлені легені" відносяться до способу забезпечення взаємодії клітин легенів з біотинильованими терапевтичними засобами шляхом взаємодії через окислений авідин, який інгалюють заздалегідь.
Зокрема, вираз "для по суті повного кондиціонування легень" позначає, що після введення окислений авідин виявляється щонайменше в 95 905 легень.
Таким чином, задачею даного винаходу є фармацевтична композиція для інгаляції, що містить: а) окислений авідин за п. 1 або 2, р) стерильний буферний розчин з кислим рН, де зазначений буфер переважно являє собою ацетат натрію, і, можливо, с) неіїоногенний агент, вибраний з групи, що включає маніт, гліцерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, пропіленгліколь, сорбіт, ксиліт, поліетиленгліколь, етанол та ізопропанол;
Зо при цьому зазначену фармацевтичну композицію доставляють шляхом інгаляції після розпилення.
У переважному варіанті реалізації "кислий рН" означає, що рН становить від 5,0 до 6,9.
У більш переважному варіанті реалізації "кислий рН" означає, що рН становить від 5,0 до 6,0.
У найбільш переважному варіанті реалізації "кислий рН" означає, що рН становить від 5,0 до 5,5.
В іншому варіанті реалізації фармацевтична композиція для інгаляції є ліофілізованою.
У переважному варіанті реалізації окислений авідин підходить для застосування як агент для кондиціонування легенів шляхом інгаляції.
У більш переважному варіанті реалізації окислений авідин підходить для застосування для по суті повного кондиціонування легенів шляхом інгаляції.
В іншому варіанті реалізації за доставкою окисленого авідину слідує введення терапевтичного засобу, де зазначений терапевтичний засіб є біотинильованим.
У переважному варіанті реалізації фармацевтична композиція для інгаляції відповідно до даного винаходу підходить для лікування таких захворювань: туберкульозу, хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), раку легенів в цілому і бронхіолоальвеолярного раку (БАР) зокрема, астми, альвеоліту легень, запальних захворювань легенів, муковісцидозу та дефіциту альфа-1-антитрипсину.
В іншому переважному варіанті реалізації фармацевтична композиція для інгаляції відповідно до даного винаходу підходить для лікування первинного раку легенів в множинній або метастатичній формах.
В іншому переважному варіанті реалізації біотинильований терапевтичний засіб являє собою біотинильований адукт протиракового засобу.
В іншому переважному варіанті реалізації біотинильований протираковий засіб являє собою біотинильований адукт добре відомих протиракових лікарських засобів, вибраних з групи, що включає моноклональні антитіла до ЕСЕН, до КЕА (карциноембріонального антигену), до МОС1 (муцину 1), до ЕРСАМ, до СсМЕТ, до СТІ 4, ФНП, ТВАЇЇ, Тмєак, гама-інтерферон, Г-КСФ, ГМ-
КСФ, ІЛ-2, ІЛ-12 або хіміотерапевтичні лікарські засоби.
В іншому переважному варіанті реалізації зазначений протираковий засіб являє собою радіоактивне похідне, вибране з групи, яка включає мічений біотин-ОТА (572210). Останній описаний в міжнародній заявці на патент УУМО2002066075.
В іншому переважному варіанті реалізації радіоїзотоп, який використовується для отримання міченого біотин-СОТА, вибраний з групи, що включає щ2Еє, з2"Мп, обо, би, 5705, 67(За, 88(За, 99тТе, Іч|п, 231 ,1254,1314 з2гр, 475с, зоу, 109ра, пдд, 149р т, 186Де, 188Де, гиді, 212рр, 212ВІ і 177| у.
В іншому більш переважному варіанті реалізації зазначений протираковий засіб являє собою біотинильований адукт добре відомих протиракових лікарських засобів, вибраних з групи, що включає вірусні та плазмідні вектори, інгібітори РНК і протиракові клітини.
В іншому переважному варіанті реалізації біотинильований засіб являє собою засіб, що підходить для лікування запальних захворювань легенів, і біотинильований адукт добре відомих протизапальних лікарських засобів, вибраних з групи, що включає моноклональні антитіла до
ФНП, до ТГмиуеєак, до ІЛ-17, до ІЛ-23, до ІЛ-б, до ІЛ-1, ІЛ-10 або хемокіни.
В іншому переважному варіанті реалізації у разі генетичних захворювань легенів терапевтичний засіб являє собою біотинильований адукт відомого неповноцінного білка, наприклад, СЕТСВ, і альфа-1-антитрипсину при муковісцидозі.
Інший переважний варіант реалізації являє собою набір, що містить фармацевтичну композицію для інгаляції, описану вище в даній заявці, де композиція є ліофілізованою або розчинена в стерильному буферному розчині.
В іншому більш переважному варіанті реалізації зазначений набір містить фармацевтичну композицію для інгаляції, описану вище в даній заявці, і розпилювач.
Кількість окисленого авідину, яка потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, змінюється залежно від пацієнта, який отримує лікування, і конкретного розладу або захворювання, що піддається лікуванню. Також вона залежить від ефективності використовуваного розпилювача та осадження крапель аерозолю в легенях. Концентрації окисленого авідину, які підходять, в розчині для розпилення знаходяться в діапазоні від 0,005 95 до 0,5 (мас/об.) (тобто, від 0,05 мг/мл до 5 мг мл).
Для регулювання осмоляльності розчину для розпилення можна використовувати неіоногенний агент. Приклади неіоногенних агентів для регулювання осмоляльності, які можна використовувати в даному винаході, обрані з групи, що включає маніт, гліцерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, пропіленгліколь, сорбіт, ксиліт, поліетиленгліколь, етанол та ізопропанол.
Крім неіоногенного агента, описаного вище в даній заявці, композиція відповідно до даного винаходу може містити одну або більше додаткових підходящих допоміжних речовин. Допоміжні речовини, які підходять, включають агенти для зміни рН розчину та можливо консерванти.
Склад відповідно до даного винаходу можна розміщувати в підходящих ємностях, таких як ампули з кількома дозами або, переважно, ампули, що містять одну дозу, для разового введення. Розчин для розпилення відповідно до даного винаходу можна отримувати таким чином: окислений авідин з першої ампули можна розчиняти шляхом додавання стерильного розчину ацетату натрію при рН 5,5, що міститься в другій ампулі.
Склади відповідно до даного винаходу призначені для введення шляхом розпилення за допомогою відповідного обладнання, яке здатне отримувати дуже дрібні краплі рідини для інгаляції в легені. Підходящим обладнанням є, наприклад, струменеві або ультразвукові розпилювачі.
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1:
На Фігурі 1 наведено утримування комплексу окислений авідин/"Іп-8т12210 в тканинах очей (нанесення у вигляді крапель), язика (в/м ін'єкція), кінцівок (в/м ін'єкція), шкіри тіла (нанесення у вигляді крапель), шкіри голови (нанесення у вигляді крапель).
Фігура 2:
На Фігурі 2 наведений зв'язок 68-Са-512210, введеного внутрішньовенно, з хірургічним втручанням, здійсненим в сечовому міхурі свині, для імітації видалення поверхневої карциноми сечового міхура людини (стрілка). Зображення було отримане через 4 години після ін'єкції 68- 60 Са-5Т2210 за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ).
Фігура 3:
На Фігурі З показана хімічна цілісність окисленого авідину протягом 1 години після розпилення в 100 мМ розчині ацетату натрію при рн 5,5 і без допоміжної речовини.
Фігура 4:
На Фігурі 4 наведений розподіл " "Іп-5Т2210, введеного внутрішньовенно, при Т - 2 годи і Т - 24 години в різних органах миші, якій робили ін'єкцію за 24 години до інгаляції окисленого авідину або носія.
Фігура 5:
Імунохімія протиавідинових антитіл в зрізах легенів у мишей через 24 години після впливу аерозолю окисленого авідину.
Фігура 6:
Знімки ПЕТ 950бу-5712210, введеного внутрішньовенно мишам, які піддавалися впливу аерозолю окисленого авідину 24 годинами раніше.
Фігура 7:
Клітини ЕСЕВ «з А431, інкубовані з біотинильованим цетуксимабом в дозах 5 мкг, 0,05 мкг, 0,05 нг і 0,05 пг/мл протягом 1 години в ФОБ (фосфатно -сольовому буфері) без (а) попередньої обробки або з (Б) попередньою обробкою окисленим авідином.
Фігура 8:
На Фігурі 8 показане інгібування проліферації А431 клітинної лінії з біотинильованим цетуксимабом з попередньою обробкою і без попередньої обробки окисленим авідином.
Фігура 9:
На Фігурі 9 наведений цитофлуорометричний аналіз індукції апоптозу біотинильованим цетуксимабом для двох клітинних ліній, одна з яких мала високий рівень експресії ЕСЕВ (тобто,
А431), а друга не експресувала ЕСЕВ (тобто, 5КМеї28), з обробкою і без обробки окисленим авідином.
Фігура 10:
На Фігурі 10 показане інгібування проліферації, викликане біотинильованим цетуксимабом, з попередньою обробкою і без попередньої обробки АмідіпОХ для клітин А431, А5Б49 (тобто, клітини карциноми легенів, що мають низький рівень експресії ЕСЕВ з мутацією КВАБ) і
Коо) ЗзКМеї28.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Зазначені ділянки Вар/с мишей масою приблизно 20 г обробляли розчином авідину або окисленого авідину, отриманого відповідно до процедури, описаної в прикладі 1 міжнародної заявки на патент УМО2009016031 (3,0 мг/мл розчиняли в 100 мМ розчині ацетату натрію, рН 5,5), що попередньо утворив комплекс з /71п-512210. Через двадцять чотири години після ін'єкці/нанесення мишей умертвляли за допомогою асфіксії, викликаної надлишком Со», і оброблені ділянки аналізували за допомогою гама лічильника. Дані представлені на Фігурі 1 і виражені у вигляді 95 введеної дози/100 мг тканини (95 ВД/100 мг). Результати показують вміст більш статистично значимої кількості комплексу окислений авідин/!!Іп-512210 в тканинах язика, м'язів кінцівок і місцево обробленої шкіри голови в порівнянні з комплексом авідин/!"Іп-572210.
Тим не менш, нанесення комплексу окислений авідин/ "п-512210 або авідин/ Іп-512210 на нормальну шкіру або в очі не призводило до аналогічних результатів, вказуючи на те, що комплекс не зв'язується з зовнішніми поверхнями тканин і, отже, для забезпечення зв'язувальних властивостей окисленого авідину, що вводиться індивідуально або у вигляді комплексу з біотинильованим агентом, потрібна хірургічна операція.
Приклад 2
Анестезованих самок свиней 40 кг піддавали хірургічній операції для нанесення двох 2 см поверхневих пошкоджень на стінках сечового міхура. Потім через катетер закапували 30 мл розчину окисленого авідину (3,0 мг/мл розчиняли в 100 мМ розчині ацетату натрію, рН 5,5) і залишали реагувати на 1 годину. Потім сечовий міхур промивали сольовим розчином і внутрішньовенно вводили 0,5 мкг 68-Са-512210. Через 4 години свиней піддавали процедурі
ПЕТ. Результати, наведені на Фігурі 2, показують, що тільки ділянка, піддана хірургічному втручанню (тобто, ділянка з 2 мм пошкодженням), здатна зв'язувати окислений авідин, в той час як неушкоджена тканина сечового міхура виявилася абсолютно інертною до альдегідних фрагментів окисленого авідину. Тим не менше, ці дивовижні дані відповідають результатам з прикладу 1, в якому нехіхургічно пошкоджені тканини виявилися інертними до окисленого авідину.
Приклад З
100 мМ розчин ацетату натрію з рН 5,5, що містить окислений авідин у концентрації 3,0 мг/мл, розпиляли за допомогою Мозе-Опіу іпЕхрозе Зувієт (5сігед-ЕМКА їесппоїіодієв) протягом 1 години при кімнатній температурі. Розмір частинок в розчині білка становив 5 мкм.
Розпилений розчин доставали з пробірки РаЇсоп і аналізували за допомогою ВЕРХ. Дані на
Фігурі 3 являють собою аналогічні профілі елюції для розчину окисленого авідину до і після розпилення, що свідчить про ідеальну стабільність білка. Даний результат не був гарантований, оскільки багато білків і нуклеїнових кислот потребують широких досліджень для визначення умов, що дозволяють зберегти цілісність і ефективність таких лікарських засобів у процесі розпилення (СеїЇег О.Е., єї аї., у). Аегозої! Нпівд. Риїт. ЮОгид Оеєїїм., 2010, 23 Зиррі 1, 555; МагКкоміс 5.М., єї аЇ., Ат. 9. Сііп. Опсої, 2008, 31, 6, 573; СНоїі М/.5., єї аї., Ргос. Маї). Асад. осі., 98, 20, 11103).
Цікаво відзначити, що попри те, що похідні альдегідів є досить сприйнятливими до гідратації за наявності води, подібний процес не спостерігався при розпиленні окисленого авідину.
Фактично, було встановлено, що кількість альдегідних фрагментів на молекулу, визначена за допомогою способу Риграїй (Ойезепрету М.5., єї аї, Апаї. Віоспет., 1996, 234,1, 50), була по суті однаковою (з урахуванням мінливості при дослідженні) до і після розпилення при рн 5,0 і рН 5,5 за наявності та за відсутністю маніту як допоміжної речовини, як показано в даних
Таблиці 1.
Таблиця 1 11111110 Дорозпилення | Післярозпилення:З/
Приклад 4
Біологічну активність і біорозподіл розпиленого окисленого авідину для щурів оцінювали шляхом вимірювання поглинання в легенях і нецільових органах 5 мкг міченого "7! індієм біотин-
РОТА (тобто, "Чп-5Т2210), введеного внутрішньовенно через 24 години після інгаляції окисленого авідину, авідину (3,0 мг/мл розчин, 0,8 мл/хв., розпилення протягом 1 години) або носія.
Двадцять щурів Спрага-Доулі ділили на три групи. Кожна з груп отримувала таке лікування: першу групу (що складається з 4 щурів) піддавали розпиленню тільки носія (тобто, 100 мМ розчину ацетату натрію з рН 5,5) і через 24 години щурам внутрішньовенно вводили 5 мкг ""п-
Ко) ЗТ2210 в 0,5 мл сольового розчину; другу групу (що складається з 8 щурів) піддавали розпиленню авідину (приблизно 10 мг/кг) в 100 мм розчину ацетату натрію з рН 5,5 і через 24 години щурам внутрішньовенно вводили 5 мкг 1и-5Т2210 в 0,5 мл сольового розчину; третю групу (що складається з 8 щурів) піддавали розпиленню окисленого авідину (приблизно 10 мг/кг) в 100 мМ розчину ацетату натрію з рН 5,5 і через 24 години щурам внутрішньовенно вводили 5 мкг Іп-5Т12210 в 0,5 мл сольового розчину.
Всіх щурів умертвляли через 2 години після внутрішньовенного введення "п-5Т2210, а потім зразки крові, селезінки, нирок, печінки, шлунку, мозку, трахеї та тканин різних ділянок легенів відбирали, зважували та досліджували за допомогою гама-лічильника (РегКіп ЕІтег).
Дані виражали в вигляді 9о введеної дози/грам тканини (о ВД/г).
Як видно з Таблиці 2, інгаляція окисленого авідину дозволяє статистично значущим чином збільшувати концентрацію ""|йи-512210 в легенях, в той час як в інших органах не спостерігалося статистично значущих розбіжностей у концентраціях 1ИИ11п-5Т12210 в порівнянні з групами, які отримують авідин або тільки носій.
Таблиця 2 11111111 | Тількиносій| Авідин |Окислений авідин р «0,001 однофакторний Апома відносно авідину
Приклад 5
З метою визначення селективності та стабільності поглинання ""Іп-5Т2210 в легенях проводили дослідження біорозподілу. ВаіБб/с мишей масою приблизно 20 г (5 мишей на групу) піддавали розпиленню (тобто, за допомогою Мовзе-Опіу іпЕхрозе 5Бувіет-5сігед-ЕМКА
Тесппоіодієз) окисленого авідину (3 мг/мл розчин) або тільки носія (3 мл) протягом 1 години; тривалість в 1 годину відповідає дозі приблизно 90 мг/кг. Через двадцять чотири години всім мишам внутрішньовенно вводили "111п-512210 (тобто, 1 мкг в 0,2 мл сольового розчину) і після додаткових 2 або 24 годин мишей умертвляли за допомогою асфіксії, викликаної надлишком
СО». Легені та нецільові органи відбирали, зважували та досліджували за допомогою гама- лічильника. Дані виражали в вигляді 95 введеної дози/грам тканини.
Результати, наведені на Фігурі 4, демонструють специфічне та значне поглинання "п- 512210 тільки в легенях, які були попередньо оброблені окисленим авідином.
Приклад 6
Ваір/с мишей масою приблизно 20 г піддавали розпиленню окисленого авідину відповідно до процедури, описаної в прикладі 3, і через 24 години умертвляли за допомогою асфіксії.
Легені видаляли та фіксували формальдегідом і заливали парафіном. Серійні зрізи, отримані за допомогою мікротому, обробляли та інкубували з кролячим антиавідиновим антитілом, кон'югованим з НЕР (СепеТех, О5А), а потім з субстратом ВАВ.
На Фігурі 5 показана наявність окисленого авідину на бронхоепітеліальному рівні аж до кінцевих бронхіол. Було встановлено, що даний розподіл є однорідним у всіх відділах легенів.
Приклад 7
Ваір/с мишей масою приблизно 20 г піддавали розпиленню окисленого авідину або тільки носія відповідно до процедури, описаної в прикладі 5. Через 24 години мишам внутрішньовенно вводили 1 мкг 94бу-512210. Через 4 години досліджували розподіл 942у-512210 за допомогою знімків ПЕТ. На Фігурі 6 показано наявність радіоактивного сигналу в легенях миші, попередньо оброблених розпиленим окисленим авідином, і відсутність сигналу в легенях мишей, які отримували тільки носій. Для обох груп мишей спостерігаються сигнали в нирках і сечовому
Зо міхурі. Дане спостереження узгоджується з процесом фізіологічного виведення 512210 до даного моменту часу. Також для обох груп мишей спостерігається радіоактивний сигнал в одній кінцівці, оскільки їм попередньо одночасно з аерозолем внутрішньом'язово вводили окислений авідин для забезпечення внутрішнього позитивного контролю в експерименті.
Приклад 8
ЕСЕВ" клітини А431 плоскоклітинного раку інкубували ФСБ протягом 1 години з 1 мл моноклональних біотинильованих антитіл до ЕСЕВ (тобто, біотинильованого цетуксимабу) в діапазоні доз від 0,05 пг/мл до 5 мкг/мл. В одному з експериментів клітини попередньо інкубували з окисленим авідином, в той час як у першому експерименті клітини обробляли тільки біотинильованим цетуксимабом.
Після промивання зв'язування біотинильованого цетуксимабу визначали за допомогою цитофлуориметрії після інкубації з мишачими антитілами для людини, кон'югованими з фікоеритрином (ФЕ). Відповідно до Фігури 7 за наявності окисленого авідину зв'язування біотинильованого цетуксимабу в малих дозах, таких як 0,05 нг їі 0,05 пг/мл, з клітинами А431 залишається помітним.
Приклад 9
Дані, представлені на Фігурі 8, демонструють, що противопроліферативна активність біотинильованого цетуксимабу (експеримент проводили, як описано в прикладі 8) зростає щонайменше в З рази через його імобілізацію за рахунок зв'язування з мембранозв'язаним окисленим авідином навіть при таких малих дозах, як 0,05 нг і 0,05 пг/мл. Інгібування проліферації вимірювали за допомогою дослідження Сеї! Тег Ссіом, Рготеда. Дані виражали у вигляді 95 інгібування проліферації клітин за відсутністю окисленого авідину (тобто, білі стовпці) або за його наявністю (тобто, чорні стовпці). Крім того, як повідомлялося раніше (Реїгоп2еїї Р., еї а!., Вазіс Сіїп. Рнаптасої. Тохісої!., 2011, 233) окислений авідин не впливає на проліферацію клітин, що спостерігалося в порівняльному експерименті за участю лише середовища (дані не наведено).
Приклад 10
Індукцію апоптозу біотинильованим цетуксимабом з попередньою обробкою або без попередньої обробки АмідіпОХ досліджували на ЕСЕНВ" клітинах А431 (клітини вульварної плоскоклітинної карциноми, що мають високий рівень експресії ЕСЕВ з КВА5 дикого типу) і
ЕСЕВ" клітинах 5КМеї28 (що не експресують ЕСЕРН). Клітини інкубували протягом 15 хвилин з біотинильованим цетуксимабом (б-цетуксимаб) з попередньою обробкою або без попередньої обробки АміаіпОХ. Після промивання клітини інкубували в повному середовищі протягом 18 годин. Позитивні за анексином М клітини досліджували за допомогою цитофлуориметрії з використанням приладу І для визначення апоптозу клітин анексину У-ФІТЦ (флуоресцеінізотіоціанат)у (ВО РІагтіпдеп). Дані з Фігури 9 показують, що проапоптозний ефект біотинильованого цетуксимабу зростає щонайменше в З рази, у випадку зв'язування АмідіпОХ з мембраною ЕСЕНВ: клітин, але не у випадку ЕСЕВ" клітин, що вказує на специфічність проапоптозної активності біотинильованого цетуксимабу, прив'язаного за допомогою Аміаіпох.
Приклад 11
Інгібування проліферації біотинильованим цетуксимабом з попередньою обробкою або без
Зо попередньої обробки АмідіпОХ досліджували на клітинах А431, А549 (тобто, клітини карциноми легень, що мають низький рівень експресії ЕСЕВ з мутацією К.ВАБ) і 5ЗКМе!28. Для дослідження впливу прив'язаного біотинильованого цетуксимабу на проліферацію клітин 5 х 105 клітин А431,
А549 і 5КМе!28, з попередньою інкубацією і без попередньої інкубації з Амідіпох, висівали в 96- лункові титраційні планшети (2 х 103 клітин на лунку) в середовищі ОМЕМ (модифікованого за способом Дульбеко середовища Ігла), що містить 10 95 ЕТС (ембріональної телячої сироватки).
Після адгезії тричі додавали 100 мкл біотинильованого цетуксимабу в діапазоні від 0,05 пг/мл до 5 мкг/мл в середовищі ОМЕМ, що містить 195 ЕТО. Через 15 хвилин клітини промивали і культивували протягом 48 годин в середовищі ОМЕМ, що містить 195 ЕТО. Життєздатність клітин визначали за допомогою дослідження СеїТйег-Сіом Ф (Рготеда). Дані з Фігури 10 показують, що біотинильований цетуксимаб здатний інгібувати проліферацію клітин, що мають високий рівень експресії ЕСЕВ (тобто, А431-клітини вульварної карциноми) і мають низький рівень експресії ЕСЕВ (тобто, мутація КВА5, А549-клітини аденокарциноми легені у людини), але не інгібує проліферацію ЕСЕВ-клітин (ЗКМе/!28). Дивовижно, але даний вплив значно поліпшується при зв'язуванні біотинильованого цетуксимабу за допомогою АмідіпОХ з поверхнею таких ЕСЕНВ: клітин.
Claims (14)
1. Застосування окисленого авідину як агента для кондиціонування легенів шляхом інгаляції. 50
2. Застосування за п. 1 для повного кондиціонування легенів.
3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що за стадією інгаляції іде введення біотинільованого терапевтичного засобу.
4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що біотинільований терапевтичний засіб вибрано з групи, що складається з радіоактивного агента, моноклональних антитіл, цитокінів, 55 хемокінів, ферментів, хіміотерапевтичних лікарських засобів, вірусних або плазмідних векторів і клітин.
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що моноклональне антитіло являє собою біотинільоване похідне моноклонального антитіла, вибране з групи, що складається з моноклональних антитіл до ЕСЕВ, до КЕА, до МОСТІ, до ЕрСАМ, до СМЕТ, до СТІ 4, до ФНП, до 60 Тмеак, до ІЛ-17, до ІЛ-23, до ІЛ-б, до ІЛ-1.
6. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що біотинільований цитокін являє собою біотинільований аддукт цитокіну, вибраного з групи, що складається з ФНП, Пуєак, ТВАЇ,, гамма-інтерферону, Г-КСФ, ГМ-КСОФ, 1ІЛ-2, ІЛ-12.
7. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що біотинільований хемокін являє собою біотинільований аддукт хемокіну, вибраного з групи, що складається з хемокінів сімейств СХС і сс.
8. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що біотинільований фермент являє собою білок-регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі.
9. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що біотинільований радіоактивний агент являє собою біотин-СОТА, мічений радіоїзотопом, вибраним з групи, що включає геЕє, з2"Мп, Со, 64, 67, в7(за, вв(за, зт, Ти, 123, 125, 1911, зер, об, зу, т09ра, 1тАа, порт, 186Де, 188Де, г1ДЇ, 2ггрр 212Ві та 177| у.
10. Фармацевтична композиція для інгаляції, яка містить: а) окислений авідин за п. 1 або 2, Б) стерильний буферний розчин з кислим рН, де зазначений буфер являє собою ацетат натрію.
11. Фармацевтична композиція для інгаляції за п. 10, яка додатково містить неіоногенний агент, вибраний з групи, що включає маніт, гліцерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, пропіленгліколь, сорбіт, ксиліт, поліетиленгліколь, етанол і ізопропанол.
12. Ліофілізована фармацевтична композиція для інгаляції яка містить: а) окислений авідин за п. 1 або 2, р) стерильний буферний розчин з кислим рН, де зазначений буфер являє собою ацетат натрію.
13. Набір, який містить фармацевтичну композицію для інгаляції за будь-яким з пп. 10-12 і розпилювач.
14. Застосування фармацевтичної композиції для інгаляції за будь-яким з пп. 10-12 для лікування легеневих ракових захворювань, легеневих запальних захворювань, вибраних з групи, що включає ХОХЛ, астму, альвеоліт легень, муковісцидоз і дефіцит альфа-1- антитрипсину. Фігура 1 35 ЖЖ що й Ї 2
З |. - Не ЯСЗЕВІН ще Очі язик М'язи Шкіра тіпа Шкіра голови СТ АвідиніЧа-5т2210 ВО АчаівОоХхИ Ча-5Т2210
Фігува З СЕМ я МОВНЕ ОВ ВИМ Мініє б пужунсне я а Чан зх СЕ РАКИ я ач Ії й а ення й Меса Нею хе ЯМ осокою, : я НЯ посфявко ї Ї 5 7 ї ях, . Гллюзле ї ЕТ вам М, ще яку і рамок || ит гу і кий ; Я ї й ПК і (ще шк | -: 3 ВИШІ х КК 7 І ака Ї ж Ї хожми ло Ї р р Ех Її школо и Ве жжх у ї ОВК | - Б. ше і: ЖЕ о. В а МЕ ПИ ї т В Як ті І З РО Її. а : Ку пеня шини пис ни а п НКИ Ії й дит г ! по о НК ; ; їн Зо Я Я о Ок Ж ! ше й їж філе Н ей я с. пах: : ЕК 1 Ї ння ЕЕ ВІ дата ндлцтт тля талтять тя іт тпт т стіна пясттт ннжж Кент апп неннітьсьсся птн ПОДА те рин, сто она Ти тини "Ома вла м її: й Ваш не Е рочок я по ШИ В ев АВ г ВЕБ Кен во Е рей Е Е ЯК Ел Я лін рда їй щ і | еф ШЕ З Й хр. і ка Її З !
М. Е й Я ге ВА я Бо Я ї ре я З ге певен свй секс ще панк ИН НН 4 З - - шою стояк ї з М 3 З НЕ Ко ж ; Ти ; й п Я СЯНУ ' Що ра я щ й, . пек де ї з і Я а х; ЕЕ. ЕВ енттжнен : звжди. Ж ш я! і / зі хі 4 Б НЕ ек; оо ЕТ ит, ї. ще спілки х я удтнттжтя яти тя тт тя тт тт нт Фет нт сн нет Пн нні Ж сс птн ккд Й Пи тн Й ШІ ЗщИ Щ паоууах ВВЕ
Фігура З « поь 5 5 лящ ї ж З Е В хя Й ОДКе Е 2 ІН й 1 І
І . п і Н їй ! хі зав» й . ! ! І; их ві в пяе т й ля : ! ! зх І й вже ЇВ ї зов ще зах | ! ї оче яш : | и пев : їх: І і ІНОЗ Ще : ото | і З Іо і : Е що Кі оо. НЕ й Ще і Ба що і і но вик ще що ще Н Ї под Й НЕ ав п ух АМІВИОХ після верозоня пФ тини ко Птн тіж стю ЩІ2К. птн джнжь ікс АмаілОхХ до аерозоля 0 ОК фробдевотнно оронероворокі зна ссотрох ппаорнк сову З зді то 151 Ох ТМ. зах Зо Хвипине
Фігура 4 чає год 240 пет тт МР ренти Сет - 150 -- птн й ко га. - вію - | Не 075 не ЩЕ 93 "нин ПИ ШИ Є ин ЩО 1 025 : я ї КРОВ СЕНЕКА. ПЕЧІНКА: ШЛУНОК МОЗОК ПЕГЕМІ НИРКИ СГ Носій. ШЩ одиаівоХо Час 74 год 175 чини Я 5220277 - 1 ------,-Д . «--
ря .
й 1.25 - 100 Во Фо 075 ----
В. ш шо ши шк КРОВ СЕЛЕВНКУ ПЕЧІНКА ОЩДУВОК МОЗОК ЛЕГЕНІ НИРКИ
-0.25 ГГ Носій Шо дуйтоХе
Фігура 5 Пл ок юки дл и зн сни Кк мам кино ре Я БВ ірина що см рай Я т Шон и и У: щі . Ме ех ей и гав скьсу бі ж ж от, Не В не мали ве со Кк а А АОС ру в и пенВ коні в ИЙ гот а МГ ся ни й» дув, Я. УК Ти а су я чу я: МВВ ДВ ше НН СИ БЕН З Куля Коен; раяни Ин -я ВЕБ пр Ст Зх су ЕЕ ! Ки ше в.з ВИШ и дв НН им не си с нас ой пи що; ве жу М я а КЕ ЯН в я; їй Зедрккя як З ме ее ій ях хи по ві вав, НИ й я МК за ще. МВ о не УК ВЕ Ки ВУ КК ий ру Ме уж ЬКУ ШУ Ин Бе я фея пи ар ой ак у Я Мо вно о УК и в Кир х пк з Я А о ге ча : д даю ем ту я Мій ОМ й ре ць я ьг5
Ко. Же Ва еВ т. Ше нн А и Я в г а Ми миьсь с ЗИ яз р ОД и Ан м чок о Ж ко зи ОВО що В ве і йо ех г; й З з КЕ їх я в де еВ я Ба. вкоселв я ж рема як; «Дби хз ба Я у ще Сон, тон т др Мои я а КК ДИ а ук ов В НИ У ци Же дя : нія веб єн Жди ай - Ж ке кі, ЗИ ков, «ШИ НО о и, Фігури 6 Кінцівки : пн Кк. З у руни Кінцівки Сечовий міхур Її. ; ж " й ВИШ Сечовий міхур ник г жен Нирки Нирки А о. Й - у Шо тк Легені нин я І К р; Пегені АміфпОХ аерозоль Аерозоль носія
Фігура 7 а 0.05 не а 005 пг їй НІ / біотинипьований цетуксимаб 1 п Об мМк обме гу Б ; ш 4 Мох і, ні є Км ке с 5 ТЕ Пи
Ж. ще. і де ї ро Не В К й Гн і ще Я 5 ху Це В Ії і З і іх М, Е Я щі ; 4 ії З ГУ Б . : ре їв й Й ке т з: є Обоє нини КА півні зник Кінні роде я вн. 109 10 лог її їй ван в. ОО мг Я кі ь 0,05 нг БМ АмйтохФ 21 0:05 пе і ж біостинильований цетуксимаб Й шк у г ше т Де ї пе ! в : І Же й е Й КЕ, гу; М. Т ї І НІ ше / по ще : : ї у ї І й і Й. їй ! а й У й . ! І; : б й й: й ї, ГУ ; ; і - ЙО юини игоп в ви и да тн й ори кит ЧШС ВЕЕ са вн ун чо тв їв м зоЯ тн Фігура 8 Інгібування проліферації клітин 431 Ин нн пн пон по пн пн нн Контреол |й "пишних щ бони й 00001 ИН бле 330041 вн няння Зп -на 0,05 не Я 0,5 не З шини пиши ї і. . . І не ступня нини бом ун пн нин пня 5 мМке фитт і Сонет 0 МІ; 20 ЗО 40 Бо б5б 70 80 ярігура 9 да 5КМеїЇ26 Середовище АчйНОХ Середовище Амідтох мя х із; | 1- х чат : 38: ! х НИ ши шт і пи - ЛИ що ее ія Па тв 4 : ге т: ВИШ не З Я Кон и а ше Ї нев їз я б ати подяат : тушки Коди ЕЕ сни : СО. : да не ОВУ. : о бцетуксимай ДМБЛОЖ Ж б-цетуксимаб со. Ветукримаб" о ТодіВОКО ж буцетуксимай ! Н рю я нн на х ко | я Е ет я шик: ни ше шен ян
Пд. тай свв Вр : п їв Я ще БояоіЕл о вАеМ й в 4 оси Розд ши ШШСЯ Бої 2:36 їде і з ув х; До: | БЕ до за а: ; яки Й ПОКИ. Н ри 1 я.
Фігура 19 ПВ 40 - гЗ з Ем, Ши . Кс ще од А 0000000 фр і Ж - зе бмиг б миг дб мкг банк ббнго ббфне 60 з . й : 1 | ше,
о ;. пит, 7 - і ААУ ою а 20 я о фея ми бАмк О0бмк бно ббнг ФфОбнг ОО з 40 з ЗКМеЇ28 з хр шо
Св. : сс , Ж о Кох ІФ І фо : Пафезгке піде
«Що. - - Шини ти Бик ббійкк Зоб вне Он одн б-цетука, о---а-- АмідівОХФ же цетукиа, --е-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11006338 | 2011-08-02 | ||
| PCT/EP2012/064576 WO2013017494A1 (en) | 2011-08-02 | 2012-07-25 | Pharmaceutical composition of oxidised avidin suitable for inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114482C2 true UA114482C2 (uk) | 2017-06-26 |
Family
ID=46581966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201402021A UA114482C2 (uk) | 2011-08-02 | 2012-07-25 | Фармацевтична композиція окисленого авідину, яка підходить для інгаляції |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9872831B2 (uk) |
| EP (1) | EP2739314B1 (uk) |
| JP (1) | JP6019118B2 (uk) |
| KR (1) | KR101966630B1 (uk) |
| CN (1) | CN103717239B (uk) |
| AU (1) | AU2012292229B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014002593B1 (uk) |
| CA (1) | CA2842276C (uk) |
| DK (1) | DK2739314T3 (uk) |
| EA (1) | EA026453B1 (uk) |
| ES (1) | ES2729549T3 (uk) |
| IL (1) | IL230597A0 (uk) |
| MX (1) | MX355177B (uk) |
| PL (1) | PL2739314T3 (uk) |
| PT (1) | PT2739314T (uk) |
| UA (1) | UA114482C2 (uk) |
| WO (1) | WO2013017494A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201401921B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2941243A4 (en) | 2013-01-04 | 2016-09-14 | Massachusetts Inst Technology | SURFACE BINDING IN THE ADMINISTRATION OF A MEDICAMENT ON NANOPARTICLE BASE IN A TISSUE |
| US20200179530A1 (en) * | 2016-05-19 | 2020-06-11 | University Of Miami | Targeted delivery of therapeutic agents and imaging reagents to pancreatic cancer cells |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5384128A (en) * | 1993-03-02 | 1995-01-24 | University Of Alabama Research Foundation | Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis |
| JPH09501418A (ja) | 1993-07-19 | 1997-02-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | エアゾル化タンパク質の安定化 |
| NZ337924A (en) * | 1997-02-20 | 2002-09-27 | Klaus Kimmeldirk | Site-specific drug delivery compounds comprising an anchoring moiety, a linking group and a drug |
| AU779869B2 (en) * | 1999-04-13 | 2005-02-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| US7001994B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-02-21 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose 6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins |
| ITRM20010079A1 (it) | 2001-02-16 | 2002-08-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Amminoderivati della biotina e loro coniugati con chelanti macrociclici. |
| ITRM20030196A1 (it) * | 2003-04-24 | 2004-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di reagenti per la preparazione di un medicamento |
| WO2006064283A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Cipla Limited | Pharmaceutical compounds and compositions |
| GB0602778D0 (en) * | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
| CA2694391C (en) | 2007-08-02 | 2019-02-26 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Oxidized avidin with high residency time in the treated tissues |
| EP2106806A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-07 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. | Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung |
| TW201031436A (en) * | 2009-02-16 | 2010-09-01 | Univ Nat Taiwan | Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof |
-
2012
- 2012-07-25 WO PCT/EP2012/064576 patent/WO2013017494A1/en active Application Filing
- 2012-07-25 CN CN201280037217.9A patent/CN103717239B/zh active Active
- 2012-07-25 ES ES12740137T patent/ES2729549T3/es active Active
- 2012-07-25 PT PT12740137T patent/PT2739314T/pt unknown
- 2012-07-25 KR KR1020147001707A patent/KR101966630B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-25 MX MX2014001176A patent/MX355177B/es active IP Right Grant
- 2012-07-25 AU AU2012292229A patent/AU2012292229B2/en active Active
- 2012-07-25 DK DK12740137.0T patent/DK2739314T3/da active
- 2012-07-25 EP EP12740137.0A patent/EP2739314B1/en active Active
- 2012-07-25 CA CA2842276A patent/CA2842276C/en active Active
- 2012-07-25 UA UAA201402021A patent/UA114482C2/uk unknown
- 2012-07-25 BR BR112014002593-2A patent/BR112014002593B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-25 EA EA201490401A patent/EA026453B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-25 PL PL12740137T patent/PL2739314T3/pl unknown
- 2012-07-25 JP JP2014523289A patent/JP6019118B2/ja active Active
- 2012-07-25 US US14/236,445 patent/US9872831B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-22 IL IL230597A patent/IL230597A0/en active IP Right Grant
- 2014-02-27 ZA ZA2014/01921A patent/ZA201401921B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140047668A (ko) | 2014-04-22 |
| MX2014001176A (es) | 2014-07-14 |
| EP2739314B1 (en) | 2019-05-22 |
| PL2739314T3 (pl) | 2019-09-30 |
| KR101966630B1 (ko) | 2019-04-09 |
| DK2739314T3 (da) | 2019-06-24 |
| CN103717239A (zh) | 2014-04-09 |
| EP2739314A1 (en) | 2014-06-11 |
| PT2739314T (pt) | 2019-06-21 |
| ZA201401921B (en) | 2015-05-27 |
| CA2842276A1 (en) | 2013-02-07 |
| CA2842276C (en) | 2020-11-24 |
| US9872831B2 (en) | 2018-01-23 |
| MX355177B (es) | 2018-04-09 |
| NZ620202A (en) | 2016-05-27 |
| ES2729549T3 (es) | 2019-11-04 |
| BR112014002593A2 (pt) | 2017-03-01 |
| EA026453B1 (ru) | 2017-04-28 |
| JP6019118B2 (ja) | 2016-11-02 |
| IL230597A0 (en) | 2014-03-31 |
| AU2012292229B2 (en) | 2017-08-03 |
| US20140134106A1 (en) | 2014-05-15 |
| BR112014002593B1 (pt) | 2022-11-29 |
| EA201490401A1 (ru) | 2014-05-30 |
| AU2012292229A1 (en) | 2014-02-13 |
| WO2013017494A1 (en) | 2013-02-07 |
| CN103717239B (zh) | 2017-08-01 |
| JP2014521675A (ja) | 2014-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10364440B2 (en) | Nanotubes as carriers of nucleic acids into cells | |
| Nieto-Orellana et al. | Targeted PEG-poly (glutamic acid) complexes for inhalation protein delivery to the lung | |
| Chellappan et al. | Protein and peptide delivery to lungs by using advanced targeted drug delivery | |
| Garcia-Contreras et al. | Pharmacokinetics of ethionamide delivered in spray-dried microparticles to the lungs of guinea pigs | |
| CN113905724A (zh) | 包含线粒体的雾化组合物及其使用方法 | |
| US20210015940A1 (en) | Humanized anti-prostate -specific membrane antigen (psma) antibody drug conjugates | |
| Onodera et al. | Design and evaluation of folate-modified liposomes for pulmonary administration in lung cancer therapy | |
| Zhao et al. | Inhalable siRNA nanoparticles for enhanced tumor-targeting treatment of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer | |
| Lewis et al. | Optimization of ionizable lipids for aerosolizable mRNA lipid nanoparticles | |
| UA114482C2 (uk) | Фармацевтична композиція окисленого авідину, яка підходить для інгаляції | |
| JP7090941B2 (ja) | 吸入粉末剤、その評価方法及びその用途 | |
| US20230285572A1 (en) | Targeted delivery of therapeutic agents | |
| US20230210995A1 (en) | Localized expression of therapeutic nucleic acids in lung epithelial cells | |
| JP6803589B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| NZ620202B2 (en) | Pharmaceutical composition of oxidised avidin suitable for inhalation | |
| Liu et al. | A Review of 20 Years Research Progression on Prodrug Technology in Inhaled Medications. | |
| Ding | Development of Perfluorocarbon Nanoemulsions for Delivery of Therapeutic Nucleic Acids | |
| US6331528B1 (en) | Method for treatment in gene therapy and use of guanine derivative therefor | |
| WO2023245176A1 (en) | Targeted nanomedicine for treating fibrotic lung disorders | |
| Tseng et al. | Development of EGFR-targeting nanomedicine for effectively and noninvasively treats lung cancer patients by aerosol delivery |