TWI844692B

TWI844692B - 二氫異噁唑的製造方法

Info

Publication number: TWI844692B
Application number: TW109119903A
Authority: TW
Inventors: 志鎌大介
Original assignee: 日商組合化學工業股份有限公司
Priority date: 2019-06-14
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2024-06-11

Abstract

本發明之課題係提供一種下述式(5)表示之4,5-二氫異噁唑的製造方法，其在工業上有利、經濟且對於環境亦優異。

本發明係藉由下述反應式所示之反應使式(2)之化合物與肟化劑反應，而製造式(5)之化合物：

Description

二氫異噁唑的製造方法

本發明係關於式(5)之化合物，亦即，二氫異噁唑的製造方法：

(式中，R¹及R²如後述)。

式(5)之化合物可用作醫藥及農藥等的製造中間物。專利文獻1揭示一種有用的除草劑。其中，羅克殺草碸(Pyroxasulfone)已知為具有優異除草活性的除草劑。再者，專利文獻2揭示了式(5)之化合物為專利文獻1之除草劑的重要中間物。

專利文獻2揭示了一種5,5-二取代-4,5-二氫異噁唑的製造方法。

專利文獻2的方案2：

如上圖所示，專利文獻2之方法中，在酸觸媒或酸鹼觸媒的存在下使式(II)的肟與式(III)的醛化合物反應，得到式(I)之化合物。

非專利文獻1及2揭示了一種使用酮肟製造4,5-二氫異噁唑衍生物的方法。

由於上述式(5)之化合物在工業上的重要性，期望一種在工業上比以往技術更佳的式(5)之化合物的製造方法。

[先行技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2002/062770號

[專利文獻2]日本特表2013-512202號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Synlett 2008, No. 6, 827-830

[非專利文獻2]Chem. Eur. J. 2010, Vol. 16, 11325-11339

本發明之目的係提供一種上述式(5)之化合物在工業上較佳的製造方法。

本發明之另一目的係提供一種可藉由簡單的操作而以高產率製造目標化合物的方法。

鑒於上述狀況，本案發明者詳細地研究式(5)之化合物的製造方法。結果意外發現，藉由提供式(5)之化合物的下述製造方法，可解決前述課題。本案發明人根據此見解完成本發明。

亦即，一態樣中，本發明係如下所述。

[I-1]一種式(5)之化合物的製造方法，係包含下述步驟(i)及步驟(ii)的方法：

(式中，R¹及R²分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、或可經取代之苯基；或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至12員碳環，此處所形成之環可經取代)；

步驟(i)(肟化步驟)，係使式(2)之化合物與肟化劑反應而製造式(3)之化合物的步驟，

(式中，R¹、R²如上述所定義；

R³為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、可經取代之(C6-C10)芳基、或可經取代之(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)；

步驟(ii)(環化步驟)，係使式(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物的步驟，

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)。

[I-2]如[I-1]所述之方法，其中，[I-1]記載的肟化劑為羥胺、羥胺鹽或肟化合物。

[I-3]如[I-1]所述之方法，其中，步驟(i)的肟化劑為羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。

[I-4]如[I-1]所述之方法，其中，步驟(i)的肟化劑為45%至50%羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。

[I-5]如[I-1]所述之方法，其中，步驟(i)的肟化劑為鹽酸羥胺或硫酸羥胺。

[I-6]如[I-1]所述之方法，其中，步驟(i)的肟化劑為硫酸羥胺。

[I-7]如[I-2]所述之方法，其中，上述肟化合物為式(6)所示者，

(式中，R⁴及R⁵分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或可經取代之(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。

[I-8]如[I-7]所述之方法，其中，式(6)的R⁴及R⁵分別獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、或(C6-C10)芳基。

[I-9]如[I-7]所述之方法，其中，式(6)為丙酮肟、2-丁酮肟、2-戊酮肟或3-戊酮肟。

[I-10]如[I-7]所述之方法，其中，式(6)為丙酮肟或2-丁酮肟(較佳為丙酮肟)。

[I-11]如[I-7]所述之方法，其中，上述肟化合物係式(6)的R⁴及R⁵互相鍵結而形成環的化合物。

[I-12]如[I-7]所述之方法，其中，式(6)為環丙酮肟、環丁酮肟、環戊酮肟或環己酮肟。

[I-13]如[I-1]至[I-12]中任一項所述之方法，其中，相對於式(2)之化合物1莫耳，步驟(i)的肟化劑的使用量，換算為羥胺(NH₂OH)為0.9至1.5莫耳。

[I-14]如[I-1]至[I-12]中任一項所述之方法，其中，相對於式(2)之化合物1莫耳，步驟(i)的肟化劑的使用量，換算為羥胺(NH₂OH)為1.0至1.3莫耳。

[I-15]如[I-1]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在中和劑的存在下進行。

[I-16]如[I-15]所述之方法，其中，中和劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

[I-17]如[I-15]所述之方法，其中，中和劑為氫氧化鈉。

[I-18]如[I-15]至[I-17]中任一項所述之方法，其中，相對於式(2)之化合物1莫耳，中和劑的使用量為0.5至1.5莫耳(較佳為0.9至1.5莫耳)。

[I-19]如[I-15]至[I-17]中任一項所述之方法，其中，相對於式(2)之化合物1莫耳，中和劑的使用量為1.0至1.3莫耳。

[I-20]如[I-1]至[I-19]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在選自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、及二氯甲烷中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑及水溶劑的存在下進行。

[I-21]如[I-1]至[I-19]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、及二氯甲烷中的 1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑及水溶劑的存在下進行。

[I-22]如[I-1]至[I-19]所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在選自甲苯及二氯甲烷中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑及水溶劑的存在下進行。

[I-23]如[I-1]至[I-19]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在水與二氯甲烷之組合的溶劑(亦即，水與二氯甲烷的混合溶劑)的存在下進行。

[I-24]如[I-1]至[I-23]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在0℃至80℃進行。

[I-25]如[I-1]至[I-23]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)的反應係在10℃至50℃進行。

[I-26]如[I-1]至[I-25]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)係在觸媒的存在下進行。

[I-27]如[I-26]所述之方法，其中，步驟(ii)的觸媒係酸觸媒或酸鹼觸媒。

[I-28]如[I-26]所述之方法，其中，步驟(ii)的觸媒係酸觸媒。

[I-29]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由礦酸類、羧酸類、磺酸類、磷酸類、固態酸及路易士酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-30]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由礦酸類(排除鹽酸)、羧酸類、磺酸類、磷酸類、固態酸及路易士酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-31]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、過渡金屬三氟甲磺酸鹽及納菲薄膜(Nafion)所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-32]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、過渡金屬三氟甲磺酸鹽及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-33]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III)及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-34]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III)及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-35]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-36]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由硝酸、三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-37]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係選自由三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[I-38]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒係三氟乙酸或順丁烯二酸。

[I-39]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒為三氟乙酸。

[I-40]如[I-27]或[I-28]所述之方法，其中，酸觸媒為順丁烯二酸。

[I-41]如[I-27]至[I-40]中任一項所述之方法，其中，相對於式(3)之化合物1莫耳，酸觸媒的使用量為0.01至0.60莫耳。

[I-42]如[I-27]至[I-40]中任一項所述之方法，其中，相對於式(3)之化合物1莫耳，酸觸媒的使用量為0.05至0.40莫耳。

[I-43]如[I-26]所述之方法，其中，步驟(ii)的觸媒為酸鹼觸媒。

[I-44]如[I-27]或[I-43]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[I-45]如[I-27]或[I-43]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由礦酸類(排除鹽酸)、羧酸類、磺酸類及磷酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[I-46]如[I-27]或[I-43]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由羧酸類及磺酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[I-47]如[I-27]或[I-43]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由三氟乙酸、順丁烯二酸、對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[I-48]如[I-27]或[I-43]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸為三氟乙酸或順丁烯二酸。

[I-49]如[I-27]或[I-43]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸為三氟乙酸。

[I-50]如[I-27]或[I-43]至[I-49]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之酸的使用量為0.01至0.60莫耳。

[I-51]如[I-27]或[I-43]至[I-49]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之酸的使用量為0.05至0.40莫耳。

[I-52]如[I-27]或[I-43]至[I-49]中任一項所述之方法，其中，酸鹼觸媒之鹼為1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的二級胺或雜環胺。

[I-53]如[I-27]或[I-43]至[I-49]中任一項所述之方法，其中，酸鹼觸媒之鹼為N-甲基苯胺或吡啶。

[I-54]如[I-27]或[I-43]至[I-49]中任一項所述之方法，其中，酸鹼觸媒之鹼為N-甲基苯胺。

[I-55]如[I-52]至[I-54]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之鹼的使用量為0.01至0.60莫耳。

[I-56]如[I-52]至[I-54]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之鹼的使用量為0.05至0.40莫耳。

[I-57]如[I-1]至[I-56]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應，係在選自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、水及離子液體中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑進行。

[I-58]如[I-1]至[I-56]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應，係在選自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、水及BMIMCF₃中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑進行。

[I-59]如[I-1]至[I-56]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應係在甲苯、二氯甲烷及水之組合的溶劑進行。

[I-60]如[I-1]至[I-56]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應係在無溶劑下進行。

[I-61]如[I-1]至[I-60]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應係在-30℃至160℃進行。

[I-62]如[I-1]至[I-60]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應係在-10℃至120℃進行。

[I-63]如[I-1]至[I-60]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)的反應係在0℃至100℃進行。

[I-64]如[I-1]至[I-63]中任一項所述之方法，係不將步驟(i)所製造的式(3)之化合物單離即進行步驟(ii)。

[I-65]如[I-1]所述之方法，係在前述步驟(i)前包含下述步驟(pre-i)：

步驟(pre-i)係使式(1)之化合物與氧化劑反應，而製造式(2)之化合物的步驟：

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)。

[I-66]如[I-65]所述之方法，其中，氧化劑為溴系氧化劑或氯系氧化劑。

[I-67]如[I-65]所述之方法，其中，氧化劑為次溴酸鹽、次氯酸鹽、氯氣。

[I-68]如[I-65]所述之方法，其中，氧化劑為次氯酸鹽。

[I-69]如[I-65]所述之方法，其中，氧化劑為次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣。

[I-70]如[I-65]所述之方法，其中，氧化劑為次氯酸鈉。

[I-71]如[I-65]至[I-70]中任一項所述之方法，其中，氧化劑的使用量為1.0至1.5莫耳。

[I-72]如[I-65]至[I-70]中任一項所述之方法，其中，氧化劑的使用量為1.0至1.2莫耳。

[I-73]如[I-65]至[I-72]中任一項所述之方法，係不將步驟(pre-i)所製造的式(2)之化合物單離即進行步驟(i)。

[I-74]如[I-65]至[I-73]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及二氯甲烷中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑及水溶劑的存在下進行。

[I-75]如[I-65]至[I-73]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在選自甲苯、二甲苯及二氯甲烷中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑、及水溶劑的存在下進行。

[I-76]如[I-65]至[I-73]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在二氯甲烷及水溶劑或甲苯及水溶劑的存在下進行。

[I-77]如[I-65]至[I-76]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在-10℃至100℃進行。

[I-78]如[I-65]至[I-76]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在-10℃至80℃進行。

[I-79]如[I-65]至[I-76]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在-10℃至40℃進行。

[I-80]如[I-65]至[I-79]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在硝基氧自由基觸媒的存在下進行。

[I-81]如[I-65]至[I-79]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在TEMPO、4-AcOTEMPO、4-MeOTEMPO、4-BzOTEMPO、AZADO的存在下進行。

[I-82]如[I-80]至[I-81]中任一項所述之方法，其中，硝基氧自由基觸媒的使用量為0.001至0.1莫耳。

[I-83]如[I-65]至[I-82]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在緩衝液的存在下進行。

[I-84]如[I-83]所述之方法，其中，緩衝液為磷酸類、碳酸類或乙酸類。

[I-85]如[I-83]所述之方法，其中，緩衝液為磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸或乙酸鈉。

[I-86]如[I-83]所述之方法，其中，緩衝液為磷酸。

[I-87]如[I-83]至[I-86]中任一項所述之方法，其中，緩衝液的使用量為0.1至0.5莫耳。

[I-88]如[I-65]至[I-87]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在相轉移觸媒的存在下進行。

[I-89]如[I-88]所述之方法，其中，相轉移觸媒係四級銨鹽、四級鏻鹽或冠醚類。

[I-90]如[I-88]所述之方法，其中，相轉移觸媒係四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基溴化鏻或12-冠-4。

[I-91]如[I-88]所述之方法，其中，相轉移觸媒係四丁基溴化銨。

[I-92]如[I-88]至[I-91]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，相轉移觸媒的使用量為0.001至0.5莫耳。

[I-93]如[I-88]至[I-91]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，相轉移觸媒的使用量為0.01至0.1莫耳。

[I-94]如[I-65]至[I-93]中任一項所述之方法，其中，步驟(pre-i)的反應係在銅觸媒的存在下進行。

[I-95]如[I-94]所述之方法，其中，銅觸媒係溴化銅(II)、硫酸銅(II)、乙酸銅(II)、氧化銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(II)或硝酸銅(II)3水合物。

[I-96]如[I-94]或[I-95]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，銅觸媒的使用量為0.001至0.01莫耳。

[I-97]如[I-1]至[I-96]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、或可經1至5個獨立地選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基之取代基取代的苯基；或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至6員碳環。

[I-98]如[I-1]至[I-96]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、或是可經1至5個獨立地選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基之取代基所取代的苯基；或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至6員碳環。

[I-99]如[I-1]至[I-96]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基。

[I-100]如[I-1]至[I-96]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C4)烷基。

[I-101]如[I-1]至[I-96]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²為甲基。

[I-102]如[I-1]至[I-101]中任一項所述之方法，其中，R³為氫原子、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)鹵烷基。

[I-103]如[I-1]至[I-101]中任一項所述之方法，其中，R³為氫原子或(C1-C4)烷基。

[I-104]如[I-1]至[I-101]中任一項所述之方法，其中，R³為氫原子或甲基。

[I-105]如[I-2]所述之方法，其中，上述羥胺為羥胺水溶液。

[I-106]如[I-2]所述之方法，其中，上述羥胺為45%至50%羥胺水溶液。

[I-107]如[I-2]所述之方法，其中，上述羥胺鹽為鹽酸羥胺或硫酸羥胺。

[II-1]一種式(5)之化合物的製造方法，係包含環化步驟，該環化步驟係使(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物的步驟：

(式中，R¹及R²分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、或可經取代之苯基，或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至12員碳環，此處所形成之環可經取代)；

(式中，R¹、R²如上述所定義；

R³為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、可經取代之(C6-C10)芳基、或可經取代之(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。

[II-2]如[II-1]所述之方法，其中，環化步驟係在觸媒的存在下進行。

[II-3]如[II-2]所述之方法，其中，環化步驟的觸媒係酸觸媒或酸鹼觸媒。

[II-4]如[II-2]所述之方法，其中，環化步驟的觸媒係酸觸媒。

[II-5]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由礦酸類、羧酸類、磺酸類、磷酸類、固態酸及路易士酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-6]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自礦酸類(排除鹽酸)、羧酸類、磺酸類、磷酸類、固態酸及路易士酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-7]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、過渡金屬三氟甲磺酸鹽及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-8]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、過渡金屬三氟甲磺酸鹽及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-9]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III)及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-10]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III)及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-11]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、十二烷基苯磺酸、對甲苯磺酸及納菲薄膜所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-12]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由硝酸、三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-13]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係選自由三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1個以上(更佳為1或2個，再佳為1個)的酸觸媒。

[II-14]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係三氟乙酸或順丁烯二酸。

[II-15]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係三氟乙酸。

[II-16]如[II-3]或[II-4]所述之方法，其中，環化步驟的酸觸媒係順丁烯二酸。

[II-17]如[II-3]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的相對於式(3)之化合物1莫耳，酸觸媒的使用量為0.01至0.60莫耳。

[II-18]如[II-3]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的相對於式(3)之化合物1莫耳，酸觸媒的使用量為0.05至0.40莫耳。

[II-19]如[II-2]所述之方法，其中，環化步驟的觸媒係酸鹼觸媒。

[II-20]如[II-3]或[II-19]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[II-21]如[II-3]或[II-19]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由鹽酸以外的礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[II-22]如[II-3]或[II-19]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由羧酸類及磺酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[II-23]如[II-3]或[II-19]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸係選自由三氟乙酸、順丁烯二酸、對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

[II-24]如[II-3]或[II-19]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸為三氟乙酸或順丁烯二酸。

[II-25]如[II-3]或[II-19]所述之方法，其中，酸鹼觸媒之酸為三氟乙酸。

[II-26]如[II-3]或[II-19]至[II-25]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之酸的使用量為0.01至0.60莫耳。

[II-27]如[II-3]或[II-19]至[II-25]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之酸的使用量為0.05至0.40莫耳。

[II-28]如[II-3]或[II-19]中任一項所述之方法，其中，酸鹼觸媒之鹼為1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的二級胺或雜環胺。

[II-29]如[II-3]或[II-19]中任一項所述之方法，其中，酸鹼觸媒之鹼為N-甲基苯胺或吡啶。

[II-30]如[II-3]或[II-19]中任一項所述之方法，其中，酸鹼觸媒之鹼為N-甲基苯胺。

[II-31]如[II-3]或[II-19]至[II-30]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之鹼的使用量為0.01至0.60莫耳。

[II-32]如[II-3]或[II-19]至[II-30]中任一項所述之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼觸媒之鹼的使用量為0.05至0.40莫耳。

[II-33]如[II-1]至[II-32]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在選自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、水及離子液體中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑進行。

[II-34]如[II-1]至[II-32]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在選自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、水及BMIMCF₃中的1個以上(較佳為1或2個，再佳為1個)的溶劑進行。

[II-35]如[II-1]至[II-32]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在甲苯、二氯甲烷及水之組合的溶劑進行。

[II-36]如[II-1]至[II-32]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在無溶劑下進行。

[II-37]如[II-1]至[II-36]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在-30℃至160℃進行。

[II-38]如[II-1]至[II-36]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在-10℃至120℃進行。

[II-39]如[II-1]至[II-36]中任一項所述之方法，其中，環化步驟的反應係在0℃至100℃進行。

[II-40]如[II-1]至[II-39]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、或是可經1至5個獨立地選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基之取代基所取代的苯基；或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至6員碳環。

[II-41]如[II-1]至[II-39]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、或是可經1至5個獨立地選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基之取代基所取代的苯基；或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至6員碳環。

[II-42]如[II-1]至[II-39]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基。

[II-43]如[II-1]至[II-39]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²分別獨立地為(C1-C4)烷基。

[II-44]如[II-1]至[II-39]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²為甲基。

[II-45]如[II-1]至[II-44]中任一項所述之方法，其中，R³為氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基。

[II-46]如[II-1]至[II-44]中任一項所述之方法，其中，R³為氫原子或(C1-C4)烷基。

[II-47]如[II-1]至[II-44]中任一項所述之方法，其中，R³為氫原子或甲基。

[III-1]一種式(5)之化合物的製造，係包含下述步驟(i)肟化步驟及步驟(ii)環化步驟：

(式中，R¹及R²分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、或可經取代之苯基、或R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至12員碳環，此處所形成之環可取代)；

步驟(i)肟化步驟係使式(2)之化合物與肟化劑反應而製造式(3)之化合物的步驟：

(式中，R¹、R²如上述所定義；

步驟(ii)環化步驟係使式(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物的步驟：

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)。

[III-2]如[III-1]所述之方法，其中，步驟(i)的肟化劑為羥胺、羥胺鹽或肟化合物。

[III-3]如[III-2]所述之方法，其中，上述肟化合物為式(6)所示者：

[III-4]如[III-2]所述之方法，其中，上述肟化合物為丙酮肟。

[III-5]如[III-1]至[III-4]中任一項所述之方法，係不將步驟(i)所製造的式(3)之化合物單離即進行步驟(ii)。

[III-6]如[III-1]至[III-5]中任一項之方法，係在前述步驟(i)前包含下述步驟(pre-i)：

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)。

[III-7]如[III-6]所述之方法，其中，步驟(pre-i)的氧化劑為次氯酸鹽。

[III-8]如[III-6]所述之方法，其中，步驟(pre-i)的氧化劑為次氯酸鈉。

[III-9]如[III-6]至[III-8]中任一項所述之方法，係不將步驟(pre-i)所製造的式(2)之化合物單離即進行步驟(i)。

[III-10]一種式(5)之化合物的製造方法，係包含環化步驟，該環化步驟係使式(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物的步驟：

(式中，R¹、R²如上述所定義，

[III-11]如[III-1]或[III-10]中任一項所述之方法，係在觸媒的存在下進行步驟(ii)(環化步驟)的反應。

[III-12]如[III-11]所述之方法，其中，上述觸媒為酸觸媒或酸鹼觸媒。

[III-13]如[III-11]所述之方法，其中，上述觸媒為選自由礦酸類、羧酸類、及磺酸類所構成之群組中的酸觸媒。

[III-14]如[III-11]所述之方法，其中，上述觸媒為選自由硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、及對甲苯磺酸所構成之群組中的酸觸媒。

[III-15]如[III-11]所述之方法，其中，上述觸媒為選自由礦酸類、羧酸類、及磺酸類所構成之群組中之酸；以及選自由一級胺、二級胺及雜環胺所構成之群組中之鹼的混合物所構成之酸鹼觸媒。

[III-16]如[III-11]所述之方法，其中，上述觸媒為選自由硝酸、三氟乙酸、及順丁烯二酸所構成之群組中的酸；以及N-甲基苯胺的混合物所構成之酸鹼觸媒。

[III-17]如[III-1]至[III-16]中任一項所述之方法，其中，R¹及R²為甲基。

[III-18]如[III-1]至[III-17]中任一項所述之方法，其中，R³為(C1-C4)烷基。

[III-19]如[III-1]至[III-17]中任一項所述之方法，其中，R³為甲基。

根據本發明，可提供一種式(5)之化合物的新穎製造方法。根據本發明，可提供一種在工業上較佳的式(5)之化合物的製造方法。又，根據本發明，可藉由簡單的操作，以高產率製造式(5)之化合物。

再者，根據本發明，可抑制副產物及/或廢棄物的生成，而且可改善原子效率。結果，根據本發明，可提供一種能夠簡便且低價地以工業規模製造羅克殺草碸等除草劑之製造中間物的方法。因此，本發明的方法在工業上有利、經濟、而且對於環境優異，而具有高度工業利用價值。

以下，詳細地說明本發明。

以下，說明本說明書中所使用的術語及記號。

鹵原子之例係包含：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

(Ca-Cb)係指碳原子數為a至b個。例如，「(C1-C4)烷基」的「(C1-C4)」係指烷基的碳原子數為1至4。

本說明書中，如「烷基」的一般術語應理解為包含如丁基及第三丁基之直鏈及分支鏈兩者。然而，使用如「丁基」之具體術語時，係特定為「正丁基」，亦即，「n-丁基」。換言之，具體術語之「丁基」係指直鏈的「正丁基」。再者，如「第三丁基」之分支鏈異構物，係在有意圖之情況中具體提及。

前置詞「n-」、「s-」與「sec-」、「i-」、「t-」與「tert-」、「neo-」、「c-」與「cyc-」、「o-」、「m-」以及「p-」係具有此等下述通常含意：正、第二(「s-」及「sec-」)、異、第三(「t-」及「tert-」)、新、環(「c-」及「cyc-」)、鄰、間以及對。

本說明書中有使用下列縮寫之情形：

「Me」意指甲基。

「Et」意指乙基。

「Pr」、「n-Pr」及「Pr-n」意指丙基(亦即，正丙基)。

「i-Pr」及「Pr-i」意指異丙基。

「Bu」、「n-Bu」及「Bu-n」意指丁基(亦即，正丁基)。

「s-Bu」及「Bu-s」意指第二丁基。

「i-Bu」及「Bu-i」意指異丁基。

「t-Bu」及「Bu-t」意指第三丁基。

「Pen」、「n-Pen」及「Pen-n」意指戊基(亦即，正戊基)。

「Hex」、「n-Hex」及「Hex-n」意指己基(亦即，正己基)。

「Dec」、「n-Dec」及「Dec-n」意指癸基(亦即，正癸基)。

「c-Pr」及「Pr-c」意指環丙基。

「c-Bu」及「Bu-c」意指環丁基。

「c-Pen」及「Pen-c」意指環戊基。

「c-Hex」及「Hex-c」意指環己基。

「Ph」意指苯基。

「Bn」意指苄基。

「Ms」意指甲基磺醯基(CH₃SO₂-)。

「Ts」意指甲苯磺醯基(4-CH₃-C₆H₄SO₂-)。

「Tf」意指三氟甲磺醯基(CF₃SO₂-)。

「Ac」意指乙醯基(CH₃CO-)。

(C1-C6)烷基意指具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈的烷基。(C1-C6)烷基之例係包含：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，但不限定於此等。

(C1-C4)烷基意指具有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈的烷基。(C1-C4)烷基之例係上述(C1-C6)烷基之例中的合適例。

(C1-C6)鹵烷基意指可經相同或相異的1至13個鹵原子取代之碳原子數1至6的直鏈或分支鏈的烷基(此處，鹵原子具有與上述定義相同的意義)。(C1-C6)鹵烷基之例係包含：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等，但不限定於此等。

(C1-C4)鹵烷基意指可經相同或相異的1至9個鹵原子取代之碳原子數1至4的直鏈或分支鏈的烷基(此處，鹵原子具有與上述定義相同的意義)。(C1-C4)鹵烷基之例係上述(C1-C6)鹵烷基之例中的合適例，但不限定於此等。

(C3-C6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基。(C3-C6)環烷基之例為：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。

(C2-C6)烯基意指具有2至6個碳原子的直鏈或分支鏈的烯基。(C2-C6)烯基之例係包含：乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，但不限定於此等。

(C2-C4)烯基意指具有2至4個碳原子的直鏈或分支鏈的烯基。(C2-C4)烯基之例係上述(C2-C6)烯基之例中的合適例，但不限定於此等。

(C2-C6)炔基意指具有2至6個碳原子的直鏈或分支鏈的炔基。(C2-C6)炔基之例係包含：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但不限定於此等。

(C2-C4)炔基意指具有2至4個碳原子的直鏈或分支鏈的炔基。(C2-C4)炔基之例係上述(C2-C6)炔基之例中的合適例，但不限定於此等。

(C1-C6)烷氧基意指(C1-C6)烷基-O-(此處，(C1-C6)烷基部分具有與上述定義相同的意義)。(C1-C6)烷氧基之例係包含：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但不限定於此等。

(C1-C4)烷氧基意指(C1-C4)烷基-O-(此處，(C1-C4)烷基部分具有與上述定義相同的意義)。(C1-C4)烷氧基之例係上述(C1-C6)烷氧基之例中的合適例，但不限定於此等。

(C6-C10)芳基之例係：苯基、1-萘基及2-萘基。

(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基意指可經(C6-10)芳基所取代的(C1-C4烷基)(此處，C6-10芳基部分及C1-C4烷基部分具有與上述定義相同的意義)。(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基之例係包含：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基等，但不限於此等。

環式烴基意指構成環的原子全部皆為碳原子的芳香族或非芳香族的單環式或多環式之環式基。

一態樣中，環式烴基之例係包含：芳香族或非芳香族的單環式、二環式或三環式的3至14員(較佳為5至14員，更佳為5至10員)的環式烴基，但不限定於此等。另一態樣中，環式烴基之例係包含芳香族或非芳香族的單環式或二環式(較佳為單環式)的4至8員(較佳為5至6員)的環式烴基，但不限定於此等。

環式烴基之例係包含：環烷基、芳基等，但不限定於此等。

芳基係如上述所定義之環式烴基中的芳香族環式基。

如上述定義或例示之環式烴基，只要可能，亦可包含非縮合環式(例如：單環式或螺環式)及縮合環式的環式基。

如上述定義或例示之環式烴基，只要可能，可為不飽和、部分飽和或飽和的任一者。

如上述定義或例示之環式烴基亦稱為碳環基。

碳環係相當於上述所定義或例示之環式烴基之環。

本說明書中，關於術語「可經取代」中的「取代基」，只要在此等在化學上容許且呈現本發明之效果，則未特別限制。

本說明書中，「可經取代」的術語中相關的「取代基」之例係包含：獨立地選自取代基群組(a)之1個以上的取代基(較佳為1至4個取代基)，但不限定於此等。

取代基群組(a)係包含：鹵原子、硝基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苯氧基等的群組。

此外，獨立選自取代基群組(a)的1個以上的取代基(較佳為1至4個取代基)亦可分別獨立地具有獨立地選自取代基群組(b)中的1個以上的取代基(較佳為1至4個取代基)。

此處，取代基群組(b)與取代基群組(a)相同。

本說明書中，具有異構物的化合物，包含所有的異構物與任意比率之此等的任意混合物。例如，二甲苯包含鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯及任意比率之此等的任意混合物。例如，二氯苯包含鄰二氯苯、間二氯苯、對二氯苯及任意比率之此等的任意混合物。

例如，一化合物中存在幾何異構物(順式-反式異構物，亦即，E/Z異構物)時，(E)-異構物(反式異構物)、(Z)-異構物(順式異構物)及任意比率的此等混合物皆包含於本發明的範圍。具體而言，例如，式(3)的化合物

可僅為式(3-E)的化合物，

也可僅為式(3-Z)的化合物：，

或又可為上述式(3-E)及上述式(3-Z)的任意比率之此等的任意混合物。

本說明書中，化學式中的波浪符號其意義如下。

例如，一化合物存在幾何異構物(順式-反式異構物，亦即，E/Z異構物)時，(E)-異構物(反式異構物)、(Z)-異構物(順式異構物)及任意比率的此等之混合物包含於具有波浪符號的化學式。

本發明之方法，在一態樣中，包含下述方案(式中，R¹、R²及R³如上述[I-1]所述)。

(步驟(i))

說明步驟(i)。

步驟(i)的反應為肟化。步驟(i)的反應亦稱為肟化步驟。步驟(I)，係使式(2)之化合物與肟化劑反應而製造式(3)之化合物的步驟。

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)

(步驟(i)的原料：式(2)之化合物)

步驟(i)的原料係使用式(2)之化合物。式(2)之化合物為習知的化合物，或是可從習知的化合物依照習知方法製造。

式(2)之化合物的具體例包含下列，但不限定於此等：3-羥基-3-甲基丁醛(亦稱為3-羥基-3-甲基-丁-1-醛)、3-甲氧基-3-甲基丁醛、3-乙氧基-3-甲基丁醛、3-甲基-3-丙氧基丁醛、3-異丙氧基-3-甲基丁醛、3-丁氧基-3-甲基丁醛、3-異丁氧基-3-甲基丁醛、3-(第二丁氧基)-3-甲基丁醛、3-甲基-3-苯氧基丁醛、3-(苄氧基)-3-甲基丁醛、3-羥基-3-甲基戊醛、3-乙基-3-羥基戊醛、3-羥基-3,4-二甲基戊醛、3-羥基- 3,4,4-三甲基戊醛、4-氯-3-羥基-3-甲基丁醛、4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁醛、2-(1-羥基環丙基)乙醯醛、2-(1-羥基環丁基)乙醯醛、2-(1-羥基環戊基)乙醯醛、2-(1-羥基環己基)乙醯醛、3-羥基-3-甲基庚醛、3-羥基-3,7-二甲基-6-辛烯醛、3-羥基-3,7-二甲基辛醛、3-(9H-茀-9-亞基)-3-羥基丙醛、3-羥基-3,3-二苯基-2-丙醛、3-羥基-3,3-雙(4-甲基苯基)丙醛、3-羥基-3,3-雙(4-甲氧基苯基)丙醛、3-羥基-3,3-雙(4-氯苯基)丙醛、3-羥基-3-苯基丁醛、3-羥基-3-(4-甲基苯基)丁醛、3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丁醛、3-羥基-3-(4-氯苯基)丁醛等。從產物的有用性等觀點而言，式(2)之化合物的較佳具體例為3-羥基-3-甲基丁醛及3-甲氧基-3-甲基丁醛。

(步驟(i)的肟化劑)

步驟(i)所使用之肟化劑，只要反應進行，則可為任一種肟化劑。步驟(i)中可使用的肟化劑之例可列舉：羥胺、羥胺鹽及肟化合物。肟化劑只要反應進行且確保安全，則未特別限定。羥胺(游離)之例係包含：50%羥胺水溶液、60%羥胺水溶液、70%羥胺水溶液、80%羥胺水溶液、90%羥胺水溶液等，但不限定於此等。一般而言，「50%羥胺水溶液(50% hydroxylamine aqueous solution)」意指「羥胺(50%水溶液)(Hydroxylamine(50% solution in water))」。羥胺鹽之例係包含：鹽酸羥胺、硫酸羥胺、硝酸羥胺(例如：50%水溶液)、碳酸羥胺、磷酸羥胺、乙酸羥胺、乙二酸羥胺等，但不限定於此等。

本說明書中，作為肟化劑的肟化合物係如下述式所示者。

式中，R⁴及R⁵分別獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，或者是，R⁴及R⁵兩者亦可互相鍵結而形成環。

式(6)之化合物可為習知的化合物，或是由習知的化合物依照習知方法所製造。

式(2)之化合物的R⁴與R⁵未形成環的具體例包含下列，但不限定於此等；

可列舉：甲醛肟、丙酮肟、2-丁酮肟(甲基乙基酮肟)、甲基異丙基酮肟、甲基第三丁基酮肟、2-戊酮肟、3-戊酮肟、1-環己基-1-丙酮肟、2-己酮肟、3-己酮肟、3-庚酮肟、4-辛酮肟、5-壬酮肟、乙醯醛肟、苯并醛肟、苯乙酮肟、4’-羥基苯乙酮肟、二苯甲酮肟等。

式(2)之化合物的R⁴與R⁵形成非共軛系之環的具體例包含下述，但不限定於此等；

可列舉：環丙酮肟、環丁酮肟、環戊酮肟、環己酮肟、環庚酮肟、環辛酮肟、環壬酮肟、環癸酮肟等。

步驟(i)所使用之肟化劑，可單獨或以任意比率組合2種以上使用。步驟(i)所使用之肟化劑的形態，只要反應進行且確保安全，則可為任意形態。在確保反應進行且安全的範圍內，其形態之例係包含：固體及液體、以及任意濃度的水溶液及水以外之溶劑(例如：有機溶劑)的溶液等。

例如，使用羥胺(游離)時，羥胺的形態，只要反應進行且確保安全，則可為任意形態。考量安全性與經濟效率，羥胺(游離)的形態之較佳例係包含：濃度10%以上且小於70%的水溶液，較佳為濃度45%以上55%以下的水溶液。

步驟(i)的肟化劑的使用量，只要反應進行，則可為任意量。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，一態樣中，相對於式(2)之化合物1莫耳，換算為羥胺(NH₂OH)，可例示0.9至1.5當量，較佳為0.9至1.3當量的範圍。另一態樣中，相對於式(2)之化合物1莫耳，換算為羥胺(NH₂OH)，亦可例示1.0至1.5當量，較佳為1.0至1.3當量的範圍。然而，所屬領域中具有通常知識者可適當地調整其使用量。術語「換算成羥胺(NH₂OH)」的意思如下所述。例如，1莫耳的NH₂OH．HCl係換算為1莫耳的NH₂OH。另一例，1莫耳的(NH₂OH)₂．H₂SO₄係換算為2莫耳的NH₂OH。再另一例，1莫耳的丙酮肟係換算為1莫耳的NH₂OH。

使用羥胺鹽(例如：鹽酸羥胺、硫酸羥胺等)時，步驟(i)的反應較佳係使用中和劑進行。中和劑係用以將羥胺鹽中和而使游離的羥胺游離的鹼。中和劑之例係包含：鹼金屬氫氧化物類(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼土金屬氫氧化物類(例如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等)、鹼金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼土金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等)、鹼金屬碳酸氫鹽類(例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬羧酸鹽類(例如，乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀等)、胺類(例如，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一-7-烯(DBU)、吡啶等)、氨(例如，25至30%氨水、氨氣，較佳為25至30%氨水)，但不限定於此等。中和劑較佳例係包含：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等、氨，更佳為包含：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨，再佳為包含：氫氧化鈉。氫氧化鈉之例係包含：氫氧化鈉珠、48%氫氧化鈉水溶液、25%氫氧化鈉水溶液、10%氫氧化鈉水溶液，較佳為包含48%氫氧化鈉水溶液、25%氫氧化鈉水溶液，更佳為包含：48%氫氧化鈉水溶液，但不限定於此等。中和劑可單獨或以任意比率組合2種以上使用。中和劑的形態，只要反應進行，則可為任意形態。其形態之例係包含：僅為中和劑的固體、液體及氣體，以及任意濃度的水溶液及水以外之溶劑(例如，有機溶劑)的溶液等。所屬領域中具有通常知識者可適當地選擇中和劑的形態。

步驟(i)之中和劑的使用量，只要反應進行，則可為任意的量。從產率、抑制副產物及經濟效率等觀點而言，相對於式(2)之化合物1莫耳，可例示0.5至3.0莫耳，較佳為0.5至1.5莫耳，更佳為0.8至1.5莫耳，再佳為1.0至1.3莫耳的範圍。

(步驟(i)的溶劑)

從反應圓滑地進行、安全性等觀點而言，步驟(i)的反應較佳係在溶劑的存在下實施。只要步驟(i)的反應進行且確保安全，則溶劑可為任何溶劑。溶劑之例係包含：水、醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、第三丁醇(第三丁醇亦稱為第三丁基醇)等)、醚類(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二異丙醚、二丁醚、二第三丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基第三丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)等)、腈類(例如，乙腈等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、烷基脲類(例如，N,N’-二甲基咪唑啶酮(DMI)等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸(DMSO)等)、碸類(例如，環丁碸等)、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、脂肪族烴類(例如，己烷、庚烷、辛烷、環己烷、乙基環己烷等)及任意比率之此等的任意組合，但不限定於此等。然而，從使用羥胺之安全性的觀點而言，步驟(i)的反應較佳係在水的存在下進行。此外，任一情況中，只要反應進行，則溶劑可為單層亦可分離為2層。

從反應性、產率、安全性、經濟效率等觀點而言，一態樣中，步驟(i)之溶劑的較佳例係包含：水、醇類、腈類、醚類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合，更佳為水、腈類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合，再佳為水、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合，特佳為任意比率的水與鹵化脂肪族烴類之組合。步驟(i)之溶劑的較佳具體例係包含：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙腈、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率之此等的任意組合，更佳為包含：水、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率之此等的任意組合，再佳為包含：水、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率之此等的任意組合，特佳為包含：任意比率的水與二氯甲烷及水與甲苯之組合。然而，任一情況中，較佳係亦存在水。任一情況中，只要反應進行，則溶劑可為單層亦可分離為2層。另一態樣中，步驟(i)之溶劑的較佳例係包含：水、醇類、腈類、醚類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合，更佳為包含：水、醇類、腈類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合，再佳為包含：水、腈類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合，特佳為包含：任意比率的水與鹵化脂肪族烴類之組合。步驟(i)的溶劑的較佳具體例係包含：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙腈、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率之此等的任意組合，更佳為包含：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙腈、二氯甲烷及任意比率之此等的任意組合，再佳為包含：水、乙腈、二氯甲烷及任意比率之此等的任意組合，特佳為包含：任意比率的水與二氯甲烷之組合。然而，任一情況中較佳為亦存在水。

源自羥胺水溶液之水，可理解為溶劑。在將中和劑與羥胺鹽(例如，鹽酸羥胺、硫酸羥胺等)一起使用時，源自中和劑的水溶液(例如，48%氫氧化鈉水溶液)之水，亦可理解為溶劑。由中和所生成的水亦可理解為溶劑。

步驟(i)的溶劑的使用量，只要反應系的攪拌可充分地進行，則可為任意量。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，相對於式(2)之化合物1莫耳，可例示0(零)至10L(公升)，較佳為0.02至5L，更佳為0.02至1L，再佳為0.1至1L的範圍。然而，所屬技術領域中具有通常知識者可適當地調整其使用量。組合使用2種以上溶劑時，2種以上溶劑的比率，只要反應進行，則可為任意比率。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地調整其比率。只要反應進行，則溶劑可為單層亦可分離為2層。

(步驟(i)的反應溫度)

步驟(i)的反應溫度並未特別限制。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，可例示-30℃(負30℃)至160℃，較佳為-10℃至80℃，更佳為0℃至80℃，再佳為10℃至50℃的範圍，再佳為室溫(10℃至35℃)。然而，所屬技術領域中具有通常知識者可適當地調整反應溫度。

(步驟(i)的反應時間)

步驟(i)的反應時間並未特別限制。從產率、抑制副產物及經濟效率等觀點而言，可例示0.5小時至48小時，較佳為0.5小時至24小時，更佳為0.5小時至12小時的範圍。然而，所屬技術領域中具有通常知識者可適當地調整反應時間。

(步驟(i)的產物：式(3)之化合物)

步驟(i)的產物，係相當於作為原料使用的式(2)之化合物的式(3)之化合物。具體例包含下述，但不限定於此等：3-羥基-3-甲基丁醛肟(亦稱為3-羥基-3-甲基-丁-1-醛肟)、3-甲氧基-3-甲基丁醛肟、3-乙氧基-3-甲基丁醛肟、3-甲基-3-丙氧基丁醛肟、3-異丙氧基-3-甲基丁醛肟、3-丁氧基-3-甲基丁醛肟、3-異丁氧基-3-甲基丁醛肟、3-(第二丁氧基)-3-甲基丁醛肟、3-甲基-3-苯氧基丁醛肟、3-(苄氧基)-3-甲基丁醛肟、3-羥基-3-甲基-戊醛肟、3-乙基-3-羥基戊醛肟、3-羥基-3,4-二甲基戊醛肟、3-羥基-3,4,4-三甲基戊醛肟、4-氯-3-羥基-3-甲基丁醛肟、4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁醛肟、2-(1-羥基環丙基)乙醯醛肟、2-(1-羥基環丁基)乙醯醛肟、2-(1-羥基環戊基)乙醯醛肟、2-(1-羥基環己基)乙醯醛肟、3-羥基-3-甲基-庚醛肟、3-羥基-3,7-二甲基-6-辛烯醛肟、3-羥基-3,7-二甲基辛醛肟、3-(9H-茀-9-亞基)-3-羥基丙醛肟、3-羥基-3,3-二苯基-2-丙醛肟、3-羥基-3,3-雙(4-甲基苯基)丙醛肟、3- 羥基-3,3-雙(4-甲氧基苯基)丙醛肟、3-羥基-3,3-雙(4-氯苯基)丙醛肟、3-羥基-3-苯基丁醛肟、3-羥基-3-(4-甲基苯基)丁醛肟、3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丁醛肟、3-羥基-3-(4-氯苯基)丁醛肟等。從產物的有用性等觀點而言，式(3)之化合物的較佳具體例為3-羥基-3-甲基丁醛肟及3-甲氧基-3-甲基丁醛肟。

屬於步驟(i)之產物的式(3)之化合物，可作為步驟(ii)的原料使用。步驟(i)中所得之式(3)之化合物，可進行單離而用於後續步驟，亦可進一步精製而用於後續步驟，或是亦可不單離即用於後續步驟。

(步驟(ii))

說明步驟(ii)。

步驟(ii)的反應為環化反應。步驟(ii)亦稱為環化步驟。步驟(ii)，係在觸媒的存在下使式(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物的步驟。

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)

(步驟(ii)的原料：式(3)之化合物)

使用式(3)之化合物作為步驟(ii)的原料。式(3)之化合物可為習知的化合物，或可從習知的化合物依照習知的方法製造。此外，式(3)之化合物可藉由上述步驟(i)的方法製造。式(3)之化合物的具體例及較佳具體例，係如上所述。

(步驟(ii)的觸媒)

步驟(ii)的觸媒只要反應進行，則可為任意觸媒。較佳可使用酸觸媒或酸鹼觸媒。

(步驟(ii)的酸觸媒)

本發明的一形態中，係在酸觸媒的存在下製造式(5)之化合物。酸觸媒只要反應進行，則可為任意的酸觸媒。此外，只要反應進行，亦可使用下列任一形態，皆包含於本發明的範圍。可使用游離酸作為酸觸媒。酸觸媒亦可使用鹽形態。

酸觸媒為鹽時，酸觸媒可為單鹽，亦可為複鹽。酸觸媒亦可使用酸酐形態。酸觸媒亦可使用水合物形態。酸觸媒亦可使用二聚物等形態。

步驟(ii)的酸觸媒之例係包含下列，但不限定於此等。

a)礦酸類

可使用礦酸作為步驟(ii)的酸觸媒。礦酸之例係包含：鹽酸、硫酸、硝酸。

b)羧酸類

可使用羧酸、其鹽及酸酐作為步驟(ii)的酸觸媒。

因此，羧酸可作為游離酸使用，亦可作為其鹽使用。此外，羧酸亦可作為其酐使用。

一態樣中，羧酸之例係包含：可經1個以上鹵原子取代的飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)的單羧酸、二羧酸及三羧酸、以及可經獨立地選自鹵原子、(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基之1個以上取代基取代之芳香族的(C7-C11)單羧酸、二羧酸及三羧酸。較佳的羧酸之例係包含：可經1個以上鹵原子取代的飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)羧酸。羧酸鹽及羧酸酐之例係此等的鹽及酸酐。另一態樣中，羧酸之例係包含：可經1個以上鹵原子取代的飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)羧酸、以及可經獨立地選自鹵原子、(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基的1個以上取代基所取代的苯甲酸。較佳的羧酸之例係包含：可經1個以上鹵原子取代的飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)羧酸。羧酸鹽及羧酸酐之例係此等的鹽及酸酐。

羧酸的具體例包含：乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸、酞酸。較佳的羧酸之具體例係包含：三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸。羧酸鹽的具體例係包含：三氟乙酸銨(CF₃COO^-NH₄ ⁺))、N-甲基苯胺三氟乙酸鹽(CF₃COO^-C₆H₅N⁺(CH₃)H₂)。羧酸酐之具體例係包含：三氟乙酸酐、順丁烯二酸酐、酞酸酐。較佳的羧酸酐之具體例係包含順丁烯二酸酐。

c)磺酸類

可使用磺酸、其鹽及酸酐作為步驟(ii)的酸觸媒。

因此，磺酸可作為游離酸使用，亦可作為其鹽使用。此外，磺酸亦可作為其酐使用。磺酸之例係包含：甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸(TfOH)、苯磺酸、對甲苯磺酸(包含對甲苯磺酸一水合物(TsOH．H₂O))、10-樟腦磺酸。磺酸鹽之例係包含：對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)。磺酸酐之例係包含：甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐。

d)磷酸類

可使用磷酸類作為步驟(ii)的酸觸媒。磷酸類為磷酸及其衍生物。磷酸類只要此等在化學上容許且呈現本發明的效果即可，並無特別限制。磷酸類之例係包含下列，但不限定於此等。

d-1)磷酸、其鹽及酸酐

磷酸可作為游離酸使用，亦可作為其鹽使用。此外，磷酸亦可作為其酐使用。磷酸、其鹽及酸酐之例係包含：磷酸(正磷酸：H₃PO₄)、磷酸二氫銨、多磷酸、焦磷酸(二磷酸)及五氧化二磷。

d-2)磷酸單酯、其鹽及酸酐

磷酸單酯可作為游離酸使用，亦可作為其鹽使用。磷酸單酯只要其在化學上容許，則亦可作為其酐使用。磷酸單酯之例係包含：磷酸乙酯(亦即，磷酸二氫乙酯：(C₂H₅O)P(=O)(OH)₂)及磷酸苯酯(亦即，磷酸二氫苯酯：(C₆H₅O)P(=O)(OH)₂)。

d-3)磷酸二酯、其鹽及酸酐

磷酸二酯，可作為游離酸使用，亦可作為其鹽使用。磷酸二酯，只要其在化學上容許，則亦可作為其酐使用。磷酸二酯之例係包含：磷酸二乙酯(亦即，磷酸氫二乙酯：(C₂H₅O)₂P(=O)OH)及磷酸二苯酯(亦即，磷酸氫二苯酯：(C₆H₅O)₂P(=O)OH)。磷酸二酯鹽之例係包含：N-甲基苯胺磷酸二苯酯(C₆H₅O)₂P(=O)O^-C₆H₅N⁺(CH₃)H₂)。

e)路易士酸類

可使用路易士酸作為步驟(ii)的酸觸媒。路易士酸之例係包含下列，但不限定於此等。

e-1)一態樣中，路易士酸之例係包含：由陽離子與陰離子所形成之化合物，但不限於此。形成路易士酸的陽離子可為單獨，亦可為2種以上之組合。形成路易士酸的陰離子可為單獨，亦可為2種以上之組合。

由陽離子與陰離子所形成之路易士酸，亦可包含陽離子與陰離子以外的成分。

形成路易士酸的陽離子之例係包含：長週期型週期表上的第1族、第2族、第3族(包含鑭系元素)、第4族、第5族、第6族、第7族、第8族、第9族、第10族、第11族、第12族、第13族、第14族及第15族元素的陽離子。

本說明書中，關於長週期型週期表，例如可參照以下內容。

IUPAC元素週期表，日期為2016年11月28日。

https：//www.iupac.org/cms/wp-content/uploads/2015/07/IUPAC_Periodic_Table-28Nov16.pdf

長週期型週期表上的第1族至第15族元素的陽離子之例係包含下列，但不限定於此等。

第1族元素的陽離子之例係包含下列：鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)或銫(Cs)之離子。

第2族元素的陽離子之例係包含下列：鎂(Mg)、鈣(Ca)或鋇(Ba)之離子。

第3族元素的陽離子之例係包含下列：鈧(Sc)、釔(Y)、鑭(La)、鈰(Ce)、釤(Sm)或鐿(Yb)之離子。

第4族元素的陽離子之例係包含下列：鈦(TI)、鋯(Zr)或鉿(Hf)。

第5族元素的陽離子之例係包含下列：釩(V)。

第6族元素的陽離子之例係包含下列：鉬離子(Mo)或鎢(W)之離子。

第7族元素的陽離子之例係包含下列：錳(Mn)之離子。

第8族元素的陽離子之例係包含下列：鐵離子(Fe)或釕(Ru)之離子。

第9族元素的陽離子之例係包含下列：鈷(Co)、銠(Rh)或銥(Ir)之離子。

第10族元素的陽離子之例係包含下列：鎳(Ni)、鈀(Pd)或鉑(Pt)之離子。

第11族的元素的陽離子之例係包含下列：銅(Cu)、銀(Ag)或金(Au)之離子。

第12族(亦即，鋅族金屬)元素的陽離子之例係包含下列：鋅離子。

第13族(亦即，土金屬)元素的陽離子之例係包含下列：硼(B)、鋁(Al)、鎵(Ga)或銦(In)之離子。

第14族元素的陽離子之例係包含下列：鍺(Ge)或錫(Sn)之離子。

第15族元素的陽離子之例係包含下列：鉍離子。

陽離子的較佳例係包含下列，但不限定於此等：

鎂(Mg)、鈣(Ca)、鈧(Sc)、鐿(Yb)、鐵離子(Fe)、鈷(Co)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鉑(Pt)、銅(Cu)、銀(Ag)、金(Au)、鋅、硼(B)、鋁(Al)、錫(Sn)之離子。

長週期型週期表上的第1族至第15族元素的陽離子具體例包含下列，但不限定於此等。

第1族元素(亦即，鹼金屬)之陽離子具體例係包含下列：鋰離子(Li⁺)、鈉離子(Na⁺)、鉀離子(K⁺)及銫離子(Cs⁺)。

第2族元素(亦即，鹼土金屬)之陽離子具體例係包含下列：鎂離子(Mg²⁺)、鈣離子(Ca²⁺)及鋇離子(Ba²⁺)。

第3族(包含鑭族元素)元素之陽離子具體例係包含下列：鈧離子(Sc³⁺)、釔離子(Y³⁺)、鑭離子(La³⁺)、鈰(III)離子(Ce³⁺)、鈰(IV)離子(Ce⁴⁺)、釤(II)(Sm²⁺)離子、釤(III)(Sm³⁺)離子及鐿(III)(Yb³⁺)。

第4族元素之陽離子具體例係包含下列：鈦(III)離子(Ti³⁺)、鈦(IV)離子(Ti⁴⁺)、鋯(IV)離子(Zr⁴⁺)及鉿(IV)離子(Hf⁴⁺)。

第5族元素之陽離子具體例係包含下列：釩(II)離子(V²⁺)、釩(III)離子(V³⁺)、釩(IV)離子(V⁴⁺)及釩(V)離子(V⁵⁺)、

第6族元素之陽離子具體例係包含下列：鉬離子(IV)(Mo⁴⁺)、鉬(VI)離子(Mo⁶⁺)及鎢(VI)離子(W⁶⁺)。

第7族元素之陽離子具體例係包含下列：錳(II)離子(Mn²⁺)、錳(IV)離子(Mn⁵⁺)及錳(VII)離子(Mn⁷⁺)。

第8族元素之陽離子具體例係包含下列：

鐵離子(II)(Fe²⁺)、鐵離子(III)(Fe³⁺)及釕(III)離子(Ru³⁺)。

第9族元素之陽離子具體例係包含下列：鈷(II)離子(Co²⁺)、鈷(III)離子(Co³⁺)、銠(II)離子(Rh²⁺)、銠(III)離子(Rh³⁺)及銥(III)離子(Ir³⁺)。

第10族元素之陽離子具體例係包含下列：鎳(II)離子(Ni²⁺)及鈀(II)離子(Pd²⁺)、鉑(II)離子(Pt²⁺)。

第11族元素之陽離子具體例係包含下列：銅(I)離子(Cu⁺)、銅(II)離子(Cu²⁺)、銀(I)離子(Ag⁺)、金(I)離子(Au⁺)及金(III)離子(Au³⁺)。

第12族(亦即，鋅族金屬)元素之陽離子具體例係包含下列：鋅離子(Zn²⁺)。

第13族(亦即，土金屬)元素之陽離子具體例係包含下列：硼離子(B³⁺)、鋁離子(Al³⁺)、鎵(III)離子(Ga³⁺)及銦離子(III)離子(In³⁺)。

第14族元素之陽離子具體例係包含下列：鍺(II)離子(Ge²⁺)、鍺(IV)離子(Ge⁴⁺)、錫(II)離子(Sn²⁺)及錫(IV)離子(Sn⁴⁺)。

第15族元素之陽離子具體例係包含下列：鉍(III)離子(Bi³⁺)。

陽離子的較佳具體例係包含下列：鎂離子(Mg²+)、鈣離子(Ca²⁺)、鈧離子(Sc³⁺)、鐿(III)(Yb³⁺)、鐵離子(II)(Fe²⁺)、鐵離子(III)(Fe³⁺)、鈷(II)離子(Co²⁺)、鈷(III)離子(Co³⁺)、鎳(II)離子(Ni²⁺)、鈀(II)離子(Pd²⁺)、鉑(II)離子(Pt²⁺)、銅(I)離子(Cu⁺)、銅(II)離子(Cu²⁺)、銀(I)離子(Ag⁺)、金(I)離子(Au⁺)、鋅離子(Zn²⁺)、硼離子(B³⁺)、鋁離子(Al³⁺)、錫(II)離子(Sn²⁺)及錫(IV)離子(Sn⁴⁺)。

陽離子的更佳具體例係包含下列：鈣離子(Ca²⁺)、銅(II)離子(Cu²⁺)及銀(I)離子(Ag⁺)。

陽離子的另一較佳例係包含過渡金屬離子。本說明書中，過渡金屬離子，係長週期型週期表上的第3族(包含鑭族元素)至第11族元素的陽離子。因此，過渡金屬離子之例係包含：上述第3族(包含鑭族元素)至第11族元素的陽離子。

過渡金屬離子的較佳例係包含下列，但不限定於此等：

鈧(Sc)、鐿(Yb)、

鐵離子(Fe)、

鈷(Co)、

鎳(NI)、鈀(Pd)、鉑(Pt)、

銅(Cu)、銀(Ag)及金(Au)之離子。

過渡金屬離子的具體例係包含：上述第3族(包含鑭族元素)至第11族元素的陽離子具體例。

過渡金屬離子的較佳具體例係包含：

鈧離子(Sc³⁺)、鐿(III)(Yb³⁺)、

鐵離子(II)(Fe²⁺)、鐵離子(III)(Fe³⁺)、

鈷(II)離子(Co²⁺)、鈷(III)離子(Co³⁺)、

鎳(II)離子(Ni²⁺)、鈀(II)離子(Pd²⁺)、鉑(II)離子(Pt²⁺)、

銅(I)離子(Cu⁺)、銅(II)離子(Cu²⁺)、銀(I)離子(Ag⁺)及金(I)離子(Au⁺)。

過渡金屬離子的更佳具體例係包含：

銅(II)離子(Cu²⁺)及銀(I)離子(Ag⁺)。

過渡金屬離子的再佳具體例係包含：銅(II)離子(Cu²⁺)。

形成路易士酸的陰離子之例係包含下列，但不限定於此等：

鹵化物離子(例如，氟化物離子(F^-)、氯化物離子(Cl^-)、溴化物離子(Br^-)、碘化物離子(I^-))、

硫酸離子(SO₄ ^2-)、硝酸離子(NO₃ ^-)、氧化物離子(O^2-)、過氯酸離子(ClO₄ ^-)、四氟硼酸離子(BF₄ ^-)、六氟磷酸離子(PF₆ ^-)、六氟銻酸離子(SbF₆ ^-)、

羧酸離子(例如，乙酸離子(CH₃CO₂ ^-；AcO^-)、三氟乙酸離子(CF₃CO₂ ^-))

磺酸離子(例如，甲烷磺酸離子(CH₃SO₃ ^-；MsO^-，亦稱為甲磺酸酯離子)、三氟甲烷磺酸離子(CF₃SO₃ ^-；TfO^-，亦稱為三氟甲磺酸酯離子)、十七氟辛烷磺酸離子(C₈F₁₇SO₃ ^-，亦稱為全氟辛烷磺酸酯離子)、苯磺酸離子(C₆H₅SO₃ ^-，亦稱為苯磺酸酯離子)、對甲苯磺酸離子(4-CH₃-C₆H₄SO₃ ^-；TsO^-，亦稱為甲苯磺酸酯離子))、雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺離子((CF₃SO₂)₂N^-；Tf₂N^-，亦稱為雙(三氟甲磺醯基)醯胺離子)、烷氧化物離子(例如，甲氧化物離子(CH₃O^-；MeO^-)、乙氧化物離子(C₂H₅O^-；EtO^-)、異丙氧化物離子((CH₃)₂CHO^-；i-PrO^-)。

形成路易士酸之陰離子的較佳例係包含下列：

氟化物離子(F^-)、氯化物離子(Cl^-)、溴化物離子(Br^-)、碘化物離子(I^-))、三氟甲烷磺酸離子(CF₃SO₃ ^-；TfO^-，亦稱為三氟甲磺酸酯離子)、雙(三氟甲磺醯基)醯胺離子((CF₃SO₂)₂N^-；Tf₂N^-)。

e-2)另一態樣中，路易士酸之例係包含：下述式表示的化合物，但不限於此：

MZn

(式中，M為長週期型週期表上的第1族、第2族、第3族(包含鑭系元素)、第4族、第5族、第6族、第7族、第8族、第9族、第10族、第11族、第12族、第13族、第14族及第15族元素的陽離子；Z為相同或相異，其為M的對陰離子；n為1至4的整數)。

上述式表示的路易士酸，亦可包含Z與M以外的成分。

e-2中的長週期型週期表上的第1族至第15族元素的陽離子之例與上述e-1中的該等相同。e-2中之陽離子的較佳例與上述e-1中的該等相同。e-2中的長週期型週期表上的第1族至第15族元素之陽離子具體例與上述e-1中的該等相同。e-2中的陽離子的較佳具體例與上述e-1中的該等相同。e-2中的陽離子的更佳具體例與上述e-1中的該等相同。

e-2中的陽離子的另一較佳例與上述e-1中的該等相同，包含過渡金屬離子。e-2中的過渡金屬離子之例與上述e-1中的該等相同。e-2中的過渡金屬離子的較佳例與上述e-1中的該等相同。e-2中的過渡金屬離子的具體例、較佳具體例及更佳具體例與上述e-1中的該等相同。

Z之例與上述e-1中的形成路易士酸的陰離子之例相同。e-2中的較佳陰離子之例與上述e-1中的該等相同。e-2中的更佳陰離子之例與上述e-1中的該等相同。

關於上述e-1及e-2，路易士酸的具體例係包含下列，但不限定於此等：

溴化鋰(LiBr)、過氯酸鋰(LiClO₄)、溴化鈉(NaBr)、溴化鉀(KBr)、溴化銫(CsBr)、氯化鎂(MgCl₂)、溴化鎂(MgBr₂)、三氟甲磺酸鎂(Mg(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鎂(Mg(NTf₂)₂)、氯化鈣(CaCl₂)、溴化鈣(CaBr₂)(包含水合物)、三氟甲磺酸鈣(Ca(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鈣(Ca(NTf₂)₂)、氯化鈧(III)(ScCl₃)、三氟甲磺酸鈧(III)(Sc(OTf)₃)(三氟甲磺酸鈧(III)，亦稱為三氟甲烷磺酸鈧(III)(Sc(OSO₂CF₃)₃))、十七氟辛烷磺酸鈧(III)(Sc(OSO₂C₈F₁₇)₃)(十七氟辛烷磺酸鈧(III)，亦稱為全氟辛烷磺酸鈧(III))、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鈧(III)(Sc(III)(NTf₂)₃)、氯化釔(III)(YCl₃)、三氟甲磺酸釔(III)(Y(OTf)₃)、氯化鑭(III)(LaCl₃)、三氟甲磺酸鑭(III)(La(OTf)₃)、氯化鈰(III)(CeCl₃)、三氟甲磺酸鈰(III)(Ce(OTf)₃)、氯化釤(III)(SmCl₃)、三氟甲磺酸釤(III)(Sm(OTf)₃)、氯化鐿(III)(YbCl₃)、三氟甲磺酸鐿(III)(Yb(OTf)₃)、氯化鈦(IV)(TiCl₄)、四甲氧基鈦(IV)(Ti(OMe)₄)(四甲氧基鈦(IV)，亦稱為鈦(IV)四甲氧化物)、四異丙氧基鈦(IV)(Ti(OPr-i)₄)(四異丙氧基鈦(IV)，亦稱為鈦(IV)四異丙氧化物)、氯化鋯(IV)(ZrCl₄)、三氟甲磺酸鉿(IV)(Hf(OTf)₄)、十七氟辛烷磺酸鉿(IV)(Hf(OSO₂C₈F₁₇)₄)、氯化釩(III)(VCl₃)、氧化釩(V)(V₂O₅)、氯化錳(II)(MnCl₂)(包含四水合物等)、硫酸錳(II)(MnSO₄)(包含五水合物等)、氯化鐵(II)(FeCl₂)(包含四水合物)、乙酸鐵(II)(Fe(OAc)₂)、三氟甲磺酸鐵(II)(Fe(OTf)₂)、氯化鐵(III)(FeCl₃)、溴化鐵(III)(FeBr₃)、三氟甲磺酸鐵(III)(Fe(OTf)₃)、氯化釕(III)(RuCl₃)、氯化鈷(II)(CoCl₂)(包含六水合物)、硫酸鈷(II)(CoSO₄)(包含七水合物)、乙酸鈷(II)、(Co(OAc)₂)(包含四水合物)、乙酸銠(II)(Rh(OAc)₂)(包含水合物及二聚物)、氯化銠(III)(RhCl₃)(包含三水合物)、氯化銥(III)(IrCl₃)、氯化鎳(II)(NiCl₂)(包含六水合物)、乙酸鎳(II)(Ni(OAc)₂)(包含四水合物)、三氟甲磺酸鎳(II)(Ni(OTf)₂)、氯化鈀(II)(PdCl₂)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)₂)、氯化鉑(II)(PtCl₂)、氯化銅(I)(CuCl)、溴化銅(I)(CuBr)、碘化銅(I)(CuI)、三氟甲磺酸銅(I)苯錯合物(CuOTf．C₆H₆)、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物(CuOTf．C₆H₅CH₃)、氯化銅(II)(CuCl₂)(包含二水合物)、溴化銅(II)(CuBr₂)、乙酸銅(II)(Cu(OAc)₂)、三氟甲磺酸銅(II)(Cu(OTf)₂)(三氟甲磺酸銅(II)，亦稱為三氟甲烷磺酸銅(II)(Cu(OSO₂CF₃)₂))、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺銅(II)(Cu(NTf₂)₂)、氯化銀(AgCl)、三氟甲磺酸銀(I)(AgOTf)、氯化鋅(ZnCl₂)、溴化鋅(ZnBr₂)、碘化鋅(ZnI₂)、三氟甲磺酸鋅(II)(Zn(OTf)₂)、三氟化硼乙醚錯合物(三氟化硼乙醚複合物)(BF₃．OEt₂)、三氟化硼丁醚錯合物(BF₃．n-Bu₂O)、三氟化硼四氫呋喃醚錯合物(BF₃．THF)、三氟化硼甲醇錯合物(BF₃．MeOH)、三氟化硼乙腈錯合物(BF₃．MeCN)、三甲氧基硼(B(OMe)₃)、氯化鋁(AlCl₃)、溴化鋁(AlBr₃)、三甲氧基鋁(Al(OMe)₃)、氯化鎵(III)(GaCl₃)、氯化銦(III)(InCl₃)、氯化鍺(II)(GeCl₂)、氯化鍺(IV)(GeCl₄)、氯化鉍(III)(BiCl₃)、三氟甲磺酸鉍(III)(Bi(OTf)₃)、氯化錫(II)(SnCl₂)、三氟甲磺酸錫(II)(Sn(OTf)₂)、氯化錫(IV)(SnCl₄)。

關於上述e-1及e-2、路易士酸的較佳具體例係包含下列：

三氟甲磺酸鎂(Mg(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鎂(Mg(NTf₂)₂)、三氟甲磺酸鈣(Ca(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鈣(Ca(NTf₂)₂)、三氟甲磺酸鈧(III)(Sc(OTf)₃)、氯化鈦(IV)(TiCl₄)、四甲氧基鈦(IV)(Ti(OMe)₄)、四異丙氧基鈦(IV)(Ti(OPr-i)₄)、氯化鐵(III)(FeCl₃)、溴化鐵(III)(FeBr₃)、三氟甲磺酸鐵(III)(Fe(OTf)₃)、氯化鎳(II)(NiCl₂)(包含六水合物)、乙酸鎳(II)(Ni(OAc)₂)(包含四水合物)、三氟甲磺酸鎳(II)(Ni(OTf)₂)、氯化銅(I)(CuCl)、溴化銅(I)(CuBr)、碘化銅(I)(CuI)、三氟甲磺酸銅(I)苯錯合物(CuOTf．C₆H₆)、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物(CuOTf．C₆H₅CH₃)、氯化銅(II)(CuCl₂)(包含二水合物)、溴化銅(II)(CuBr₂)、乙酸銅(II)(Cu(OAc)₂)、三氟甲磺酸銅(II)(Cu(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺銅(II)(Cu(NTf₂)₂)、氯化銀(AgCl)、三氟甲磺酸銀(I)(AgOTf)、氯化鋅(ZnCl₂)、溴化鋅(ZnBr₂)、三氟甲磺酸鋅(II)(Zn(OTf)₂)、三氟化硼乙醚錯合物(BF₃．OEt₂)、三氟化硼丁醚錯合物(BF₃．n-Bu₂O)、三氟化硼四氫呋喃醚錯合物(BF₃．THF)、氯化鋁(AlCl₃)、溴化鋁(AlBr₃)、三氟甲磺酸錫(II)(Sn(OTf)₂)、氯化錫(IV)(SnCl₄)。

關於上述e-1及e-2、路易士酸的更佳具體例係包含下列：三氟甲磺酸鎂(Mg(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鎂(Mg(NTf₂)₂)、三氟甲磺酸鈣(Ca(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺鈣(Ca(NTf₂)₂)、三氟甲磺酸鈧(III)(Sc(OTf)₃)、氯化銅(II)(CuCl₂)(包含二水合物)、溴化銅(II)(CuBr₂)、乙酸銅(II)(Cu(OAc)₂)、三氟甲磺酸銅(II)(Cu(OTf)₂)、雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺銅(II)(Cu(NTf₂)₂)、氯化銀(AgCl)、三氟甲磺酸銀(I)(AgOTf)。

關於上述e-1及e-2、路易士酸的再佳具體例係包含下列：

三氟甲磺酸鈧(III)(Sc(OTf)₃)、三氟甲磺酸鐿(III)(Yb(OTf)₃)。

說明過渡金屬三氟甲磺酸酯。一態樣中，係由作為陽離子的過渡金屬離子與作為陰離子的三氟甲磺酸酯離子所形成之化合物。過渡金屬離子如上所述。三氟甲磺酸酯離子如上述為三氟甲烷磺酸酯離子(CF₃SO₃ ^-；TfO^-)。

由過渡金屬離子與三氟甲磺酸酯離子所形成之過渡金屬三氟甲磺酸酯，亦可包含過渡金屬離子與三氟甲磺酸酯離子以外的成分。

另一態樣中，過渡金屬三氟甲磺酸酯，係下述式表示的化合物。

M’Z’m

(式中，M’為作為陽離子的過渡金屬離子，

Z為作為陰離子的三氟甲磺酸酯離子，

m為1至4的整數。

此處，過渡金屬離子如上所述，三氟甲磺酸酯離子如上所述)。

過渡金屬三氟甲磺酸酯的具體例，係上述路易士酸的具體例之中的合適例。過渡金屬三氟甲磺酸酯的較佳具體例，係上述路易士酸的較佳具體例之中的合適例。過渡金屬三氟甲磺酸酯的更佳具體例，係上述路易士酸的更佳具體例之中的合適例。過渡金屬三氟甲磺酸酯的再佳具體例，係上述路易士酸的再佳具體例之中的合適例。

e-3)再另一態樣中，路易士酸之例係包含：碘、溴、氯等鹵素類。鹵素類的再佳具體例為碘。

f)固態酸類

可使用固態酸作為酸觸媒。

固態酸之例係包含：陽離子交換樹脂、雜多酸、沸石、蒙脫石、氧化鋁等，但不限定於此等。

本說明書中，術語「陽離子交換樹脂」並未特別限定，意指強酸性或弱酸性之習知陽離子交換樹脂。陽離子交換樹脂的具體例係包含三菱化學公司製的Diaion(註冊商標)系列(例如，Diaion SK1B、SK110、SK116、P206、WK40等)、Rohm and Haas公司製的Amberlite(註冊商標)系列(例如，Amberlite IR-120B、IR-200CT、IRC50、IR-124等)、陶氏化學公司製的Dowex(註冊商標)系列(例如，50W-X8等)、Merck公司製的Nafion(納菲薄膜)(註冊商標)系列(例如，NR50，Trimethylsilylated，Perfluorinated resin、Powder等)等，但不限定於此等。

雜多酸的具體例係包含12鉬(VI)磷酸n水合物(12-molybdo(VI)phosphoric acid n-hydrate；H₃[PMo₁₂O₄₀]．nH₂O(n≒30))、12鎢(VI)磷酸n水合物(12-tungsto(VI)phosphoric acid n-hydrate；H₃[PW₁₂O₄₀]．nH₂O(n≒30))、12鎢(VI)矽酸n水合物(12- tungsto(VI)silicic acid n-hydrate；H₄[SiW₁₂O₄₀]．nH₂O(n≒30，例如n≒26))等，但不限定於此等。12鉬(VI)磷酸n水合物亦稱為磷鉬酸n水合物(phosphomolybdic acid n-hydrate)。12鎢(VI)磷酸n水合物亦稱為磷鎢酸n水合物(phosphotungstic acid n-hydrate)。12鎢(VI)矽酸n水合物亦稱為矽鎢酸n水合物(silicotungstic acid n-hydrate)。

亦可使用雜多酸之鹽作為酸觸媒。

雜多酸之鹽的具體例包含：12鉬(VI)磷酸鈉n水合物(sodium 12-molybdo(VI)phosphate n-hydrate；Na₃[PMo₁₂O₄₀]．nH₂O(n≒30))等，但不限於此。12鉬(VI)磷酸鈉n水合物亦稱為磷鉬酸鈉n水合物(sodium phsophomolybdate n-hydrate)。

沸石之例係包含：ZSM-5型、絲光沸石型、L型、Y型、X型及β型等，但不限定於此等

從產率、經濟效率等觀點而言，一態樣中，酸觸媒的較佳例如下所述，但不限定於此等。

較佳為選自由礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

更佳為選自由礦酸類、羧酸類及磺酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

從與上述相同的觀點而言，酸觸媒的較佳具體例如下所述，但不限定於此等。

較佳為選自由鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、磷酸、磷酸乙酯、磷酸苯酯、磷酸二乙酯及磷酸二苯酯所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

更佳為選自由硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及磷酸二苯酯所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為選自由硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為選自由硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、苯磺酸及對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為選自由硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐及對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為選自由硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐及對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為選自由硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

又再佳為選自由硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為選自由三氟乙酸、順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所構成之群組中的1至3個(較佳為1或2個，更佳為1個)的酸。

再佳為選自由三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1或2個(較佳為1個)的酸。

再佳為三氟乙酸。

另一態樣中，酸觸媒的較佳例如下所述，但不限定於此等。

較佳為選自由礦酸類、羧酸類及磺酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

較佳為選自由鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、對甲苯磺酸及十二烷基苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

較佳為選自由硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

又再佳為選自由硝酸、三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為三氟乙酸。

再另一態樣中，酸觸媒的較佳例如下所述，但不限定於此等。

較佳為選自由礦酸類(排除鹽酸)、羧酸類及磺酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

較佳為選自由硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、對甲苯磺酸及十二烷基苯磺酸所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

再佳為三氟乙酸。

酸觸媒可單獨或以任意比率組合2種以上使用。酸觸媒的形態只要反應進行，則可為任意形態。其形態之例係包含：僅為酸觸媒的的固體、液體或氣體，或任意濃度的水溶液或水以外之溶劑(例如，有機溶劑)的溶液等。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地選擇其形態。

酸觸媒的使用量，只要反應進行，則可為任意量。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，相對於式(2)之化合物1莫耳，可例示0.01至1.0莫耳，較佳為0.01至0.60莫耳，更佳為0.02至0.50莫耳、0.05至0.40莫耳的範圍。

(步驟(ii)的酸鹼觸媒)

本發明的一形態中，係在酸鹼觸媒的存在下製造式(5)之化合物。酸鹼觸媒係酸與鹼的混合物。酸鹼觸媒只要反應進行，則可為任意的酸鹼觸媒。此外，只要反應進行，亦可使用任意形態，皆包含於本發明的範圍。

酸鹼觸媒為鹽時，酸鹼觸媒可為單鹽，亦可為複鹽。酸鹼觸媒亦可以酸酐形態使用。酸鹼觸媒亦可以水合物形態使用。酸鹼觸媒之酸及/或鹼亦可以二聚物等形態使用。

酸鹼觸媒可單獨或以任意比率組合2種以上使用。酸鹼觸媒的形態只要反應進行，則可為任意形態。其形態之例係包含：僅為酸鹼觸媒的固體或液體，或任意濃度的水溶液或水以外之溶劑(例如，有機溶劑)的溶液等。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地選擇其形態。

可使用例示為前述酸觸媒的酸作為酸鹼觸媒之酸。

從產率、經濟效率等觀點而言，一態樣中，酸鹼觸媒之酸的較佳例如下所述，但不限定於此等。

更佳為選自由礦酸類及羧酸類所構成之群組中的1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

從與上述相同的觀點而言，酸鹼觸媒之酸的較佳具體例如下所述，但不限定於此等。

再佳為選自由硝酸、三氟乙酸及順丁烯二酸所構成之群組中的1至3個(較佳為1或2個，再佳為1個)的酸。

又再佳為選自由三氟乙酸、順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所構成之群組中的1至3個，(較佳為1或2個，更佳為1個)的酸。

再佳為三氟乙酸。

另一態樣中，酸鹼觸媒之酸的較佳例如下所述，但不限定於此等。

再佳為三氟乙酸。

再另一態樣中，酸鹼觸媒之酸的較佳例如下所述，但不限定於此等。

再佳為三氟乙酸。

酸鹼觸媒之鹼較佳為胺類。

胺類可為下述式之一級胺、二級胺、三級胺或雜環胺：

R⁶R⁷R⁸N

(式中，R⁶、R⁷及R⁸分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、或可經取代之芳基，或者是，R⁶、R⁷及R⁸之任2者與此等所鍵結之氮原子一起形成4至12員的雜環，此處所形成之環可經取代。此處，R⁶、R⁷及R⁸的至少一者不為氫原子)。

一級胺的具體例係包含：甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、苯胺等，但不限定於此等。二級胺的具體例係包含：二乙胺、二丙胺、二異丙胺、N-甲基苯胺(PhNHMe；本說明書中有時簡稱為N-MeAniline)、N-乙基苯胺、哌啶、嗎啉等，但不限定於此等。

三級胺的具體例包含：三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等，但不限定於此等。

雜環胺的具體例係包含：吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、4-吡咯啶吡啶、2,6-二甲吡啶、喹啉、異喹啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等，但不限定於此等。

4-(二甲基胺基)-吡啶、4-吡咯啶吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)亦屬於三級胺。

胺類之例亦包含咪唑啉酮類。咪唑啉酮類的具體例係包含：(2S,5S)-2-第三丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑啉酮及其非鏡像異構物等光學異構物，以及此等的類似物。然而，因為咪唑啉酮類價格昂貴，因此工業上不宜使用咪唑啉酮類。

從產率、經濟效率等觀點而言，酸鹼觸媒之鹼的較佳例係包含：二級胺或雜環胺。酸鹼觸媒之鹼的較佳具體例係包含N-甲基苯胺或吡啶。

酸鹼觸媒的使用量，只要反應進行，則可為任意量。酸鹼觸媒之酸與鹼的比率可為1：1，亦可不為1：1。從產率、副產物的抑制、經濟效率等觀點而言，相對於式(2)之化合物1莫耳，酸的使用量可例示0.01至1.0莫耳，較佳為0.01至0.60莫耳，更佳為0.02至0.50莫耳、0.05至0.40莫耳的範圍。從產率、副產物的抑制、經濟效率等觀點而言，相對於式(2)之化合物1莫耳，鹼的使用量可例示0.01至1.0莫耳，較佳為0.01至0.60莫耳，更佳為0.02至0.50莫耳、0.05至0.40莫耳的範圍。

(添加物)

從反應圓滑地進行等觀點而言，在步驟(ii)的反應中可添加酮化合物。本發明完成後，考究本發明時，推論酮化合物係捕捉已脫離的羥基離子及烷氧基離子。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地決定是否使用酮化合物。酮化合物之例係包含：丙酮、2-丁酮(甲乙酮)、甲基異丙基酮、甲基第三丁基酮、2-戊酮、3-戊酮、1-環己基-1-丙酮、2-己酮、3-己酮、3-庚酮、4-辛酮、5-壬酮、苯乙酮、4’-羥基苯乙酮、二苯甲酮、環丙酮、環丁酮、環戊酮、環己酮、環庚酮、環辛酮、環壬酮及環癸酮等，但不限定於此等。

(步驟(ii)的溶劑)

步驟(ii)的反應，可在溶劑的存在下或不存在下(無溶劑)進行。步所屬技術領域中具有通常知識者可適當地決定驟(ii)中是否使用溶劑。在步驟(ii)的反應中使用溶劑時，只要步驟(ii)的反應進行，亦可為任意的溶劑。步驟(ii)的溶劑之例係包含：水、醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)、醚類(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二異丙醚、二丁醚、二第三丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基第三丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)等)、腈類(例如，乙腈等)、酮類(例如，丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、烷基脲類(例如，N,N’-二甲基咪唑啶酮(DMI)等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸(DMSO)等)、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、離子液體(作為離子液體例如：N,N’-二烷基咪唑鹽(例如，N-丁基-N’-甲基咪唑鹽)、四烷基銨鹽(例如，四正丁基銨鹽)、N-烷基吡啶鹽(例如，正丁基吡啶鎓鹽)、四烷基鏻鹽(例如，參己基(四癸基)鏻鹽)，此等之鹽之例可列舉：四氟硼酸鹽、乙酸鹽、四氯鋁酸鹽、六氟磷酸鹽、氯化物、甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽)及任意比率之此等的任意組合，但不限定於此等。

離子液體的具體例可列舉：1-丁基-3-甲基咪唑鎓三氟甲烷磺酸鹽(BMIMCF₃)、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、1-乙基-3-甲基溴化咪唑鎓、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、1-乙基-3-甲基碘化咪唑鎓、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、1-乙基-3-甲基咪唑鎓三氟甲烷磺酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑鎓二氰胺、1-乙基-3-甲基咪唑鎓硫酸乙酯、1-乙基-3-甲基咪唑鎓雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺、1-乙基-3-甲基咪唑鎓硫氰酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑鎓甲烷磺酸、1-乙基-3-甲基咪唑鎓二乙基磷酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑鎓四氯鋁酸鹽、1,3-二甲基氯化咪唑鎓、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁銨乙酸鹽、四丁銨六氟磷酸鹽、四丁銨三氟甲烷磺酸鹽、1-乙基氯化吡啶鎓、1-乙基溴化吡啶鎓、氯化四丁鏻、四丁基溴化鏻等，較佳為BMIMCF₃。

從反應性及經濟效率等觀點而言，一態樣中，步驟(ii)較佳為無溶劑。另一態樣中，步驟(ii)的溶劑的較佳例係包含：水、酮類、腈類、鹵化脂肪族烴類、芳香族烴衍生物類及任意比率之此等的任意組合。步驟(ii)的溶劑的較佳具體例係包含：水、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲苯及任意比率之此等的任意組合。

本說明書中，不存在溶劑亦稱為無溶劑。

步驟(ii)的反應中使用溶劑時之使用量，只要反應系的攪拌可充分地進行，則可為任意量。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，相對於式(3)之化合物1莫耳，可例示0(零)至10L(公升)，較佳為0.1至5L的範圍。使用2種以上溶劑組合時，2種以上溶劑的比率，只要反應進行，則可為任意比率。只要反應進行，溶劑可為單層，亦可分離為2層。

不將式(3)之化合物單離即進行步驟(i)及步驟(ii)的形態中，步驟(ii)的溶劑等的量，可根據與式(2)之化合物的比率設定。例如，相對於式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)的溶劑的使用量可例示0(零)至10L(公升)，較佳為0.1至5L的範圍。

(步驟(ii)的反應溫度)

步驟(ii)的反應溫度並未特別限制。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，可例示-30℃(負30℃)至160℃，較佳為-10℃至120℃的範圍，更佳為0至100℃。

(步驟(ii)的反應時間)

步驟(ii)的反應時間並未特別限制。從產率、抑制副產物及經濟效率等觀點而言，可例示0.5小時至72小時，較佳為1小時至60小時，更佳為1小時至48小時的範圍。

(步驟(ii)的產物：式(5)之化合物)

步驟(ii)的產物，係相當於作為原料使用之式(3)之化合物的式(5)之化合物。具體例係包含下列，但不限定於此等：5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑、5-乙基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5,5-二乙基-4,5-二氫異噁唑、5-異丙基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-(第三丁基)-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑、5-環丙基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-環丁基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-環戊基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-環己基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-丁基-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-甲基-5-(4-甲基五-3-烯-1-基)-4,5-二氫異噁唑、5-甲基-5-(4-甲基戊基)-4,5-二氫異噁唑、4，H-螺[茀-9,5’-異噁唑]、5,5-二苯基-4,5-二氫異噁唑、5,5-雙(4-甲基苯基)-4,5-二氫異噁唑、5,5-雙(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫異噁唑、5,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二氫異噁唑、5-甲基-5-苯基-4,5-二氫異噁唑、5-乙基-5-苯基-4,5-二氫異噁唑、5-(4-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫異噁唑、5-(4-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氫異噁唑等。從產物的有用性等觀點而言，式(5)之化合物的較佳具體例為5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑。

(饋入方法(addition method))

步驟(i)與步驟(ii)係可以實施例15至29所示的「階段方法(stepwise procedure)」進行，亦可以實施例59及60所示的「一次饋入(addition at once)」進行。這兩種方法的情況皆包含於本發明的範圍。亦即，這兩種方法的情況皆包含於[I-1]、[II-1]及[III-1]的範圍。

(步驟(pre-i))

說明步驟(pre-i)。

步驟(pre-i)係準備式(2)之化合物的步驟。一形態中，步驟(pre-i)的反應為氧化。步驟(pre-i)係使式(1)之化合物與次氯酸鈉反應，而製造式(2)之化合物的步驟。

(式中，R¹、R²及R³如上述所定義)

(步驟(pre-i)的原料：式(1)之化合物)

步驟(pre-i)的原料係使用式(1)之化合物。式(1)之化合物可為習知的化合物，亦可從習知的化合物依照習知方法來製造。

式(1)之化合物的具體例係包含下列，但不限定於此等：3-甲基-1,3-丁二醇(亦稱為3-甲基丁烷-1,3-二醇、3-羥基-3-甲基丁醇)、3-甲氧基-3-甲基丁醇、3-乙氧基-3-甲基丁醇、3-甲基-3-丙氧基丁醇、3-異丙氧基-3-甲基丁醇、3-丁氧基-3-甲基丁醇、3-異丁氧基-3-甲基丁醇、3-(第二丁氧基)-3-甲基丁醇、3-甲基-3-苯氧基丁醇、3-(苄氧基)-3-甲基丁醇、3-甲基-1,3-戊二醇、3-乙基-1,3-戊二醇、3,4-二甲基-1,3-戊二醇、3,4,4-三甲基-1,3-戊二醇、4-氯-3-甲基-1,3-丁二醇、 4,4,4-三氟-3-甲基-1,3-丁二醇、1-(2-羥乙基)環丙醇、1-(2-羥乙基)環丁醇、1-(2-羥乙基)環戊醇、1-(2-羥乙基)環己醇、3-甲基-1,3-庚二醇、3,7-二甲基-6-辛烯-1,3-二醇、3,7-二甲基-1,3-辛二醇、3-(9H-茀-9-亞基)-1,3-丙二醇、3,3-二苯基-1,3-丙二醇、3,3-雙(4-甲基苯基)-1,3-丙二醇、3,3-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-丙二醇、3,3-雙(4-氯苯基)-1,3-丙二醇、3-苯基-1,3-丁二醇、3-(4-甲基苯基)-1,3-丁二醇、3-(4-甲氧基苯基)-1,3-丁二醇、3-(4-氯苯基)-1,3-丁二醇等。從產物的有用性等觀點而言，式(1)之化合物的較佳具體例為3-甲基-1,3-丁二醇及3-甲氧基-3-甲基丁醇。

(步驟(pre-i)的氧化劑)

步驟(pre-i)所使用之氧化劑，只要反應進行，則可為任意的氧化劑。一態樣中，氧化劑可舉出溴系氧化劑。溴系氧化劑的較佳例係包含：溴(液體溴)、氯化溴、溴酸、溴酸鹽、次溴酸等。另一態樣中，可舉出氯系氧化劑。氯系氧化劑的較佳例係包含：氯氣、二氧化氯、次氯酸或其鹽(例如，次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次氯酸鋇等)、亞氯酸或其鹽(例如，亞氯酸鈉、亞氯酸鉀、亞氯酸鋇、亞氯酸鎳等)、氯酸或其鹽(例如，氯酸銨、氯酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈣、氯酸鋇等)、氯化異三聚氰酸或其鹽(例如，二氯異三聚氰酸、二氯異三聚氰酸鈉、二氯異三聚氰酸鉀、三氯異三聚氰酸等)等，更佳例係包含：次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣，再佳例係包含次氯酸鈉。氧化劑可單獨或以任意比率組合2種以上使用。

作為步驟(pre-i)的氧化劑之次氯酸鹽的形態，只要反應進行，則可為任意形態，其形態之例係包含：次氯酸鹽水合物(固體)或液體，或任意濃度的水溶液或水以外之溶劑(例如，有機溶劑)的溶液等，所屬技術領域中具有通常知識者可適當地選擇。從操作的容易性及經濟效率等觀點而言，較佳例係包含次氯酸鹽的水溶液。

作為步驟(pre-i)的氧化劑之次氯酸鹽水溶液的濃度，考量到經濟效率，包含濃度在1%以上且小於40%的水溶液，較佳為3濃度%以上15%以下的水溶液。

使用次氯酸鹽作為步驟(pre-i)的氧化劑時，次氯酸鹽的使用量，只要反應進行，則可為任意量。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，相對於式(1)之化合物1莫耳，可例示0.5至2莫耳，較佳為0.9至1.5莫耳，更佳為1.0至1.2莫耳的範圍。

(步驟(pre-i)的硝基氧(Nitroxyl)自由基觸媒)

步驟(pre-i)的反應，係在硝基氧自由基觸媒的存在下進行。步驟(pre-i)的硝基氧自由基觸媒可使用以往已廣為人知的硝基氧自由基化合物。硝基氧自由基化合物之例可例示：TEMPO系觸媒(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(4-MeOTEMPO)、4-乙醯氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(4-AcOTEMPO)、4-乙醯胺-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物、4-苯甲醯氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(4-BzOTEMPO)等)、AZADO系觸媒(2-氮雜金剛烷-N-氧化物(AZADO)、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧化物等)、氮雜雙環[3,3,1]壬烷-N-氧化物等，此等可僅單獨使用其中，1種，此外亦可使用2種以上混合物。較佳為包含2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物。

步驟(pre-i)的硝基氧自由基觸媒的使用量，例如，相對於式(1)之化合物(亞硝基化合物)1莫耳，通常可例示0.0001莫耳至0.3莫耳，較佳為0.001莫耳至0.1莫耳的範圍。

(步驟(pre-i)的相間轉移觸媒)

在水與其他有機溶劑的混合溶劑中進行步驟(pre-i)的反應時，可在相轉移觸媒的存在下或不存在下進行。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地決定是否使用相轉移觸媒。相轉移觸媒可列舉例如：四級銨鹽(例如，四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、三甲基苄基氯化銨等)、四級鏻鹽(例如，四丁基溴化鏻、溴化四辛鏻、溴化四苯鏻等)、冠醚類(例如，12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6等)等，但不限於此等。

從反應性、產率及經濟效率等觀點而言，相轉移觸媒較佳可列舉四級銨鹽、四級鏻鹽，更佳可舉出四級銨鹽。

步驟(pre-i)的相轉移觸媒的具體例較佳可列舉：四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、三丁基甲基氯化銨、三丁基甲基溴化銨、三甲基苄基氯化銨、三甲基苄基溴化銨、三甲基苄基氫氧化銨、三乙基苄基氯化銨、三乙基苄基溴化銨、月桂基三甲基氯化銨、月桂基三甲基溴化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、苄基月桂基二甲基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、三辛基乙基氯化銨、三辛基乙基溴化銨、苄基二甲基十八基氯化銨、苄基二甲基十八基溴化銨、十四基三甲基溴化銨、N,N-二甲基氯化吡咯烷鎓、N,N-二甲基碘化哌啶鎓、N-乙基-N-甲基溴化吡咯烷鎓、N-乙基-N-甲基碘化吡咯烷鎓、N-丁基-N-甲基溴化吡咯烷鎓、N-苄基-N-甲基氯化吡咯烷鎓、N-丁基-N-甲基溴化嗎啉鎓、N-丁基-N-甲基碘化嗎啉鎓、N-烯丙基-N-甲基溴化嗎啉鎓、N-甲基-N-乙基哌啶鎓乙酸酯、N-甲基-N-乙基碘化哌啶鎓、N-甲基-N-苄基氯化哌啶鎓、N-甲基-N-苄基溴化哌啶鎓、四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基溴化鏻等，更佳可列舉：四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、三甲基苄基氯化銨、三甲基苄基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、苄基二甲基十八基氯化銨、苄基二甲基十八基溴化銨、十四基三甲基溴化銨等。

步驟(pre-i)的相轉移觸媒的使用量，例如，相對於式(1)之化合物1莫耳，通常為0.001莫耳至0.5莫耳，較佳為0.005莫耳至0.3莫耳。

(步驟(pre-i)的銅觸媒)

步驟(pre-i)的反應，可在銅觸媒的存在下或不存在下進行。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地決定是否使用銅觸媒。銅觸媒之例係包含：鹵化銅(例如，氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、碘化銅(I)等)、乙酸銅(例如，乙酸銅(I)、乙酸銅(II)等)、硫酸銅(例如，硫酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫酸銅(II)5水合物等)、硝酸銅(例如，硝酸銅(II)、硝酸銅(II)3水合物等)、氧化銅(例如，氧化銅(I)、氧化銅(II)等)、金屬銅或三氟甲烷磺酸銅(例如，三氟甲烷磺酸銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(II)等)等，但不限定於此等。

步驟(pre-i)的反應，較佳係在pH為3至9的範圍進行，可在調整pH之緩衝劑的存在下或不存在下進行。所屬技術領域中具有通常知識者可適當地決定是否使用緩衝劑。緩衝劑之例可例示：碳酸類(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、磷酸類(例如，磷酸、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等)、乙酸類(例如，乙酸、乙酸鈉等)，此等可僅單獨使用其中1種，此外亦可使用2種以上的混合物，但不限定於此等。

(步驟(pre-i)的溶劑)

從反應圓滑地進行等觀點而言，步驟(pre-i)的反應較佳係在溶劑的存在下實施。步驟(pre-i)的溶劑，只要步驟(pre-i)的反應進行，則可為任意的溶劑。步驟(pre-i)的溶劑之例係包含：水、醚類(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二異丙醚、二丁醚、二第三丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基第三丁醚、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷(EDC)等)及任意比率之此等的任意組合，但不限定於此等。

從反應性及經濟效率等觀點而言，步驟(pre-i)的溶劑的較佳例係包含：水、醚類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率之此等的任意組合。步驟(pre-i)的溶劑的較佳具體例係包含：水、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、甲苯及任意比率之此等的任意組合。

步驟(pre-i)的溶劑的使用量，只要反應系的攪拌可充分地進行，則可為任意量。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，相對於式(1)之化合物1莫耳，可例示0(零)至10L(公升)，較佳為0.1至5L的範圍。

使用2種以上溶劑之組合時，2種以上溶劑的比率，只要反應進行，則可為任意比率。只要反應進行，則溶劑可為單層，亦可分離為2層。

在不將式(2)之化合物及式(3)之化合物單離即進行步驟(pre-i)、步驟(i)及步驟(ii)的形態中，步驟(ii)之溶劑等的量，可根據與式(1)之化合物的比率設定。

例如，相對於式(1)之化合物1莫耳，步驟(ii)之溶劑的使用量可例示0(零)至10L(公升)，較佳為0.1至5L的範圍。

(步驟(pre-i)的反應溫度)

步驟(pre-i)的反應溫度並未特別限制。從產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，可例示-10℃(負10℃)至100℃，較佳為-10℃至80℃的範圍，更佳為(-10℃至40℃)。

(步驟(pre-i)的反應時間)

步驟(pre-i)的反應時間並未特別限制。從產率，抑制副產物及經濟效率等觀點而言，可例示0.1小時至48小時，較佳為0.1小時至24小時，更佳為0.5小時至12小時的範圍。

屬於步驟(pre-i)之產物的式(2)之化合物，可作為步驟(i)的原料使用。步驟(pre-i)中所得之(2)之化合物可進行單離而作為步驟(i)的原料，亦可不單離即作為步驟(i)的原料。在不將式(2)之化合物單離的形態中，亦可使用步驟(pre-i)中所使用的溶劑作為步驟(i)的溶劑。

屬於步驟(i)之產物的式(3)之化合物，可作為步驟(ii)的原料使用。步驟(i)中所得之(3)之化合物，可進行單離而作為步驟(ii)的原料，亦可不進行單離即作為步驟(ii)的原料。在不將式(3)之化合物單離的形態中，亦可使用步驟(i)中所使用的溶劑作為步驟(ii)的溶劑。

以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，但本發明不因此等實施例而有任何限制。

本說明書中，實施例及比較例的分析係使用下列設備及條件。

(GC分析：氣相層析儀分析)

GC-2014(島津製作所股份有限公司製)，檢測方法：FID

氣相層析儀(GC)分析方法：關於GC分析方法，可因應所需參照下述文獻。

文獻(a)：(公司)日本化學會編，「新實驗化學講座9 分析化學II」，第60至86頁(1977年)、發行者飯泉新吾，丸善股份有限公司(例如，關於可用於管柱的固定相液體，可參照第66頁)

文獻(b)：(公司)日本化學會編，「實驗化學講座20-1分析化學」第5版，第121至129頁(2007年)、發行者村田誠四郎，丸善股份有限公司(例如，關於中空毛細管分離管柱的具體使用方法，可參照第124至125)

本說明書中，室溫為10℃至35℃。

3-甲基丁烯醛肟(4-a)的結構如下述所示。

[實施例]

實施例1

3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的製造

在1L茄型燒瓶中，使3-甲基-1,3-丁二醇(1-a)(50.00g，480.08mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(240.05ml，0.5L/mol)後，添加四丁基溴化銨(1.55g，4.80mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.15g，0.96mmol，0.2mol%)、磷酸(5.54g，48.01mmol，10mol%)。冷卻到0至10℃，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(12.63wt%，311.25g，528.08mmol，110mol%)，攪拌1小時。

反應混合物的GC分析(面積百分率)的結果，反應混合物中除了溶劑等以外的成分如以下所述：

3-羥基-3-甲基丁醛：77.3%。

反應結束後，將所得之混合物分配在有機層與水層，將有機層與水層分離。以二氯甲烷(240.05ml，0.5L/mol)萃取水層3次，將所有的有機層合併。將二氯甲烷減壓餾去至二氯甲烷相對於3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的量成為0.5L/mol為止，獲得二氯甲烷溶液形態的目標物。從由GC內部標準法所得到的校準曲線分析二氯甲烷溶液，求出產率。

3-羥基-3-甲基丁醛：84.6%。

實施例2

3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的製造

在500mL四頸燒瓶中，使3-甲基-1,3-丁二醇(30.00g，288.05mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(288.05ml，1.0L/mol)後，添加四丁基溴化銨(0.93g，2.88mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.045g，0.29mmol，0.1mol%)、磷酸(3.32g，28.81mmol，10mol%)。在0至10℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(13.29wt%，177.48g，316.85mmol，110mol%)後，攪拌1小時。

反應混合物的GC分析(面積百分率)的結果，反應混合物中除了溶劑等以外的目標成分如下所述：

3-羥基-3-甲基丁醛：87.4%。

反應結束後，將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離。以二氯甲烷(144.02ml，0.5L/mol)萃取水層2次，將所有的有機層合併。將二氯甲烷減壓餾去至二氯甲烷相對於3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的量成為0.5L/mol為止，得到目標物的二氯甲烷溶液(包含206.52g，0.5L/mol的二氯甲烷)。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析二氯甲烷溶液，求出產率。

3-羥基-3-甲基丁醛：79.5%。

後述實施例中，使用3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)作為原料時，使用與實施例1或2相同地施作而得到的2-a之二氯甲烷溶液，或是使用從與實施例1或2相同地施作而得到的2-a之二氯甲烷溶液，將二氯甲烷減壓餾去所得到的粗製2-a。

實施例3

3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的製造

在200mL四頸燒瓶中，使3-甲基-1,3-丁二醇(10.00g，96.02mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(96.02ml，1.0L/mol)後，添加四丁基溴化銨(0.31g，0.96mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.015g，0.096mmol，0.1mol%)、磷酸(1.11g，9.60mmol，10mol%)。在-10至-5℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(13.41wt%，58.63g，105.62mmol，110mol%)後，攪拌2.5小時。

3-羥基-3-甲基丁醛：84.2%。

反應結束後，將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析有機層及水層，求出產率。

3-羥基-3-甲基丁醛：75.1%。

實施例4

3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的製造

在200mL四頸燒瓶中，使3-甲基-1,3-丁二醇(10.00g，96.02mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(96.02ml，1.0L/mol)後，添加四丁基溴化銨(0.31g，0.96mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.015g，0.096mmol，0.1mol%)、磷酸(1.11g，9.60mmol，10mol%)。在0至10℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(13.72wt%，57.31g，105.62mmol，110mol%)後，攪拌1小時。

3-羥基-3-甲基丁醛：87.7%。

3-羥基-3-甲基丁醛：76.4%。

實施例5

3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的製造

在200mL四頸燒瓶中，使3-甲基-1,3-丁二醇(10.00g，96.02mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(48.01ml，0.5L/mol)後，添加四丁基溴化銨(0.31g，0.96mmol，1mol%)、溴化銅(II)(0.021g，0.096mmol，0.1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.015g，0.096mmol，0.1mol%)、磷酸(1.11g，9.60mmol，10mol%)。在0至10℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(12.39wt%，63.46g，105.62mmol，110mol%)後，攪拌1小時。

3-羥基-3-甲基丁醛：87.4%。

3-羥基-3-甲基丁醛：74.8%。

實施例6至13

3-羥基-3-甲基丁醛(2-a)的製造

除了將銅觸媒、硝基氧自由基及溶劑量如表1所示般變更之外，其餘與實施例4及5同樣地進行反應與分析。實施例4至13的結果顯示於表1。

GCArea%亦稱為GC的面積百分率。

Cu(OTf)₂：三氟甲烷磺酸銅

實施例14

3-甲氧基-3-甲基丁醛(2-b)的製造

在500mL四頸燒瓶中，使3-甲氧基-3-甲基丁醇(20.00g，169.23mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(169.23ml，1.0L/mol)後，添加四丁基溴化銨(0.55g，1.69mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.026g，0.17mmol，0.1mol%)、磷酸(1.95g，16.92mmol，10mol%)。在0至10℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(13.95wt%，99.34g，186.16mmol，110mol%)後，攪拌1小時。

3-甲氧基-3-甲基丁醛：90.6%。

反應結束後，添加2.0mol/L硫代硫酸鈉水溶液(8.36g，12.69mmol，7.5mol%)。將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離，得到有機層236.50g。

後述實施例中，使用3-甲氧基-3-甲基丁醛(2-b)作為原料時，使用與實施例14同樣地施作而得到的2-b的二氯甲烷溶液，或是使用從與實施例14同樣地施作而得到的2-b的二氯甲烷溶液，將二氯甲烷減壓餾去所得到的粗製2-b。

實施例15

3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(3-b)的製造

步驟(pre-i)(氧化)

在200mL四頸燒瓶中，使3-甲氧基-3-甲基丁醇(10.00g，84.62mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(84.62ml，1.0L/mol)後，添加四丁基溴化銨(0.27g，0.85mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.013g，0.084mmol，0.1mol%)、磷酸(0.98g，8.46mmol，10mol%)。在0至10℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(13.29wt%，52.14g，93.08mmol，110mol%)後，攪拌1小時。

3-甲氧基-3-甲基丁醛：90.2%。

算出產率後，添加1.0mol/L硫代硫酸鈉水溶液(7.35g，6.35mmol，7.5mol%)，攪拌30分鐘。

步驟(i)(肟化)

在上述步驟(pre-i)中所得之混合物中，添加硫酸羥胺(6.94g，42.31mmol，100mol%(換算為羥胺(NH₂OH)))，在10至20℃的範圍內，滴入48%氫氧化鈉水溶液(7.05g，84.62mmol，100mol%)後，於相同溫度攪拌1小時。

3-甲氧基-3-甲基丁醛肟：89.6%。

反應結束後，將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離。以二氯甲烷(42.31ml，0.5L/mol)將水層再萃取，將所有的有機層合併。將有機層的二氯甲烷減壓餾去，得到12.13g的粗製3-b。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析所得之粗製物，求出產率。

3-甲氧基-3-甲基丁醛肟：86.9%。

後述實施例中，使用3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(3-b)作為原料時，使用與實施例15同樣地施作而得到的粗製3-b。

實施例16至18

3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(3-b)的製造

除了如表2所示變更次氯酸鈉的量及銅觸媒的添加之外，其餘與實施例15同樣地進行步驟(pre-i)與步驟(i)的反應及分析。實施例15至18的結果顯示於表2。

實施例19

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在200ml可分離燒瓶中，添加粗製2-a(72.76g，81.23mmol，100mol%)，使其溶解於水(48.01ml，0.6L/mol)後，添加硫酸羥胺(7.88g，96.02mmol，118mol%(換算為羥胺(NH₂OH)))。在15至25℃的範圍內，滴入48%氫氧化鈉水溶液(8.00g，96.02mmol，118mol%)後，攪拌30分鐘。之後冷卻至5℃，添加三氟乙酸(3.28g，28.81mmol，35mol%)、N-甲基苯胺(l.03g，9.60mmol，12mol%)、二氯甲烷(48.01ml，0.6L/mol)，於45℃攪拌41小時。

2小時後的GC分析結果：

3-羥基-3-甲基丁醛肟(3-a)：41%，

3-甲基丁烯醛肟(4-a)：15%，

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)：27%，

3小時後的GC分析結果：

3-羥基-3-甲基丁醛肟(3-a)：29%，

3-甲基丁烯醛肟(4-a)：17%，

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)：35%，

41小時後的GC分析結果：

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)：84%。

反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)並攪拌。將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離。以少量的二氯甲烷萃取水層，將所有的有機層合併。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析求出產率：

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：82.6%(從2-a算出。從1-a算出時為66.8%)。

實施例20

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在100ml三頸燒瓶中，添加粗製2-a(將二氯甲烷餾去而得，15.27mmol，100mol%)並使其溶解於水(9.60ml，0.63L/mol)後，添加硫酸羥胺(1.58g，9.60mmol，126mol%(換算為羥胺(NH₂OH)))。在10至20℃的範圍內，滴入48%氫氧化鈉水溶液(1.60g，19.20mmol，126mol%)後，攪拌1小時。之後，於室溫添加甲苯(9.60ml，0.63L/mol)、三氟乙酸(0.11g，0.96mmol，6mol%)、N-甲基苯胺(0.10g，0.96mmol，6mol%)，於80℃攪拌24小時。追加三氟乙酸(0.50g，4.39mmol，29mol%)、N-甲基苯胺(0.093g，0.87mmol，6mol%)，於80℃攪拌24小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：89.8%。

反應結束後，將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析求出產率：

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：92.2%(從2-a算出)。

實施例21

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在100ml三頸燒瓶中添加粗製2-a(將二氯甲烷餾去而得，53.43mmol，100mol%)，使其溶解於水(33.61ml，0.63L/mol)後，添加硫酸羥胺(5.52g，33.61mmol，126mol%(換算為羥胺(NH₂OH)))。在10至20℃的範圍內，滴入48%氫氧化鈉水溶液(5.60g，67.21mmol，126mol%)後，攪拌1小時。之後，回收部分的水，得到50.80g的3-a之水溶液(包含0.63L/mol的水)。

在50ml試管中量取先前得到的3-a之水溶液(7.26g，相當於7.63mmol，包含0.63L/mol的水)，於室溫添加甲苯(4.80ml，0.63L/mol)、三氟乙酸(0.33g，2.88mmol，38mol%)、N-甲基苯胺(0.31g，2.88mmol，38mol%)，於80℃攪拌30小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：83.8%。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：81.0%(從2-a算出)。

實施例22至24

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

除了如表3所示變更觸媒、溶劑及時間之外，其餘與實施例21同樣地進行步驟(i)與步驟(ii)的反應及分析。實施例21至24的結果顯示於表3。

TFA：三氟乙酸

p-TsOH．H₂O：對甲苯磺酸一水合物

實施例25

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中使粗製2-a(將二氯甲烷餾去而得，7.63mmol，100mol%)溶解於水(4.80ml，0.63L/mol)後，添加丙酮肟(0.70g，9.60mmol，126mol%)，於室溫攪拌1小時。之後，於相同溫度添加甲苯(4.80ml，0.63L/mol)、三氟乙酸(0.33g，2.88mmol，38mol%)、N-甲基苯胺(0.10g，0.96mmol，13mol%)，於室溫攪拌30小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：84.8%。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：86.7%(從2-a算出)。

實施例26

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中添加2-b(8.46mmol，100mol%)的二氯甲烷溶液(11.83g)、水(4.23ml，0.5L/mol)、硫酸羥胺(0.69g，4.23mmol，100mol%(換算為羥胺(NH₂OH)))。在10至20℃的範圍內，滴入48%氫氧化鈉水溶液(0.71g，8.46mmol，100mol%)後，攪拌1小時。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析求出產率，結果3-b的GC產率為85.6%。添加三氟乙酸(0.29g，2.53mmol，35mol%)、N-甲基苯胺(0.09g，0.87mmol，12mol%)，於50℃攪拌24小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：79.6%。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：79.1%(從2-b算出)。

實施例27至29

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

除了變更肟化劑及中和劑的添加之外，與實施例26同樣地進行步驟(i)與步驟(ii)的反應及分析。實施例26至29的結果顯示於表4。

實施例30

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中添加3-b(1.21g(Crude)，7.35mmol，100mol%)、順丁烯二酸(0.09g，0.73mmol，10mol%)，於50℃攪拌12小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：82.3%。

反應結束後，從由GC內部標準法所得之校準曲線分析所得之混合物，求出產率：

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：84.1%。

實施例31至54

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

除了變更酸觸媒、鹼觸媒、添加物、溶劑、溫度及時間之外，其餘與實施例30同樣地進行反應及分析。實施例30至54的結果顯示於表5。

實施例編號33係在反應中使用吡啶對甲苯磺酸鹽(Pyridinium p-Toluenesulfonate)(TCI產品編號：P0942)，但分別記載p-TsOH與吡啶作為酸觸媒與鹼觸媒。

DBSA：十二烷基苯磺酸

Sc(OTf)₃：三氟甲磺酸鈧(III)

Yb(OTf)₃：三氟甲磺酸鐿(III)

TFA酸酐：三氟乙酸酐

BMIMCF₃：1-丁基-3-甲基咪唑鎓三氟甲烷磺酸鹽

實施例56

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中添加3-b(1.29g(Crude)，7.74mmol，100mol%)後，添加納菲薄膜粉末(Nafion Powder)(0.50g，49wt%)，於50℃攪拌24小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：94.9%。

實施例57至58

除了變更固態酸觸媒、溶劑及熟成時間之外，與實施例56同樣地進行反應及分析。實施例56至58的結果顯示於表6。

實施例59

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中添加粗製2-a(將二氯甲烷餾去而得，7.63mm0l，100mol%)，使其溶解於水(4.80ml，0.63L/mol)、甲苯(4.80ml，0.63L/mol)後，添加丙酮肟(0.70g，9.60mmol，126mol%)、三氟乙酸(0.33g，2.88mmol，38mol%)、N-甲基苯胺(0.10g，0.96mmol，13mol%)，於室溫攪拌24小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：91.1%。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：87.7%(從2-a算出)。

實施例60

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中添加2-b(實施例14中製造，11.83g(粗產物)，相當於8.46mmol，100mol%)的二氯甲烷溶液、水(4.23ml，0.50L/mol)、丙酮肟(0.62g，8.45mmol，100mol%)、三氟乙酸(0.27g，2.40mmol，28mol%)、N-甲基苯胺(0.09g，0.83mmol，10mol%)，於50℃攪拌24小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：86.4%。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：78.9%(從1-b算出)。

參考例1

3-甲基-2-丁烯醛(異戊烯醛)的製造

在1L四頸燒瓶中，使3-甲基-1,3-丁二醇(50.00g，480.08mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(240.05ml，0.5L/mol)後，添加四丁基溴化銨(1.55g，4.80mmol，1mol%)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(0.08g，0.48mmol，0.1mol%)、磷酸(5.54g，48.01mmol，10mol%)。在0至10℃的範圍內，花費4小時滴入次氯酸鈉水溶液(13.69wt%，261.05g，480.08mmol，100mol%)後，攪拌1小時。

3-羥基-3-甲基丁醛：74.0%。

反應結束後，將所得之混合物分配成有機層與水層，將有機層與水層分離。以二氯甲烷(240.05ml，0.5L/mol)萃取水層3次，將所有的有機層合併。將二氯甲烷減壓餾去至二氯甲烷相對於2-a的量成為0.5L/mol為止，得到2-a的二氯甲烷溶液(357.51g，包含 0.5L/mol的二氯甲烷)。從由GC內部標準法所得之校準曲線分析所得之二氯甲烷溶液，求出產率。

3-羥基-3-甲基丁醛：63.6%。

脫水步驟

在50mL茄型燒瓶中，在從上述二氯甲烷溶液(14.30g，12.21mmol，100mol%)將二氯甲烷餾去而得到的粗製2-a中添加磷酸(0.11g，0.96mmol，8mol%)。於80℃攪拌6.5小時後，從由GC內部標準法所得之校準曲線分析求出產率。

3-羥基-3-甲基丁醛(原料)：5.7%，

3-甲基-2-丁烯醛(異戊烯醛)：52.7%。

參考例1中，在氧化反應後進行脫水。使醛衍生物脫水時，必須進行去除溶劑的操作，但如本案的各實施例所示，藉由在氧化後進行肟化而不需要去除溶劑，因此操作變得簡便。又，醛衍生物容易二聚化，而肟衍生物穩定。本發明的反應中，因為在氧化反應後進行肟化、環化反應，因此步驟數少，在工業上、經濟上優異。

比較例1

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑(5-a)的製造

在50ml試管中添加3-b(1.18g(Crude)，7.42mmol，100mol%)、N-甲基苯胺(0.08g，0.74mmol，10mol%)、丙酮(0.43g，7.42mmol，100mol%)，於室溫攪拌24小時。

5,5-二甲基-4,5-二氫異噁唑：0%

3-甲基丁醛肟：92.0%。

[產業上的可利用性]

根據本發明，提供一種作為製造醫藥及農藥等之中間物有用的式(5)之化合物的新穎製造方法。本發明的製造方法經濟而且對於環境優異，具有高度工業利用價值。

因此，本發明具有高度的產業上之可利用性。

Claims

一種式(5)之化合物的製造方法，係包含下述步驟(i)肟化步驟及步驟(ii)環化步驟：
式中，R¹及R²分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、或可經取代之苯基，或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至12員的碳環，此處所形成之環可經取代；步驟(i)肟化步驟，係使式(2)之化合物與肟化劑反應而製造式(3)之化合物的步驟，
式中，R¹、R²如上述所定義；R³為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、可經取代之(C6-C10)芳基、或可經取代之(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)：步驟(ii)環化步驟，係使式(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物的步驟，
式中，R¹、R²及R³如上述所定義。
如請求項1所述之方法，其中，步驟(i)的肟化劑為羥胺、羥胺鹽或肟化合物。
如請求項2所述之方法，其中，上述肟化合物為式(6)所示者，
式中，R⁴及R⁵分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或可經取代之(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
如請求項2所述之方法，其中，上述肟化合物為丙酮肟。
如請求項1至4中任一項所述之方法，係不將步驟(i)所製造的式(3)之化合物單離即進行環化步驟。
如請求項1至4中任一項所述之方法，係在前述步驟(i)之前包含下述步驟(pre-i)，步驟(pre-i)係使式(1)之化合物與氧化劑反應而製造式(2)之化合物的步驟，
式中，R¹、R²及R³如上述所定義。
如請求項6所述之方法，其中，步驟(pre-i)的氧化劑為次氯酸鹽。
如請求項6所述之方法，其中，步驟(pre-i)的氧化劑為次氯酸鈉。
如請求項6所述之方法，係不將步驟(pre-i)所製造的式(2)之化合物單離即進行步驟(i)。
一種式(5)之化合物的製造方法，係包含環化步驟，該環化步驟係使式(3)之化合物反應而製造式(5)之化合物之步驟，
式中，R¹及R²分別獨立地為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之 (C2-C6)炔基、或可經取代之苯基，或者是，R¹及R²與此等所鍵結之碳原子一起形成4至12員碳環，此處所形成之環可經取代；
式中，R¹、R²如上述所定義，R³為氫原子、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、可經取代之(C6-C10)芳基、或可經取代之(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。
如請求項1或10所述之方法，係在觸媒的存在下進行環化步驟的反應。
如請求項11所述之方法，其中，上述觸媒為酸觸媒或酸鹼觸媒，上述酸鹼觸媒為酸與鹼的混合物。
如請求項11所述之方法，其中，上述觸媒為選自由礦酸類、羧酸類、及磺酸類所構成之群組中的酸觸媒。
如請求項11所述之方法，其中，上述觸媒為選自由硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、及對甲苯磺酸所構成之群組中的酸觸媒。
如請求項11所述之方法，其中，上述觸媒為選自由礦酸類、羧酸類、及磺酸類所構成之群組中的酸；以及選自由一級胺、二級胺、及雜環胺所構成之群組中的鹼之混合物所構成之酸鹼觸媒。
如請求項11所述之方法，其中，上述觸媒為選自由硝酸、三氟乙酸、及順丁烯二酸所構成之群組中的酸；以及N-甲基苯胺之混合物所構成之酸鹼觸媒。
如請求項1至4及10中任一項所述之方法，其中，R¹及R²為甲基。
如請求項1至4及10中任一項所述之方法，其中，R³為(C1-C4)烷基。
如請求項1至4及10中任一項所述之方法，其中，R³為甲基。