TWI837613B - 經羧基取代之糖皮質素受體激動劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種式I化合物：
其中R
1為H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R
2為H或鹵素；且
X為O、OCH
2或CH
2，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療自體免疫及發炎性疾病，諸如異位性皮膚炎、類風濕性關節炎及狼瘡性腎炎。
Description
本發明提供作為糖皮質素受體激動劑且適用於治療自體免疫及發炎性疾病(諸如異位性皮膚炎、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎及類風濕性關節炎)之化合物、製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物，且亦提供使用此等化合物及組合物之方法。
異位性皮膚炎係一種慢性、瘙癢性的復發緩解型發炎性皮膚病，其頻繁發生在兒童中，且亦影響許多成人。異位性皮膚炎之當前治療包括光療法、含有皮質類固醇或鈣調神經磷酸酶抑制劑之外用乳膏或被稱為度匹魯單抗(dupilumab)之皮下可注射生物製劑。儘管在治療異位性皮膚炎方面取得進展，但仍非常需要用以治療異位性皮膚炎及其他發炎性及自體免疫疾病之新穎化合物。
WO2017/210471揭示適用於治療自體免疫或發炎性疾病之某些糖皮質素受體激動劑及其免疫結合物。WO2018/089373揭示新穎類固醇、其蛋白質結合物以及用於治療疾病、病症及病況之方法，該等方法包含投與該等類固醇及結合物。
本發明提供作為糖皮質素受體激動劑之某些新穎化合物。另外，本發明提供作為糖皮質素受體激動劑且適用於治療自體免疫及發炎性疾病之某些新穎化合物，該等自體免疫及發炎性疾病諸如異位性皮膚炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
其中R
1為H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R
2為H或鹵素；且
X為O、OCH
2或CH
2，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種式Ia化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種式Ib化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種式Ic化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ib(i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ic(i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ib(ii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ic(ii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ib(iii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ic(iii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ib(iv)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式Ic(iv)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，X為O。
在一實施例中，X為OCH
2。
在一實施例中，X為CH
2。
在一實施例中，R
1為F。
在一實施例中，R
1為H。
在一實施例中，R
1為CH
3。
在一實施例中，R
1為OCH
3。
在一實施例中，R
2為H。
在一實施例中，R
2為F。
在一實施例中，R
2不存在。
在一實施例中，X為CH
2，R
1為F，且R
2為H。
在一實施例中，X為O，且R
1及R
2各自為H。
在一實施例中，X為OCH
2，R
1為CH
3，且R
2為F。
在一實施例中，X為OCH
2，R
1為OCH
3，且R
2為F。
在一個實施例中，本發明提供一種式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，本發明提供一種式IIa化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，本發明提供一種式IIb化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，本發明提供一種式IIc化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之發炎性疾病的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之異位性皮膚炎的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明進一步提供一種治療需要此類治療之患者之發炎性腸病的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明進一步提供一種治療需要此類治療之患者之類風濕性關節炎的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之全身性紅斑狼瘡的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之狼瘡性腎炎的方法，其包含向該患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明進一步提供一種用於療法中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療發炎性疾病之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療自體免疫疾病之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療異位性皮膚炎之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療類風濕性關節炎之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療發炎性腸病之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療狼瘡性腎炎之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供一種用於治療全身性紅斑狼瘡之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療發炎性疾病所用之藥劑。在一實施例中，本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療自體免疫疾病所用之藥劑。在一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療異位性皮膚炎所用之藥劑。在一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療類風濕性關節炎所用之藥劑。在一實施例中，本發明進一步提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療發炎性腸病所用之藥劑。在一實施例中，本發明進一步提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療狼瘡性腎炎所用之藥劑。在一實施例中，本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療全身性紅斑狼瘡所用之藥劑。
在一實施例中，本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一實施例中，本發明進一步提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含摻合式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一實施例中，本發明亦涵蓋用於合成式I化合物之新穎中間物及方法。
本申請案主張2021年3月23日申請之美國申請案第63/164,592號的優先權益，該申請案之內容以全文引用之方式併入。
如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」或「以治療(to treat)」包括限制、減緩、遏止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重程度。
如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物，尤其人類。
如本文所使用，術語「有效量」係指當向患者投與單一或多個劑量時，在診斷或治療之患者中提供所要效果之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量。
有效量可由熟習此項技術者藉由使用已知技術且藉由在類似情況下獲得的觀測結果來確定。在確定用於患者之有效量時，主治診斷醫師考慮多個因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之累及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與之製劑之生物可用性特徵；所選擇之劑量方案；伴隨藥品之使用；及其他相關情形。
如本文所使用，應理解，式I涵蓋式Ia、Ib、Ic、Ib(i)、Ib(ii)、Ib(iii)、Ib(iv)、Ic(i)、Ic(ii)、Ic(iii)、Ic(iv)、II、IIa、IIb及IIc，且本文中對式I之提及皆應理解為包括式Ia、Ib、Ic、Ib(i)、Ib(ii)、Ib(iii)、Ib(iv)、Ic(i)、Ic(ii)、Ic(iii)、Ic(iv)、II、IIa、IIb及IIc。
如本文所使用，「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
如本文所使用，「C1-C3烷基」係指CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3及CH(CH
3)
2。
如本文所使用，「C1-C3烷氧基」係指OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3及OCH(CH
3)
2。
另外，本發明化合物可藉由熟習此項技術者所理解之方法與抗體結合以形成抗體藥物結合物(ADC)。此類結合之一個實例將包括本發明化合物經由連接子化合物連接至抗體。熟習此項技術者已知之連接子化合物包括例如可裂解連接子及不可裂解連接子。此類ADC可將本發明化合物遞送至特定目標組織或細胞。因此，本文亦提供包含式I化合物之ADC。在一些實施例中，式I化合物經由連接子，例如可裂解連接子或不可裂解連接子與抗體結合。此類ADC可藉由注射，例如靜脈內或皮下注射投與。
本發明之化合物或結合物可調配為藉由任何途徑投與之醫藥組合物，該途徑使化合物或結合物生物可用，包括外用投與或皮下投與。包括ADC在內的此類醫藥組合物可使用此項技術中已知之技術及方法製備(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Adejare編, 第23版, 2020年出版, Elsevier Science；WO 2017/062271及WO 2017/210471)。
式I之醫藥學上可接受之鹽包括在本發明之範疇內。本發明化合物(諸如式I化合物)的醫藥學上可接受之鹽可例如藉由使本發明化合物之適當游離酸與適當的醫藥學上可接受之鹼在適合溶劑(諸如二乙醚)中在此項技術中熟知的標準條件下反應而形成。參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,
Journal of Pharmaceutical Sciences,
66: 1-19, (1977)。
某些縮寫定義如下：「aq」係指水溶液；「DMSO」係指二甲亞碸；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「THF」係指四氫呋喃；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DCM」係指二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)；「IPA」係指異丙醇；「MeOH」係指甲醇(methanol/methyl alcohol)；「ACN」係指乙腈；「C18」係指十八烷基矽烷；「DMEA」係指二甲基乙胺；「MTBE」係指甲基三級丁基醚；「LDA」係指二異丙基胺基鋰；「Pd(dppf)Cl
2」係指[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；「g」係指公克；「rt」係指室溫；「h」係指小時；「min」係指分鐘；「mL」係指毫升；「mol」係指莫耳；「mmol」係指毫莫耳；「nm」係指奈米；「SFC」係指超臨界流體層析；「ES/MS」係指電噴霧質譜分析；「m/z」係指質譜分析之質荷比；「NMR」係指核磁共振；且「ROE」係指旋轉座標系的歐沃豪斯增強(rotating-frame Overhauser enhancement)。
本發明化合物或其鹽可容易地藉由一般熟習此項技術者已知的各種程序來製備，其中一些在以下製備方案及實例中加以說明。一般熟習此項技術者認識到，所描述途徑中之每一者之特定合成步驟可以不同方式組合或與不同流程之步驟結合以製備本發明化合物或其鹽。各步驟之產物可藉由此項技術中熟知之習知方法回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨及結晶。除非另外指明，否則所有取代基如先前所定義。試劑及起始物質係一般熟習此項技術者容易獲得的。以下製備方案、實例及分析進一步說明本發明，但不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
流程
1
在流程1中，結構1之化合物與結構2之醛(其中R
3為氫或適合烷基，諸如三級丁基或甲基)在一般熟習此項技術者熟知的條件下反應，得到式I之化合物。
更特定言之，如以下流程1A中所示，結構1a之化合物與結構2之醛(其中R
3為氫或適合烷基，諸如三級丁基或甲基)在一般熟習此項技術者熟知的條件下反應，得到式Ib及式Ic之化合物。
流程
1A
舉例而言，將約1.1當量的結構1a之化合物及約1當量的結構2之化合物(其中R
3為氫或適合烷基，諸如三級丁基)懸浮於適合有機溶劑(諸如乙腈)中。將懸浮液冷卻至約-10℃且接著用約5當量的適合酸(諸如過氯酸(70%水溶液))處理。然後使反應混合物升溫至室溫且攪拌約1小時。可添加額外有機溶劑，諸如乙腈及二甲基甲醯胺，且將混合物再攪拌約2小時。然後使用標準條件(諸如用飽和碳酸氫鈉水溶液)淬滅反應物，且使用此項技術中熟知的標準技術來分離產物，諸如用適合之有機溶劑(諸如二氯甲烷:異丙醇(9:1))萃取，經硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且真空濃縮，得到粗產物混合物。此粗混合物可經純化，且式Ib及式Ic之產物使用此項技術中熟知的技術分離，諸如層析，例如用適合的溶離劑(諸如2:1之10 mM碳酸氫銨水+5%甲醇:乙腈)進行逆相層析。
流程
2
製備 14-[(3-氟-4-甲醯基-苯基)甲基]苯甲酸三級丁酯
向20 mL密封管中添加(3-氟-4-甲醯基-苯基)酸(10 g，60 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸三級丁酯(18 g，66 mmol)、碳酸鉀(27 g，200 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (2.1 g，1.8 mmol)及THF (100 mL):水(40 mL)。將反應物加熱至95℃。1小時後，用水及EtOAc稀釋反應物。分離各層且用EtOAc (2×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由正相純化(矽膠)進行純化，用9:1之己烷:乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(18.7 g，86%產率)。ES/MS m/z 257.0 (M-tBu-H)。
表1中之以下化合物以基本上類似於製備1中所描述之程序的方式製備。
表1
| 製備編號 | 名稱 | 結構 | ES/MS (m/z) (M+H) |
| 2 | 3-(3-氟-4-甲醯基苯甲基)苯甲酸三級丁酯 | 259.0 (M-tBu+H) |
製備 34-[(3-氟-4-甲醯基-苯基)甲基]苯甲酸
將4-[(3-氟-4-甲醯基-苯基)甲基]苯甲酸三級丁酯(16 g，51 mmol，製備1)溶解於DCM (300 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(150 mL)且使反應物升溫至室溫。1小時後，將反應物真空濃縮，且用二乙醚/己烷濕磨灰白色固體。藉由過濾收集所得固體且在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(13.1 g，96%產率)。ES/MS m/z 257.0 (M-H)。
流程
3
製備 44-(4-甲醯基苯氧基)苯甲酸
向微波小瓶中添加4-氟苯甲醛(0.63 g，5.0 mmol)、4-羥基苯甲酸甲酯(0.81 g，5.3 mmol)、DMF (15 mL)及碳酸鉀(0.83 g，6.0 mmol)。將反應物在150℃下微波處理1小時且冷卻至室溫。將溶液分溶於EtOAc與水之間。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液(2×)、飽和NaHCO
3水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾，且濃縮為無色油狀物。向粗油狀物中添加己烷(50 mL)，得到白色半固體。然後對其進行音波處理，將其冷卻至0℃，且抽吸過濾以分離白色固體。用己烷洗滌白色固體且真空乾燥。
將白色固體溶解於甲醇(8 mL)中，且添加含氫氧化鈉之水(5M，2 mL)。將溶液加熱至50℃後保持2小時。將反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，且用5N HCl水溶液酸化至pH 4。經由抽吸過濾收集白色固體，用水洗滌，且進一步真空乾燥，得到標題化合物(790 mg，84%產率)。MS m/z 241.0 (M-H)。
表2中之以下化合物以基本上類似於製備4中所描述之程序的方式製備。
表2
| 製備編號 | 名稱 | 結構 | ES/MS (m/z) (M-H) |
| 5 | 3-(4-甲醯基苯氧基)苯甲酸 | 241.0 |
製備 66-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛
平行進行兩個反應。在-78℃下經30分鐘向4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(250 g，1.2 mol)於THF (1500 mL)中之溶液中緩慢添加LDA (2 M，730 mL)。再過30分鐘後，在-78℃下經30分鐘緩慢添加DMF (140 mL，1.8 mol)。1小時後，合併兩個反應物，且將混合物用檸檬酸水溶液(2000 mL)稀釋且用EtOAc (1500 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(1000 mL)洗滌且減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在室溫下用石油醚(1000 mL)濕磨12小時，得到標題化合物(382 g，67%產率)。ES/MS m/z 233.9 (M+H)。
製備 72-氟-3-甲氧基-6-甲基-苯甲醛
平行進行三個反應。將6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(120 g，5.3 mol，參見製備6)、甲基酸(47 g，7.9 mol)、Pd(dppf)Cl
2(12 g，0.02 mol)及Cs
2CO
3(340 g，1.1 mol)添加於二㗁烷(600 mL)及水(120 mL)中。在120℃下攪拌混合物。12小時後，合併三個反應物，且將混合物用飽和NH
4Cl水溶液(1000 mL)稀釋且用MTBE (1500 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(1000 mL)洗滌且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由正相層析進行純化，用40:1之石油醚:EtOAc溶離，得到標題化合物(180 g，59%產率)。ES/MS m/z 169.3 (M+H)。
製備 82-氟-3-羥基-6-甲基-苯甲醛
將2-氟-3-甲氧基-6-甲基-苯甲醛(175 g，1.0 mol，參見製備7)添加至DCM (1050 mL)中，且在0℃下將BBr
3(200 mL，2.1 mol)緩慢添加至溶液中。在室溫下攪拌反應物。1小時後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(1000 mL)稀釋直至pH=7至8，然後用MTBE (1500 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(1000 mL)洗滌且減壓濃縮，得到標題化合物(110 g，68%產率)。ES/MS m/z 154.9 (M+H)。
流程
4
其中G為甲基或甲氧基。
其中J為甲基或三級丁基。
製備9 3-((2-氟-3-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸三級丁酯
將2-氟-3-羥基-6-甲基-苯甲醛(300 mg，1.9 mmol，參見製備8)、3-(溴甲基)苯甲酸三級丁酯(500 mg，1.8 mmol)及碳酸銫(1.2 g，3.7 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc及水稀釋混合物。有機溶液用三份水、一份飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且蒸發，得到粗殘餘物。殘餘物藉由正相純化進行純化，用9:1之己烷:乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(250 mg，40%產率)。MS m/z 362.0 (M+NH
4 +)。
表3中之以下化合物以基本上類似於製備9中所描述之程序的方式製備。
表3.
| 製備編號 | 名稱 | 結構 | ES/MS (m/z) (M+H) |
| 10 | 3-((2-氟-3-甲醯基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸三級丁酯 | 378.0 (M+NH 4 +) | |
| 11 | 2-((2-氟-3-甲醯基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 | 319.0 | |
| 12 | 2-((2-氟-3-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 | 320.0 (M+NH 4 +) |
製備 13三級丁基2-氟-4-甲氧基苯氧基二苯基矽烷
向2-氟-4-甲氧基苯酚(25 g，180 mmol)於DMF (350 mL，0.5 M)中之溶液中添加咪唑(18 g，260 mmol)及三級丁基氯二苯基矽烷(55 mL，200 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。合併之有機萃取物用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由正相純化進行純化，用5:1之己烷:乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(67 g，93%產率)。
1H NMR (399.8 MHz, d
6-DMSO) δ 7.67-7.65 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 6H), 6.82 (dd, J= 2.9, 12.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J= 9.0, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)。
製備 142-氟-3-羥基-6-甲氧基苯甲醛
將三級丁基2-氟-4-甲氧基苯氧基二苯基矽烷(56 g，150 mmol，參見製備13)溶解於50 mL甲苯中，且真空濃縮18小時。將乾燥固體溶解於THF (500 mL)中且冷卻至-80℃。用較大孔套管將正丁基鋰(100 mL，170 mmol)快速添加至冷卻溶液中。1.5小時後，將DMF (25 mL，320 mmol)添加至溶液中且移除冰浴。30分鐘後，將5N HCl水溶液(35 mL)添加至反應物中，然後添加氟化四丁銨(1M THF溶液，185 mL，185 mmol)。2.5小時後，將有機層蒸發，用5N HCl水溶液酸化，且分溶於乙酸乙酯與水(500 mL)之間。合併之有機萃取物用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由正相純化進行純化，用1:1之己烷:乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(22 g，88%產率)。MS m/z 170.8 (M+H)。
流程
5
其中G為甲基或甲氧基。
製備15 2-((2-氟-3-甲醯基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸
向2-((2-氟-3-甲醯基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(230 mg，0.73 mmol)於MeOH (2 mL，49 mmol)及THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH (1.6 mL，1.6 mmol，1 M水溶液)。將混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑。用水稀釋殘餘物，且用HCl (0.32 mL，1.6 mmol，5 M水溶液)將pH調節至6。藉由真空過濾收集固體且用水洗滌。將固體留在過濾器上，抽吸乾燥5小時，得到標題化合物(210 mg，94%產率)。MS m/z 305.0 (M+H)。
以下化合物以基本上類似於製備15中所描述之程序的方式製備。
表4
| 製備編號 | 化學名稱 | 結構 | ES/MS (m/z) (M+H) |
| 16 | 2-((2-氟-3-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸 | 306.0 (M+NH4+) |
實例 14-(3-氟-4-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-7-羥基-8b-(2-羥基乙醯基)-6a,8a-二甲基-4-側氧基-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氫-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-10-基)苯甲基)苯甲酸(異構體1)
在-10℃下將過氯酸(70%水溶液，1.7 mL，5當量)添加至(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-三羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13-二甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6H-環戊并[a]菲-3-酮(1.5 g，4.1 mmol，亦稱為「16α-羥基潑尼松龍(16alpha-hydroxyprednisolone)」)及4-[(3-氟-4-甲醯基-苯基)甲基]苯甲酸(1.00 g，3.87 mmol，製備3)於乙腈(20 mL)中之懸浮液中，且使其升溫至室溫。1小時後，在室溫下向懸浮液中添加額外的乙腈(40 mL)及DMF (2 mL)。2小時後，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用9:1之二氯甲烷:異丙醇萃取。合併有機層；經硫酸鎂乾燥；過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相層析純化，用2:1之10 mM碳酸氫銨水+5%甲醇:乙腈溶離，得到標題化合物(異構體1，峰1) (1.48 g，62%產率)。ES/MS m/z 617.5 (M+H)。
1H NMR (400.13 MHz, d
6-DMSO) δ 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.16 (dd, J= 1.8, 10.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.94 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.48 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)。
實例 24-(3-氟-4-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-7-羥基-8b-(2-羥基乙醯基)-6a,8a-二甲基-4-側氧基-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氫-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-10-基)苯甲基)苯甲酸(異構體2)
根據實例1，殘餘物藉由逆相層析純化，用2:1之10 mM碳酸氫銨水+5%甲醇:乙腈溶離，得到標題化合物(異構體2，峰2) (122 mg，5%產率)。ES/MS m/z 617.4 (M+H)。
1H NMR (400.13 MHz, d
6-DMSO) δ 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.21 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.30 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.26-1.14 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.87 (s, 3H)。
實例 33-((2-氟-3-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-7-羥基-8b-(2-羥基乙醯基)-6a,8a-二甲基-4-側氧基-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氫-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-10-基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸
在-10℃下向(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-三羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13-二甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6H-環戊并[a]菲-3-酮(290 mg，0.77 mmol，亦稱為「16α-羥基潑尼松龍」)及3-[(2-氟-3-甲醯基-4-甲基-苯氧基)甲基]苯甲酸三級丁酯(250 mg，0.7375 mmol)於ACN (7 mL)中之懸浮液中逐滴添加過氯酸(320 μL，3.7 mmol，70質量%之水溶液)。在-10℃下攪拌反應物2小時。將反應物倒入含有飽和NaHCO
3水溶液之快速攪拌燒瓶中。將混合物攪拌5分鐘，接著用10% IPA/DCM (3×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由逆相層析純化，用10 mM NaHCO
3水+5% MeOH:ACN溶離，得到非對映異構體之混合物。混合物使用Chiralpak AS-H進行對掌性SFC層析，用35% EtOH (含0.5% DMEA):65% CO
2溶離，得到標題化合物(190 mg，40%產率)。MS m/z 647.2 (M+H)。
1H NMR (399.80 MHz, d
6-DMSO)：δ 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J= 1.8, 10.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.96 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.81-4.81 (m, 1H), 4.47 (d, J= 19.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.30 (s, 4H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.64 (td, J= 13.2, 5.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 3H)。
實例 43-((2-氟-3-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-7-羥基-8b-(2-羥基乙醯基)-6a,8a-二甲基-4-側氧基-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氫-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-10-基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸
進行實例3中所描述之對掌性SFC純化，得到呈第二非對映異構體之標題化合物(61 mg，13%產率)。MS m/z 647.3 (M+H)。
1H NMR (399.80 MHz, DMSO)：δ 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.18 (dd, J= 1.9, 10.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.31 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.22-5.15 (m, 2H), 4.78 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 18.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.40-2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.31-1.19 (m, 3H), 0.88 (s, 3H)。
表5中所列出之以下化合物係以基本上類似於實例3及4中所描述之方法的方式，利用如表中所指示之對應醛起始物質來製備。最終產物之純化基本上藉由以下方法進行：
A. C18管柱，使用溶離劑含10 mM NH
4HCO
3之水+5% MeOH:ACN
B. C18管柱，使用溶離劑含0.1% FA之水:ACN
C. 對掌性SFC，使用Chiralcel OJ-H，用MeOH + 0.5% DMEA:CO
2溶離
表5.
| 實例編號 | 結構 | ES/MS (m/z) (M+H) | 純化方法 及 醛起始物質 |
| 5 | 601.4 | A 製備4 | |
| 6 | 601.4 | A 製備4 | |
| 7 | 601.4 | A 製備5 | |
| 8 | 601.4 | A 製備5 | |
| 9 | 617.2 | B 製備2 | |
| 10 | 617.3 | B 製備2 | |
| 11 | 663.4 | A、C 製備10 | |
| 12 | 663.4 | A、C 製備10 | |
| 13 | 663.4 | B 製備11 | |
| 14 | 663.4 | B 製備11 | |
| 15 | 647.4 | B 製備16 |
NMR
之
結構分配
對縮醛異構體進行二維通過空間ROE NMR分析，始終得到呈
R構型的H22 (縮醛)及H16之交叉峰。替代地，呈
S構型之H22始終產生約1 ppm之較大位移。所有其他化合物基本上藉由相同方法進行分配。
hGR 共活化劑募集分析使用來自Life Technologies之LanthaScreen TR-Fret GR共活化劑分析(A15899)來量測糖皮質素化合物之活性。以3倍10點連續稀釋將化合物聲學轉移至分析盤中，最高濃度為200 nM。將十微升GR-LBD之2×溶液添加至化合物盤中且培育10分鐘。接著將十微升經螢光素-SRC1-4及Tb標記之抗GST抗體之2×溶液添加至盤中。將盤避光培育兩小時，接著在Envision盤讀取器上讀數，其中在340 nm下激發且在520 nm (螢光素)及490 nm (鋱)下發射。在Genedata中分析520/490之發射比率。為了獲得活性百分比，將資料與DMSO之陰性對照及4 µM地塞米松(dexamethasone)之陽性對照進行比較。
遵循如上文基本上所描述之程序，實例1之化合物得到2.14 nM之相對IC
50，實例2之化合物得到4.50 nM之相對IC
50，且實例3至9、11、12、14及15之化合物各自得到小於200 nM之相對IC
50。實例10及13各自得到大於200 nM之相對IC
50。
Claims (24)
- 一種下式化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為F。
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為CH3。
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為OCH3。
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為F。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH2。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為OCH2。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
- 如請求項1至5中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 如請求項15之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 如請求項17之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
- 如請求項1之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
- 一種如請求項1至19中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療異位性皮膚炎之藥劑。
- 一種如請求項1至19中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療狼瘡性腎炎之藥劑。
- 一種如請求項1至19中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療類風濕性關節炎之藥劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物、立體異 構體或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種製備醫藥組合物之方法，其包含摻合如請求項1至19中任一項之化合物、立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017210471A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017210471A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
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