TWI836777B - N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺之結晶形式 - Google Patents

N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺之結晶形式 Download PDF

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Abstract

本發明係關於N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺之結晶形式、包含該結晶形式之醫藥組合物及使用該結晶形式治療諸如BRAF相關腫瘤之BRAF相關疾病及病症的方法。

Description

N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺之結晶形式
本發明係關於N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺之無水結晶形式、包含該結晶形式之醫藥組合物，且關於使用該結晶形式治療包括BRAF相關腫瘤之BRAF相關疾病及病症的方法。
BRAF蛋白，亦即絲胺酸/蘇胺酸激酶之RAF家族之成員，參與影響細胞分裂及分化之Ras-Raf-MEK-胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)路徑或促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/ERK信號傳導路徑的級聯。BRAF基因中之突變會引起不受控之生長及後續腫瘤形成。已在癌症中鑑別出BRAF基因中之超過100種獨特突變(Cerami, E.等人, Cancer Discov. 2012, 2, 401-404)。此等突變經由不同功能性機制引起ERK活化，且已基於其對二聚合及RAS對活性之活化的依賴性將其分為三類，其中兩種稱為I類突變及II類突變；此等特性決定其對RAF抑制劑之敏感性(Yao, A.等人, Cancer Cell 2015, 28, 370-383)。
諸如V600E及/或V600K之活化I類BRAF突變已發現於人類癌症，諸如黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌及其轉移性癌症以及原發性腦瘤中。諸如BRAF V600突變體之I類突變作為RAS非依賴性活性單體發出信號。
II類BRAF突變包括非V600突變，其經由二聚合活化MEK而無需RAS (Yao, A.等人, Cancer Cell 2015, 28, 370-383)。此等II類突變經歷組成性RAS非依賴性二聚合，由於負回饋導致ERK活化增加且RAS活性較低。常見II類點突變包括G469A/V/R、K601E/N/T及L597Q/V。非V600突變體對諸如維羅非尼(vemurafenib)之I類BRAF抑制劑具有抗性。非V600 BRAF突變體亦已發現於許多癌症中且在某些腫瘤類型中比V600突變更普遍。非V600 BRAF突變發現於5-16%黑色素瘤以及多種其他腫瘤類型中(Siroy AE等人, J Invest Dermatol. 2015;135:508-515；Dahlman KB等人Cancer Discov. 2012;2:791-797)。非小細胞肺癌中之約50-80%的BRAF突變及大腸直腸癌中的22-30%對非V600突變進行編碼(Jones JC等人J Clin Oncol. 2017;35:2624-2630；Paik PK等人J Clin Oncol. 2011;29:2046-2051)。II類BRAF突變，諸如G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q及L597V已在以下各者中鑑別出：神經膠質瘤(Schreck, K.C.等人, Cancers (2019) 11:1262)；及其他腫瘤，諸如乳癌、小細胞肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、前列腺癌、腺樣囊性癌、闌尾癌、小腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌及血管肉瘤(Sullivan, R.J., Cancer Discov 2018年2月1日(8) (2) 184-195)。亦已在轉移性癌症中鑑別出II類BRAF突變(Dagogo-Jack, I., Clin Cancer Res. 2018年9月；Schirripa, M., Clin Cancer Res., 2019年5月；Menzer, C., J. Clin Oncol 2019, 37(33):3142-3151)。
另外，BRAF同框(in-frame)缺失可充當II類突變。舉例而言，已在用BRAF V600抑制劑治療之患者中觀測到後天抗性。後天抗性之機制包括交替剪接。BRAF之剪接變體編碼活性激酶，但缺乏完整RAS結合域。已發現對維羅非尼具有抗性之細胞表現出缺乏外顯子之BRAF V600E之變體形式，該等外顯子涵蓋RAS結合域，具體言之缺乏外顯子4-10、外顯子4-8、外顯子2-8或外顯子2-10 (Poulikakos, P.I, 等人, Nature, 480(7377):387-390)。
當前，無有效的靶向治療可用於含有非V600 BRAF改變或BRAF抑制劑抗性突變的患者。因此，仍需要對於含有非V600 BRAF改變或BRAF抑制劑抗性突變之患者的治療。
此外，儘管某些BRAF V600突變抑制劑產生極佳顱外反應，但癌症在利用BRAF抑制劑之療法期間或之後仍可能產生腦轉移(Oliva I.C.G,等人, Annals of Oncology, 29: 1509-1520 (2018))。估計所有患有癌症之個體中的20%將患有腦轉移，其中大部分腦轉移在患有黑色素瘤、大腸直腸癌、肺癌及腎細胞癌之彼等患者中存在(Achrol A.S.等人, Nature Reviews (2019), 5:5,第1-26頁)，但此等癌症並非可擴散至腦之唯一類型的癌症。患有腦轉移仍為患有晚期癌症之個體中之整體癌症死亡率的實質性促成因素，因為儘管有多重治療及全身性療法之進展，但預後仍然較差，該等療法包括手術、放射療法、化學療法、免疫療法及/或靶向療法之組合。
BRAF亦已鑑別為用於治療原發性腦瘤之潛在目標。已藉由Schindler等人(Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)根據1,320種中樞神經系統(CNS)腫瘤之分析以及藉由在兒童及成年群體中分析了969種CNS腫瘤之Behling等人(Diagn Pathol 11(1):55, 2016)來報導原發性腦瘤中之BRAF-V600E突變的盛行率。此等研究與其他研究組合，報導BRAF-V600E突變存在於各種癌症中，包括乳頭狀顱咽管瘤、多形態黃星形細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA)、神經節神經膠質瘤、星狀胚細胞瘤及其他癌症(Behling等人, Diagn Pathol 11(1):55, 2016；Brastianos等人, Nat Genet 46(2):161-165, 2014；Dougherty等人, Neuro Oncol 12(7):621-630, 2010；Lehman等人, Neuro Oncol 19(1):31-42, 2017；Mordechai等人, Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211, 2015；Myung等人, Transl Oncol 5(6):430-436, 2012；Schindler等人, Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)。
亦已描述具有BRAF融合蛋白之癌症，包括轉移性癌症(J.S. Ross,等人, Int. J. Cancer: 138, 881-890 (2016))。
血腦界面包含形成血腦障壁(blood-brain barrier，BBB)的腦微血管內皮及形成血-CSF障壁(BCSFB)之脈絡叢的上皮。血腦障壁(BBB)為將CNS與血液分開之高選擇性物理、輸送及代謝障壁。BBB可防止某些藥物進入腦組織且為將許多周邊投與之藥劑遞送至CNS的限制因素。許多常用於治療癌症之藥物無法穿過BBB。此意謂藥物不能夠滲透腦，且因此無法有效地殺滅腦中之癌細胞。當前針對患有腦瘤之個體的治療包括手術切除、放射療法及/或用諸如替莫唑胺(temozolomide)及/或貝伐珠單抗(bevacizumab)之藥劑進行化學療法。然而，藉由手術治療腦癌並非始終可能或合乎需要的，例如腫瘤不可接近，或個體可能不能承受神經外科創傷。另外，已知放射療法及用細胞毒性劑之治療具有不合需要之副作用。舉例而言，越來越多證據表明，替莫唑胺之使用本身可在相當大一部分個體中誘發突變及惡化預後(B. E. Johnson等人, Science 343: 189-193 (2014))，且貝伐珠單抗標籤具有胃腸穿孔、手術及傷口癒合併發症以及出血的加框警告(boxed warning)。
激酶抑制劑適用於治療許多周邊癌症。然而，由於其結構特徵，許多包括某些BRAF抑制劑(例如維羅非尼及達拉非尼(dabrafenib))之激酶抑制劑為諸如P-醣蛋白(P-gp)或乳癌抗性蛋白(BCRP)之活性運輸蛋白的受質。舉例而言，已報導達拉非尼之MDR1流出比為11.4，BCRP流出比為21.0，且總腦相對於血漿比為0.023；未報導游離腦相對於血漿比(Mittapalli, RK等人, J Pharmacol. Exp Ther 344:655-664, 2013年3月)，且已報導維羅非尼之MDR1流出比為83，BCRP流出比為495，且總腦相對於血漿比為0.004；未報導游離腦相對於血漿比(Mittapalli, RK.等人, J Pharmacol. Exp Ther 342:33-40 (2012年3月)。鑒於P-gp及BCRP兩者均表現於血腦毛細管內膜之內皮細胞中，BBB中之P-gp及BCRP兩者的活性在防止大部分激酶抑制劑分佈至腦實質中起關鍵作用。因此，激酶抑制劑一般不適合用於治療受BBB保護之腦中的腫瘤或癌症。
化合物N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺為BRAF I類及II類兩種突變之強力抑制劑且可適用於治療BRAF相關疾病及病症，包括BRAF相關腫瘤。
另外，N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺不為活性運輸蛋白P-醣蛋白(P-gp)或乳癌抗性蛋白(BCRP)之受質，且因此可適用於治療CNS之惡性及良性的BRAF相關腫瘤以及惡性顱外BRAF相關腫瘤。
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(下文稱作「化合物1」)之游離鹼具有以下所示之結構： 化合物1
期望鑑別一種具有良好物理化學特性(諸如良好物理穩定性及非吸濕性)形式之化合物1，其可提供藥品製造方法及藥品組合物之較佳品質控制。
化合物1之游離鹼的製備揭示於2021年6月4日申請的國際專利申請案第PCT/IB2021/054919號之實例126中，其內容以全文引用之方式併入本文中。
下述各實施例可與本文所描述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例與其組合之實施例無不一致。
在一個態樣中，本發明提供結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(下文稱為「結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1」或「結晶無水化合物1，形式1」)。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含結晶無水化合物1，形式1及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療BRAF相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的結晶無水化合物1，形式1。
在另一態樣中，本發明提供一種治療BRAF相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的包含結晶無水化合物1，形式1之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供結晶無水化合物1，形式1之用途，其用於製造供治療BRAF相關疾病或病症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供結晶無水化合物1，形式1，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供結晶無水化合物1，形式1，其用於治療BRAF相關疾病或病症。
提供此發明內容以按簡化形式引入下文在實施方式中進一步描述的概念選擇。此發明內容並不意欲鑑別所主張之主題的關鍵特徵或基本特徵，亦不意欲在判定所主張之主題的範疇中單獨用作輔助。
參考以下本發明之詳細描述及本文所包括之實例可更容易地理解本發明。應理解，本發明不限於特定合成製造方法，其當然可有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的。
本發明係針對結晶無水化合物1，形式1。本發明亦針對包含此類結晶形式之醫藥組合物。本發明亦係針對在治療BRAF相關疾病或病症中使用此類結晶形式之方法。
如本文所使用，術語「結晶」意謂具有分子或外表面平面之規則重複排列。在熱力學穩定性、物理參數、X射線結構及製備方法方面，結晶形式可能會有所不同。
術語『非晶形』係指其中材料在分子水平上缺乏長程有序且可視溫度而定展現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特的X射線繞射圖案，且在展現固體之特性時更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體特性至液體特性之變化，其特徵在於狀態改變，通常為二級(『玻璃轉移』)。
一般熟習此項技術者在固態化學中可使用多種分析方法來分析固體形式。粉末X射線繞射亦可適用於量化混合物中之一或多種結晶固體形式的量。在粉末X射線繞射中，將X射線引導至結晶粉末上，且量測經繞射X射線之強度隨X射線源與藉由樣品繞射之光束之間的角度變化。可將此等經繞射X射線之強度標繪於圖上作為其中x軸為X射線源與經繞射X射線之間的角(此稱為「2θ」角)且y軸為經繞射X射線之強度的峰值。此圖稱作粉末X射線繞射圖案或粉末圖案。不同結晶固體形式展現不同粉末圖案，此係由於峰值在x軸上之位置為晶體之固態結構的特性。
由於儀器、樣品及樣品製備之差異，有時用峰值之修飾語來報導峰值。此由於峰值中之固有變化而成為固態化學技術中之慣例。一般熟習此項技術者應瞭解，粉末圖案中之峰的2θ x軸值的典型精確度約為正或負0.2°2θ (± 0.2 °2θ)。因此，舉例而言，在「8.3°2θ」處出現之繞射峰意謂當在大多數條件下於大多數X射線繞射儀上量測時，峰可在8.1°2θ與8.5°2θ之間。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度會顯示裝置間之可變性以及因結晶度、較佳取向、所製備之樣本表面及熟習此項技術者已知之其他因素引起的可變性，且應僅視為定性量測。
粉末X射線繞射僅為若干分析技術中之一者，其可用以表徵及/或鑑別結晶固體形式。諸如拉曼(包括顯微拉曼)、紅外及固態NMR光譜之光譜技術可用於表徵及/或鑑別結晶固體形式。此等技術亦可用於量化混合物中之一或多種結晶固體形式的量。與FT-拉曼及FT-紅外量測相關之波數的典型可變性約為正或負(±) 2 cm - 1。對於結晶材料，與 13C或 19F NMR相關之化學位移的典型可變性約為正或負(±) 0.2 ppm。與差示掃描熱量測定起始溫度相關之值的典型可變性約為正或負(±) 5℃。
如本文所使用，術語「基本上相同」意謂考慮特定方法之典型可變性。舉例而言，參考粉末X射線繞射峰位置，術語「基本上相同」意謂考慮峰位置及強度之典型可變性。熟習此項技術者應瞭解，峰位置(2θ)將顯示一些可變性，通常多達± 0.2°2θ。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度將顯示裝置間之可變性以及因結晶度、較佳取向、所製備之樣品表面及熟習此項技術者已知之其他因素引起的可變性，且應僅視為定性量測。對於結晶材料，與 13C或 19F NMR相關之化學位移的典型可變性約為± 0.2 ppm。
如本文所用，除非另外指明，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個參考物。
除非本文中另外定義，否則術語「約」在由一般熟習此項技術者考慮時意謂具有屬於平均值誤差之公認標準內的值。在一個實施例中，術語約意謂正或負10%。
在一些實施例中，結晶無水化合物1，形式1可為實質上純的。如本文所用，術語「實質上純的」意謂參考結晶無水化合物1，形式1，以重量計，結晶形式包括少於10重量%、較佳少於5重量%、較佳少於3重量%、較佳少於1重量%的化合物1之任何其他物理形式。在一個實施例中，術語「實質上純的」意謂結晶無水化合物1，形式1含有以重量計少於約10%的化合物1之任何其他物理形式。在一個實施例中，術語「實質上純的」意謂結晶無水化合物1，形式1含有以重量計少於約5%的化合物1之任何其他物理形式。在一個實施例中，術語「實質上純的」意謂結晶無水化合物1，形式1含有以重量計少於約3%的化合物1之任何其他物理形式。在一個實施例中，術語「實質上純的」意謂結晶無水化合物1，形式1含有以重量計少於約1%的化合物1之任何其他物理形式。
如本文所用，術語「無水」係指晶格中無任何溶劑或水分子的結晶形式。
結晶化合物1 在一個態樣中，本文提供結晶無水化合物1，形式1。
如本文所描述，結晶無水化合物1，形式1之特徵可藉由以下方法中之任一者表徵：(1)粉末X射線繞射(PXRD) (2θ)；(2) 19F固態NMR光譜法(ppm)；(3) 13C固態NMR光譜法；(4)拉曼光譜法；或方法(1)、(2)、(3)及(4)中之任何兩者或更多者之組合。
在本文中之由PXRD表徵之態樣及實施例中的各者中，使用CuKᾱ輻射在1.5418 λ處收集PXRD峰。
結晶無水化合物1，形式1可進一步藉由額外技術表徵，諸如差示掃描熱量測定(DSC)、傅立葉變換紅外光譜法(Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR)、熱解重量分析(TGA)或差熱分析(DTA)。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵。
表1提供以度為單位之2θ (± 0.2度2θ)之結晶無水化合物1，形式1的完整PXRD峰值清單。 表 1
角度 (°2θ ) 相對強度 (%)
8.3 100
11.5 65.4
16.1 17
16.4 24.7
16.8 4.5
18.1 8
22.5 5.6
22.9 24.7
23.6 25.4
23.7 18.8
24.1 6.8
26.3 15
26.5 4.6
26.9 9.2
28.1 3.6
29.3 6.7
30.2 5.3
31.3 4.5
31.4 5.6
32.3 3.1
在一個實施例中，本發明提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含以2θ計，在8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)處之表徵峰的PXRD圖案。在另一實施例中，形式1具有包含以2θ計，在8.3、11.5、16.1、22.9及23.6度2θ (± 0.2度2θ)處之表徵峰的PXRD圖案。
在一個實施例中，本發明提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含與表1中以度為單位之2θ (± 0.2度2θ)基本上相同之PXRD峰值清單的PXRD圖案。
在一個實施例中，本發明提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含與圖1中所示基本上相同之2θ值處之峰的PXRD圖案。
在本發明之一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其 19F固態NMR光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含至少一個選自表2中所示之值(ppm) ±0.2 ppm之共振值(ppm)的 19F固態NMR光譜。 表 2
19F化學位移(ppm) 相對強度(%)
-188.1 100
-115.8 56
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含-188.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 19F固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 19F固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含-188.1及-115.8  ppm ± 0.2 ppm之共振值的 19F固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含與圖2中所示基本相同之共振(ppm)值的 19F固態NMR光譜，其中由井號(#)標記之峰為旋轉側頻帶。
在本發明之一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其 13C固態NMR光譜表徵。
表3A提供呈ppm ± 0.2 ppm之結晶無水化合物1，形式1的完整 13C固態NMR峰值清單。 表 3A
13C化學位移(ppm)    相對強度(%)
159.1 27
157.5 14
155.4 21
148.1 63
143.3 37
140.0 40
130.6 45
127.3 77
126.7 78
125.2 36
119.1 60
115.1 10
112.7 59
87.1 30
85.6 22
57.5 100
35.8 98
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其由包含一或多個表3B中所示之共振值(ppm) ± 0.2 ppm的 13C固態NMR光譜表徵。 表 3B . 結晶無水化合物 1 ，形式 1 之特徵性 13 C 固態 NMR 峰值清單 ( ± 0 . 2 ppm )
13C化學位移(ppm) 相對強度(%)
35.8 98
57.5 100
130.6 45
148.1 63
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含35.8及57.5 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含57.5及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含57.5及130.6 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含35.8、57.5及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含表3A中所示之共振值(ppm) ± 0.2 ppm的 13C固態NMR光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含與圖3中所示基本相同之共振(ppm)值± 0.2 ppm的 13C固態NMR光譜，其中由井號(#)標記之峰為旋轉側頻帶。
在本發明之一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其拉曼光譜表徵。
表4A提供結晶無水化合物1，形式1之完整拉曼峰值清單。 表 4A
位置(cm-1) 標準化強度
216 0.10
237 0.08
259 0.07
280 0.11
306 0.08
339 0.15
370 0.14
404 0.17
424 0.21
460 0.17
477 0.10
487 0.10
514 0.11
528 0.08
546 0.15
560 0.13
592 0.07
615 0.09
632 0.79
644 0.11
665 0.12
702 0.08
712 0.10
745 0.08
797 0.10
814 0.25
826 0.10
852 0.09
887 0.14
935 0.10
1017 0.09
1057 0.19
1076 0.11
1134 0.13
1147 0.11
1173 0.14
1192 0.09
1232 0.25
1256 0.17
1308 0.49
1358 0.13
1373 0.10
1398 0.24
1409 0.19
1433 0.30
1447 0.33
1477 0.11
1493 0.10
1515 0.13
1548 0.50
1608 1.00
1673 0.17
1863 0.07
2863 0.05
2901 0.05
2951 0.12
2989 0.10
3053 0.13
3078 0.10
3099 0.09
3378 0.12
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含一或多個選自表4B之波數(cm - 1)值± 2 cm - 1的拉曼光譜。 表 4B
位置(cm-1) 標準化強度
1308 0.49
1433 0.30
1447 0.33
1548 0.50
1608 1.00
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1308及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1447及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1433及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1308、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1308、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有包含表4A中所示之波數(cm - 1)值± 2 cm - 1的拉曼光譜。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有與圖4中所示基本上相同的拉曼光譜。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案及其 19F固態NMR光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；及(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；及(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；及(b) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案及其 13C固態NMR光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案及其拉曼光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；及(b)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其 19F固態NMR光譜及其拉曼光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(b)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1  ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(b)一組拉曼頻帶(Raman band)，其在1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1處。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(b)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其 19F固態NMR光譜及其 13C固態NMR光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有： 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其拉曼光譜及其 13C固態NMR光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值；及(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案、其 19F固態NMR光譜及其 13C固態NMR光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ(± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案、其 19F固態NMR光譜及其拉曼光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其 19F固態NMR光譜、其 13C固態NMR光譜及其拉曼光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；(b) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(c)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案、其 13C固態NMR光譜及其拉曼光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ(± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(d)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1係由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案、其 19F固態NMR光譜、其 13C固態NMR光譜及其拉曼光譜表徵。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ(± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(d)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值 。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-188.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(d)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，本文提供結晶無水化合物1，形式1，其具有：(a) PXRD圖案，其包含8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)之2θ值處的峰；(b) 19F固態NMR光譜，其包含-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值；(c) 13C固態NMR光譜，其包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振值；及(d)拉曼光譜，其包含1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1為實質上純的。
在某些實施例中，結晶無水化合物1，形式1為實質上大於95%純的。
在某些實施例中，結晶無水化合物1，形式1為實質上大於97%純的。
在某些實施例中，結晶無水化合物1，形式1為實質上大於99%純的。
醫藥組合物 在一個實施例中，本文提供用於遞送結晶無水化合物1，形式1之醫藥組合物。
在一個實施例中，醫藥組合物包含結晶無水化合物1，形式1及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
術語「賦形劑」在本文中用於描述除結晶無水化合物1，形式1以外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。該賦形劑自身不具有醫藥活性。
如本文所用，「賦形劑」包括生理學上相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、載劑、稀釋劑及其類似物。賦形劑之實例包括水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多者以及其組合，且可在組合物中包括等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇。賦形劑之實例亦包括各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。必要時，醫藥組合物可含有額外賦形劑，諸如調味劑、黏合劑(binder/binding agent)、潤滑劑、崩解劑、甜味劑或調味劑、著色物或染料、及其類似物。舉例而言，對於經口投與，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、褐藻酸及某些複雜矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。賦形劑之實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣(例如無水磷酸氫鈣)、各種糖及各類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及滑石之潤滑劑通常適用於製錠目的。類似類型之固體組合物亦可用於軟填充及硬填充之明膠膠囊。因此，賦形劑之非限制性實例亦包括乳糖(lactose/milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中之活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑以及額外賦形劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)組合在一起。
賦形劑之實例亦包括醫藥學上可接受之物質(諸如潤濕劑)或少量輔助物質(諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑)，其增強結晶無水化合物1，形式1之存放期或有效性。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如錠劑、膠囊、丸劑、液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注的溶液)、分散液或懸浮液、粉末、脂質體及栓劑。形式視預期投與模式及治療應用而定。
固體劑型之經口投與可例如以離散單元形式，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑呈現，各自含有預定量之至少一種本發明化合物。在另一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式進行。在另一實施例中，經口劑型為舌下的，諸如口含錠。在此類固體劑型中，結晶無水化合物1，形式1通常與一或多種佐劑組合。此類膠囊或錠劑可包含控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑或可製備有腸溶衣。
在另一實施例中，經口投與可呈液體劑型。用於經口投與之液體劑型包括例如醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(例如水)之酏劑。此類組合物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。
在另一實施例中，本發明包含非經腸劑型。「非經腸投與」包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑調配。
典型組合物呈可注射溶液或不溶的溶液之形式，諸如與通常用於使人類被動免疫接種抗體之組合物類似的組合物。一種投與模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施例中，結晶無水化合物1，形式1係藉由靜脈內輸注或注射投與。在又另一實施例中，結晶無水化合物1，形式1係藉由肌肉內或皮下注射投與。
在另一實施例中，本發明包含局部劑型。「局部投與」包括例如經皮投與，諸如經由經皮貼片或離子導入療法裝置；眼內投與；或鼻內或吸入投與。用於局部投與之組合物亦包括例如局部凝膠、噴霧劑、軟膏及乳膏。局部調配物可包括增強活性成分穿過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。當藉由經皮裝置投與結晶無水化合物1，形式1時，將使用儲集及多孔膜類型或固體基質種類之貼片實現投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、膜、皮膚貼片、粉片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型賦形劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑，參見例如B. C. Finnin及T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., 第88卷, 第955-958頁, 1999。
適用於局部投與至眼之調配物包括例如滴眼劑，其中結晶無水化合物1，形式1溶解或懸浮於適合的賦形劑中。適合於經眼或經耳投與之典型調配物可呈微米尺寸化懸浮液或溶液於pH經調節之等張性無菌鹽水中的滴劑形式。適合於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏、可生物降解植入物(亦即，可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解植入物(亦即，聚矽氧)、粉片(wafer)、鏡片(lense)及微粒或囊泡系統，諸如非離子體(niosome)或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結冷膠)之聚合物可與諸如氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)之防腐劑一起併入。此類調配物亦可藉由離子導入療法遞送。
對於鼻內投與或藉由吸入投與，結晶無水化合物1，形式1宜以來自由患者擠壓或泵吸之泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式遞送，或以來自加壓容器或使用適合推進劑之噴霧器的氣溶膠噴霧呈現形式遞送。適合於鼻內投與之調配物通常以來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨，或作為混合物，例如與乳糖乾燥摻合，或作為混合組分粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)投與，或以來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之噴霧器的氣溶膠噴霧形式投與。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
在另一實施例中，本發明包含經直腸劑型。此類經直腸劑型可呈例如栓劑之形式。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。
亦可使用醫藥技術中已知之其他賦形劑及投與模式。本發明之醫藥組合物可藉由熟知之藥學技術中之任一者，諸如有效調配及投與程序製備。上文關於有效調配及投與程序之考慮因素在此項技術中已熟知且描述於標準教科書中。藥物之調配論述於例如Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人編, Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999中。
可接受之賦形劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且可包含緩衝液，諸如磷酸酯、檸檬酸酯及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨(hexamethonium chloride)；氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)；酚、丁基或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(例如交聯普維酮(crospovidone))；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(poloxamer)或聚乙二醇(PEG)。
對於經口投與，組合物可以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250或500毫克之活性成分的錠劑或膠囊形式提供以對個體進行劑量之對症調節。組合物通常含有約0.01 mg至約500 mg活性成分，或在另一實施例中含有約1 mg至約100 mg活性成分。
在靜脈內投與之情況下，在恆定速率輸注期間，劑量可在約0.01至約10毫克/公斤/分鐘之範圍內。
含有結晶無水化合物1，形式1之脂質體可藉由此項技術中已知之方法，諸如描述於美國專利第4,485,045號及第4,544,545號中之方法製備。具有延長之循環時間的脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。尤其適用之脂質體可藉由逆相蒸發法用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及經PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體經由限定孔徑之過濾器擠出以產生具有所需直徑之脂質體。
無水結晶化合物1，形式1亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，其分別在膠態藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。此類技術揭示於Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Mack Publishing (2000)中。
可使用持續釋放之製劑。持續釋放之製劑的適合實例包括含有本發明化合物之固體疏水性聚合物的半滲透性基質，該等基質呈成形製品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放之基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與 L-麩胺酸-γ-乙基酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如用於儲槽懸浮液之亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)中的彼等共聚物) (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸酯構成之可注射微球體)、蔗糖乙酸酯異丁酸鹽及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於靜脈內投與之調配物必須為無菌的。此易於藉由例如經由無菌過濾膜過濾來實現。用於靜脈內投與之化合物通常置放於具有無菌接取口(access port)之容器中，例如具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或瓶。
適合的乳液可使用可商購的脂肪乳液製備，諸如包含大豆油之脂質乳液、用於靜脈內投與之脂肪乳液(例如，在水中包含紅花油、大豆油、卵磷脂(egg phosphatide)及甘油)、含有豆油及中鏈三酸甘油酯之乳液、及棉籽油之脂質乳液。活性成分可溶解於預混乳液組合物中，或替代地其可溶解於油(例如，大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)及在與磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂(soybean lecithin))及水混合後形成之乳液中。應瞭解，可添加其他成分，例如甘油或葡萄糖，以調節乳液張力。適合的乳液將通常含有至多20%油，例如5%與20%之間。脂肪乳液可包含0.1與1.0 μm、尤其0.1與0.5 μm之間的脂肪液滴且具有在5.5至8.0之範圍內的pH。
舉例而言，乳液組合物可為藉由將本發明化合物與包含大豆油或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)之脂質乳液混合而製備的彼等乳液組合物。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所闡述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。較佳無菌之醫藥學上可接受之溶劑中的組合物可藉由使用氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將霧化裝置連接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含經調配以用於經口投與之結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，經調配用於經口投與之醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。在一個實施例中，經調配用於經口投與之醫藥組合物呈錠劑形式。在一個實施例中，錠劑調配物包含約1至約100 mg結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，錠劑調配物包含約1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，錠劑調配物包含約5 mg、25 mg、50 mg或100 mg結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，錠劑調配物包含約5 mg結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，錠劑調配物包含約25 mg結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，錠劑調配物包含約50 mg結晶無水化合物1，形式1。在一個實施例中，錠劑調配物包含約100 mg結晶無水化合物1，形式1。
在一個實施例中，本文提供一種經調配以用於經口投與之醫藥組合物，其包含結晶無水化合物1，形式1、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、交聯普維酮及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一個實施例中，醫藥組合物調配為錠劑。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含經調配以用於經口投與之結晶無水化合物1，形式1，其中該醫藥組合物選自以下所示之式1及式2。調配物1可用於藉由壓縮100 mg調配物1摻合物來製備5 mg錠劑，或藉由壓縮500 mg調配物1摻合物來製備25 mg錠劑。調配物2可用於藉由壓縮800 mg調配物2摻合物來製備100 mg錠劑。 調配物 1
組分 量 (w/w%)
結晶無水化合物1，形式1 5.000
微晶纖維素(Avicel PH102) 60.000
無水磷酸氫鈣(A-TAB) 30.000
B型交聯普維酮(Kollidon CL-SF) 3.000
硬脂醯反丁烯二酸鈉(PRUV) 2.000
   總計：           100.000
調配物 2
組分 量 (w/w%)
結晶無水化合物1，形式1 12.500
微晶纖維素(Avicel PH102) 55.000
無水磷酸氫鈣(A-TAB) 27.500
B型交聯普維酮(Kollidon CL-SF) 3.000
硬脂醯反丁烯二酸鈉(PRUV) 2.000
   總計：           100.000
治療方法 結晶無水化合物1，形式1可適用於治療可用BRAF激酶抑制劑治療之疾病及病症，諸如BRAF相關疾病及病症，例如BRAF相關腫瘤。化合物1充當BRAF抑制劑之能力可藉由實例A1中所描述之酶分析、實例A2中所描述之細胞分析、實例A3中所描述之細胞分析及實例A4中所描述之增殖分析來證實。
因此，在一個實施例中，本發明進一步提供一種治療有需要之個體之BRAF相關腫瘤的方法，其包含向個體投與治療有效量的結晶無水化合物1，形式1或其醫藥組合物。
本發明進一步提供用於治療BRAF相關疾病或病症之結晶無水化合物1，形式1。
本發明進一步提供結晶無水化合物1，形式1在製造用於治療BRAF相關疾病或病症之藥劑中的用途。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或姑息性措施。有益或所需臨床結果包括但不限於與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病狀態穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態(例如疾病之一或多種症狀)改善或緩和以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。然而，「治療(treat)」或「治療(treatment)」亦可包括暫時惡化個體之形態及/或症狀的治療措施(例如抑制BRAF相關腫瘤中之BRAF激酶)。如本文所用，當提及例如癌症之治療時，術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」並不意欲為絕對術語。舉例而言，如臨床背景中所用，「腫瘤之治療」及「治療癌症」意欲包括獲得有益或所需臨床結果且可包括患有癌症之個體之病狀的改善。有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減少(或毀壞)贅生性或癌細胞之增殖、抑制贅生性細胞之轉移、減少個體中之轉移、縮小或減小腫瘤尺寸、改變個體中之一或多種腫瘤之生長速率、個體之緩解期增加(例如，與患有類似癌症未接受治療或接受不同治療之個體中的一或多個度量相比，或與治療之前同一個體中的一或多個度量相比)、減少由疾病產生之症狀、提高患有疾病之彼等個體的生活品質(例如使用FACT-G或EORTC-QLQC30評估)、減少治療疾病所需之其他藥物的劑量、延遲疾病之進展及/或延長患有疾病之個體的存活期。「治療」亦可意謂相較於未接受治療情況下之預期存活期延長存活期，例如相較於未接受如本文所描述之治療的個體，總存活期(OS)增加，及/或相較於未接受如本文所描述之治療的個體，無進展存活期(PFS)增加。
如本文所用，術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體疑似患有BRAF相關腫瘤。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，人類個體為成年個體。在一些實施例中，人類個體為兒童個體。
「改善(ameliorating)」或「改善(amelioration)」意謂與不投與治療相比，一或多種症狀減輕或好轉。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
如本文所用，關於疾病或病症之術語「BRAF相關」係指與選自I類、II類及III類BRAF突變之一或多種BRAF突變相關或具有該一或多種BRAF突變的疾病或病症。BRAF相關疾病或病症之非限制性實例包括例如BRAF相關腫瘤。
片語「BRAF突變」係指基因突變(例如，引起BRAF基因中之一或多個突變的染色體易位，其導致BRAF蛋白表現相較於野生型BRAF蛋白具有一或多個點突變)；或BRAF mRNA之替代性剪接形式，其導致BRAF蛋白相較於野生型BRAF蛋白在BRAF蛋白中具有至少一個胺基酸之缺失，(亦即剪接變體)。BRAF突變之非限制性實例包括I類BRAF突變(例如，BRAF V600突變，例如BRAF V600E及BRAF V600K)、II類BRAF突變(例如，BRAF非V600突變及BRAF剪接變體)及BRAF III類突變。
術語「I類BRAF突變」係指作為Ras非依賴性活性單體發信號的BRAF V600突變。實例包括BRAF V600E及BRAF V600K突變。
術語「II類BRAF突變」包括(i)BRAF非V600突變，其充當BRAF之RAS非依賴性活化二聚體；及(ii) BRAF剪接變體，其依賴於以RAS非依賴性方式對活性進行二聚合。
BRAF非V600 (II類)突變之實例包括G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q及L597V。在一個實施例中，BRAF非V600突變為G469A。
術語「BRAF剪接變體」係指異常剪接之BRAF V600E同功異型物。BRAF剪接變體為BRAF V600E抗性突變，其缺乏編碼RAS結合域之一部分的外顯子且在具有低RAS活化量之細胞中展現增強型二聚合(Poulikakos等人, Nature, 480(7377):387-390。II類BRAF V600E剪接變體之實例包括彼等剪接變體，其缺乏外顯子4-8 (亦稱為p61BRAF(V600E))、外顯子4-10、外顯子2-8或外顯子2-10。在一個實施例中，抗性突變為p61BRAF(V600E)。
術語「抗性突變」係指BRAF V600E突變中之單獨或與另一抗癌劑(諸如MEK抑制劑)組合在BRAF V600E突變體暴露於BRAF抑制劑之後產生的突變。具有抗性突變之腫瘤對BRAF抑制劑變得較不敏感(例如，對用BRAF抑制劑之治療具有抗性)。在一個實施例中，抗性突變在暴露於維羅非尼之後產生。在一個實施例中，抗性突變在暴露於康奈非尼(encorafenib)之後產生。
術語「III類BRAF突變」係指充當BRAF及/或CRAF之RAS依賴性活化二聚體的BRAF非V600突變。BRAF III類突變之非限制性實例包括G466A、G466E、G466R、G466V、D594A、D594E、D594G、D594H、G594N、D287H、V549L、S467A、S467E、S467L、G469E、N581S、N581I、F595L、G596A、G596C、G596D、G596R及K483M。
術語「BRAF融合」係指引起融合蛋白表現之BRAF基因易位。在一個實施例中，BRAF相關腫瘤或BRAF相關癌症具有一或多種引起構成激酶(constitutive kinase)活化及轉型之BRAF融合，包括但不限於 KIAA11549-BRAF 、 MKRN1-BRAF 、 TRIM24-BRAF 、 AGAP3-BRAF 、 ZC3HAV1-BRAF 、 AKAP9-BRAF 、 CCDC6-BRAF 、 AGK-BRAF 、 EPS15-BRAF 、 NUP214-BRAF 、 ARMC10-BRAF 、 BTF3L4-BRAF 、 GHR-BRAF 、 ZC3HAV1-BRAF 、 ZNF767-BRAF 、 CCDC91-BRAF 、 DYNC112-BRAF 、 ZKSCAN1-BRAF 、 GTF2I-BRAF 、 MZT1-BRAF 、 RAD18-BRAF 、 CUX1-BRAF 、 SLC12A7-BRAF 、 MYRIP-BRAF 、 SND1-BRAF 、 NUB1-BRAF 、 KLHL7-BRAF 、 TANK-BRAF 、 RBMS3-BRAF 、 STRN3-BRAF 、 STK35-BRAF 、 ETFA-BRAF 、 SVOPL-BRAF 、 JHDM1D-BRAF 或 BCAP29-BRAF 。
如本文所用，術語「BRAF相關腫瘤」或「BRAF相關癌症」指與BRAF突變相關或具有BRAF突變之腫瘤或癌症且包括具有選自I類BRAF、II類BRAF突變及III類BRAF突變之一或多種BRAF突變的腫瘤。BRAF相關腫瘤包括良性BRAF相關腫瘤及惡性BRAF相關腫瘤(亦即BRAF相關癌症)兩者。
如本文所用，術語「腫瘤」係指異常生長之組織，其由不受控的通常快速的細胞增殖引起。腫瘤可為良性腫瘤(非癌性)或惡性腫瘤(亦即癌症)。腫瘤可為實體腫瘤或液體腫瘤(亦即血液腫瘤，亦稱為血癌)。
術語「野生型」描述通常發現於不具有與參考核酸或蛋白相關之疾病或病症之個體中的核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)。
術語「野生型BRAF」描述BRAF核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)或BRAF蛋白，其發現於不患有BRAF相關疾病，例如BRAF相關癌症(且視情況亦不具有增加之罹患BRAF相關疾病的風險及/或不疑似患有BRAF相關疾病)的個體中，或發現於來自不患有BRAF相關疾病，例如BRAF相關癌症(且視情況亦不具有增加之罹患BRAF相關疾病的風險及/或不疑似患有BRAF相關疾病)之個體的細胞或組織中。
在一個實施例中，本文提供一種治療需要此類治療之個體中之BRAF相關腫瘤的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的結晶無水化合物1，形式1。
如本文所用，化合物之「治療有效量」為足以實現任何一或多種有益或所需結果之量。對於防治性用途，有益或所需結果包括消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度或延遲疾病發生，其中疾病包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理性表型的生物化學、組織及/或行為症狀。對於治療用途，有益或所需結果包括提供治療作用，其可包括減小腫瘤尺寸、抑制(例如一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤進展、抑制(例如一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤生長、抑制(例如一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤侵襲性及/或抑制(例如在一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤轉移。熟習此項技術者理解，人類個體中之腫瘤進展可藉由多種方法確定。舉例而言，接近皮膚之腫瘤尺寸可藉由用測徑規確定腫瘤之寬度及深度，接著計算腫瘤體積來量測。諸如肺及CNS癌症之較不可接近的腫瘤可藉由觀測自磁共振成像(MRI)掃描獲得之影像來量測。CNS腫瘤，諸如腦瘤可藉由MRI掃描之組合及藉由監測神經效能來量測。腦瘤之生長通常與降低神經效能相關。提供治療作用亦包括延長一或多名個體之存活期以超出在不存在治療之情況下預期之存活期，及/或在一定程度上緩解(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。在一個實施例中，根據本發明用化合物或組合治療一或多名個體使存活期延長，以超出在不存在治療之情況下預期之存活期1個月或更多個月，例如3個月或更多個月，例如6個月或更多個月，例如1年或更多年，例如2年或更多年，例如3年或更多年，例如5年或更多年，例如10年或更多年。提供治療作用亦包括減少癌細胞之數目。提供治療作用亦包括消除癌細胞。提供治療作用亦包括腫瘤塊減少。提供治療作用亦包括使癌症得到緩解。治療有效量可以一或多次投與之形式投與。出於本發明之目的，化合物或其醫藥組合物之治療有效劑量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如在臨床情形下所理解，化合物或其醫藥組合物之治療有效劑量可結合另一療法達成。
在投與一或多種療法(例如一或多種抗癌劑)之情形下可考慮「治療有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成所需結果，則單一藥劑可視為以治療有效量給出。關於腫瘤治療，治療有效量亦可指具有以下作用之量：(1)減小腫瘤尺寸；(2)抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤轉移出現；(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性；及/或(4)在一定程度上緩解(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。劑量及投與方案之治療或藥理學有效性亦可表徵為在患有此等特定腫瘤之個體中誘導、增強、維持或延長疾病控制及/或總存活期的能力，其可量測為疾病進展之前的時間延長。
在一個實施例中，根據本文所揭示之方法中之任一者治療的個體可根據此項技術中已知的一或多種標準反應評估準則評估，包括實體腫瘤反應評估準則(RECIST，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；例如RECIST 1.0版本、RECIST 1.1版本及經修改之RECIST 1.1 (mRECIST 1.1))、神經腫瘤腦轉移反應評估(RANO-BM，Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases)、Macdonald、RANO-LMD及神經腫瘤神經評估(NANO，Neurologic Assessment in Neuro-Oncology)。在該等準則中之任一者的一個實施例中，腫瘤藉由成像研究(例如MRI、CT、MDCT或PET)評估。在一個實施例中，治療反應係根據RECIST 1.1版本評估，其中：完全反應(CR)定義為所有腫瘤病灶之完全消失；部分反應(PR)定義為腫瘤量測之總和減少至少30%；進行性疾病(PD)定義為腫瘤量測值之總和增加至少20% (其中新病灶之發展或非目標病灶之實質進展亦定義為PD)，其中相對於基線增加至少5 mm評估為PD；且穩定疾病(SD)定義為採用在治療時之最小總和直徑作為參考，既未充分縮小以符合PR亦未充分增加以符合PD。在一個實施例中，評估包括顱內反應(按照使用釓增強型MRI之經修改RECIST評估)、顱外反應、整體反應率、疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)、無進展存活期(PFS)及總存活期(OS)。
在本文所描述之使用方法中之任一者的一個實施例中，BRAF相關腫瘤為實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為顱內的。在一些實施例中，腫瘤為顱外的。在本文所描述之使用方法中之任一者的一些實施例中，BRAF相關腫瘤為惡性BRAF相關腫瘤(亦即BRAF相關癌症)。在本文所描述之使用方法中之任一者的一些實施例中，癌症為黑色素瘤；大腸癌；大腸直腸癌；肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)；甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化甲狀腺癌)；乳癌；膀胱癌；卵巢癌(卵巢癌瘤)；CNS癌(包括神經膠質瘤及LMD)；骨癌；肛門、肛管或肛腸之癌症；血管肉瘤；腺樣囊性癌；闌尾癌；眼癌；膽管癌(膽管癌瘤)；子宮頸癌；乳腺管原位癌；子宮內膜癌；膽囊癌；肝膽癌；肝胰膽癌(hepato-pancreato-biliary carcinoma)；頭頸部鱗狀細胞癌；口腔癌(oral cancer)；口腔癌(oral cavity cancer)；白血病；唇癌；口咽癌；鼻、鼻腔或中耳之癌症；外陰癌；食道癌；食道胃癌；子宮頸癌；胃腸類癌；胃腸神經內分泌癌；下咽癌；腎癌；喉癌；肝癌；鼻咽癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；周邊神經系統癌(例如神經母細胞瘤)；神經內分泌癌；胰臟癌；腹膜癌；漿細胞腫瘤；胃系膜(omentum)及腸系膜(mesentery)癌；咽癌；前列腺癌；腎癌(例如腎細胞癌(RCC))；小腸癌(small bowel cancer)；小腸癌(small intestine cancer)；軟組織肉瘤；胃癌；睪丸癌；子宮癌；輸尿管癌或膀胱癌；及其轉移性癌症。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為選自CNS癌症(亦即轉移性腦癌或原發性腦瘤)、黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及腎細胞癌之BRAF相關癌症。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為選自黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及神經母細胞瘤之顱外BRAF相關癌症。在一些實施例中，BRAF相關癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，BRAF相關癌症為大腸直腸癌。在一些實施例中，BRAF相關癌症為甲狀腺癌。在一些實施例中，BRAF相關癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，BRAF相關癌症為卵巢癌。在一些實施例中，BRAF相關癌症為神經母細胞瘤。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為具有BRAF I類突變之癌症。在一些實施例中，BRAF相關癌症為具有BRAF V600E或BRAF V600K突變之癌症。在一些實施例中，具有BRAF V600E或BRAF V600K突變之BRAF相關癌症係選自黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌及其轉移性癌症及原發性腦瘤。在一些實施例中，具有BRAF V600E或BRAF V600K突變之BRAF相關癌症為CNS腫瘤。在一些實施例中，CNS腫瘤為惡性腫瘤(CNS癌症)。在一些實施例中，惡性腫瘤為轉移性CNS癌症。在一些實施例中，轉移性CNS癌症係選自轉移性黑色素瘤、轉移性大腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性甲狀腺癌及轉移性卵巢癌。在一些實施例中，CNS腫瘤為原發性腦瘤。在一些實施例中，CNS腫瘤為顱內LMD或顱外LMD。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為具有BRAF II類突變之癌症。在一個實施例中，具有BRAF II類突變之癌症係選自肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、甲狀腺癌、前列腺癌、腺樣囊性癌、闌尾癌、小腸癌、胃腸神經內分泌癌、頭頸部鱗狀細胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、漿細胞腫瘤、肝膽癌、肝胰膽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、神經內分泌癌、膽管癌瘤、食道胃癌、軟組織肉瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤及CNS癌症(例如神經膠質瘤)。在一個實施例中，癌症具有BRAF G469A突變。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為具有BRAF III類突變之癌症。在一個實施例中，具有BRAF III類突變之癌症係選自黑色素瘤、小腸癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、白血病、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、神經膠質瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝膽癌、食道胃癌、軟組織肉瘤及乳癌。在一個實施例中，癌症具有BRAF G466V或BRAF D594G突變。在一個實施例中，癌症具有BRAF G466V突變。在一個實施例中，癌症具有BRAF D594G突變。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤具有BRAF融合蛋白，其中腫瘤為乳癌(例如，乳房侵襲性乳腺管癌)、大腸直腸癌(例如，大腸腺癌)、食道癌(例如，食道腺癌)、神經膠質瘤(例如，腦促結締組織增生嬰兒神經節神經膠質瘤(brain desmoplastic infantile ganglioglioma)、腦毛狀星形細胞瘤(brain pilocytic astrocytoma)、腦多形態黃星形細胞瘤、脊髓低級神經膠質瘤(NOS)、退行性寡樹突神經膠質瘤、退行性神經節神經膠質瘤)、頭頸部癌(例如，頭頸部神經內分泌癌)、肺癌(例如，肺腺癌、肺非小細胞肺癌(NOS))、黑色素瘤(例如，Spitz樣皮膚黑色素瘤(cutaneous melanoma Spitzoid)、非Spitz樣黏膜黑色素瘤、Spitz樣皮膚黑色素瘤、未知的原發性黑色素瘤、非Spitz樣皮膚黑色素瘤)、胰臟癌(例如，腺癌、胰臟腺泡細胞癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺泡腺癌)、肉瘤(惡性實體纖維性腫瘤)、甲狀腺癌(甲狀腺乳頭狀癌)、未知的原發性癌瘤(例如未知的原發性腺癌)、胸膜間皮瘤、直腸腺癌、子宮內膜癌(例如，子宮內膜腺癌(NOS))或漿液性卵巢癌。
術語「轉移」及「轉移性」為此項技術中已知的術語，其係指癌細胞自其首先形成之位置(原發位點)擴散至個體中之一或多個其他位點(一或多個繼發位點)。在癌轉移中，癌細胞脫離原始(原發性)腫瘤，行進通過血液或淋巴系統，且在身體之其他器官或組織中形成新腫瘤(轉移性腫瘤)。新的轉移性腫瘤包括與原發性腫瘤相同或類似之癌細胞。在繼發位點，腫瘤細胞可增殖且在此遠端位點開始繼發腫瘤之生長或定殖。
如本文使用，術語「轉移性癌症」(亦稱為「繼發性癌症」)係指來源於一種組織類型但接著擴散至超出(原發性)癌症起源範圍之一或多種組織的癌症類型。轉移性腦癌係指腦中之癌症，亦即起源於除腦外之組織且已轉移至腦的癌症。
在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為CNS腫瘤。在一個實施例中，BRAF相關CNS腫瘤為惡性BRAF相關CNS腫瘤(亦即，「BRAF相關CNS癌症」)。如本文中可互換地使用之術語「CNS癌症」或「CNS癌」係指CNS之癌症(亦即惡性腫瘤)，包括腦癌(亦稱為顱內腫瘤)、脊髓癌以及腦及脊髓周圍之腦膜癌。術語「BRAF相關CNS癌症」係指與BRAF突變相關或具有BRAF突變之CNS癌症。CNS癌包括轉移性腦癌及原發性腦瘤。
軟腦膜癌轉移(軟腦膜疾病(leptomeningeal disease，LMD))代表在腦或脊椎之內膜(lining)及/或在腦脊髓液(CSF)中生長的CNS癌轉移之子集，或軟腦膜癌病。在哺乳動物中，腦膜為硬腦膜、蛛網膜(arachnoid mater)及軟腦膜(pia mater)。CSF位於蛛網膜與軟腦膜之間的蛛網膜下腔(subarachnoid space)中。蛛網膜及軟腦膜在一起有時稱為軟腦膜(leptomeninges)。當LMD在圍繞脊髓之軟腦膜及/或CSF中出現時，其可被稱為「顱外LMD」。當LMD在腦之軟腦膜及/或CSF中出現時，其可被稱為「顱內LMD」。由於LMD癌細胞可懸浮於CSF中，因此其可快速擴散在整個CNS中。因此，LMD具有不良預後，其中存活期通常按數個月計。在一個實施例中，轉移性癌症為BRAF相關LMD。在一個實施例中，轉移性癌症為顱內BRAF相關LMD。在一個實施例中，轉移性癌症為顱外BRAF相關LMD。具有軟腦膜癌轉移之最高發病率的BRAF相關癌症為肺癌及黑色素瘤。在一個實施例中，BRAF相關LMD為衍生自黑色素瘤癌轉移之LMD (亦即，LMD為轉移性黑色素瘤)。在一個實施例中，BRAF相關LMD為衍生自大腸直腸癌癌轉移之LMD (亦即，LMD為轉移性大腸直腸癌)。在一個實施例中，BRAF相關LMD為衍生自非小細胞肺癌癌轉移之LMD (亦即，LMD為轉移性非小細胞肺癌)。
在一個實施例中，BRAF相關CNS腫瘤為BRAF相關原發性腦瘤。在一個實施例中，原發性腦瘤為惡性原發性腦瘤。在一個實施例中，原發性腦瘤為良性原發性腦瘤。在一個實施例中，原發性腦瘤具有I類突變。在一個實施例中，原發性腦瘤具有BRAF V600突變。在一個實施例中，原發性腦瘤具有BRAF V600E或BRAF V600K突變。在一個實施例中，原發性腦瘤具有II類突變。在一個實施例中，原發性腦瘤具有選自G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q及L597V之II類突變。在一個實施例中，原發性腦瘤具有G469A突變。
「原發性腦瘤」為始於腦或脊椎中且統稱為神經膠質瘤的腫瘤。術語「神經膠質瘤」用於描述起源於存在於CNS中之膠細胞的腫瘤。根據腦瘤之WHO分類，神經膠質瘤藉由在包括I級(良性CNS腫瘤)及II至IV級(惡性CNS腫瘤)之量表上的細胞活性及侵襲性分級： I級神經膠質瘤(毛狀星形細胞瘤)：通常在兒童小腦或腦幹中出現且偶爾在腦半球中出現，且生長緩慢。I級可在成人中出現。儘管其為良性的(WHO I級)，但治癒此疾病之難度使其生長成為惡性行為，伴隨高發病率(Rostami, Acta Neurochir (Wien). 2017; 159(11): 2217-2221)。 II級神經膠質瘤(低級神經膠質瘤)：包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及混合型寡樹突星形細胞瘤。II級神經膠質瘤通常在青少年(20歲至50歲)中出現且最常發現於腦半球中。由於此等腫瘤之浸潤性質，可出現復發。一些II級神經膠質瘤復發且發展成更具侵襲性的腫瘤(III級或IV級)。 III級神經膠質瘤(惡性神經膠質瘤)：包括退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤及退行性混合型寡樹突星形細胞瘤。III級腫瘤為侵襲性、高級癌症且侵入附近腦組織，具有觸鬚狀(tentacle-like)突起，使得完全手術移除更困難。 IV級神經膠質瘤：包括多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)及神經膠質肉瘤；(GBM)為惡性神經膠質瘤。GBM為最具侵襲性且最常見之原發性腦瘤。多形性神經膠質母細胞瘤通常快速擴散且侵入腦之其他部分，具有觸鬚狀突起，使得完全手術移除更困難。神經膠質肉瘤為惡性癌症且經定義為由神經膠質瘤及肉瘤組分組成之神經膠質母細胞瘤。
在一個實施例中，BRAF相關原發性腦瘤為神經膠質瘤。在一些實施例中，BRAF相關原發性腦瘤為具有I類突變之神經膠質瘤。在一些實施例中，BRAF相關原發性腦瘤為具有II類突變之神經膠質瘤。
良性原發性腦瘤會導致重度疼痛、永久性腦損傷及死亡，且在一些情況下變成惡性。良性原發性腦瘤之非限制性實例包括I級神經膠質瘤、乳頭狀顱腦脊瘤、腦膜瘤(包括橫紋肌樣(rhabdoid)腦膜瘤)、非典型性之畸胎樣(teratoid)/橫紋肌樣腫瘤及胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNT)、毛狀星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、混合型寡樹突星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、退行性混合型寡樹突星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、室管膜瘤、多形態黃星形細胞瘤(PXA)、神經節神經膠質瘤、神經膠質肉瘤或退行性神經節神經膠質瘤。在一個實施例中，BRAF相關腫瘤為良性原發性腦瘤。
在一個實施例中，BRAF相關癌症為周邊神經系統癌症。在一個實施例中，周邊神經系統癌症為神經母細胞瘤。
確定化合物1是否可適用於治療CNS癌症之能力可例如藉由鑑別化合物1是否為流出運輸蛋白之受質及/或量測細胞滲透性及/或量測游離腦相對於游離血漿之比來確定，如下文中在實例B及C中所描述。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與一或多種不同形式之治療組合投與以治療患有BRAF相關腫瘤之個體。舉例而言，結晶無水化合物1，形式1可與獨立地選自手術、放射療法及一或多種抗癌劑之一或多種額外抗癌療法組合使用。在一個實施例中，與用結晶無水化合物1，形式1作為單一療法治療相同個體或類似個體相比，用結晶無水化合物1，形式1與一或多種額外療法(例如手術、放射療法及/或抗癌劑)組合治療患有BRAF相關腫瘤之個體可具有增加的治療功效。
因此，在一個實施例中，本文提供治療患有BRAF相關腫瘤(例如，本文所描述之BRAF相關腫瘤中之任一者)之個體的方法，其包括：向個體投與(i)治療有效量的作為單一療法之結晶無水化合物1，形式1的化合物，或(ii)治療有效量的與一或多種額外抗癌療法組合之結晶無水化合物1，形式1。
本文亦提供結晶無水化合物1，形式1，其與一或多種額外抗癌療法組合使用。
可根據上文所描述之方法中之任一者與結晶無水化合物1，形式1組合使用之其他抗癌療法的實例包括但不限於MEK抑制劑、EGFR抑制劑、HER2及/或HER3抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑及SOS1抑制劑、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法及包括免疫療法之免疫靶向劑。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為MEK抑制劑之抗癌劑組合投與。在一個實施例中，MEK抑制劑係選自下述者：貝美替尼(binimetinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、皮馬瑟替(pimasertib)、瑞法美替尼(refametinib)、米達替尼(mirdametinib)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、3-[2(R),3-二羥丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)及其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，MEK抑制劑為貝美替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為EGFR抑制劑之抗癌劑組合投與。EGFR抑制劑之非限制性實例包括西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、奧希替尼(osimertinib) (默來替尼(merelectinib)，Tagrisso®)、埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva®)、吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)、耐昔妥珠單抗(necitumumab) (Portrazza TM)、來那替尼(neratinib) (Nerlynx®)、拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®)、凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa®)、布格替尼(brigatinib) (Alunbrig®)。在一個實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與選自MEK抑制劑(例如，本文所揭示之MEK抑制劑中之任一者)及EGFR抑制劑(例如，本文所揭示之EGFR抑制劑中之任一者)的額外抗癌劑組合投與。在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與MEK抑制劑(其為貝美替尼或其醫藥學上可接受之鹽)及EGFR抑制劑(其為西妥昔單抗)組合投與。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為HER2及/或HER3抑制劑之抗癌劑組合投與。HER2及/或HER3抑制劑之非限制性實例包括拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙醯胺(CP-724714)、沙匹替尼(sapitinib)、7-[[4-[(3-乙炔基苯基)胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-N-羥基-庚醯胺(CUDC-101)、木利替尼(mubritinib)、6-[4-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788)、伊比尼替尼(irbinitinib) (妥卡替尼(tucatinib))、波齊奧替尼(poziotinib)、N-[4-[1-[4-(4-乙醯基-1-哌𠯤基)環己基]-4-胺基-3-吡唑并[3,4-d]嘧啶基]-2-甲氧苯基]-1-甲基-2-吲哚甲醯胺(KIN001-111)、7-環戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(KIN001-051)、6,7-二甲氧基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(KIN001-30)、達沙替尼(dasatinib)及伯舒替尼(bosutinib)及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為Axl抑制劑之抗癌劑組合投與。Axl抑制劑之非限制性實例包括貝西替尼(bemcentinib)、2-(5-氯-2-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯胺基)嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(TP-0903)、3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌𠯤基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈(SGI-7079)、吉列替尼(gilteritinib)、伯舒替尼、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、弗雷替尼(foretinib)、阿姆替尼(amuvatinib)、格萊替尼(glesatinib)、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(BMS777607)、默萊替尼(merestinib)、(Z)-3-((3-((4-(嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-基)甲基)噻唑啶-2,4-二酮(S49076)及(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為SOS1抑制劑之抗癌劑組合投與。SOS1抑制劑之非限制性實例包括PCT公開案第WO 2018/115380號中所揭示之彼等抑制劑，該公開案以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為PI3K抑制劑之抗癌劑組合投與。非限制性實例包括布帕昔布(buparlisib) (BKM120)、艾培昔布(alpelisib) (BYL719)、薩莫昔布(samotolisib) (LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)胺基]乙基]-N,N-二甲基-2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-4H-𠳭烯-6-甲醯胺(AZD8186)、特納昔布(tenalisib) (RP6530)、沃塔昔布(voxtalisib)鹽酸鹽(SAR-245409)、格達列昔布(gedatolisib) (PF-05212384)、帕努昔布(panulisib) (P-7170)、泰尼西布(taselisib) (GDC-0032)、反式-2-胺基-8-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜維昔布(duvelisib) (ABBV-954)、乙酸N2-[4-側氧基-4-[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-2-基)嗎啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁醯基]-L-精胺醯基-甘胺醯基-L-天冬胺醯基-L-絲胺酸酯(SF-1126)、皮克昔布(pictilisib) (GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-6-(嗎啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(GSK2636771)、艾德昔布(idelalisib) (GS-1101)、溫布昔布(umbralisib)甲苯磺酸酯(TGR-1202)、皮克昔布(GDC-0941)、考班昔布(copanlisib)鹽酸鹽(BAY 84-1236)、達托里昔布(dactolisib) (BEZ-235)、1-(4-[5-[5-胺基-6-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡𠯤-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(嗎啉-4-基)-8,9-二氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)、依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、西羅莫司(sirolimus)及替西羅莫司(temsirolimus)及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，結晶無水化合物1，形式1與另一種為免疫療法之抗癌劑組合投與。
在一個實施例中，免疫療法為抗體療法(例如，單株抗體、結合抗體)。在一些實施例中，抗體療法為貝伐珠單抗(Mvasti™，Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、利妥昔單抗(rituximab) (MabThera™，Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab) (Panorex)、達拉單抗(daratumuab) (Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab) (Lartruvo™)、奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab) (Keytruda®)、迪盧替單抗(dinutiximab) (Unituxin®)、阿托珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)、曲美單抗(tremelimumab) (CP-675,206)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、烏妥昔單抗(ublituximab) (TG-1101)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (Empliciti™)、耐昔妥珠單抗(necitumumab) (Portrazza™)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab) (UC-961)、替伊莫單抗(ibritumomab) (Zevalin®)、艾沙妥昔單抗(isatuximab) (SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、非蘇木單抗(fresolimumab) (GC1008)、利瑞魯單抗(lirilumab) (INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab) (Poteligeo®)、芬克拉妥珠單抗(ficlatuzumab) (AV-299)、地舒單抗(denosumab) (Xgeva®)、加尼妥單抗(ganitumab)、烏瑞蘆單抗(urelumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、阿麥妥單抗(amatuximab)、博納吐單抗(blinatumomab) (AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin) (Rydapt)。
在一個實施例中，免疫療法為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫療法包括一或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy®)或曲美單抗(CP-675,206)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(Keytruda®)或納武利尤單抗(nivolumab) (Opdivo®)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)、艾維路單抗(avelumab) (Bavencio®)或德瓦魯單抗(durvalumab) (Imfinzi™)。在一個實施例中，PD-1抑制劑為RN888 (薩善利單抗(sasanlimab))。
在以上方法中之任一者中，其中結晶無水化合物1，形式1與一或多種抗癌劑組合投與，將結晶無水化合物1，形式1及額外抗癌劑調配為分開的組合物或劑量，使得其可分別同時或以不同的介入時間限制依序向有需要之個體投與，其中此類投與在個體之體內提供有效含量之兩種或更多種化合物。
實施例(EB)： EB1. 一種結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 19F固態NMR光譜。 EB2. 根據實施例EB1之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振(ppm)值的 13C固態NMR光譜。 EB3. 根據實施例EB1或EB2之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含以2θ計，在8.3、11.5及16.1度2θ ± 0.2度2θ處之峰的使用銅波長輻射量測的粉末X射線繞射圖案。 EB4. 根據實施例EB1至EB3中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含以2θ計，在8.3、11.5、16.1、22.9及23.6度2θ (± 0.2度2θ)處之峰的使用銅波長輻射量測的粉末X射線繞射圖案。 EB5. 根據實施例EB1至EB4中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含一或多個為1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜。 EB6. 一種醫藥組合物，其包含根據實施例EB1至EB5中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 EB7. 根據實施例EB6之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、B型交聯普維酮及硬脂醯反丁烯二酸鈉。 EB8. 一種治療有需要之個體之BRAF相關腫瘤的方法，其包含向該個體投與根據實施例EB1至EB5中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1。 EB9. 根據實施例EB8之方法，其中該BRAF相關腫瘤具有BRAF II類突變。 EB10.    根據實施例EB8或EB9之方法，其中該BRAF相關腫瘤為選自以下之癌症：肺癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、甲狀腺癌、前列腺癌、腺樣囊性癌、闌尾癌、小腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、漿細胞腫瘤、肝胰膽癌、卵巢癌、神經內分泌癌、膽管癌及CNS癌症。 EB11.    根據實施例EB8之方法，其中該BRAF相關腫瘤具有BRAF I類突變。 EB12.    根據實施例EB11之方法，其中該BRAF相關腫瘤係選自黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌及其轉移性癌症及原發性腦瘤。 EB13.    根據實施例EB8至EB12中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與一或多種額外抗癌劑。 EB14.    根據實施例EB13之方法，其中該額外抗癌劑為MEK抑制劑。 EB15.    根據實施例EB14之方法，其中該MEK抑制劑為貝美替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 EB16.    根據實施例EB13之方法，其中該額外抗癌劑為EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。 EB17.    根據實施例EB13之方法，其中該等附加抗癌劑為MEK抑制劑及EGFR抑制劑，其中該MEK抑制劑為貝美替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。 EB18.    根據實施例EB1至EB5中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其用作藥劑。 EB19.    根據實施例EB1至EB5中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其用於治療BRAF相關腫瘤。 EB20.    一種根據實施例EB1至EB5中任一項之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1的用途，其用於製造供治療BRAF相關腫瘤用之藥劑。
實例 下文提供之實例及製法進一步說明且舉例說明本發明之特定實施例。應理解，以下實例之範疇不會限制本發明之範疇。
通用方法1 用於特徵峰確定之粉末X射線繞射(PXRD)方法 粉末X射線繞射分析係使用配備有銅(Cu)輻射源之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀進行。發散狹縫設定為15 mm連續照射。藉由PSD-Lynx Eye偵測器偵測繞射輻射，其中偵測器PSD開口設定為2.99度。將X射線管電壓及安培分別設定為40 kV及40 mA。使用0.01度之步長及1.0秒之步驟時間(step time)，在Cu波長(CuKᾱ = 1.5418 λ)下自3.0至40.0度2θ，在θ-θ測角計中收集資料。防散射篩網設定為3.0 mm之固定距離。在收集期間以15/分鐘旋轉樣品。藉由將其放入矽低背景樣品固持器中且在收集期間旋轉來製備樣本。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，且藉由EVA diffract plus軟體進行分析。在峰搜尋(peak searching)之前不處理PXRD資料檔案。使用EVA軟體中之峰搜尋演算法，使用臨限值為1之所選峰來進行初步峰值分配。為確保有效性，手動進行調節；目視檢查自動化賦值之輸出且將峰位置調節至峰最大值。一般選擇相對強度≥ 3%之峰。通常，不選擇未解析出或與雜訊一致之峰。與USP中所陳述之自PXRD之峰位置相關的典型誤差高達+/- 0.2° 2θ (USP-941)。
通用方法2 固態NMR (ssNMR)光譜法 在安置於Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz ( 1H頻率) NMR光譜儀中之CPMAS探針上進行固態NMR (ssNMR)分析。將材料封裝於4 mm ZrO 2轉子中。使用15 kHz之魔角旋轉速率。在環境溫度(溫度不受控制)下收集光譜。
使用質子去耦交聯極化魔角旋轉(cross-polarization magic angle spinning，CPMAS)實驗來收集 13C ssNMR光譜。在光譜採集期間施加80-100 kHz之相位調變質子去耦場。將交聯極化接觸時間設定為2 ms。收集18.5秒之再循環延遲的光譜。調整掃描次數以獲得足夠的信號雜訊比。針對結晶金剛烷之外部標準，使用 13C CPMAS實驗來參考 13C化學位移標度，從而將其高場共振設定為29.5 ppm (如由純淨TMS確定)。
使用質子去耦魔角旋轉(MAS)實驗收集 19F ssNMR光譜。在光譜採集期間施加80-100 kHz之相位調變質子去耦場。收集37.5秒之再循環延遲的光譜。調整掃描次數以獲得足夠的信號雜訊比。針對三氟乙酸之外部標準(50%/50% v/v於H 2O中)，使用 19F MAS實驗來參考 19F化學位移標度，從而將其共振設定為-76.54 ppm。
使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.6版軟體進行自動峰揀取(peak picking)。一般而言，使用5%相對強度之臨限值對峰進行初步選擇。目視檢查自動化峰揀取之輸出以確保有效性，且必要時進行手動調整。儘管在本文中報導特定固態NMR峰值，但由於儀器、樣品及樣品製備之差異，此等峰值的確存在範圍。此由於峰位置中之固有的變化而成為固態NMR技術中之慣例。對於結晶固體， 13C及 19F化學位移x軸值之典型可變性約為正或負0.2 ppm。本文中報導之固態NMR峰高度為相對強度。固態NMR強度可視實驗參數之實際設定及樣品之熱歷程而變化。
通用方法3 拉曼光譜法 儀器方法：使用連接至FT-IR實驗台之Thermo Scientific iS50 FT-拉曼附件來收集拉曼光譜。CaF2光束分光器用於FT-拉曼組態。光譜儀配備有1064 nm二極體雷射及室溫InGaAs偵測器。資料採集之前，使用聚苯乙烯進行儀器效能及校正驗證。在資料收集期間，在玻璃NMR管中分析呈錠劑形式之樣品，或在適合樣品固持器中分析保持靜態之樣品。使用0.5 W之雷射功率及512次共計累加(co-added)掃描收集光譜。收集範圍為3700-100 cm - 1。使用2 cm - 1解析度記錄API光譜，且哈根變跡法(Happ-Genzel apodization)用於所有光譜。記錄多個光譜，且所報導光譜表示兩個點。
峰揀取方法：在峰揀取之前將強度標度標準化為1。使用Thermo Nicolet Omnic 9.7.46軟體手動鑑別峰。揀取峰最大值處之峰位置，且若各側上存在斜度，則僅照此鑑別峰；不包括峰上之肩峰。歸因於背景升高，在200 cm - 1以下之峰不包括於峰表中。在峰揀取期間，利用敏感度為75的0.03之絕對臨限值。已使用標準操作(0.5捨進，0.4捨去)將峰位置捨入為最接近之整數。將標準化峰強度介於(1-0.75)、(0.74-0.30)、(0.29-0)之間的峰分別標記為強峰、中等峰及弱峰。
特徵峰指明：基於強度以及峰位置選擇結晶無水化合物1，形式1之特徵峰。對調配物安慰劑摻合物上產生之光譜進行比較以確保結晶無水化合物1，形式1之獨特性。
實例 1 N -( 2 - 氯 - 3 -(( 5 - 氯 - 3 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫喹唑啉 - 6 - 基 ) 胺基 )- 4 - 氟苯基 )- 3 - 氟吖呾 - 1 - 磺醯胺游離鹼之合成及表徵按國際專利申請案第PCT/IB2021/054919號之實例126中所描述，使用中間物P5及P9製備化合物1。用於製備中間物P5及P9之方法以及國際專利申請案第PCT/IB2021/054919號之實例126在下文中再現。
製備6-胺基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間物P5) 將6-胺基-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.00 g，17.1 mmol)溶解於THF (170 mL)中，接著用N-氯代丁二醯亞胺(2.40 g，18.0 mmol)處理且加熱至50℃持續16小時。再用N-氯代丁二醯亞胺(1.14 g，8.56 mmol)處理反應混合物且在50℃下再攪拌3小時。濃縮反應混合物，且所得殘餘物用1.0 M PXRD稀釋且用DCM (3×)萃取。合併之DCM與有機層用1.0 M PXRD (2×)洗滌，且水層用固體NaHCO 3中和至約pH 7-8且接著用4:1 DCM:IPA (2×)萃取。合併之DCM:IPA萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到6-胺基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.47 g，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, 2H), 7.29-7.26 (d, 2H), 5.81 (br-s, 2H), 3.40 (s, 3H)。MS (apci, m/z) = 210.1, 212.1 (M+H)。
製備(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物P9) 步驟1：製備2-氯-4-氟-3-碘苯胺。在配備有3個加料漏斗、內部溫度探針及磁性攪拌棒之5 L 4頸燒瓶中，在N 2回流下將2-氯-4-氟苯胺(82.03 mL，687.0 mmol)溶解於THF (1.5 L)中且冷卻至-78℃。用丁基鋰(2.5 M於己烷中) (299.5 mL，748.8 mmol)逐滴處理反應混合物，且在完全添加之後使其在-78℃下攪拌15分鐘。用1,2-雙(氯二甲基矽烷基)乙烷(155.3 g，721.4 mmol)之THF溶液(500 mL)逐滴處理反應混合物，且在完全添加之後使其在-78℃下攪拌30分鐘。用額外的丁基鋰(2.5 M於己烷中) (299.5 mL，748.8 mmol)逐滴處理反應混合物，且接著在完全添加之後移除冰浴且攪拌反應混合物1小時。使反應混合物重新冷卻至-78℃且用額外的丁基鋰(2.5 M於己烷中) (299.5 mL，748.8 mmol)逐滴處理，且在完全添加之後在-78℃下攪拌30分鐘。用碘(249.3 g，982.4 mmol)之THF溶液(600 mL)逐滴處理反應混合物且移除冰浴，且使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16小時。用1000 mL水，接著鹽酸(4.0 M水溶液) (601.1 mL，2404.5 mmol)處理反應混合物，且使其在環境溫度下攪拌1小時。使用固體NaHCO 3將反應混合物中和至約pH 8，且隨後用硫代硫酸鈉(3.0 M水溶液) (801.5 mL，2404.5 mmol)處理，且在環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物轉移至萃取漏斗，用MTBE及水沖洗燒瓶，且接著分離各層。有機層用鹽水(1×)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49 g，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.97-6.93 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.41 (br-s, 2H)。
步驟2：製備(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸雙-三級丁酯。在3 L 1頸燒瓶中，將2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49 g，686.99 mmol)溶解於THF (2.0 L)中且用4-(二甲胺基)吡啶(8.39 g，68.7 mmol)處理，接著添加碳酸二-三級丁酯(314.87 g，1442.7 mmol)，且接著在環境溫度下，藉由維格婁分餾柱(Vigreux column)向空氣敞開攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於DCM (1 L)中且用己烷(1 L)稀釋且攪拌15分鐘，接著再用1:1 DCM:己烷(2.5 L)溶離，通過較小的二氧化矽塞。將濾液濃縮至乾燥且使所得固體懸浮於庚烷(500 mL)中且在80℃下攪拌30分鐘。在冰浴中冷卻混合物至0℃且過濾，用額外的冷凍(0℃)庚烷(500 mL)沖洗，且收集淺褐色固體以得到(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸雙-三級丁酯(145.5 g，45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 1.33 (s, 18H)。
步驟3：製備(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯。將(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸雙-三級丁酯(331.7 g，703.2 mmol)溶解於MeOH (1.8 L)中且用碳酸鉀(106.9 g，773.5 mmol)處理，隨後加熱至65℃持續1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且傾入6.0 L水中且攪拌30分鐘。過濾混合物，用額外的水(1000 mL)沖洗，且收集淺褐色固體，得到(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(258.0 g，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
製備(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟吖呾-1-基)磺醯基)胺基甲酸三級丁酯 在0℃下，向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物P9) (100 mg，0.269 mmol)於四氫呋喃(1790 μL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，16 mg，0.40 mmol)且攪拌10分鐘。添加3-氟吖呾-1-磺醯基氯化物(70 mg，0.40 mmol)且將溶液加熱至50℃持續5小時。接著將溶液分配於二氯甲烷與飽和NaHCO 3之間且接著有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(5-95% EtOAc/己烷)純化，得到(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟吖呾-1-基)磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，44%產率)。
製備N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺 使6-胺基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間物P5；90 mg，0.42 mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟吖呾-1-基)磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(218 mg，0.429 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(39 mg，0.042 mmol)、Xantphos (62 mg，0.10 mmol)及碳酸銫(279 mg，0.858 mmol)於甲苯(2860 µL)中之溶液經氬氣充氣，且在密封瓶中加熱至110℃隔夜。溶液經由Celite®過濾，濃縮，且在1 mL DCM及1 mL TFA中攪拌殘餘物1小時。濃縮溶液且藉由逆相層析(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化且將產物分配於DCM與飽和NaHCO 3之間。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(78 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (t, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 6.47 (s, br, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.57 (s, 3H); MS (apci, m/z) =  490.1, 492.1 (M+H)。藉由PXRD分析自此步驟分離之材料。圖5中所示之PXRD圖案證實材料為非晶形。在此基礎上，材料指定為非晶形化合物1，形式2。
實例 2非晶形N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式2之替代性製備 將粗N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺溶解於2-丙醇(5 mL/g)及水(5 mL/g)中。向此混合物中添加1 N NaOH (1.0當量)以使pH值升高至＞12。在完全溶解後，溶液穿過無塵(speck-free)過濾器以提供澄清溶液。藉由添加1 N PXRD將pH值快速調節至＜4，引起非晶形化合物1，形式2之沈澱。固體藉由過濾分離且用水洗滌。
實例 3N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，亦即非晶形形式2之替代性製備 此實例描述一種使用熔融淬滅方法製備非晶形化合物1，形式2之方法。將N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(根據實例1製備)以2℃/分鐘之加熱速率在DSC儀器中原位加熱至210℃，隨後以60℃/分鐘冷卻至-20℃且將其帶入至環境溫度下，得到非晶形化合物1，形式2。在第二熱量中缺乏熔融峰且在冷循環中缺乏再結晶峰證明當帶回至環境溫度時所獲得之材料為非晶形。
實例 4結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1之製備及表徵 將粗N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(根據實例1製備；42.92公克)裝入異丙醇(171 mL)與水(171 mL)之混合物。藉由添加1 M氫氧化鈉水溶液(96 mL，1.0當量)實現完全溶解以將pH值調節至12.9。溶液經由無塵過濾器(0.45 µm Nylon過濾器)過濾且接著升溫至50℃。藉由歷經2小時以逐滴方式緩慢添加1 M鹽酸水溶液(84 mL，1.0當量)且將pH值端點控制至pH = 4至6來使所需材料結晶。所得漿液以0.3℃/min自50℃冷卻至20℃且接著在20℃下粒化至少2小時。藉由過濾收集固體且用50%異丙醇與水之混合物(172 mL)洗滌，接著用水洗滌液(172 mL)洗滌。經分離之產物在真空下在氮沖洗下乾燥，得到41.57 g結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1 (「結晶無水化合物1，形式1」)。
結晶無水化合物1，形式1之PXRD圖案示於圖1中。結晶無水化合物1，形式1之全部PXRD峰值清單及相對強度資料提供於表1中。將表徵PXRD峰鑑別為8.3、11.5及16.1度2θ (± 0.2度2θ)處之峰。結晶無水化合物1，形式1之 19F固態NMR光譜示於圖2中。 19F固態NMR峰提供於表2中。結晶無水化合物1，形式1之 13C固態NMR示於圖3中。 13C固態NMR峰之完整清單示於表3A中，且特徵峰示於表3B中。結晶無水化合物1，形式1之拉曼光譜示於圖4中。結晶無水化合物1，形式1之完整拉曼峰值清單示於表4A中，且特徵峰列舉於表4B中。
實例 5物理穩定性分析 結晶無水化合物1即形式1及非晶形化合物1即形式2之物理穩定性係使用PXRD在儲存於5℃或70℃/75%相對濕度(RH)下8天之樣品上評估。表5詳述形式1與非晶形式之間的差異。 表 5
起始材料 條件 8天後藉由PXRD鑑別之固體形式
非晶形化合物1，形式2 70℃/75% RH 結晶無水化合物1，形式1
非晶形化合物1，形式2    5℃ 非晶形化合物1，形式2
結晶無水化合物1，形式1    70℃/75% RH 結晶無水化合物1，形式1
結晶無水化合物1，形式1 5℃ 結晶無水化合物1，形式1
資料證明，在70℃/75%相對濕度(RH)下儲存8天時測試之加速穩定性條件下，結晶無水化合物1，形式1在此等條件下穩定，但非晶形化合物1，形式2結晶為結晶無水化合物1，形式1。
實例 7吸濕性資料 使用DVS解析儀(Resolution)分析水吸附及去吸附。每月用100 mg標準法碼校準微天平。將約8 mg化合物添加至樣品盤且置放於DVS解析儀之腔室A內部。相對濕度百分比保持在0%持續1小時，且以10%增量增加至90%，隨後以10%增量逐漸回升至0%。當在30分鐘之最小或120分鐘之最大步驟時間的情況下觀測到＜ 0.001%之dm/dt變化時，認為步驟完成。DVS分析之後剩餘之粉末材料藉由PXRD分析以確定是否觀測到繞射圖案中之變化。資料示於表6中。基於此分析，結晶無水化合物1，形式1不具有吸濕性，且非晶化合物1，形式2具有吸濕性，在25℃及90% RH下具有約3.6%重量增加。
起始材料 在25 ℃及60 % RH 下之 質量增加   在25 ℃ 及90 % RH 下之 質量增加 吸濕性 PXRD DVS 後
非晶形化合物1，形式2    1.7 3.6 吸濕 非晶形化合物1，形式2
結晶無水化合物1，形式1    0.0 0.0 非吸濕 結晶無水化合物1，形式1
生物實例 實例 A1BRAF V600E酶分析 競爭性置換分析(displacement assay)經組態用於B-Raf，其經由TR-FRET自亦與B-Raf結合之抗標籤(anti-tag)經Eu標記的抗體監測與B-Raf結合之螢光標記之「示蹤劑」的量。對於全長FLAG標記之B-Raf(V600E)，分析混合物由25 mM K +HEPES，pH 7.4；10 mM MgCl 2；0.01% Triton X-100；1 mM DTT；2% DMSO (來自化合物)；50 nM Tracer 1710 (ThermoFisher，PR9176A)；0.5 nM Eu抗FLAG (M2)-穴狀化合物Ab (Cisbio，61FG2KLB)；及5 nM全長N端FLAG標記之B-Raf(V600E) (Origene Technologies，TP700031)組成。將N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺稀釋於DMSO中，跨越11點給藥範圍，其使用3倍連續稀釋方案以10 µM之最高劑量產生。在384孔、聚苯乙烯、低體積、未經處理之白色微量滴定盤(Costar 4512)中以12 µL之最終體積進行分析。低對照孔包括作為對照之1 µM強效B-Raf抑制劑。在環境溫度(通常22℃)下培育分析物60分鐘，且接著使用標準TRF設置(λ Ex= 320 nm，λ Em= 615及665 nm)在PerkinElmer EnVision微量盤讀取器上讀取。使用以下方程式將比率計數(665 nm/615 nm)轉化為對照百分比(percent of control，POC)：
其中：   
平均不受抑制之對照
平均背景
4參數邏輯模型與各化合物之POC資料擬合。自該擬合，IC 50經估計且定義為化合物之濃度，在該濃度下最佳擬合曲線與50 POC交叉，且提供於表A中。
實例 A2A375及H1755細胞中之細胞磷酸化-ERK抑制分析 此實例描述用於測試N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(化合物1)抑制磷酸化(phosphor)-ERK之能力的兩種細胞分析。
A375及H1755細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Rockville, MD)。將A375細胞維持於含有10% FBS之DMEM生長培養基中。將H1755細胞維持於含有10% FBS之RPMI生長培養基中。
根據標準方案收集細胞，計數，且在含有10% FBS之100微升/孔的生長培養基中以2.5×10 4個細胞/孔(A375細胞)及1.5×10 4個細胞/孔(H1755細胞)塗鋪(plate)至平底、96孔組織培養盤(Costar編號3599)上。在於37℃及5% CO 2下隔夜培育之後，在37℃、5% CO 2下用以9點、1:3.33倍稀釋系列製備之化合物處理細胞2小時，其中最終化合物濃度範圍為66 pM-10 µM，且恆定DMSO濃度為0.25%。對照孔含有單獨之0.25% DMSO (不受抑制之對照)或10 µM貝美替尼(完全抑制對照)。使用In Cell Western方案測定磷酸化ERK之含量：在化合物培育之後，丟棄生長培養基，且在室溫下用含0.4%甲醛之PBS固定細胞20分鐘。細胞在室溫下用100%甲醇滲透10分鐘。該等盤用含有0.05% Tween-20之PBS洗滌且在室溫下用LI-COR阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences；目錄號927-40000)阻斷1小時。該等盤接著在室溫下用50 μL含有抗磷酸化-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (Cell Signaling；目錄號9101)之1:400稀釋液及抗GAPDH (Millipore；目錄號MAB374)之1:1000稀釋液的含有0.05% Tween-20之LI-COR阻斷緩衝液培育2小時。該等盤用含有0.05% Tween-20之PBS洗滌，接著在室溫下用50 μL含有抗兔AlexaFluor 680 (Life Technologies；目錄號A21109)之1:1000稀釋液及抗小鼠IRDye 800CW (LI-COR；目錄號926-32210)之1:1000稀釋液的含有0.05% Tween-20之LI-COR阻斷緩衝液培育1小時。藉由在Odyssey CLx紅外掃描儀上讀取來分析盤。對於各孔，將磷酸化-ERK信號相對於GAPDH信號標準化且使用以下方程式轉化為POC：
其中：   
平均不受抑制之對照
平均完全抑制對照
接著使用XLfit軟體中之4參數擬合計算IC 50值且將其提供於表A1中。 表 A
BRAF V600E 酶 IC 50 (nM) A357 細胞 IC 50 (nM) H1755 細胞 IC 50 (nM)
3 2 26   
實例 A3 細胞磷酸化 - ERK 抑制分析在兩種突變型BRAF III類細胞株，亦即NCI-H1666 (BRAF G466V)及WM3629細胞(BRAF D594G/NRAS G12D)中在磷酸化-ERK分析中評估N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(化合物1)。NCI-H1666細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Rockville, MD)，且WM3629細胞獲自Rockland Immunochemicals (Limerick, PA)。將細胞維持於含有10% FBS之RPMI生長培養基中。
根據標準方案收集細胞，計數，且在含有10% FBS之100微升/孔的生長培養基中以2.5×10 4個細胞/孔塗鋪於平底、96孔組織培養盤(Costar編號3599)上。在於37℃及5% CO 2下隔夜培育之後，在37℃、5% CO 2下用以9點、1:3.33倍稀釋系列製備之抑制劑處理細胞1小時，其中最終化合物濃度範圍為66 pM-10 µM，且恆定DMSO濃度為0.25%。對照孔含有單獨之0.25% DMSO (不受抑制之對照)或10 µM貝美替尼(完全抑制對照)。使用In Cell Western方案測定磷酸化ERK之含量：在化合物培育之後，丟棄生長培養基，且在室溫下用含0.4%甲醛之PBS固定細胞20分鐘。細胞在室溫下用100%甲醇滲透10分鐘。該等盤用含有0.05% Tween-20之PBS洗滌且在室溫下用LI-COR阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences；目錄號927-40000)阻斷1小時。該等盤接著在室溫下用50 μL含有抗磷酸化-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (Cell Signaling；目錄號9101)之1:400稀釋液及抗GAPDH (Millipore；目錄號MAB374)之1:1000稀釋液的含有0.05% Tween-20之LI-COR阻斷緩衝液培育2小時。該等盤用含有0.05% Tween-20之PBS洗滌，接著在室溫下用50 μL含有抗兔AlexaFluor 680 (Life Technologies；目錄號A21109)之1:1000稀釋液及抗小鼠IRDye 800CW (LI-COR；目錄號926-32210)之1:1000稀釋液的0.05% Tween-20之LI-COR阻斷緩衝液培育1小時。藉由在Odyssey CLx紅外掃描儀上讀取來分析盤。對於各孔，將磷酸化-ERK信號相對於GAPDH信號標準化且使用以下方程式轉化為POC：
其中：   
平均不受抑制之對照
平均完全抑制對照
接著使用XLfit軟體中之4參數擬合計算IC 50值且將其顯示於表A2中。
實例 A4增殖分析 在兩種突變型BRAF III類細胞株，亦即NCI-H1666 (BRAF G466V)及WM3629細胞(BRAF D594G/ NRAS G12D)中在增殖分析中評估N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(化合物1)。NCI-H1666細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Rockville, MD)，且WM3629細胞獲自Rockland Immunochemicals (Limerick, PA)。將細胞維持於含有10% FBS之RPMI生長培養基中。
根據標準方案收集細胞，計數，且在含有10% FBS之100微升/孔的生長培養基中以2000-5000個細胞/孔塗鋪於平底、96孔組織培養盤(Costar編號3599)上。細胞在37℃及5% CO 2下培育隔夜，接著用以9點、1:3.33倍稀釋系列製備之抑制劑處理，其中最終化合物濃度範圍為66 pM-10 µM，且恆定DMSO濃度為0.25%。對照孔單獨含有0.25% DMSO。在37℃、5% CO 2下培育3-5天之後，藉由將100 µL CellTiter-Glo ®試劑(Promega)添加至各孔且在室溫下培育15分鐘測定細胞存活率。在化合物處理時藉由對DMSO對照孔進行CellTiter-Glo ®分析來測定「第0天」對照(「第0天」對照= 0 POC)。螢光在Cytation 5讀盤器(BioTek)上量測且使用以下方程式將值轉化為POC：
其中：   
平均DMSO對照
平均「第0天」DMSO對照
使用XLfit軟體中之4參數擬合計算IC 50值且將其顯示於表A2中。 表 A2
NCI-H1666 WM3629
pERK IC 50(nM) 增殖 IC 50(nM) pERK IC 50(nM) 增殖 IC 50(nM)
15 390 1.4 ＞10000
實例 BMDR1 LLC-PK1及BCRP MDCKII滲透性分析 根據製造商之建議培養及塗鋪LLC-PK1細胞及經MDR1轉染之LLC-PK1細胞兩者，不同之處在於繼代培養基僅含有2%胎牛血清以將繼代時間延長至七天。
根據製造商建議培養及塗鋪經BCRP轉染之MDCKII細胞。分析條件包括存在及不存在0.3 µM濃度之BCRP特異性抑制劑KO143，以確定BCRP對測試化合物之流出值的貢獻。
使用陽性對照及陰性對照來評估分析中P-gp或BCRP流出之功能性。在DMSO中分別針對10及1 µM之最終測試濃度製備用於分析對照及測試物之儲備溶液。分析中之最終有機濃度為1%。所有給藥溶液均含有10 µM螢光黃以監測LLC-PK1或MDCKII細胞單層完整性。
對於頂部至底外側測定(A至B)，將75 µL含有測試物，亦即N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(化合物1)的轉運緩衝液添加至個別透孔(transwell)之頂部側，且將無化合物或螢光黃之250 µL底外側培養基添加至各孔中。對於底外側至頂部測定(B至A)，將250 µL含測試物之轉運緩衝液添加至各孔中，且將無化合物或螢光黃之75 µL轉運緩衝液添加至各透孔中。所有測試均一式三份進行，且測試化合物之頂部至底外側及底外側至頂部轉運。在50 rpm及37℃以及5% CO 2下，在Lab-Line Instruments效價定軌振盪器(VWR, West Chester, PA)上培育培養盤2小時。自培育箱移出所有培養盤且自各孔之頂部及底外側部分移出50 µL培養基且添加至150 µL含1 µM拉貝洛爾(labetalol)之2:1乙腈(ACN):H 2O，v/v中。
使用Molecular Devices (Sunnyvale, CA) Gemini螢光計讀取盤以評估425/535 nm激發/發射波長下之螢光黃濃度。當發現跨越經MDR1轉染之LLC-PK1細胞單層或經BCRP轉染之MDCKII細胞單層的頂部至底外側流量小於2%且底外側至頂部流量小於5%時，接受此等值。將盤密封且藉由LC-MS/MS分析各孔之內含物。相較於給藥溶液，根據化合物相對於內標物(拉貝洛爾)之峰值面積比測定化合物濃度。
LC-MS分析 LC-MS/MS系統包含HTS-PAL自動取樣器(Leap Technologies, Carrboro, NC)、HP1200 HPLC (Agilent, Palo Alto, CA)及MDS Sciex 4000 Q截獲系統(Applied Biosystems, Foster City, CA)。在室溫下，結合使用移動相A (含有1%異丙醇及0.1%甲酸之水)及B (含0.1%甲酸之乙腈)的梯度條件，使用C18管柱(Kinetics ®, 50×300 mm, 2.6 µm粒度, Phenomenex, Torrance, CA)來達成分析物與內標物之層析分離。單次注射之總操作時間(包括再平衡)為1.2分鐘。使用離子噴霧正模式(ion spray positive mode)實現分析物之質譜偵測。藉由對各化合物(各測試物之質子化前驅體離子及所選產物離子，且對於拉貝洛爾(內標物)為 m / z329至 m / z162)具有獨特性之轉變的多個反應監測(MRM)來量測分析物反應。
由以下方程式計算滲透係數(P app)： P app= [(( C d*V *(1x10 6))/( t*0.12 cm 2* C)] 其中C d、V、t及C 0分別為經偵測濃度(µM)、給藥側上之體積(mL)、培育時間(s)及初始給藥濃度(µM)。針對各複本進行P app之計算且隨後求平均值。當在此分析中測試時，化合物1之滲透率為44 *10 - 6cm/s。在此分析中，若滲透率大於8×10 - 6公分/秒，則化合物定義為具有高滲透率。
使用以下方程式根據平均頂部至底外側(A-B) P app資料及底外側至頂部(B-A) P app資料計算流出比： 流出比= P app(B-A)/P app(A-B)
當在此分析中測試時，N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(化合物1)之流出比為2.1 (MDR1)及4.2 (BCRP)。
實例 CPK (游離腦相對於游離血漿之比) (小鼠) 藉由評估雄性CD-1小鼠中非結合腦相對於非結合血漿(亦稱為游離腦相對於游離血漿)濃度比來確定N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺(化合物1)穿透小鼠中之BBB的能力。
自經口小鼠PK給藥產生腦化合物含量，其中典型取樣時間為以10 mg/kg經口管飼給藥後的2、4、8、12及24小時。在分析之前將腦樣品儲存在-20 ± 5℃下。在用乙腈進行蛋白沈澱之後，藉由液相層析串聯質譜法(LC-MS/MS)測定小鼠腦勻漿(homogenate)中之化合物1的濃度。一式兩份製備在0.5至10,000 ng/mL範圍內之12點校準曲線。將400 μg/mL化合物1於二甲亞碸(DMSO)中之溶液連續稀釋(3倍)於100% DMSO中，且接著將2.5 μL各標準溶液添加至100 μL未曾經過治療(naïve)之雄性CD-1小鼠腦勻漿中。為了模擬標準曲線中之萃取，將2.5 μL DMSO添加至所有測試樣品中。校正及測試腦勻漿樣品均外加10 μL IS (1 μg/mL結構類似物)。藉由將0.75 mL 4:1水:MeOH添加至各腦樣品中產生腦勻漿，接著使用MP Fast Prep-24®，以6 m/s用珠粒攪拌器管均質化1分鐘。藉由添加300 μL乙腈自100 μL腦勻漿樣本沈澱蛋白。將樣品渦旋混合5分鐘且在Allegra X-12R離心機(Beckman Coulter，Fullerton，CA；SX4750A轉子)中以約1,500×g在4℃下旋轉15分鐘。將100 μL等分試樣之各上清液經由550 μL個人移液器(Personal Pipettor) (Apricot Designs, Monrovia, CA)轉移至96孔盤，且用HPLC級水1:1稀釋。所得盤用鋁密封用於LC-MS/MS分析。
使用在腦中量測之化合物1的濃度除以在血漿中量測之化合物的濃度來計算腦相對於血漿之比。腦相對於血漿之比始終由單一動物及時間點產生。藉由使用以下方程式(B/P)*(B fu/P fu)，將腦相對於血漿之比乘以活體外腦勻漿游離部分除以活體外血漿游離部分來計算游離腦相對於血漿之比。當在此分析法中測試時，化合物1之游離腦相對於游離血漿之比為0.12 - 0.17。
在不背離本發明教示之精神及必需特徵的情況下，熟習此項技術者應能想到本文所描述之變體、修改及其他實施方式。因此，本發明教示之範疇不由前述說明性描述界定，而是替代地由以下申請專利範圍界定，且在申請專利範圍之等效物的意義及範圍內出現的所有變化意欲涵蓋在其中。
在本說明書中所描述或提及之印刷之出版物中之各者，包括但不限於專利、專利申請案、書籍、技術論文、行業出版物及雜誌論文，出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
圖1描繪結晶無水化合物1，形式1之粉末X射線繞射圖案。 圖2描繪結晶無水化合物1，形式1之固態 19F固態NMR光譜，其中由井號(#)標記之峰(化學位移以ppm為單位)指明旋轉側頻帶(spinning sideband)。 圖3描繪結晶無水化合物1，形式1之固態 13C固態NMR光譜，其中由井號(#)標記之峰(化學位移以ppm為單位)指明旋轉側頻帶。 圖4描繪結晶無水化合物1，形式1之拉曼光譜(Raman spectrum) (拉曼位移以cm - 1為單位)。 圖5描繪非晶形化合物1，形式2之粉末X射線繞射圖案。

Claims (17)

  1. 一種結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含-188.1及-115.8 ppm ± 0.2 ppm之共振值的 19F固態NMR光譜。
  2. 如請求項1之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含35.8、57.5、130.6及148.1 ppm ± 0.2 ppm之共振(ppm)值的 13C固態NMR光譜。
  3. 如請求項1或2之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含以2θ計，在8.3、11.5及16.1度2θ ± 0.2度2θ處之峰的使用銅波長輻射量測的粉末X射線繞射圖案。
  4. 如請求項3之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含以2θ計，在8.3、11.5、16.1、22.9及23.6度2θ (± 0.2度2θ)處之峰的使用銅波長輻射量測的粉末X射線繞射圖案。
  5. 如請求項4之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1，其具有包含一或多個為1308、1433、1447、1548及1608 cm - 1± 2 cm - 1之波數(cm - 1)值的拉曼光譜(Raman spectrum)。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項5之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、B型交聯普維酮(crospovidone)及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  8. 一種如請求項5之結晶無水N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吖呾-1-磺醯胺，形式1的用途，其用於製造供治療BRAF相關腫瘤用之藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其中該BRAF相關腫瘤具有BRAF II類突變。
  10. 如請求項8或9之用途，其中該BRAF相關腫瘤為選自以下之癌症：肺癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、甲狀腺癌、前列腺癌、腺樣囊性癌、闌尾癌、小腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、漿細胞腫瘤、肝胰膽癌(hepato-pancreato-biliary carcinoma)、卵巢癌、神經內分泌癌、膽管癌及CNS癌症。
  11. 如請求項8之用途，其中該BRAF相關腫瘤具有BRAF I類突變。
  12. 如請求項11之用途，其中該BRAF相關腫瘤係選自黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌及其轉移性癌症、以及原發性腦瘤。
  13. 如請求項8之用途，其中該用途進一步包含投與一或多種額外抗癌劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該額外抗癌劑為MEK抑制劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該MEK抑制劑為貝美替尼(binimetinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項13之用途，其中該額外抗癌劑為EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)。
  17. 如請求項13之用途，其中該等額外抗癌劑為MEK抑制劑及EGFR抑制劑，其中該MEK抑制劑為貝美替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
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