TWI826395B - 以藥草萃取物及其組成物抑制雄性素受體 - Google Patents

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Abstract

在一具體實例中，本發明係關於一種組成物，其包含至少一種選自由下列所組成群組的藥草之水性或乙醇的萃取物：翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra) (漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var. assamica (Mast.)Kitamura)(普洱：PE)和安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)、及其混合物。在一種藉由抑制雄性素受體(AR)蛋白質而治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決由雄性素受體(AR)之高活性部分引起或加劇的疾病狀態或狀況之方法中，將有效量的該組成物投予至患者。此等組成物也可在需要的對象中用於抑制或穩定掉髮或長髮。

Description

以藥草萃取物及其組成物抑制雄性素受體
本發明關於某些藥草及彼等之萃取物，已發現彼等抑制雄性素受體且可用治療起因於雄性素受體之高活性的疾病狀態或狀況。基於此等藥草及/或由其獲得之萃取物的醫藥組成物代表本發明的另一態樣。如本文另外揭示的治療由於雄性素受體之高活性的各種疾病狀態之方法代表本發明的另一態樣。
攝護腺為雄性生殖系統中的腺體。大多數攝護腺癌生長緩慢；然而，有些生長較快。癌細胞可從攝護腺擴散到身體的其他部位，特別是骨骼和淋巴結。最初，攝護腺癌可能沒有任何症狀。在患病後期出現的症狀可包括排尿困難、尿中帶血、或骨盆、背部或排尿時疼痛。其他晚期症狀可包括由於低含量紅血球之疲勞。 沒有單一基因被認為是導致攝護腺癌的原因；牽涉許多不同的基因。BRCA1和BRCA2的突變(女性卵巢癌和乳癌的重要危險因子)也牽涉攝護腺癌。其他相關基因包括遺傳性攝護腺癌基因1(HPC1)、雄性素受體和維生素D受體。TMPRSS2-ETS基因家族融合，特別是TMPRSS2-ERG或TMPRSS2-ETV1/4促進癌細胞生長。 攝護腺需要雄性激素(稱為雄性素)才能正常工作。雄性素包括睪固酮，其在睾丸中製造；脫氫表雄固酮，其在腎上腺中製造；及二氫睪固酮，其在攝護腺本身內從睪固酮轉化而來。雄性素也負責第二性徵如面部毛髮和增加肌肉質量。雄性素受體(AR)，亦稱為NR3C4(核受體亞家族3，族C，成員4)，為核受體之一種類型，其在細胞質中藉由結合雄性素激素、睪固酮或二氫睪固酮中任一者活化且接著易位至細胞核中。雄性素受體的主要功能係作為調節基因表現之DNA結合轉錄因子；然而，雄性素受體也具有其他功能。雄性素受體有助於攝護腺癌細胞存活且其之抑制是許多抗癌調查研究的目標；到目前為止，還沒有發現在人體中有效地抑制雄性素受體之組成物。 攝護腺癌、禿髮、肝細胞癌、和尋常性痤瘡為與雄性素受體傳訊有關的疾病之一些實例。此等疾病對人類健康產生重大影響；例如，美國癌症協會估計，在2009年，攝護腺癌將導致27,360例死亡，並將診斷出192,280例新病例。事實上，六分之一的男性在其一生中都會患上攝護腺癌，而三十五分之一的人會死於這種疾病。雄性素受體抑制劑為雄性素相關疾病的主要治療選項。目前的抑制劑阻止配體與雄性素受體結合，但這些治療可導致後天抗性和嚴重的副作用。由於目前治療選項的局限性，迫切需要替代性抗雄性素療法。
發明之簡要說明 本發明認出具有人類長期使用歷史的某些藥草可能能夠抑制雄性素受體。彼等藥草可單獨使用或與其他藥草一起使用，或作為供分離用於抑制雄性素受體之活性化學物質的引導。彼等藥草可用於癌症預防，特別是攝護腺肥大或攝護腺癌及由雄性素受體之高活性引起的其他疾病。 為了滿足這種潛力，本發明人使用初級螢光素酶報導子分析和其他酶反應研究跨越25種傳訊途徑之來自超過250種調配物的藥草水萃取物之效應。十一(11)種藥草顯示雄性素受體抑制。 本發明因此關於得自由下列所組成之11(十一)種藥草的群組之萃取物：翠葉蘆薈(費拉蘆薈)[(Aloe barbadensis) (Aloe vera)](蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata) (墨旱蓮：I2)、羅布麻(Apocynum venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var.assamica (Mast.) Kitamura/Chang)(普洱茶、普洱：PE)、安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)、及其混合物，包括前述藥草中的兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種和十一種之混合物及/或彼等的萃取物)。該等藥草為雄性素受體之抑制劑且因此在醫藥組成物或營養補充劑中有效治療、抑制、預防、減少發生、改善及/或解決由雄性素受體之高活性產生的疾病狀態或狀況。此等病狀態或狀況包括例如攝護腺肥大、攝護腺癌、包括抗去勢性攝護腺癌、耐藥性攝護腺癌(尤其包括與AR-Vs(雄性素受體剪接變種)有關之耐藥性癌)、對比卡魯胺(bicalutamide)及/或恩雜魯胺(enzalutamide)具耐性之攝護腺癌、肝細胞癌、掉髮及/或毛髮生長(尤其是在頭皮和需要毛髮生長之身體的其他區域)、由高含量DHT引起的型態性掉髮(雄性禿)、痤瘡、皮脂漏、多毛症(體毛過多)、化膿性汗腺炎、性倒錯(paraphilias)、男孩性早熟和女性多囊性卵巢症侯群、等等。 根據本發明之一或多種上述藥草及/或萃取物，較佳為溶劑萃取物諸如水性(水或水和至少一種C1 -C3 醇之混合物)或C1 -C3 醇(較佳為甲醇或乙醇，更佳為乙醇的)萃取物，可單獨使用或組合醫藥上可接受的載體、添加劑或賦形劑以治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決許多疾病狀態或病況，包括例如攝護腺肥大、攝護腺癌及其他由雄性素受體之高活性引起的疾病。在某些具體實例中，組成物會導致掉髮及/或毛髮生長減少，尤其是在頭皮及在需要毛髮生長的其他身體部位。在某些具體實例中，組成物可用於治療抗去勢性攝護腺癌、耐藥性攝護腺癌包括與AR-Vs(雄性素受體剪接變體)及/或雄性素受體之過度表現有關之耐藥性癌。在一具體實例中，組成物可用於治療對比卡魯胺及/或恩雜魯胺具耐性之攝護腺癌和肝細胞癌。在另外的具體實例中，組成物可用於治療攝護腺肥大、由高含量DHT引起的型態性掉髮(雄性禿)、痤瘡、皮脂漏、多毛症(體毛過多)、化膿性汗腺炎、性倒錯、男孩性早熟和女性多囊性卵巢症侯群。 本發明亦關於發現根據由下列所組成群組之化合物可單獨使用或組合醫藥上可接受的載體、添加劑或賦形劑使用以治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決許多疾病狀態或病況，包括例如攝護腺肥大、攝護腺癌及其他由雄性素受體之高活性或過度活性引起的疾病：蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚(chrysophanol)、大黃酸、番瀉苷-A、番瀉苷-C、番瀉苷-D、沒食子酸、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、沒食子兒茶素(gallocatechin)、槲皮素、堪非黃酮醇(kaempferol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、普洱(Camellia assamica)(PE1)之多酚部分及其混合物，較佳地，蘆薈大黃素、沒食子酸、表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、槲皮素、堪非黃酮醇、和普洱(PE1)之多酚部分及其混合物。在某些具體實例中，化合物或化合物的混合物可用於減少掉髮及/或毛髮生長，尤其是在頭皮及在需要毛髮生長的其他身體部位。在某些具體實例中，化合物或化合物的混合物可用於治療、抑制、預防、減少發生或可能性、改善或解決抗去勢性攝護腺癌、耐藥性攝護腺癌包括與AR-Vs(雄性素受體剪接變體)及/或雄性素受體之過度表現有關之耐藥性癌。在一具體實例中，化合物或化合物的混合物可用於治療對恩雜魯胺具耐性之攝護腺癌及/或肝細胞癌。在另外的具體實例中，化合物或化合物的混合物可用於治療攝護腺肥大、由高含量DHT引起的型態性掉髮(雄性禿)、痤瘡、皮脂漏、多毛症(體毛過多)、化膿性汗腺炎、性倒錯、男孩性早熟和女性多囊性卵巢症侯群。當然，因此等化合物所呈現的生物效應，可使用含有一或多種此等化合物的藥草代替此等化合物。 上述藥草及/或彼等的萃取物可單獨使用或與進一步組合使用至少一種選自由下列所組成群組之另外化合物：蘆薈大黃素、沒食子酸、表沒食子兒茶素(EGC)、沒食子兒茶素(GC)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、槲皮素和堪非黃酮醇。含有此等化合物的此等藥劑或藥草之各者可單獨使用或彼此組合使用於治療本文所揭示的疾病狀態及/或病況中之一或多者。 因為此等藥草及/或上列化合物可抑制對比卡魯胺及/或恩雜魯胺具耐性之22RV1的生長，所以此等藥草及/或化合物可開發為靶向對比卡魯胺及/或恩雜魯胺具耐性之攝護腺癌。
本發明的詳細描述 下列定義用於描述本發明。在沒有具體定義術語的情況下，欲使用的定義為該項技術普通技術人員用於定義該術語在該術語的使用上下文範圍內。 術語“患者”或“受試者”係用於描述動物，包括馴養動物，諸如狗、貓、牛、馬、綿羊、山羊或其他類似馴養動物，尤其是有需要的人類患者，其接受本發明的醫療照顧、照護或治療。 術語“有效”係用於描述用於產生所欲效果之組分、萃取物、材料或溶劑的量，其與所需效應一致之量且可隨所需或所發生的效應而變化。 術語“萃取物”係用於描述選自由下列所組成之群組的下列藥草之一或多者的水性或C1 -C3 醇(較佳地，甲醇或乙醇)的萃取物：翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.) (馬齒莧：F5)、及地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var. assamica (Mast.) Kitamura) (普洱：PE)、安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)、及其混合物(包括來自2、3、4、5、6、7、8或9種藥草之萃取物的混合物)。 本發明之萃取物係藉由下列製備：將描述於上的藥草中之一或多者暴露於有效量的溶劑(較佳為水性或C1 -C3 醇(較佳地，乙醇)的溶劑)，較佳加熱(包括沸騰)經歷有效地將藥草的藥用組分萃取於溶劑中之一段時間(從幾分鐘到幾小時到幾天或更長時間)。溶劑之萃取物可使用該項技藝中容易獲得的標準方法且可包括本文另外描述的較佳製備方法製備。 術語“水性”係用於描述包含任何量的水之溶劑。較佳地，使用水或水/醇，較佳地，水/乙醇提供萃取物。用於提供萃取物的水性溶劑在此混合物中較佳包含至少約50體積%水，且通常包含水和另外的醇諸如乙醇、異丙醇或甲醇、等等。在較佳態樣中，加熱溶劑(較佳沸騰)。使用水或水/乙醇混合物為較佳。應注意，也可使用其他溶劑以提供根據本發明之萃取物(“萃取溶劑”)，但使用醇水溶液，尤其是乙醇水溶液(其中水較佳包含至少約5%最多至約95+%)為較佳。水、乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇和丁醇及其混合物通常用作溶劑以提供根據本發明之萃取物。 術語“甲醇的”、“甲醇的溶劑”、“乙醇的”或“乙醇的溶劑”係用於描述包含量大於50體積%之甲醇或乙醇的溶劑。如所述，術語“甲醇”或“乙醇的”可與如本文中另外定義的術語“水性”重疊。 術語“固體萃取物”係用於描述如本文中另外揭示的一或多種藥草之萃取物，其已經乾燥、脫水、凍乾或者固化以避免組成物含有可觀量的溶劑。 術語“雄性素受體”係用於描述或命名通常存在於細胞中的蛋白質複合物，其結合雄性激素，稱為雄性素包括睪固酮、脫氫表雄固酮、和二氫睪固酮。更具體地說，雄性素受體(AR)，亦稱為NR3C4(核受體亞家族3，族C，成員4)，為核受體之一種類型，其由結合細胞質中之雄性素、睪固酮或二氫睪固酮中任一者活化且接著易位至細胞核中。 雄性素受體之高活性(AR)為攝護腺組織中之致癌作用和許多其他疾病(包括肝細胞癌和尋常痤瘡)的關鍵因子。 術語“攝護腺癌”係用於描述癌症在攝護腺(男性生殖系統中的腺體)中生長的疾病。其在攝護腺細胞突變並開始不受控制地繁殖時出現。此等細胞可從攝護腺轉移(轉移性攝護腺癌)到身體的幾乎任何其他部分，特別是骨骼和淋巴結，以及腎臟、膀胱甚至大腦，及其他組織。攝護腺癌可能導致疼痛、排尿困難、性交時出現問題、勃起功能障礙。其他症狀可能會在疾病的後期出現。 世界各地的攝護腺癌的檢測率差異很大，南亞和東亞的檢測頻率低於歐洲，尤其是美國。攝護腺癌在50歲以上的男性中最常發生，並且是男性中最普遍的癌症類型之一。然而，許多患有攝護腺癌的男性從未出現症狀，沒進行治療，最終死於其他原因。這是因為在大多數情況下，攝護腺癌是緩慢生長的，且因為大多數受影響的人都超過60歲。因此，他們經常死於與攝護腺癌無關的原因。許多因子，包括遺傳和飲食，都與攝護腺癌的生長有關。攝護腺癌的存在可以症狀、體格檢查、攝護腺特異性抗原(PSA)或活體組織切片來指示。人們擔心PSA試驗的準確性及其在篩選中的有效性。通常以進行攝護腺之活體組織切片並在顯微鏡下檢查來確認疑似的攝護腺癌。可進行進一步的測試，諸如CT掃描和骨骼掃描，以確定攝護腺癌是否已經擴散。 意圖治癒的攝護腺癌之治療選項主要是手術和放射治療。取決於臨床情況和期望的結果，也存在其他治療諸如激素治療、化學治療、質子治療、冷凍手術、高強度聚焦超音波(HIFU)。 男性的年齡和基本健康狀況、轉移的程度、顯微鏡下的外觀以及癌症對初始治療的反應對於確定疾病的結果很重要。是否具有治愈意圖的治療局部攝護腺癌(包含在攝護腺內的腫瘤)之決定是在患者存活和生活品質方面的預期有益和有害效應之間的患者權衡。 評估攝護腺癌的一個重要部分為確定癌症已擴散的階段或程度。了解階段有助於確定預後且在選擇療法時非常有用。最常見的系統為四階段TNM系統(來自腫瘤/結節/轉移之縮寫)。其組成包括腫瘤的大小、淋巴結的數量以及任何其他轉移的存在。 任何分期系統最重要的區別為癌症是否仍局限於攝護腺或轉移。在TNM系統中，臨床T1和T2癌症僅在攝護腺中發現，而T3和T4癌症已擴散在其他地方並轉移到其他組織中。可以使用幾種測試來尋找擴散的證據。此等包括評估骨盆內擴散的電腦斷層攝影、尋找擴散至骨骼的骨骼掃描、以及密切評估攝護腺囊和精囊的直腸內線圈磁共振造影。骨骼掃描通常顯示由於骨轉移區域中的骨密度增加之骨母細胞外觀-與許多其他轉移的癌症中所發現者相反。根據統合分析，電腦斷層攝影(CT)和磁共振造影(MRI)目前在評估攝護腺癌患者可能的淋巴結轉移之評估沒有增添任何重要信息。 攝護腺癌如果早期發現，則相對容易治療。在進行攝護腺活體組織切片後，病理學家在顯微鏡下觀察樣本。如果癌症存在，病理學家會報告腫瘤的等級。該等級判定腫瘤組織與正常攝護腺組織的差異程度，並表明腫瘤可能生長的速度有多快。Gleason系統用於將攝護腺腫瘤分級為2至10級，其中10之Gleason得分表示最異常。病理學家將顯微鏡下觀察到的最常見模式指定為1到5的數目，然後對第二個最常見的模式進行相同的操作。這兩個數字的總和為Gleason得分。Whitmore-Jewett階段為有時使用的另一種方法。腫瘤之適當分級至關重要，因為腫瘤的等級是用於確定治療建議的主要因素之一。 早期攝護腺癌通常不會引起任何症狀。通常其在常規檢查期間所注意到之PSA升高的病情檢查中診斷出來。然而，有時攝護腺癌確實會引起症狀，通常類似於諸如良性攝護腺肥大之疾病的彼等症狀。此等包括尿頻、夜間排尿增加、難以開始和維持穩定的尿流、尿中帶血和排尿疼痛。攝護腺癌因攝護腺圍繞攝護腺尿道而與泌尿功能障礙有關。腺體內的變化因此直接影響泌尿功能。因為輸精管將精液沉積在攝護腺尿道中，且來自攝護腺本身的分泌物包括在精液中，所以攝護腺癌也可能引起性功能和表現的問題，例如難以達到勃起或射精疼痛。 晚期攝護腺癌會擴散到身體的其他部位且此可導致其他症狀。最常見的症狀是骨痛，通常發生在脊椎(脊椎骨)、骨盆或肋骨。癌症擴散到其他骨骼如股骨通常是至骨骼的近端部分。脊椎中的攝護腺癌也會壓迫脊髓，導致腿部無力和尿失禁和大便失禁。 攝護腺癌的具體原因尚不清楚。男性患攝護腺癌的風險與其年齡、遺傳、種族、飲食、生活方式、藥物和其他因子有關。主要風險因子為年齡。攝護腺癌在45歲以下的男性中並不常見，但隨著年齡的增長變得更加普遍。診斷時的平均年齡為70歲。然而，許多男性從未知道他們患有攝護腺癌。 人的遺傳背景導致其患攝護腺癌的風險。此可藉由在某些種族群體中發現的攝護腺癌發病率增加、在患有攝護腺癌的同卵雙胞胎和具有某些基因的男性中發現而表明。有患攝護腺癌的兄弟或父親的男性患攝護腺癌的風險是一般風險的兩倍。對斯堪地那維亞雙胞胎的研究表明：40百分比的攝護腺癌風險可藉由遺傳因子來解釋。然而，沒有單一基因是攝護腺癌的原由；牽涉許多不同的基因。女性卵巢癌和乳癌的重要危險因子之兩種基因(BRCA1 和BRCA2 )也涉及攝護腺癌。 某些食物、維生素和礦物質的膳食量會導致攝護腺癌風險。可能增加攝護腺癌風險的膳食因子包括維生素E、礦物質硒、綠茶和維生素D之低攝取。一項大型研究涉及乳製品，特別是低脂牛奶和其他添加維生素A棕櫚酸酯的乳製品。這種合成維生素A的形式與攝護腺癌有關，因為其與鋅和蛋白質反應形成不可吸收的複合物。攝護腺癌也與某些乳製品中含有牛生長激素有關。 攝護腺癌和藥物、醫療程序和醫療條件之間也存在一些關係。每日使用抗炎藥物諸如阿司匹林、伊布洛芬(ibuprofen)或萘普生(naproxen)可降低攝護腺癌風險。使用稱為斯他汀類(statins)的降膽固醇藥物也可降低攝護腺癌風險。攝護腺之感染或發炎(攝護腺炎)可能增加攝護腺癌的機會，並且性傳播感染衣原體、淋病或梅毒似乎增加了風險。肥胖和血液中睪固酮含量升高可能會增加患攝護腺癌的風險。 攝護腺癌被歸類為腺癌或腺體癌，從正常分泌精液的攝護腺細胞突變為癌細胞開始。最常見腺癌的攝護腺區域是外圍區域。最初，小塊的癌細胞仍局限於其他正常攝護腺，一種稱為原位癌或攝護腺上皮內瘤變(PIN)之病況。雖然沒有證據表明PIN是癌症前軀，但其與癌症密切相關。這些癌細胞隨著時間而開始繁殖並擴散到周圍的攝護腺組織(基質)，形成腫瘤。最終，腫瘤可能變得足夠大而侵入附近的器官諸如精囊或直腸，或者腫瘤細胞可發展出在血流和淋巴系統中行進的能力。攝護腺癌被認為是一種惡性腫瘤，因為其為可侵入身體其他部位的細胞塊。此種其他器官的侵襲稱為轉移。攝護腺癌最常轉移到骨骼、淋巴結、直腸和膀胱。 在攝護腺癌中，正常攝護腺的規則腺體被不規則的腺體和細胞塊所取代。當男性有攝護腺癌症狀，或篩查測試表明癌症風險增加時，可提供更具侵入性的評估。唯一可充分證實攝護腺癌診斷的檢查為活體組織切片，切除攝護腺小片以進行顯微鏡檢查。然而，在活體組織切片之前，可使用若干其他工具來收集關於攝護腺和泌尿道的更多信息。使用插入尿道的薄撓性攝像管之膀胱鏡檢查顯示膀胱內的泌尿道。使用來自直腸探針的聲波之直腸超聲檢查產生攝護腺圖像。 在活體組織切片後，接著在顯微鏡下檢查組織樣品以確定癌細胞是否存在，並評估所發現的任何癌症之微觀特徵(或Gleason評分)。此外，可以針對PSA和其他腫瘤標誌物的存在對組織樣品進行染色，以確定已經轉移的惡性細胞的來源。正在進行用於診斷攝護腺癌的許多其他可能方法，例如早期攝護腺癌抗原-2(EPCA-2) 和攝護腺體分析。 除了使用根據本發明化合物的治療之外，攝護腺癌的治療(包括預防性治療)支持膳食硒、維生素E、番茄紅素、大豆食物、維生素D、綠茶、ω-3脂肪酸和植物雌激素在減少攝護腺癌的作用。選擇性雌激素受體調節劑藥物托瑞米芬(toremifene)在早期試驗中顯示出希望。兩種阻斷睪固酮轉化為二氫睪固酮(並降低細胞生長趨勢)的藥物：非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)證明是有用的。在十字花科蔬菜(花椰菜和青花菜)中發現的植物性化合物吲哚-3-甲醇和二吲哚基甲烷具有有利的抗雄性素和免疫調節特性。素食則攝護腺癌風險降低。 攝護腺癌之治療可包含主動監測、手術(攝護腺切除術或睾丸切除術)、放射治療(包括近程放射治療(攝護腺近程放射治療)和體外放射 (external beam radiation)以及激素治療。存在包括下列之幾種形式的激素治療，彼等各自可與根據本發明之化合物及/或組成物組合或組合使用。 ・抗雄性素諸如氟他胺(flutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、和醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)，彼等直接阻斷攝護腺癌細胞內的睪固酮和DHT之作用。 ・藥物諸如酮康唑(ketoconazole)和胺麩精 (aminoglutethimide)，其阻斷腎上腺雄性素諸如DHEA的產生。此等藥物通常僅與其他方法組合使用，其可阻斷95%之由睾丸製造的雄性素。此等組合方法稱為總雄性素阻斷(TAB)，其也可使用抗雄性素來實現。 ・GnRH調節劑，包括促效劑和拮抗劑。GnRH拮抗劑直接抑制LH的產生，而GnRH促效劑在初始刺激作用後透過下調過程抑制LH。阿巴瑞克(abarelix)為GnRH拮抗劑之實例，而GnRH促效劑包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、和布舍瑞林(buserelin)。 ・高達70%的患者，使用乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)可用於降低侵襲性末期攝護腺癌的PSA含量和腫瘤大小。索拉非尼(sorafenib)也可用於治療轉移性攝護腺癌。 上述各治療都具有限制其在某些情況下使用的缺點。GnRH促效劑最終會引起與睾丸切除術相同的副作用，但在治療開始時可能會引起更嚴重的症狀。當首次使用GnRH促效劑時，睪固酮激增會導致來自轉移性癌症的骨痛增加，所以通常加入抗雄性素或阿巴瑞克以減弱這些副作用。雌激素不常用，因為彼等增加心血管疾病和血栓的風險。抗雄性素一般不會引起陽痿且通常導致較少的骨骼和肌肉之損失。長期使用酮康唑(ketoconazole)會導致肝臟損害，而胺麩精(aminoglutethimide)會引起皮疹。 晚期攝護腺癌的緩和療護專注於延長生命和緩解轉移性疾病的症狀。如上所述，乙酸阿比特龍在治療晚期攝護腺癌方面顯示出一些如索拉非尼(sorafenib)的希望。可提供化學治療以減緩疾病進展和延遲症狀。最常用的方案組合化學治療藥多西他賽(docetaxel)與皮質類固醇諸如普賴松使用。雙膦酸鹽類諸如唑來膦酸(zoledronic acid)已顯示延緩骨骼併發症諸如骨折或激素難治的轉移性攝護腺癌患者對放射治療的需要。阿爾法拉地(Alpharadin)可用於靶向骨轉移。II期檢測顯示患者存活時間延長、疼痛減輕、生活品質改善。 由於轉移性疾病的骨痛係用類鴉片止痛藥如嗎啡和羥考酮治療。針對骨轉移的體外放射治療(external beam radiotherapy)可提供疼痛緩解。注射某些放射性同位素(諸如鍶-89、磷-32或釤-153)也可靶向骨轉移且可幫助緩解疼痛。 作為主動監測或確定性治療的替代方案，替代療法也可用於控制攝護腺癌。在患有明顯局部攝護腺癌的男性中，使用純素膳食(允許魚)、定期運動和減輕壓力，已顯示降低PSA。許多其他單一藥劑已顯示可減少PSA、減緩PSA加倍、或短期試驗中對局部癌症患者的二級標誌物產生類似效應，例如石榴汁或金雀異黃酮，一種在各種豆類中發現的異黃酮。 轉移性和晚期攝護腺癌的表現或繼發性病症或作用可包括貧血、骨髓抑制、體重減輕、病理性骨折、脊髓壓迫、疼痛、血尿、輸尿管和/或膀胱出口阻塞、尿滯留、慢性腎衰竭、尿失禁、以及與骨或軟組織轉移相關的症狀、等等。 可與根據本發明之化合物及/或組成物組合使用之另外的攝護腺藥物包括例如攝護腺增大藥/劑，以及歐立新(eulexin)、氟他胺(flutamide)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、魯普洛(lupron)、尼蘭卓(nilandron)、尼魯米特(nilutamide)、諾雷德(zoladex)及其混合物。如上所述之攝護腺增大藥/劑包括例如安貝尼(ambenyl)、安伯芬(ambophen)、安吉那(amgenal)、安秋色特(atrosept)、布羅美尼爾(bromanyl)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)-可待因、布羅莫塔斯(bromotuss)-可待因、卡爾杜拉(cardura)、氯菲安明(Chlorpheniramine)-氫可酮(hydrocodone)、西羅匹洛斯(ciclopirox)、克氯黴唑(clotrimazole)-β他米松(methasone)、多色得(dosed)、達他立得(dutasteride)、非那立得(finasteride)、非羅馬斯(flomax)、吉西爾(gecil)、海沙羅爾(hexalol)、拉米斯爾(lamisil)、拉那色得(lanased)、羅普洛斯(loprox)、諾曲松(lotrisone)、六亞甲四胺、methen-bella-meth Bl-phen sal、meth-hyos-atrp-M藍-BA-phsal、MHP-A、麥貝尼(mybanil)、普羅色得(prosed)/DS、Ro-Sed、S-T Forte、坦索羅辛(tamsulosin)、特比萘芬(terbinafine)、trac、塔捨內斯(tussionex)、替美色特(ty-methate)、優拉明(uramine)、優拉替(uratin)、優瑞秋(uretron)、優立多(uridon)、優羅渥(uro-ves)、優他特(urstat)、優色特(usept)及其混合物。 本發明關於藥草組成物及/或藥草萃取物組成物，尤其是包括選自由下列所組成群組之藥草的固體萃取物或較佳至少部分以水性或C1 -C3 醇(較佳為乙醇)的溶劑為基礎之萃取物：翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var. assamica (Mast.) Kitamura) (普洱：PE)、安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)及其混合物。本發明的其他態樣關於組成物，其包含有效量的呈液體、半固體或固體形式的藥草萃取物，並隨意地組合醫藥上可接受的載體、添加劑或賦形劑。此等組成物可用於預防、治療、抑制、改善或減少發生源自雄性素受體(AR)高活性之疾病狀態或狀況，包含將有效量的如本文另有描述之萃取物投予至有需要的患者。可治療之疾病狀態或病況包括例如攝護腺肥大、攝護腺癌(包括去勢性攝護腺癌)、耐藥性攝護腺癌(尤其是包括與AR-Vs(雄性素受體剪接變體)有關之耐藥性癌)、對比卡魯胺(bicalutamide)及/或恩雜魯胺(enzalutamide)具耐性之攝護腺癌、肝細胞癌、掉髮及/或毛髮生長(尤其是在頭皮及在需要毛髮生長的其他身體部位)、由高含量DHT引起的型態性掉髮(雄性禿)、痤瘡、皮脂漏、多毛症(體毛過多)、化膿性汗腺炎、性倒錯、男孩性早熟和女性多囊性卵巢症侯群、等等。 根據本發明之醫藥組成物包含有效量的一或多種根據本發明之化合物並隨意地組合醫藥上可接受的添加劑、載體或賦形劑。 在另一態樣中，本發明關於在醫藥上可接受的載體、添加劑或賦形劑中的之一或多種根據本發明之藥草萃取物的用途，其適當劑量範圍為每天約0.05至約100 mg/kg體重，較佳在約0.1至50 mg/kg/天的範圍內，最佳在1至20 mg/kg /天的範圍內。所需劑量可方便地以單劑量或以適當間隔投予的分劑量(例如每天兩次，三次，四次或更多次劑量)提供。 理想地，應投予活性成分以達到活性化合物的有效峰值血漿濃度，較佳在約0.05至約5μM的範圍內。此可藉由例如本文中另外描述的口服或其他投予途徑投予來實現。如果適用，口服劑量將取決於來自胃腸道的化合物的生體可用率，以及待投予之化合物的藥物動力學。雖然為了用於治療，本發明化合物可能以原料化學品投予，但較佳的是將活性成分以組合醫藥上可接受的載體、賦形劑或添加劑存在之醫藥調配物提供。 醫藥調配物包括彼等適合於口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、或腸胃外(包括肌肉內、皮下和靜脈內)投予者。根據本發明之組成物也可以丸(bolus)、舐劑或糊提供。用於口服投予之錠劑和膠囊可含有習知賦形劑諸如黏合劑、填料、滑潤劑、崩散劑、或潤濕劑。錠劑可根據該項技術中所熟知的方法塗布。口服液體製劑可以例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式提供，或者可以使用前用水或其它適當媒液組成之乾燥產物提供。該等液體製劑可含有習知添加劑諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒液(可包含食用油)或防腐劑。當需要時，上述調配物可適於使用該項技術中眾所周知的標準方法來提供組成物中活性成分的持續釋放特性。 在根據本發明之醫藥態樣中，根據本發明之化合物較佳係與醫藥上可接受的載體調配成摻合。通常，較佳的是口服投予醫藥組成物，但某些調配物較佳可腸胃外投予且特別是以靜脈內或肌肉內劑型投予，以及經由其他腸胃外途徑(諸如經皮、口腔、皮下、栓劑或其他途徑，包括經由吸入，包括鼻內)投予。口服劑型較佳以錠劑或膠囊(較佳，硬或軟明膠)形式或呈溶液及/或懸浮液投予。靜脈內和肌肉內調配物較佳係在無菌鹽水中投予。當然，該項技術普通技術人員可在說明書的教示範圍內改良調配物，以提供用於特定投予途徑的多種調配物，而不會使本發明的組成物不穩定或損害其治療活性。 特別地，本發明化合物的改良使彼等更易溶於水或其它媒液，例如，可藉由該項技藝普通技術人員熟知的微小改良(諸如鹽調配物等等)容易地實現。為了控制本發明化合物對患者的最大有益效應之藥物動力學，改變特定化合物或組成物的投予途徑和劑量方案也在例行技術範圍內。 含有本發明化合物之調配物可採取固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型的形式，諸如，例如，錠劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、乳液、栓劑、乳膏、軟膏、洗劑、氣霧劑或類似者，較佳呈適合於簡單投予精確劑量的單位劑型。 組成物通常包括習用醫藥載體、添加劑或賦形劑且可另外包括其他藥劑、載體、等等。較佳地，組成物將為約0.05重量%至約75-80重量%的本發明之萃取物或萃取物等，而其餘部分由適當醫藥添加劑、載體及/或賦形劑所組成。對於口服投予，該等賦形劑包括醫藥等級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂、等等。如果需要，組成物也可含有少量無毒輔助物質諸如潤濕劑、乳化劑、或緩衝劑。 液體組成物可藉由將呈液體、半固體或固體形式之萃取物(常為約0.5%至約20%)和隨意醫藥添加劑溶解或分散在載體(諸如例如、食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、或乙醇)中以形成溶液或懸浮液而製備。為了使用於口服液體製劑，可將組成物製備成溶液、懸浮液、乳液、或糖漿，以液體形式或適合水化於水或生理食鹽水中之乾燥形式提供。 當組成物以用於口服投予之固體製劑的形式使用時，該製劑可為錠劑、顆粒、粉劑、膠囊或類似者。在錠劑調配物中，該組成物通常與添加劑(例如賦形劑諸如醣或纖維素製劑、黏合劑諸如澱粉糊或甲基纖維素、填料、崩散劑(disintegrator)、和通常用於製造醫藥製劑的其他添加劑)調配。 用於胃腸外投予之可注射組成物通常將含有在適當i.v.溶液(諸如無菌生理食鹽水)中之化合物。組成物也可調配成在脂質或磷脂質、脂質體懸浮液、或水性乳液中之懸浮液。 本發明之醫藥組成物也可以鼻氣霧劑或吸入投予。該等組成物係根據醫藥調配技藝中所熟知的技術製備，並且可製備成在鹽水中之溶液，使用苯甲醇或其他適當防腐劑、提高生體可用率之吸收促進劑、碳氟及/或其他習用助溶劑或分散劑。 製備該等劑型的方法為已知的或對熟習該項技術者是顯而易見的；例如，參見“Remington's Pharmaceutical Sciences”(第17版，Mack Pub.Co，1985)。在適用的情況下，普通技術人員將利用本發明前藥形式的有利藥物動力學參數將本發明化合物遞送給患有病毒感染的患者，以使化合物的預期效應最大化。 在以根據本發明之藥草萃取物治療的疾病狀態或病況中任一或多者之治療中，根據本發明之醫藥組成物也可含有其他活性成分。此等藥草萃取物之活性化合物各個的有效量或濃度可包括在根據本發明之醫藥組成物的範圍內。 該等組合的各個組分可以分開或組合的醫藥調配物順序或同時投予。此等尤其包括(例如)蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚(chrysophanol)、大黃酸、番瀉苷-A、番瀉苷-C、番瀉苷-D、沒食子酸、沒食子兒茶素(EGC)、沒食子兒茶素(gallocatechin)(GC)、槲皮素、堪非黃酮醇(kaempferol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EPCG)及其混合物中之一或多者。 當根據本發明之化合物中之一或多者與第二活性治療劑組合使用時，各化合物之劑量可與當單獨使用化合物時相同或不同。熟習該項技術者將容易理解適當的劑量。 在根據本發明之方法態樣中，在治療或預防前述任何疾病狀態或狀況中可將一或多種根據本發明之醫藥組成物予投至患者。有效量的如本文另外描述之藥草萃取物係投予至呈現本文另外描述之疾病狀態或狀況的症狀之患者以治療疾病狀態及/或狀況的症狀和減少或消除疾病狀態或狀況惡化的可能性。 根據本發明之醫藥組成物包含有效量的呈液體、半液體或固體形式之萃取物中之一或多者，本文另外描述，並隨意地組合醫藥上可接受的載體、添加劑或賦形劑，和另外隨意地組合至少一種可用於治療有關雄性素受體(AR)蛋白質或經由雄性素受體(AR)蛋白質調節之疾病狀態或狀況的另外藥劑。在本發明的此態樣中，多種化合物可有利地調配而共同投予以預防性及/或治療性治療上述疾病狀態或病況中之任一或多者。 如上所述之該等組合的各個組分可以分開或組合的醫藥調配物順序地或同時投予。當根據本發明之萃取物中之一或多者與第二活性治療劑組合使用時，各個之劑量可與當單獨使用化合物時相同或不同。熟習該項技術者將容易理解適當的劑量。一般方法 發現十一 (11)種藥草，包括翠葉蘆薈(費拉蘆薈)[(Aloe barbadensis)(Aloe vera)](蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var. assamica (Mast.) Kitamura)(普洱：PE)和安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)對雄性素受體具有抑制效應且可用於預防或治療攝護腺肥大或攝護腺癌以及由雄性素受體之高活性引起的疾病。 此等11種藥草，單獨或以任何組合，可用於治療AR陽性和AR陰性的攝護腺癌以及其他類型的癌症。 在十一(11)藥草中，發現翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)之蘆薈大黃素和地錦(Euphorbia humifusa)之沒食子酸在抑制雄性素受體活性中起關鍵作用。藥草或藥草調配物含有蘆薈大黃素和沒食子酸(下表3)將具有預防或治療攝護腺肥大或攝護腺癌以及由雄性素受體的過活性引起的疾病的潛力。除了蘆薈大黃素和沒食子酸、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)(EGC)、沒食子兒茶素(gallocatechin) (GC)、槲皮素、堪非黃酮醇(kaempferol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)或普洱(Camellia assamica)之多酚部分也呈現對雄性素受體活性之抑制效應且各自單獨或任何組合可用於減少可能性、抑制及/或治療攝護腺肥大、攝護腺癌或其他由雄性素受體的過活性引起之疾病。 F1之表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素、槲皮素和堪非黃酮醇顯示對22Rv1細胞的DHT誘發之雄性素受體活性的抑制。此等化學物質可用於預防或治療攝護腺肥大或攝護腺癌以及由雄性素受體之過活性引起的疾病。結果 根據我們自己研究發展而來的綜合數據庫(STAR)-使用初級螢光素酶報導子分析和其他酶反應研究遍及25種傳訊途徑的來自超過250種調配物之藥草的水萃取物之效應。發明者選擇9種藥草：費拉蘆薈(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.) (馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)，在螢光素酶報導子分析中彼等顯示抗雄性素受體(AR)活性(圖1)。此外，普洱(Camellia assamica(Mast) Chang) (普洱茶、普洱茶：PE)和安石榴(Punica granatum)(石榴：PG、石榴)係顯示具有對22RV1 AR-螢光素酶報導子細胞在具有DHT之狀況下的雄性素受體介導的轉錄活性之抑制活性(圖2和31)。進一步驗證彼等對雄性素受體靶基因(PSA、KLK2) mRNA表現之效應。此等藥草全部都能抑制DHT誘發之PSA和KLK2 mRNA表現(圖3和31)。 不同的藥草可具有對抗AR傳訊的不同作用機制。F3和F5可下調AR蛋白質和mRNA二者(圖4 和5 )。B6、C4和D8只能下調AR蛋白質，但對AR mRNA具有弱效應(圖4 和5 )。S6、I2、F1、E5和PE對AR蛋白質和mRNA(圖4 和5 )沒有效應，且彼等可能直接作用於AR。 若藥草水可抑制雄性素受體和DNA之間的交互作用，則使用DNA下拉分析來獲取。雄性素受體-DNA交互作用下拉分析係藉由混合生物素標記 DNA 5'-gtaattgcAGAACAgcaAGTGCTagctctc-3'(具有雄性素結合位置)並以雄性素受體蛋白質(萃取自以DHT 25nM預刺激過夜的22RV1細胞)核溶解來進行。使用鏈霉親和素(Streptavidin)-Dynabead以在磁性條件下捕獲DNA-AR複合物。使用西方印漬術以檢測下拉AR蛋白質的量。DNA和雄性素受體結合之間的抑制將減少AR蛋白質下拉的量。如圖6中所示，F3和C4不抑制DNA-AR蛋白質交互作用，而F1、S6、E5、F5、I2、PE1可以不同效力抑制DNA-AR蛋白質交互作用。此等藥草的可能機制作用係列於表1。 9種藥草顯示對二種攝護腺癌細胞之細胞毒性效應：1.表現全長AR的22RV1細胞和持續活化(constitutively active)的截短AR，其對比卡魯胺及/或恩雜魯胺具耐性。22RV1細胞生長部分取決於雄性素，且可藉由下調兩種AR同功型減少其生長。2.不表現AR蛋白質的Du145細胞，其生長與雄性素無關。如表2中所示，F3、B6、C4、S6、I2、F1顯示對抑制22RV1之細胞生長的效應比Du145細胞更強。此等藥草可具有靶向具有AR蛋白質表現的攝護腺癌細胞之優勢。然而，D8和E5對Du145細胞的毒性比22RV1更大。此意謂著D8和E5可具有與AR無關之其他靶位置，用於抑制Du145的生長。總體而言，此等藥草全部可具有治療有或沒有表現AR蛋白質之攝護腺癌的潛力。 如圖7中所示，將E5 (1g/kg BID)、F1(1g/kg BID)、F3 (1g/kg BID)、I2(1g/kg BID)、S6 (1g/kg BID)和沒食子酸(23mg/kg BID；S6 1g/kg BID的等效劑量)之水萃取物口服餵食植入22RV1(AR+ve)和DU145(AR-ve)異種移植物的小鼠。F1、F3、I2、S6顯示對DU145腫瘤生長的顯著抑制，而E5、F1、F3、S6顯示對22RV1腫瘤生長的顯著抑制(圖7)。E5活體內可對抑制具有AR蛋白質之攝護腺癌具有較高的選擇性。I2可對抑制沒有AR蛋白質表現之攝護腺癌具有較高的選擇性。 在另一動物實驗中，我們比較S6、F5和PE1(各300mg/ kg bid)與恩雜魯胺(10mg/kg qd)(靶向AR)在裸鼠中對LNCaP(雄性素依賴性)異種移植腫瘤和Du145異種移植腫瘤的抗攝護腺腫瘤生長效應經兩週。如所預測，恩雜魯胺有效地抑制LNCaP腫瘤的生長，但沒有抑制Du145腫瘤的生長(圖8A-F)。S6、F5和PE1顯示對LNCaP的生長之顯著抑制(P ＜0.05)，但S6、F5和PE1對Du145腫瘤的生長沒有顯著抑制(圖8A-F)。qRT-PCR結果進一步支持S6、F5、PE1可下調LNCaP腫瘤的AR靶基因、KLK2或PSA(圖8G、8H)。總之，S6、F5、PE1透過靶向AR似乎對抑制雄性素依賴性腫瘤的生長具有選擇性。 根據本發明進行進一步的實驗。此等實驗的結果提呈於圖20-30中並在本文中描述。 如圖20中所示，進行製備型HPLC以將S6水萃取物分成幾部分。為此，使用以遞增的乙腈梯度運行的C18製備型管柱將S6之水萃取物進行HPLC，其以遞增的乙腈梯度運行。在AR螢光素酶報導子分析中，來自製備型HPLC部分的部分9(星形)證明最強的抗雄性素受體活性。收集部分9，然後使用從MW160掃描至MW800之負模式進行LC-MS分析。部分9(紅色)含有沒食子酸(MW170)。圖21中所示的小插圖證明：在螢光素酶報導子分析中，純沒食子酸具有對抗22RV1細胞的AR活性之活性(IC50為約28uM)。 測試一些茶萃取物對抗22RV1和Du145細胞之細胞毒性。結果提呈於圖22中。特別地，測試F1(羅布麻)和標明中文“羅布麻(Luo-bu-ma)”之茶(LBM茶)(其在中國有時為羅布麻或“白麻(Apocynum pictum))及含葉、花和綠茶之LBM混合茶之各者的細胞毒性。此等茶全部呈現對22RV1細胞和Du145細胞(其不表現雄性素受體)之細胞毒性，如所示。F1顯示比LBM茶或LBM混合茶更強的細胞毒性。用水萃取物治療3天後使用亞甲藍將全部細胞染色。 圖23顯示多酚萃取物(PE)之比較。使用22RV1螢光素酶報導子細胞分析測試來自Yunnan taslydee pure biological tea group co.ltd.的PE粉或來自Gaoligongshan Co. Ltd的PE-1、PE-2、PE-B彼等的抗雄性素受體活性。結果係顯示於圖23中，所有萃取物均呈現活性且PE-1呈現最強的活性。 進行製備型HPLC以將其他PE1水萃取物分成幾部分。使用以遞增的乙腈梯度運行的C18製備型管柱將1ml S6 (100mg/ml)進行HPLC。在AR螢光素酶報導子分析中，來自製備型HPLC部分的部分13、21、32(星形)具有相對較強的抗雄性素受體活性。將此等部分進行進一步分析。此係顯示於圖24中。來自製備型HPLC之PE1的部分13(紅色)和PE1粗製水萃取物的HPLC分析(圖25)顯示：在部分13中可發現可識別量的5-沒食子醯基奎尼酸，證明此化合物最有可能是該部分所呈現的活性之原由。來自PE1粗製水萃取物之製備型HPLC的PE1之部分21(紅色)的HPLC分析顯示：在部分21中可發現可識別量的1-沒食子醯基-β-葡萄糖，且為部分21的活性之可能原由。參見圖26。來自製備型HPLC之PE1水萃取物的部分31(紅色)之HPLC分析證明可識別量的表沒食子兒茶素(EGC)作為可能的活性組分。此係顯示於圖27中。來自製備型HPLC之PE1的部分33(紅色)之HPLC分析也證明可識別量的EGC為可能的活性組分。此係顯示於圖28中。來自製備型HPLC的PE1萃取物之部分43(紅色)和44(綠色)的HPLC分析顯示：部分43具有可識別量的EGC及部分44具有可識別量的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)。結果表示：部分44含有可識別量的EGCG。該部分也似乎含有可觀量之堪非黃酮醇-3-O-R-L-鼠李糖哌喃醣基(rhamnopyranosyl)(1f6)-β-D-半乳哌喃糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡哌喃糖苷或沒食子酸-3-O-(60-O-沒食子醯基)-β-D-葡萄糖苷。此係表示於圖29中。 測試根據本發明的各種萃取物對不同癌細胞系(例如，22RV1、HepG2、KB、KB-MDR(多重耐藥性)、KB-300(CPT1抗性)的不同細胞毒性，如圖30中所示。圖中呈現來自三次獨立實驗的平均IC50 。使用亞甲藍分析來測定在不同的藥草水萃取物治療3天後之細胞生長。 可能的活性化學物質翠葉蘆薈 (Aloe barbadensis)(F3) ： 使用製備型HPLC將F3的水萃取物分成幾部分。如圖9A和9B中所示，部分31和32顯示對AR作用之類似抑制作用。LC-MS結果表示：部分31和32含有相似量的蘆薈大黃素MW271和具有MW686.1的化合物，其可能為Elgonica-二聚物。購買標準蘆薈大黃素，並使用螢光素酶報導子分析證實其具有抗AR活性(圖10)。使用螢光素酶報導子分析比較等效量的蘆薈大黃素與F3的粗製水萃取物(圖10，插圖)。結果表示：蘆薈大黃素為F3抑制AR活性的關鍵成分。然而，蘆薈大黃素比F3的整個藥草混合物相對較弱。此意味著：F3中的其他化學物質也可具有對抗AR之活性。 選擇與蘆薈大黃素不同的相似結構，使用螢光素酶報導子分析測試彼等對AR的抑制效應。結果表示：除了蘆薈大黃素、大黃素和番瀉苷A外，但沒有大黃酚、番瀉苷C或番瀉苷D，也具有對抗AR之活性(圖11)。地錦 (Euphorbia humifusa)(S6) ： 使用固相萃取管柱將S6水萃取物分成幾部分。使用螢光素酶報導子分析，水和10%乙醇溶析具有對AR之相對較強的抑制效應(圖12插圖)。LC-MS檢測在水溶析和10%乙醇溶析中之沒食子酸。等效劑量之沒食子酸(與S6相比)係顯示具有雄性素受體介導的轉錄活性之抑制效應(圖13A)。沒食子酸係顯示具有對KLK2和PSA但沒有對AR之抑制效應(圖13B、13C、13D)。此等結果表示：彼等為S6抑制AR活性的關鍵成分。然而，沒食子酸比S6的整個藥草混合物相對較弱。此意味著：S6中的其他化學物質也可具有對抗AR之活性或其他化學物質可增強沒食子酸對抗AR的作用。此外，沒食子酸呈現活體內抗腫瘤活性，在裸鼠中對抗22RV1和Du145腫瘤的生長(圖13E和13F)。羅布麻 (A. venetum L.)( 羅布麻： F1) ： 圖14，使用螢光素酶報導子分析比較F1(羅布麻)和標明中文“羅布麻(Luo-bu-ma)：LBM”之其他茶(其在中國可能為羅布麻或“白麻(Apocynum pictum))”彼等之抗-AR活性。一些LBM茶也可含有其葉、其花和綠茶。此等茶全部具有抗雄性素受體活性，但F1具有比其他(LBM、LBM混合茶和LBM混合茶-尼羅河(Nile))更高的抗雄性素受體。F1、LBM和LBM茶混合物顯示對KLK2和PSA mRNA表現之抑制(圖14B、14C)。 使用固相萃取C18管柱將F1水萃取物分成幾部分(圖15A)。使用螢光素酶報導子分析，發現10%、20%、40%乙醇溶析具有較高抗-AR活性。LC-MS檢測彼等部分中之兒茶素/表兒茶素、表沒食子兒茶素或沒食子兒茶素、咖啡酸(caffiec)、綠原酸、異槲皮素、金絲桃苷(Hyperoside)、紫雲英苷(Astragalin)、三葉豆苷(Trifolin)、乙醯化金絲桃苷或乙醯化異槲皮素、槲皮素、堪非黃酮醇(圖15B)。使用螢光素酶報導子分析，顯示表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素、槲皮素和堪非黃酮醇對抑制AR具有不同的效力(圖15C)。普洱 (Camellia assamica (Mast) Chang)( 普洱茶、普洱茶： PE) 使用22RV1螢光素酶報導子細胞分析，得自 Gaoligongshan co.ltd之多酚(PP)(來自PE之萃取物)顯示抗雄性素受體(圖16A)。當PE1或PP水萃取物通過C18固相萃取柱時，使用22RV1 螢光素酶報導子細胞分析，30%溶析(箭頭)顯示最有效的抗雄性素受體活性(圖16B、16C)。 因為PE1和PP的效力為約5：1，因此選擇1ml的100mg /ml PE1或1ml的20mg/ml PP作為固相萃取的輸入。LC_MS顯示PE1或PP的30%乙醇溶析，一些質量峰(黑色)顯示非常相似的強度，並且一些峰(標出為綠色)具有不同的強度。共同峰應該與抗雄性素受體活性更相關(圖17)。但我們不排除綠色標出的化合物是否也具活性。 使用螢光素酶報導子分析測試存在於F1中的五種純化合物，表兒茶素、兒茶素、沒食子兒茶素(GC)、表沒食子兒茶素(EGC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯EGCG彼等在DHT 10nM存在下的抗雄性素受體活性。發現GC、EGC、EGCG具有抗雄性素受體活性。EGC顯示對抗AR的最高效力(圖18)。當LC-MS掃描參數設定為具有低分子量掃描時。可在PE中檢測到沒食子酸(圖19)。對於PE茶，IC50 125ug/ml含有約4.8μM的沒食子酸，其可能部分地發揮抑制AR之作用。 發現安石榴或俗名石榴(石榴：PG)萃取物具有對22 RV1細胞的DHT誘發之雄性素受體活性之抑制效應(圖 31A )。PG也抑制22RV1細胞的DHT誘發之KLK2和PSA mRNA表現(圖 31B 和 C )。PG降低22RV1細胞的雄性素受體蛋白質和DHT誘發之雄性素受體蛋白質的基礎含量(圖 31D )。此外，PG顯示對AR mRNA表現之抑制(圖 31E )。 a.新穎性及主要優點： 1. 包括翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var. assamica (Mast.) Kitamura) (普洱：PE)、安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)之11種藥草及/或此等藥草之萃取物及/或彼等的活性組分(彼等可抑制AR受體活性)可單獨或組合使用於預防或治療攝護腺肥大或攝護腺癌以及由雄性素受體之高活性引起的疾病。2. 組合其他化學物質諸如蘆薈大黃素、沒食子酸、表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、槲皮素和堪非黃酮醇之上列藥草或含有彼等藥草的調配物，其可用於靶向由雄性素受體之高活性引起的疾病或症狀。3. 彼等藥草一些可開發為具有攝護腺癌預防之科學證據的高端食物補充品。例如，F1在中國通常用作為控制血壓的藥草茶。F5在包括歐洲、中東、亞洲和墨西哥的許多地方常用作為蔬菜。PE是一種常用的茶。此等藥草被認為食用上是安全的。4. 含有蘆薈大黃素、沒食子酸、表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、槲皮素和堪非黃酮醇之藥草或蔬菜(表3)可開發用於預防或治療攝護腺肥大或攝護腺癌以及由雄性素受體之高活性引起的疾病。5. 因為此等藥草可抑制對比卡魯胺及/或恩雜魯胺具耐性之22RV1細胞的生長，所以此等藥草或彼等之活性成分可開發為靶向對比卡魯胺及/或恩雜魯胺具耐性之攝護腺癌。實驗程序 本發明人此項研究之目的為研究草藥對雄性素受體活性的效應(如果有的話)，然後進一步探究找出此等藥草對雄性素受體活性的特定效應並確定活性是由於此等藥草中的活性化合物。此以三部分進行，其中第一部分為使用螢光素酶報導子細胞(以PSA啟動子螢光素酶報導子轉染之22 RV1細胞)對約250種草藥的雄性素受體活性之初始劑量反應篩選。KLK2和PSA的RT-qPCR(其為雄性素報導子的靶基因)係用於證實彼等藥草萃取物的作用。材料和方法 PSA 螢光素酶報導子細胞 –在篩選研究中使用22RV1攝護腺癌細胞。將22RV1細胞株以PSA啟動子-PGL4.2螢光素酶報導子穩定地轉染。使用25nM DHT誘發雄性素受體經24 h。螢光素酶篩選 –在37℃-CO2培養箱中在有或沒有使用雄性素受體活性之25nM DHT下以30、100、300、和1000 μg/ml之藥草萃取物將22RV1雄性素報導子細胞處理24小時。使用螢光素酶溶解緩衝液溶解細胞，其後加入具有螢光素的螢光素酶緩衝液以產生螢光。使用螢光微量盤分析儀(luminescence microplate reader)記錄螢光。NRF2 和下游基因的即時定量 PCR(RT-qPCR) -使用Roche高純度RNA分離套組從藥草處理的細胞中萃取RNA。接著使用用於RT-qPCR的Bio-rad iScript Advanced cDNA合成套組從RNA樣品產生cDNA。使用人NRF2、HO1、NQO1和b-肌動蛋白引子(如下表所示)和CFX PCR機(Bio-rad)中的iTaq™ Universal SYBR® Green Supermix進行qPCR。使用由經純化的PCR產物產生之標準曲線，根據閾值循環相對於內部對照組b-肌動蛋白的變化計算相對mRNA表現。 西方印漬術步驟準則 –使用2x SDS樣品緩衝液(62.5 mM Tris-HCl、2%SDS、10%甘油、50 mM DTT、和0.05%溴酚藍)製備總細胞溶解並超聲處理10秒以剪切DNA。使用含有0.4%NP40的Tris緩衝鹽水分離細胞核。接著將細胞萃取物電泳通過10%SDS-聚丙烯醯胺凝膠，並用Miniprotein II轉移裝置(Bio-Rad)轉移到0.2um硝酸纖維素膜(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)。將膜阻攔並探測於5%脫脂牛奶的TBS-T緩衝液(1x TBS 緩衝液，0.2% Tween 20)中。將單株兔抗-AR(1：5000)用於檢測雄性素受體(Abcam #133273)，及1：2500稀釋的單株肌動蛋白抗體(Sigma, St. Louis, MO)用於檢測作為內部對照組之b-肌動蛋白以確認相等蛋白質加載量。接著將膜與山葵過氧化酶共軛的抗小鼠IgG和抗兔IgG(1：5,000；Sigma)一起培養。使用增強的化學螢光試劑(Perkin-Elmer Life Science Products, Boston, MA)以使免疫反應性條帶可視化，並使用來自NIH的ImageJ軟體掃描蛋白質條帶的密度並進行分析。藥草萃取物的標準化製備 整體藥物治療經常表現的擔憂為在製備用於測試的藥草試劑時缺乏標準化。在功能分析中為了保持用於直接定量比較的製劑之間的一致性，設計標準水性萃取步驟準則。藉由在85℃下將乾燥的粉末藥草(0.5 g)在超純水(10 ml，＞15百萬Ω電阻)中加熱30分鐘來製備萃取物。接著將水性部分過濾滅菌並在4℃下在黑暗中儲存直至使用。嚴守此標準步驟準則不僅允許在藥草萃取物之間的準確定量比較，且提供比較不同收成的相同茶葉以說明季節性變化之可能性。此外，在冷凍乾燥和復原後，稍後描述，最具活性的茶，在生物活性篩選中獲得一致的值，表明此茶中的活性成分是穩定的且該方法是用於標準化茶的可靠方法。
圖 1A-I 為顯示所選藥草的水萃取物對在具有二氫睾酮(DHT)之狀況下的22RV1 AR-螢光素酶報導子細胞之雄性素受體介導的轉錄活性之效應的圖。所選藥草萃取物為九(9)種：翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra) (漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)。圖 2 顯示不同批次的PE茶(普洱茶)水對在具有DHT之狀況下的22RV1 AR-螢光素酶報導子細胞之雄性素受體介導的轉錄活性之效應。圖 3A-D 為顯示藥草的水萃取物對雄性素受體靶基因：肽釋放素/KLK(A 、 C )的mRNA表現和在有和沒有DHT之狀況下的22RV1之攝護腺特異性抗原/PSA(B 、 D )之效應的圖。qRT-PCR係用於測定相對mRNA表現，其中β-肌動蛋白係用作為內部對照組。費拉蘆薈(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia assamica (Mast) Chang)(普洱茶、普洱茶：PE)。在 圖 3E 和 3F 中， 比較使用普洱茶之即溶粉(PE-P)製備的水萃取物和使用普洱茶之原料茶製備的水萃取物彼等對22RV1細胞的KLK和PSA mRNA表現之效應。圖 4A 顯示藥草的水萃取物對在有和沒有DHT之狀況下的22RV1之雄性素受體蛋白質表現之效應。兔單株抗體係用於檢測24小時治療後的雄性素受體蛋白質表現。b-肌動蛋白係用作為加載對照組(loading control)。費拉蘆薈(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa) (地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia assamica (Mast) Chang)(普洱茶、普洱茶：PE)。在圖4B 中，比較使用普洱茶之即溶粉(PE-P)製備的水萃取物和使用普洱茶之原料茶製備的水萃取物彼等對22RV1細胞的AR蛋白質表現之效應。圖 5A 和 B 顯示藥草的水萃取物對在沒有DHT(A、C)和有DHT(B、C)之狀況下的22RV1之雄性素受體mRNA表現的效應。qRT-PCR係用於定量AR mRNA表現。b-肌動蛋白係用於歸一化。費拉蘆薈(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia assamica (Mast) Chang)(普洱茶、普洱茶：PE)。在圖5C 中，比較使用普洱茶之即溶粉(PE-P)製備的水萃取物和使用普洱茶之原料茶製備的水萃取物彼等對22RV1細胞的AR mRNA表現之效應。圖 6 顯示藥草水萃取物對AR蛋白質和DNA(具有雄性素結合位置)之間的交互作用之效應。雄性素受體-DNA交互作用下拉(pull down)分析係藉由混合生物素標籤DNA 5’- gtaattgcAGAACAgcaAGTGCTagctctc-3’(具有雄性素結合位置)及用雄性素受體蛋白質進行核溶解(萃取自以DHT 25nM預刺激過夜的22RV1細胞)進行。鏈霉親和素(Streptavidin)–Dynabead係用於在磁條件下捕獲DNA-AR複合物。西方印漬術係用於檢測下拉AR蛋白質的量。DNA和雄性素之間的抑制將減少AR蛋白質下拉之量。費拉蘆薈(蘆薈：F3)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia assamica(Mast)Chang)(普洱茶、普洱茶：PE)。圖 6A 、表 1 顯示下列藥草對AR傳訊途徑的可能目標。費拉蘆薈(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata) (墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)。圖 6B 、表 2 顯示藥草的水萃取物關於具有DHT之22RV1細胞和Du145細胞的細胞毒性。費拉蘆薈(蘆薈：F3)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata) (墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)(馬齒莧：F5)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia assamica (Mast) Chang)(普洱茶、普洱茶：PE)、安石榴水萃取物((石榴：PG、安石榴)。圖 7A-L 為顯示藥草的水萃取物對活體內DU145和22RV1異種移植的生長之效應的圖。顯示對異種移植的生長之顯著抑制的曲線以*標記(P＜0.05)。翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)、地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)、羅布麻(A. venetum L.)(羅布麻：F1)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)。圖 8A-H 顯示在裸鼠中S6、F5、PE1水萃取物和恩雜魯胺(enzalutamide)對LNCaP異種移植(A-C)和Du145(D-F)的生長之效應。第14天之t測試，對異種移植的生長之顯著抑制係以*標記(P＜0.05)。(G、H)不同治療對LNCaP腫瘤之KLK2和PSA mRNA之效應，其中顯著抑制係以*標記(P＜0.05)。圖 9 顯示得自製備型HPLC的F3之部分的抑制活性。A.使用螢光素酶報導子分析之得自製備型HPLC的F3之部分的抑制活性，其中500ug/ml(F3粗製水萃取物之等效劑量)用於所有部分。B.使用螢光素酶報導子分析測試不同劑量的部分31和32彼等之AR抑制活性。圖 10 顯示來自使用製備型HPLC的F3之化學分離(fractionation)的部分31和32之LC-MS。插圖顯示使用螢光素酶報導子分析之等量的蘆薈大黃素與F3之粗製水萃取物的比較。圖 11 顯示使用螢光素酶報導子分析蘆薈大黃素衍生物對AR的活性之效應。圖 12 顯示來自固相萃取C18管柱之S6水萃取物的水溶析和10%乙醇溶析(E10%)之LC-MS。插圖顯示使用螢光素酶報導分析之水溶析和10%乙醇溶析(E10%)對AR具有比其他溶析相對較強的抑制效應。圖 13A-F 顯示沒食子酸對AR活性之效應。(A)使用螢光素酶報導子分析比較等效量的沒食子酸與S6之粗製水萃取物。(B、C、D)沒食子酸對有或沒有DHT之22RV1細胞的KLK2、PSA和AR mRNA表現之效應。(E、F)沒食子酸對裸鼠的22RV1腫瘤和Du145腫瘤之抗腫瘤效應。圖 14A-C 。 (A)顯示使用螢光素酶報導子分析之F1(羅布麻)和來自中國的羅布麻(Luo-bu-ma)(LBM)茶對AR活性之效應。(B、C)顯示使用qPCR分析之F1(羅布麻)和來自中國的羅布麻(Luo-bu-ma)(LBM)茶對KLK2和PSA mRNA表現之效應。圖 15A-C 顯示使用固相萃取管柱之F1的部分之抗-AR活性和活性化學物質之名單。(A)使用固相萃取C18管柱之F1水萃取物的部分之抗-AR活性。F1之水萃取物通過C18管柱並接著以不同濃度的乙醇溶析。使用螢光素酶報導子分析測試F1之部分(1mg/ml等於F1v粗製水萃取物(extarct)彼等的抗-AR活性。(B)在F1之不同部分的可檢測化學物質之抗-AR活性。(C)使用螢光素酶報導子分析的F1之不同的純化化合物對AR活性的劑量反應。圖 16A-C 。(A)顯示使用22RV1螢光素酶報導子細胞分析，得自Gaoligongshan co.ltd的多酚類(PP)(得自PE之萃取物)顯示抗雄性素受體。(B、C)顯示PE1或PP(多酚部分)之不同部分的抗-AR活性。圖 17 顯示F1和PP(多酚)之30%乙醇溶析的LC-MS輪廓。圖 18 顯示表兒茶素、兒茶素、沒食子兒茶素(gallocatechin) (GC)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)(EGC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)對AR活性之效應，其係使用螢光素酶報導子分析測定。圖 19 顯示使用低分子量掃描設定測定PE中之沒食子酸的LC-MS輪廓。圖 20 顯示部分9呈現來自製備型HPLC部分之最強抗雄性素受體活性。圖 21 顯示來自製備型HPLC部分之部分9含有沒食子酸。插圖顯示置換於22RV1細胞中的雄性素受體之DHT的沒食子酸活性。圖 22 顯示F1、LBM茶和LBM混合茶樣品之某些藥草萃取物對有或沒有DHT之22RV1細胞和Du145細胞的細胞毒性。圖 23 顯示在22RV1 螢光素酶報導細胞分析中不同茶之抗雄性素活性。PE-P係來自Yunnan taslydee pure biological tea group co.ltd.和PE-1、PE-2、PE-B係得自Gaoligongshan co.ltd。各樣品顯示抗雄性素受體活性，雖然所呈現的效力略有不同。圖 24 顯示使用HPLC分離的PE1萃取物之組分的相對螢光素酶活性。圖 25 顯示PE茶等級1之得自製備型HPLC之LC-MS及部分13對應於5-沒食子醯基奎尼酸，其為該部分中之活性組分。圖 26 顯示PE茶等級1之得自製備型HPLC之LC-MS及部分21對應於沒食子醯基-β-葡萄醣，其為該部分中之活性組分。圖 27 顯示PE茶等級1之得自製備型HPLC之LC-MS及部分32對應於表兒茶素沒食子酸酯(ECG)，其為該部分中之活性組分。圖 28 顯示PE茶等級1之得自製備型HPLC之LC-MS及部分33也對應於表兒茶素沒食子酸酯(ECG)，其為該部分中之活性組分。圖 29 顯示PE茶等級1之得自製備型HPLC之LC-MS及部分42也對應於表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)，其為該部分中之活性組分。圖 30 顯示根據本發明之各種藥草(左軸)在許多細胞株(頂軸)的細胞毒性。圖 31A-E 顯示安石榴水萃取物(PG，或俗稱石榴)對22RV1細胞的雄性素受體活性之效應。(A )在螢光素酶報導子分析中PG水萃取物顯示對AR介導的轉錄之抑制效應。(B 和 C )在qRT-PCR分析中PG水萃取物抑制在DHT狀況存在或不存在下的22RV1之PSA和KLK2 mRNA表現。(D) 在西方印漬分析中PG水萃取物抑制22RV1細胞之AR和AR-V蛋白質。(E )在qRT-PCR分析中PG水萃取物下調22RV1之AR mRNA。

Claims (34)

  1. 一種有效量的組成物於製造一種用於治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決攝護腺癌之藥物的用途，其中該組成物包含有效量的地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物與有效量的至少一種選自由下列所組成之群組之額外萃取物的組合：鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物、翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物、及羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物，其中該等萃取物係藉由將該(等)藥草暴露於有效量的水或乙醇水溶液來製備。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物和鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物以及至少一種選自由下列所組成之群組的萃取物：羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物及翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物。
  4. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該組成物包含 地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物及翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物。
  5. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物及羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物。
  6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、及翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物。
  7. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物及普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物。
  8. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物、羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物、及普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物。
  9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、及普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物。
  10. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物、及普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物。
  11. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、及羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物。
  12. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、及羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物。
  13. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含地錦(Euphorbia humifusa)(地錦草：S6)之萃取物、鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物、及羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物、及普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物。
  14. 根據申請專利範圍第1和11至13項中任一項之用途，其中該組成物進一步包含至少一種選自由下列所組成之群組的萃取物：掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)、黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、及安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)。
  15. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該組成物包含鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物及地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)之萃取物。
  16. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該組成物包含鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物和普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物。
  17. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該組成物包含鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物和翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物。
  18. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該組成物包含鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物和安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)之萃取物。
  19. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該組成物包含鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物以及至少二、三、四或五種選自由下列所組成之群組的額外萃取物：羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)之萃取物、普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物、翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物、及安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)之萃取物。
  20. 一種有效量的組成物於製造一種用於治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決攝護腺癌之藥物的用途，其中該組成物包含有效量的鱧腸(Eclipta prostrata)(墨旱蓮：I2)之萃取物與有效量的至少一種選自由下列所組成之群組之額外萃取物的組合：羅布麻(A.venetum L.)(羅布麻：F1)之萃取物、地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)、普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普 洱：PE)之萃取物、翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物、及安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)之萃取物，其中該等萃取物係藉由將該(等)藥草暴露於有效量的水或乙醇水溶液來製備。
  21. 一種有效量的組成物於製造一種用於治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決攝護腺癌之藥物的用途，其中該組成物包含有效量的普洱(Camellia sinensis var.assamica(Mast.)Kitamura)(普洱：PE)之萃取物與有效量的至少一種選自由下列所組成之群組之萃取物的組合：翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)(蘆薈：F3)之萃取物及安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)之萃取物，其中該等萃取物係藉由將該(等)藥草暴露於有效量的水或乙醇水溶液來製備。
  22. 一種有效量的組成物於製造一種用於治療、抑制、預防、減少發生、改善或解決攝護腺癌之藥物的用途，其中該組成物包含有效量的安石榴(Punica granatum)(石榴：PG)之萃取物與有效量的地榆(Sanguisorba officinalis L.)(地榆：E5)之萃取物的組合，其中該等萃取物係藉由將該(等)藥草暴露於有效量的水或乙醇水溶液來製備。
  23. 根據申請專利範圍第21至22項中任一項之用途，其中該組成物進一步包含至少一種選自由下列所組成之群組的 萃取物：掌葉大黃(Rheum palmatum L.)(大黃：B6)之萃取物、粉防己(Stephania tetrandra)(漢防己：C4)之萃取物、及黃柏(Phellodendron chinense Schneid.)(黃柏：D8)之萃取物。
  24. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該藥物包含至少一種額外的抗雄性素化合物。
  25. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該藥物包含至少一種GNRh調節劑。
  26. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該藥物包含至少一種選自由下列所組成之群組之藥劑：氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、酮康唑(ketoconazole)、胺麩精(aminoglutethimide)、阿巴瑞克(abarelix)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)、及索拉非尼(sorafenib)。
  27. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該藥物係與選自由下列所組成之群組之額外藥劑組合：歐立新(eulexin)、氟他胺、戈舍瑞林、亮丙瑞林、魯普洛(lupron)、尼蘭卓(nilandron)、尼魯米特、諾雷德 (zoladex)、及其混合物。
  28. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該藥物係調製成口服劑型。
  29. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該藥物係調製成局部劑型。
  30. 根據申請專利範圍第1和20至22項中任一項之用途，其中該疾病狀態或狀況為雄性素依賴性或與雄性素無關之攝護腺癌。
  31. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該攝護腺癌為耐藥性攝護腺癌。
  32. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該攝護腺癌為與雄性素受體剪接變體(AR-VS)有關之耐藥性癌。
  33. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該攝護腺癌為對比卡魯胺(bicalutamide)及/或恩雜魯胺(enzalutamide)具耐性之攝護腺癌。
  34. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該攝護腺癌為抗去勢性攝護腺癌。
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