TWI815840B - 脂質組合 - Google Patents
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Abstract
本文主要關於海洋性脂質(marine lipids)之組合。具體而言，本文係關於取自紐西蘭綠唇貽貝(Perna canaliculus)及磷蝦(krill)之一脂質組合、包含前述組合之組合物及製程，以及利用前述組合及組合物進行治療之用途。本文進一步關於製作磷蝦油(krill oils)之程序，以及於前述組合及組合物中使用磷蝦油之用途。
Description
本文主要關於海洋性脂質(marine lipids)之組合。具體而言，本文係關於取自紐西蘭綠唇貽貝(Perna canaliculus)及磷蝦(krill)之一脂質組合、包含前述組合之組合物及製程，以及利用前述組合及組合物進行治療之用途。本文進一步關於製作磷蝦油(krill oils)之程序，以及於前述組合及組合物中使用磷蝦油之用途。
本說明書中與任何先前文獻(或源於先前文獻之資訊)或任何公知資訊相關之內容，不應被視為認可、同意或以任何方式暗示先前文獻(或源於先前文獻之資訊)或公知資訊係本發明所屬技術領域中習知常識之一部分。
發炎係身體為適應傷害或感染所產生之生理反應，人類及動物若缺少發炎反應，便無法順利存活。發炎能去除可能導致傷害的最初有害因素、排除可能原因，並啟動組織修復功能。一般而言，身體處於急性發炎期時，會出現發熱、疼痛、發紅、腫脹等現象。急性發炎期過後，最常見的結果為再生與損傷修復；不過，若急性發炎過於劇烈並形成長期慢性發炎，譬如敗血症所導致的發炎，便可能有害身體健康。
值得注意的是，就目前所知，許多會危害組織及器官的病症皆會伴隨慢性發炎，此類病症包括骨關節炎、風濕性關節炎、心血管疾病、腦血管疾病、呼吸疾病、自體免疫疾病及肌少症(sarcopenia)。事實上，包括老化過程亦會伴隨慢性發炎。
目前已開發出一系列治療發炎的藥物，最有效的一種係能抑制過度發炎的糖皮質類固醇藥物(glucocorticoid steroid drugs)。然而，類固醇藥物療法會導致明顯副作用，因此並未於臨床上廣泛使用，一般僅供短期治療之用。另發展出稱為非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-IFNlammatory drugs(NSAIDS))的第二類抗發炎藥物，如布洛芬(ibuprofen)等(見表1)。一般認為，阿斯匹靈具有抗發炎活性，且屬於前述第二類抗發炎藥物。這類藥物較類固醇藥物安全，且可用來治療更多種慢性發炎狀況，如骨關節炎。
前列腺素(prostaglandins)在發炎反應中扮演關鍵角色。當組織發炎，其中的前列腺素會顯著增加並使體溫升高，導致組織疼痛、發熱，同時使血管擴張，導致釋出前列腺素的部位發紅、腫脹。非類固醇抗發炎藥物係
針對環氧合酶-1(COX-1)及環氧合酶-2(COX-2)的競爭性結合位點抑制劑(competitive site inhibitor)，有助於降低前列腺素生成量，藉此舒緩發熱帶來的不適感，並減少發炎及伴隨的疼痛反應。非類固醇抗發炎藥物通常用於治療會伴隨疼痛及發炎的急性及慢性症狀，如骨關節炎、風濕性關節炎、頭痛及偏頭痛、發燒等。不過，非類固醇抗發炎藥物亦有造成危害之虞，包括可能引發腸胃、腎臟、心血管毒性反應。舉例而言，服用阿斯匹靈數日後可能導致胃出血。2015年七月，美國食品藥物管理局反覆重申，常見的非類固醇抗發炎止痛藥物可能對心臟造成危害，包括布洛芬(Advil、Motrin)、萘普生(Aleve)及須出具處方之非類固醇抗發炎藥物，但不包括阿斯匹靈。
因此，目前有需要研發其他抗發炎療法。
目前發現，某些貽貝脂質及磷蝦油組合可能有助抑制發炎反應，可針對發炎過程中生成或釋放之一或多個促炎介質(pro-IFNlammatory mediators)帶來額外或相乘(synergistic)抑制效果。在某些具體實施例中，本文揭露之組合可針對伴隨發炎或含發炎成分之異常提供新療法。在某些具體實施例中，本文揭露之組合可提供治療疼痛(如伴隨發炎之疼痛)的新療法。
因此，本發明之一態樣提供一種組合，其包含貽貝脂質及磷蝦油。該貽貝脂質及磷蝦油組合可分別或同時施用於一受試者。在某些具體實施例中，該組合係包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合物。
本發明之另一態樣提供一組合，其由或主要由貽貝脂質及磷蝦油組成。該貽貝脂質及磷蝦油組合可分別或同時施用於一受試者。在某些具體實施例中，該組合係由或主要由貽貝脂質及磷蝦油組成之一組合物。
本發明之另一態樣提供一組合，其包含具治療用途之貽貝脂質及磷蝦油。在某些具體實施例中，提供包含治療受試者發炎狀況之一貽貝脂質及磷蝦油組合，亦提供包含治療受試者疼痛狀況之一貽貝脂質及磷蝦油組合。該貽貝脂質及磷蝦油組合可分別或同時施用於一受試者。在某些具體實施例中，該組合係包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合物。
本發明之另一態樣提供一種治療發炎的方法，其包含對有需要之受試者施用包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合。本發明亦提供一種治療疼痛的方法，其包含對有需要之受試者施用包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合。該貽貝脂質及磷蝦油組合可分別或同時施用於一受試者。在某些具體實施例中，該組合係包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合物。
本發明之另一態樣提供一種貽貝脂質及磷蝦油的用途，其用於製備治療發炎之一組合藥物。本發明亦提供一種貽貝脂質及磷蝦油的用途，其用於製備治療疼痛之一組合藥物。該藥物可分別或同時施用於一受試者。在某些具體實施例中，該組合係包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合物。
本發明之另一態樣提供一種治療發炎之組合劑，其包含貽貝脂質及磷蝦油。本發明亦提供一種治療疼痛之組合劑，其包含貽貝脂質及磷蝦油。該貽貝脂質及磷蝦油可分別或同時施用於一受試者。在某些具體實施例中，該組合劑係包含貽貝脂質及磷蝦油之一組合物。
在某些具體實施例中，該貽貝脂質之形式係一乾燥貽貝粉末。在其他具體實施例中，該貽貝脂質之形式係一取自貽貝之脂質萃取物(「貽貝脂質萃取物」)。在其他進一步具體實施例中，該貽貝脂質之形式可為乾燥貽貝粉末及貽貝脂質萃取物之一組合或組合物。
在某些具體實施例中，該磷蝦油具備一磷脂質成分，其含量位於約40-99% w/w之間，且在進一步具體實施例中，磷脂質成分之含量位於約50-99% w/w之間，例如約60-80% w/w之間。
在某些具體實施例中，本文揭露之組合可用於治療一受試者所罹患之一或多個異常，其中該異常具有一發炎成分，且抑制其中的促發炎分子能帶來正面療效。在某些具體實施例中，該等組合可用於治療一或多個慢性異常。
在某些具體實施例中，如治療慢性發炎之用途，該等組合可去除、避免或緩和常見非類固醇抗發炎藥物容易引發的一或多個副作用之影響範圍、嚴重程度及持續時間。
本發明之另一態樣提供一種製備磷蝦油的程序，該磷蝦油具有一磷脂質成分，其含量約50%或更高，例如約60%或更高。該程序包含以下步驟：(a)將一磷蝦生物質原料與一二氧化碳及乙醇混合物接觸反應，以萃取一磷蝦油；及(b)將前述磷蝦油與二氧化碳接觸反應，以萃取至少一比例之非極性脂質成分，使該磷蝦油具有含量至少為50% w/w之一磷脂質成分。
在某些具體實施例中，由此程序所製備之磷蝦油具有一磷脂質成分，其含量約60% w/w或更高，如至少約65% w/w，或70% w/w，或75% w/w，或80% w/w，或85% w/w，或90% w/w。
本文亦關於將磷蝦油中的磷脂質成分濃縮之程序。
因此，本發明之一進一步態樣提供一種提高磷蝦油中磷脂質成分含量的程序，從原先之磷脂質成分含量小於50% w/w提高至約50% w/w或大
於50% w/w。該程序包括將具有磷脂質成分含量小於50% w/w之磷蝦油與二氧化碳接觸反應之步驟，以選擇性去除非極性脂質成分。
在某些具體實施例中，初級磷蝦油具有含量小於約50% w/w之磷脂質成分，例如小於約40% w/w，或小於約30% w/w或20% w/w。在某些具體實施例中，該經濃縮之磷蝦油所具有的磷脂質成分含量至少約55% w/w，或至少約60% w/w，或至少約65% w/w，或至少約70% w/w，或至少約75% w/w，或至少約80% w/w，或至少約85% w/w，或至少約90% w/w。
本發明之一進一步具體實施例提供具一磷脂質成分之磷蝦油，該磷脂質成分含量約50% w/w或更高(如大於或等於60% w/w)，該磷蝦油係由本文揭露之程序製備。
本發明進一步具體實施例提供具一磷脂質成分之磷蝦油，該磷脂質成分含量約50%或60% w/w或更高，且該磷蝦油係用於本文所述之組合或組合物。
第1A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油、橄欖油及N-(3-(氨甲基)苄基)乙脒(N-(3-(aminomethyl)benzyl)acetamidine)(1400W)於不同濃度下，經脂多醣(LPS)及干擾素γ(IFNγ)活化之RAW264.7細胞中的一氧化氮抑制效果。
第1B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油、橄欖油及N-(3-(氨甲基)苄基)乙脒(1400W)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的一氧化氮釋出量(%)。
第2A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油、橄欖油及地塞米松(Dexamethasone)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制效果。
第2B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油及橄欖油於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的TNFα釋出量(%)。
第3A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油、橄欖油及地塞米松於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的介白素-6(IL-6)抑制效果。
第3B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油及橄欖油於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的IL-6釋出量(%)。
第4A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油、橄欖油及待克菲那於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的前列腺素E2(PGE2)抑制效果。
第4B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合、各貽貝萃取物及磷蝦油及橄欖油於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的PGE2釋出量(%)。
第5A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY90-LY50)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的一氧化氮釋出量(%)。
第5B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY50-LY10)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的一氧化氮釋出量(%)。
第6A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY75-LY60)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的一氧化氮釋出量(%)。
第6B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY60-LY45)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的一氧化氮釋出量(%)。
第7圖係貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY90-LY10)於不同濃度下，一氧化氮相乘抑制之等效線圖(isobologram)。
第8A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY90-LY60)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的TNFα釋出量(%)。
第8B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY60-LY30)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的TNFα釋出量(%)。
第8C圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY40-LY10)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的TNFα釋出量(%)。
第9A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY70-LY55)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的TNFα釋出量(%)。
第9B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY50-LY35)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的TNFα釋出量(%)。
第10圖係貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY90-LY10)於不同濃度下，TNFα相乘抑制之等效線圖。
第11A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY90-LY50)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的IL-6釋出量(%)。
第11B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY50-LY10)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的IL-6釋出量(%)。
第12A圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY70-LY50)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的IL-6釋出量(%)。
第12B圖之圖表描繪貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY50-LY30)於不同濃度下，經脂多醣及干擾素γ活化之RAW264.7細胞中的IL-6釋出量(%)。
第13圖係貽貝萃取物及磷蝦油組合(LY90-LY10)於不同濃度下，IL-6相乘抑制之等效線圖。
除非另有說明，否則後文之說明及發明申請專利範圍內容使用的「包含」及其變化詞「包含(comprises)」、「包含(comprising)」應被理解為涵蓋所述之整數或步驟或一組整數，但不排除任何其他整數或步驟，或者其他組整數或步驟。
除非另有說明，否則後文之說明及發明申請專利範圍內容使用的「主要由......組成」(consisting essentially of)或其變化詞「主要由......組成」(consists essentially of)一詞應被理解為所述之元件為本發明之必要元件。該詞亦涵蓋其他未經闡明但不會實質影響本發明特性之元件，但排除未經闡明而會影響本發明基礎及新穎性之額外元件。
除非另有說明，本文所使用的「一」、「該」等單數用語亦指涉複數。
本文所使用的「發明」一詞涵蓋本文所述之所有揭露內容、態樣、具體實施例及實例。
本文所使用的「約」一詞，係指會在所述數量、數值或參數之10%、5%或2-1%內波動之一數量、數值或參數，且至少包括本發明所屬技術領域中之容許誤差。本文使用「約」指涉整數時，該詞包括大於及小於該整數之數值，如「約50%」包括49%及51%。本文標示一數值範圍時，即欲指該範圍之上限及下限。
除非另有說明，以下所述之特徵可單獨適用於任何態樣或具體實施例。
本文使用之「貽貝脂質」一詞，係指自紐西蘭綠唇(NZGL，或綠殼)貽貝(Perna canaliculus)中萃取或取得之一脂質成分。該貽貝脂質可包含一或多個多元不飽和長鏈脂肪酸(PUFAs)，如α-亞麻油酸(ALA)、二十碳四烯酸(ETAs)、二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)、固醇、固醇酯、三酸甘油酯、非極性脂質、類胡蘿蔔素(carotenoids)及其他(NZGL)貽貝肉成分。該貽貝脂質之形式可為乾燥貽貝粉末，或自貽貝肉萃
取之一脂質分量(「貽貝脂質萃取物」)。「貽貝脂質」預期涵蓋貽貝粉末及貽貝脂質萃取物之混合物，例如可於貽貝脂質中添加貽貝粉末，反之亦然。在某些具體實施例中，該貽貝脂質係一單獨脂質分量。
該貽貝脂質粉末可透過任何適當之乾燥法(如冷凍乾燥法、氣流乾燥法或真空乾燥法)及粉碎法，自新鮮(生)、冷凍或經熱處理之NZGL貽貝肉製備。除脂肪酸(包括ALA、ETAs、EPA、DHA)外，自乾燥貽貝肉取得之該貽貝粉末亦包含其他可能有益之成分，包括礦物質、胺基酸、胜肽、蛋白質及醣胺聚醣(glycosaminoglycans)(如4-硫酸軟骨素(chondroitin-4-sulfate)及6-硫酸軟骨素(chondroitin-6-sulfate))。製備貽貝粉末之程序係本發明所屬技術領域中之習知技術。
該貽貝脂質萃取物可透過任何適當方法，如溶劑萃取法(譬如使用丙酮或乙醇，可參考WO2005073354 A1，該文獻內容以引用方式併入本文中)、酵素處理法(可參考WO2006128244，該文獻內容以引用方式併入本文中)或超臨界流體萃取法，自新鮮(生)、冷凍、經熱處理或乾燥(如冷凍乾燥法、氣流乾燥法、真空轉筒乾燥法)之NZGL貽貝肉製備(粉末、噴霧乾燥或粉碎型態)。在某些具體實施例中，該貽貝脂質萃取物以較佳方式，利用超臨界狀態二氧化碳萃取法，自乾燥(如冷凍乾燥)貽貝肉(視需要安定以避免氧化)萃取而出。另一取得貽貝脂質萃取物之方法實例詳見WO 97/09992 A1，該文獻內容以引用方式併入本文中。其他方法皆為本發明所屬技術領域中之習知技術。
在較佳具體實施例中，實施讓有益成分(如脂肪酸)不會遭實質破壞且能大幅保留之程序，如冷處理(cold processing)。
舉例而言，按WO 97/00992 A1所述程序所取得之貽貝脂質萃取物又稱PCSO-524®(香港商法瑪林克國際有限公司)。PCSO-524®包含添加維生素E(含量0.15% w/w，為一額外添加之抗氧化防腐劑)及游離脂肪酸、三酸甘油酯、固醇酯、非極性脂質及類胡蘿蔔素之一組合(Sinclair,A.J.et al,2000)，且可自其中取得長鏈Omega-3多元不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，以及其他長鏈脂肪酸，如5,9,12,15-十八碳四烯酸(octadecatetraenoic acid)、5,9,12,16-十九碳四烯酸(nonadecatetraenoic acid)、7,11,14,17-二十碳四烯酸(eicotetraenoic acid)及5,9,12,15,18-二十四碳五烯酸(heneicosapentaenoic acid)。市售PCSO-524®(與橄欖油共同調製之口服膠囊)之品名為利筋諾®(Lyprinol®)及Omega XL®(人體適用)及安適得®(Antinol®)(貓狗適用)。
在某些具體實施例中，本文揭露之組合所使用之該貽貝脂質係與維生素E共同調製(額外添加，其含量如約0.2% w/w，或0.15% w/w，或0.1% w/w，或0.05% w/w，或約0.03 w/w或約0.01% w/w)。在某些具體實施例中，該貽貝脂質之形式為PCSO-524®，即包含0.15% w/w維生素E之貽貝萃取物。在某些具體實施例中，該貽貝脂質進一步與一載體油(如橄欖油)共同調製，視需要包含維生素E。在某些具體實施例中，該貽貝脂質係一貽貝脂質萃取物，且包含額外添加之維生素E，該維生素E係視需要添加，因此，在某些具體實施例中，該貽貝脂質萃取物成分純粹(neat)，即不包含任何其他額外成分，如維生素E。
各種形式之貽貝脂質可購自供應商。
磷蝦油可自任何適當種類之磷蝦製備，包括南極磷蝦(Euphausia superba)、太平洋磷蝦(Euphausia pacifica)、北方磷蝦(Maganycitiphanes norvegica)、冰磷蝦(Euphausia crystallorophias)、冷磷蝦(Euphausia frigida)、長吻磷蝦(Euphausia longirostris)、三棘磷蝦(Euphausia triacantha)及瓦倫蒂尼磷蝦(Euphausia vallentini)。在某些較佳具體實施例中，該磷蝦油取自南極磷蝦。
海洋性脂質包含游離且三酸甘油酯型態之脂肪酸，尤其是如EPA及DHA的omega-3脂肪酸。同樣地，磷蝦油亦富含omega-3脂肪酸，但同時包含大量磷脂質，其中脂肪酸透過一甘油基團與一磷酸端基相連。相較於三酸甘油酯形式，此與磷脂質結合之脂肪酸形式更容易被細胞膜吸收，因此生體可用率更高。磷蝦油中包含的磷脂質一般可包括：磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)、烷基醯基磷脂醯膽鹼(alkyl acyl phosphatidylcholine)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol)、磷脂絲胺酸(phosphatidylserine)、脫脂磷脂醯膽鹼(lysophosphatidylcholine)、脫脂烷基醯基磷脂醯膽鹼(lyso alkyl acyl phosphatidylcholine)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、烷基醯基磷脂醯乙醇胺(alkyl acyl phosphatidylethanolamine)、心磷脂+N-醯基磷脂醯乙醇胺(cardiolipin+N-acyl phosphatidylethanolamine)、脫脂磷脂醯乙醇胺(lysophosphatidylethanolamine)及脫脂烷基醯基磷脂醯乙醇胺(lyso alkyl acyl phosphatidylethanolamine)。磷蝦油亦包含蝦青素(astaxanthin)，蝦青素係一氧化劑，會使蝦體呈紅色。
在某些具體實施例中，該磷蝦油包含至少約1% w/w、5% w/w、10% w/w或至少約20% w/w之磷脂質。在進一步具體實施例中，該磷蝦油包含至少約25% w/w或至少約30% w/w、或至少約35% w/w、或至少約40% w/w、或至少約45% w/w、或至少約50% w/w、或至少約55% w/w、或至少約60% w/w、或至少約65% w/w、或至少約70% w/w、或至少約75% w/w、或至少約80% w/w、或至少約85% w/w之磷脂質，或至少約90% w/w之磷脂質，或至少約95% w/w之磷脂質，或至少約97% w/w之磷脂質，或至少約98% w/w之磷脂質，或至少約99% w/w之磷脂質。在某些具體實施例中，該磷蝦油具有含量位於約40-99% w/w之間之一磷脂質成分。在某些進一步具體實施例中，該磷蝦油具有含量位於約60-99% w/w(如65-90% w/w)之間之一磷脂質成分。本文使用的「濃縮磷蝦油」一詞，係指具有含量至少約60% w/w磷脂質成分之磷蝦油。磷脂質成分可由本發明所屬技術領域中之任何適當方式界定，如磷-31核磁共振分析。
製備磷蝦油之方式，包括將磷蝦油濃縮於磷脂質中，皆屬本發明所屬技術領域中之習知技術。一般而言，可使用溶劑(如醇類，譬如乙醇；酮類，譬如丙酮；或乙二醇二甲醚(dimethoxyethane))及/或超臨界流體(如二氧化碳)萃取出新鮮、冷凍及/或經熱處理之磷蝦(如南極磷蝦或太平洋磷蝦)生物質。關於某些非限制性之磷蝦油製備程序，可參考美國專利申請案No.9,028,877、美國專利申請案No.9,375,453、美國專利申請案No.6,800,299、美國專利申請案No.8,828,447、美國專利申請案No.9,150,815、美國專利申請案No.8,383,845、WO2007/123424、WO2011/050474、WO2015/104401及
WO2015/121378，前述文獻皆以引用方式併入本文中。本文亦述及進一步之製備方法。磷蝦油亦可購自供應商。
在某些較佳具體實施例中，該磷蝦油具有一水成分，其含量約5% w/w或更少，或約4% w/w、或3% w/w、或2% w/w或1% w/w，或0.5% w/w，或更少。在某些具體實施例中，該磷蝦油具有一殘餘萃取溶劑成分，其含量約5% w/w或更少，或約4% w/w、或3% w/w、或2% w/w或1% w/w，或0.5% w/w，或更少。在某些進一步具體實施例中，該磷蝦油具有一水成分，其含量約5% w/w或更少，或約4% w/w、或3% w/w、或2% w/w或1% w/w，或0.5% w/w，或更少；以及一殘餘萃取溶劑成分，其含量約5% w/w或更少，或約4% w/w、或3% w/w、或2% w/w或1% w/w，或0.5% w/w，或更少。水與溶劑可透過任何適當方式去除，如於極短時間內以文火加熱(如以約60℃或更低溫，或50℃，或40℃之溫度加熱30分鐘或1小時，或者2或3小時，較佳狀況為不實質破壞成分之完整性)、氮氣吹乾法或冷凍乾燥法。
該等組合抗一或多個促炎介質(如一氧化氮、細胞激素，如介白素(譬如IL-6)及前列腺素(如PG-E2)，以及TNFα)之抑制活性，有助於治療受試者所罹患之一或多個異常或症狀，來抑制該一或多個前述促炎分子而具有正面療效。具體而言，本文揭露之組合有助於治療過量之急性或慢性發炎，及/或一或多個與前述發炎相關之症狀，如疼痛、發熱、發紅及腫脹。在某些具體實施例中，該等組合有助於治療與異常相關之發炎，其病狀包含一發炎成分，及/或與前述異常相關之疼痛。就非限制性實例而言，某些與發炎相關之異常包括動脈粥狀硬化、過敏、氣喘、自體免疫疾病(如乳糜瀉、乾癬、風濕性關節炎、乾癬性關節炎)、纖維肌痛症、痛風、偏頭痛、骨關節炎、潰瘍性大腸炎
(ulcerative colitis)、癌症、認知功能衰退(包括阿茲海默症)、第二型糖尿病、延遲性肌肉酸痛(DOMS)、克隆氏症(Crohn’s disease)及僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)。在某些具體實施例中，本文揭露之組合有助於與骨關節炎或風濕性關節炎相關之關節疼痛的治療或關節活動度的提升。在某些具體實施例中，本文揭露之組合有助於治療異常，其中抑制PGE2對於如風濕性關節炎、偏頭痛及疼痛(可為接受性(身體或內臟)疼痛，及/或神經病變痛)具有療效。
應可理解的是，本文所述之組合可分別或同時施用。若為同時施用之情形，該組合可以緊密組合物(intimate composition)或混合物形式提供及/或施用，該混合物形式包含該貽貝脂質萃取物及磷蝦油，或以分別包含各組合成分之獨立劑型(discrete dosage form)形式提供或施用。若為分別提供及/或施用之情形，該等組合可於同時、一個接續著另一個或不同時間點施用。
在進一步具體實施例中，該貽貝脂質及磷蝦油可視需要共同或單獨調製，並與一或多個醫藥上可接受載體及/或添加物組合。舉例而言，某些合適載體係食用油，如橄欖油、蓖麻油、亞麻籽油、葡萄籽油、魚油(如鮪魚油)、芥花油、蔬菜油、葵花油、奇亞籽油(chia oil)、大豆油、芝麻油、海藻油及前述之混合物。一或多個選擇性添加物，如抗氧化劑、維生素(如脂溶性維生素(A、D、E、K)，或水溶性維生素(B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C))、膳食礦物質、胺基酸、遮味劑、乳化劑、醫藥上可接受之醇類(如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇)或其他黏度調節劑、界面活性劑(如聚山梨醇酯)、懸浮劑、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、潤滑劑、黏合劑、澱粉、吸收促進劑及防腐劑等。載體或添加物可具備一或多個功
能。該貽貝脂質及/或磷蝦油可視需要被進一步添加入一或多個經淨化或部分淨化的額外貽貝及磷蝦油成分，或進一步與前述成分組合，如蝦青素及其酯類、脂肪酸(如EPA、DHA，其形式可為游離酸、酸酯、三酸甘油酯或磷脂質)、固醇、固醇酯、胺基酸、胜肽及蛋白質，以及醣胺聚醣(如硫酸軟骨素)。亦可視需要包含其他抗發炎食品，如原研磨形式或其萃取物，如薑黃(薑黃素)、薑、蒜、丁香等。
該等製劑組合可按本發明所屬技術領域中之習知方法製備。前述方法包括使貽貝脂質萃取物及/或磷蝦油與該載體緊密結合之步驟，視需要可與一或多個添加物成分緊密結合。應可理解的是，任何載體或添加物係為醫藥上可接受。
因此，在某些具體實施例中，該貽貝脂質及磷蝦油係單獨或與一載體油(如橄欖油)共同調製。在某些具體實施例中，該載體油包含該組合或組合物之約10% w/w至約90% w/w，如約20% w/w至約80% w/w。在進一步具體實施例中，該載體油包含該組合或組合物之約25% w/w，或約30% w/w，或約35% w/w，或約40% w/w，或約45% w/w，或約50% w/w，或約55% w/w，或約60% w/w，或約65% w/w，或約70% w/w，或約75% w/w。在某些具體實施例中，載體油相對於貽貝脂質及磷蝦油之組合的重量比約3：1，或約2.5：1，或約2：1，或約1.5：1，或約1：1，或約1：1.5，或約1：2，或約1：2.5或約1：3。
本文已設想出各種較佳給藥途徑，如口服、腸外、外用、經皮或皮下給藥，而在某些具體實施例中，本文揭露之組合可以一口服劑形式提供及/或給藥。在某些具體實施例中，該等組合可以散裝形式呈現，如液體、漿液、漿糊、半固蠟、分散液、懸浮液、乳狀液(如油包水或水包油乳狀液)、
經粉碎之粉末或微膠囊粉末，前述形式之個別劑量皆可被量測。前述製劑之量測及/或給藥可透過任何方式進行，如使用湯匙或勺子、注射筒、滴管或量杯。經量測之製劑可直接施用於受試者，或以混入、倒入、灑入食物或飲料中之方式施用。
在其他具體實施例中，該等組合較佳可製為口服劑型，如一固定劑量製劑。某些合適之口服劑型包括經單獨包裝之安瓿(ampoule)、管裝、經裝填之注射筒、密封小袋、咀嚼片及膠囊(包括軟殼及硬殼凝膠膠囊)。
舉例而言，一合適口服劑型係一膠囊，該膠囊具有硬殼或軟殼。該膠囊殼可包含明膠、普魯蘭多醣(pullulan)、羥丙基甲基纖維素(hypermellose)、聚乙烯醇(PVA)共聚物、卡拉膠(carrageenan)或其他糖精成分(如澱粉或纖維素)或前述之混合物中之一或多個，且可進一步包括著色劑、乳濁劑、塑化劑(如山梨醇、木糖、麥芽糖醇及甘油)等。將海洋生物油及脂質(如貽貝脂質及磷蝦油)裝填入膠囊的方法，係本發明所屬技術領域中之習知技術，可參考WO2015/121378，其內容以引用方式併入本文中。在某些具體實施例中，磷蝦油可在無其他選擇性額外製劑(如黏度調節劑)之情形下，被分別裝填為單顆膠囊；換言之，膠囊填充物主要由磷蝦油組成。
在某些較佳具體實施例中，本文中之該等貽貝脂質及磷蝦油組合係具備軟殼凝膠膠囊形式，如包含該貽貝脂質及磷蝦油之一軟殼凝膠膠囊，或單顆之軟殼凝膠膠囊，其中該貽貝脂質及磷蝦油被分別裝填入單顆膠囊中，並視需要與合適之載體及/或添加物共同裝填入膠囊中。合適之軟殼凝膠膠囊可使用明膠(或糖精源，如普魯蘭多醣及羥丙基甲基纖維素等)及添加物(如著
色劑及乳濁劑)製備，視需要可與一或多個塑化劑(如山梨醇及甘油)搭配製備。在某一實例中，軟殼凝膠膠囊之殼可包含明膠，以及山梨醇和甘油兩者或其中之一。
微膠囊技術係使用包覆層包覆微小液滴或分子，或將微小液滴或分子埋入基質，以形成粉末之方法，該包覆層或基質形成一功能型屏障(functional barrier)，該屏障有助於避免或減少化學反應(如氧化反應)發生。此外，該屏障亦可作為遮味劑使用。因此，在某些具體實施例中，該貽貝脂質及/或磷蝦油可被分別或共同裝填入微膠囊中，以形成一粉末。一般常用之微膠囊製作方法包括乳化法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、同軸電噴霧法(co-axial electrospray)、擠壓法(extrusion)、凝膠法(coacervation)、超臨界流體技術及原位聚合法(in situ polymerization)。包覆材料包含天然及合成聚合物、碳水化合物(如澱粉、葡萄糖)、蛋白質(如酪蛋白、明膠)及前述之混合物(可參考如Bakry,A.M.,et al,Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety,15,143,2016及該文引述之文獻、WO2014/170464及WO2014/169315，前述文獻內容以引用方式併入本文中)。該貽貝脂質及/或磷蝦油可與前述一或多個載體或添加物共同被裝填入微膠囊中。被裝填入微膠囊之貽貝脂質及/或磷蝦油粉末，可進一步被裝填入膠囊中，如製成一硬殼膠囊單位劑型。粉末狀之微膠囊脂質或油，可視需要與一或多個載體或添加物組合。
在某些具體實施例中，本文揭露之組合可與食物或飲料共同服用，如以噴灑、攪拌、混合或其他方式，將該貽貝脂質萃取物及磷蝦油組合併入食物或飲料或置於其上。因此，該等組合可以併入飲料或食物或置於其上之
形式提供。在某些具體實施例中，該組合亦可被調製為食物及飲料，以提供保健食品。
在某些具體實施例中，該貽貝脂質及磷蝦油分別或共同地與一載體油(如橄欖油)調製，或視需要分別或共同與一抗氧化劑(如維生素E)調製。
接受本文揭露之組合治療之受試者，包含哺乳類動物，如人類、靈長類、貓科、犬科、牛科、馬科、豬科、兔科、綿羊科及山羊科動物，且包含畜牧動物(如牛、馬、綿羊、豬及山羊)、同伴動物(如狗、貓、兔及天竺鼠)，以及被圈養之野生動物。實驗室動物如兔、小鼠、大鼠、天竺鼠及倉鼠可提供一便利試驗體系，而可作為受試者。
前述之任何劑型可視需要用以治療人類或動物。
本文所指之治療有效量包括該組合之劑量，該組合按預期劑量施用後，可達到至少部分預期療效，包括下列一或多個療效：減緩、消除或縮短發炎及/或一或多個發炎症狀(如發熱、疼痛、腫脹、發紅)之持續時間、嚴重程度及/或發作頻率；預防或延緩所治療之異常或狀況發作、抑制其病程發展，或阻止或逆轉其(部分或整體)發作或病程發展。
合適之劑量及給藥方式可由主治醫師或獸醫師決定，且視所治療之狀況/症狀、該狀況之嚴重程度及該受試者之一般年齡、健康程度及體重而定。合適之該貽貝脂質及/或磷蝦油每日劑量，可分別為約10mg至約10g之間，例如約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、1.1
g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2.0g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g、3.0g、3.2g、3.5g、3.7g、4.0g、4.5g、5.0g、5.5g、6.0g、6.5g、7.0g、7.5g、8.0g、8.5g、9.0g或約9.5g。在某些進一步具體實施例中，該組合每日劑量可位於約20mg至約15g之間，如約20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2.0g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g、3.0g、3.2g、3.5g、3.7g、4.0g、4.5g、5.0g、5.5g、6.0g、6.5g、7.0g、7.5g、8.0g、8.5g、9.0g、9.5g、10.0g、10.5g、11.0g、11.5g、12.0g、12.5g、13.0g、13.5g、14.0g或14.5g。
在某些具體實施例中，單獨劑型(如軟殼凝膠膠囊)可包含約10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、325mg、330mg、340mg、350mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、425mg、430mg、440mg、450mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、490mg或約500mg之該組合，視需要與一載體油(如橄欖油)共同調製。在某些進一步具體實施例中，該組合進一步包含維
生素E。在某些進一步具體實施例中，該等組合包含貽貝脂質(如PCSO-524)，其含量為整體貽貝脂質及磷蝦油總量之約10%至約90% w/w之間，且包含磷蝦油，其含量為整體貽貝脂質及磷蝦油總量之約10%至約90% w/w之間，即貽貝脂質與磷蝦油之重量比約10：90至90：10，如約15：85、或約20：80、或約25：75、或約30：70、或約35：65、或約40：60、或約45：55、或約50：50、或約55：45、或約60：40、或約65：35、或約70：30、或約75：25、或約80：20、或約85：15。
基於便利考量，藥劑每日可施用一次或分多次(如兩次、三次或四次)施用。在某些具體實施例中，本文揭露之組合每週可施用一次、兩次、三次或更多次，例如隔日施用。在某些具體實施例中，治療可持續或長期進行，例如進行至少6-12個月或至少2-3年，或於前述時間結束後繼續進行。
本文揭露之組合，如按前述每日劑量任一者施用時，可包含佔貽貝脂質及磷蝦油總量約1%至約99% w/w之貽貝脂質，且包含佔貽貝脂質及磷蝦油總量約99%至約1% w/w之磷蝦油；換言之，貽貝脂質與磷蝦油之重量比為1：99至99：1。在某些具體實施例中，該等組合包含佔貽貝脂質及磷蝦油總量約5%至約95% w/w之貽貝脂質，且包含佔貽貝脂質及磷蝦油總量約95%至約5% w/w之磷蝦油；換言之，貽貝脂質與磷蝦油之重量比為5：95至95：5。在某些具體實施例中，該等組合包含佔貽貝脂質及磷蝦油總量約10%至約90% w/w之貽貝脂質，且包含佔貽貝脂質及磷蝦油總量約90%至約10% w/w之磷蝦油；換言之，貽貝脂質與磷蝦油之重量比為10：90至90：10。在又進一步具體實施例中，該等組合包含貽貝脂質與磷蝦油，兩者之重量比約為為15：85，或約20：80，或約25：75，或約30：70，或約35：65，或約40：60，或約45：55，或約50：50，或約
55：45，或約60：40，或約65：35，或約70：30，或約75：25，或約80：20，或約85：15。
本文揭露之組合可單獨施用，作為治療任何一或多個異常之抗發炎療法，亦可與使用一或多個非類固醇抗發炎藥物之療法搭配，如celecoxib、待克菲那(diclofenac)、待福索(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬諾普芬(fenoprofen)、夫比普洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、凱托洛克(ketorolac)、甲芬那(mefenamic)、美洛西卡(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、匹洛卡(piroxicam)、蘇林達克(sulindac)及妥美丁(tolmetin)。在某些具體實施例中，本文揭露之組合可消除或減輕與非類固醇抗發炎藥物關聯之可能副作用，如藉由免除或實質上免除額外進行非類固醇抗發炎藥物療法之必要，或藉由減少具療效的非類固醇抗發炎藥物之劑量及/或給藥頻率。
如前所述，在一或多個具體實施例中，本文揭露之組合所使用之磷蝦油較佳可具備一磷脂質成分，其含量至少約50% w/w或更高，較佳至少約60% w/w或更高。在先前技術中，自磷蝦粉萃取富含(如大於約50%或60% w/w)磷脂質之磷蝦油時，使用一二氧化碳及二氧化碳/乙醇組合。然而在通常知識中，當磷蝦油中的磷脂質成分含量越高，磷蝦油會越黏稠；而於室溫下，其中之黏稠漿糊成分一般約60%或更高。此一特性會增加磷蝦油製備難度，尤其對工業或商業製油程序而言，因為萃取步驟所需之溶劑蒸發溫度會提高，在高熱之下，油的品質更容易被破壞。另外亦須提高壓力，才能將油自萃取槽(extraction tank)移至包裝槽(packaging tank)。
舉例而言，一先前製程描述於W2007123424中。該文獻描述一兩步驟製程，該製程先以純二氧化碳萃取一原料，並藉由去除非極性三酸甘油酯，只將原料中之中性脂質(如非極性三酸甘油酯)萃取分離而出，留下富含磷脂質之材料。再使用二氧化碳及濃度
10%之乙醇共溶劑(co-solvent)對該富含磷脂質之材料進行萃取，以自前述磷蝦原生物質中萃取前述極性磷脂質及剩餘之非極性三酸甘油酯。就商業角度而言，此方法之工廠產能利用率過低，因為在前述兩步驟中，高壓萃取機內的原生物質會包含大量不可萃取蛋白質、碳水化合物及灰分。另外，此方法基本上屬效率偏低的成批生產流程(相較於效率更高的連續生產流程)，可能會拉高製造成本。實際上，第一步驟時即針對散裝非均相固態原料進行工業級濃縮，以於成品油中生成極性磷脂質成分。欲以精準程度將油濃縮，須事先精確掌握固態原料所包含的極性及非極性脂質成分比例，以及兩者各可萃取出多少油料。實際上，商業上執行此步驟時之不確定性，可能導致濃縮過度、成本偏高，最後仍須調整回所需之濃度，因此同樣可能拉高生產成本。
US 9,735,453、US 9,078,905、US 9,028,877、US 9,320,765及US 9,072,752皆描述使用二氧化碳或二氧化碳加約5%乙醇對磷蝦進行萃取，以萃取出中性脂質(非極性三酸甘油酯)之步驟，並使用二氧化碳/約20%乙醇，自該散裝非均相固態材料萃取出具富含磷脂質、蝦青素及/或omega-3脂肪酸之一磷蝦油。該等製程之缺點皆與前述相同。
本文在此描述一程序。在某些具體實施例中，該程序按先前技術之方法製備富含磷脂質或含濃縮磷脂質之磷蝦油，尤其使用工業級或商業級製程(如依序生產至少50、100、200、300或500kg及500kg以上之成批油)
時，可使前述該等一或多個缺點減少、減至最少或消失。因此，本發明亦提供製備含磷脂質成分磷蝦油之一程序，該磷脂質成分之含量至少約50% w/w或更高，較佳至少約60% w/w或更高。本發明亦提供針對一低磷脂質(低於約50% w/w)油之一濃縮程序，可將該磷脂質之含量提升到至少約50% w/w或更高，較佳提升到至少約60% w/w或更高。
在某些具體實施例中，本文提供一兩步驟程序，其用於製備至少具備約50% w/w磷脂質成分之磷蝦油，其中第一步驟為自一磷蝦生物質中萃取出一第一磷蝦油，其具備含量低於約50% w/w之磷脂質成分，並將該第一磷蝦油中至少一部分之非極性脂質成分(如三酸甘油酯)去除，以取得磷脂質濃度較第一磷蝦油高(即磷脂質含量較高)之一第二磷蝦油。
不同於前述之先前技術程序，該程序之某些具體實施例首先針對該磷蝦生物質原料非選擇性萃取油。欲自固態原料粉末萃取極性脂質(如磷脂質)及非極性脂質(如三酸甘油酯)時，可使用一二氧化碳和乙醇混合物(如乙醇共沸物(azeotropic ehtanol)，即一水和乙醇混合物，其乙醇含量約95%)。
在某些較佳具體實施例中，可使用混有乙醇之二氧化碳，其乙醇之質量比率至少約15% w/w或約20% w/w，如位於約17-22% w/w之間。在進一步具體實施例中，可使用混有乙醇之二氧化碳，其乙醇之質量比率至少約25% w/w，如使用混有至少約26% w/w，或至少約27% w/w，或至少約28% w/w，或至少約29% w/w，或至少約30% w/w乙醇之二氧化碳。
在某些具體實施例中，包括本段所述之其他具體實施例之任一者，萃取溫度至少等於或低於約60℃，如等於或低於約55℃，或等於或低於
約50℃，或等於或低於約45℃，或等於或低於約40℃，或等於或低於約35℃，或等於或低於約30℃，以較佳使產物降解機率減少或減至最低。可設定萃取壓力，以使所選定溫度及所選定之二氧化碳對乙醇比率處於超臨界條件、次臨界條件及/或近臨界條件。在某些具體實施例中，萃取壓力位於約200-350bar之間，如約250-300bar；不過技術上亦可使用更高之壓力，如400bar或更高。在某些具體實施例中，該壓力值或區間值會使溶劑具備合適密度，以確保萃取該等非極性磷脂質時不會對該程序造成速率限制。在某些具體實施例中，可於萃取程序中任何時刻調整萃取壓力條件，使其於超臨界、次臨界及近臨界條件之間變化。在某些具體實施例中，使用次臨界及/或近鄰界條件，條件會隨二氧化碳對乙醇之二元混合比率(binary mix ratio)(若為含水之乙醇共沸物時，則改為三元混合比率)變化。萃取時間可由本發明所屬技術領域中具通常知識者自行決定，且除了隨其他變項變化，亦可隨萃取條件及預期之最佳成本變化。在某些具體實施例中，萃取時間通常位於約1-15小時之間，如約2-10小時之間，如約2-5小時之間或約3-6小時之間，或約4-5小時之間。此時，萃取時間除了隨其他變項變化，亦可隨生物質原料之含量與粒子大小變化。使用大粒子時，能使溶劑維持高通量，且使一生物質維持靜態並與溶劑穩定接觸。然而，大粒子亦會使溶劑擴散並滲入粒子中心的條件變嚴苛，也就是需要更多溶劑。因此，在某些具體實施例中，該原料的粒子大小約1-5mm，如約2-3mm。
在某些進一步具體實施例中，萃取壓力約為300bar，萃取溫度約為60℃。
可於較低之溫度(如約25-35℃)及壓力(如約25-60bar)下實施分離油的步驟。
萃取出之油包含極性脂質(如磷脂質)及非極性脂質(如三酸甘油酯)，且可具備含量約50% w/w，或低於約45% w/w，或低於約40% w/w，或低於約35% w/w，或低於約30% w/w，或低於約25% w/w，或低於約20% w/w，或低於約10% w/w之磷脂質成分。
在某些較佳具體實施例中，該油中之水和乙醇可使用任何合適方法去除，如真空蒸發法(視需要以文火加熱，如約65℃或更低之溫度)、氮氣吹乾法或冷凍乾燥法。在某些具體實施例中，對該油實施真空蒸發法，視需要使用文火加熱。此步驟可進一步於更高之溫度(如約70℃，或約75℃，或約80℃)下，搭配較短之滯留時間(如1-3秒)進行，以將該低黏度極性和非極性脂質混合物中之水及乙醇共溶劑去除，其中高含量非極性脂質使混合物具備低黏度。在某些較佳實施例中，真空文火加熱過程之溫度皆不超過約60℃，以避免或盡可能降低經萃取之油成分品質降解。在進一步具體實施例中，真空文火加熱過程之溫度較佳皆不超過約55℃，或約50℃，或約45℃，或約40℃，或約35℃，或約30℃，或約25℃。
在某些具體實施例中，實施蒸發步驟後殘餘之揮發性成分(水及乙醇)含量等於或小於約3% w/w，使殘餘乙醇和水在稍後的濃縮步驟中較不易影響脂質分離，並將造成負面影響之可能性降至最低。在進一步具體實施例中，該殘餘揮發性成分約等於或小於2.5% w/w，或約等於或小於2.0% w/w，或約等於或小於1.5% w/w，或約等於或小於1.0% w/w，或約等於或小於0.5% w/w，或約等於或小於0.3% w/w，或約等於或小於0.1% w/w。
實施蒸發步驟後，由於該油仍包含非極性脂質成分(如磷脂質及/或omega-3脂肪酸成分)，因此呈液態且易於分析測定。此為獲得精準
分析之關鍵要素，以便計算出預期之濃縮度，並計算於下一步驟中自成品油取得之磷脂質成分。具體而言，若欲最終產物具備較多磷脂質成分，過度濃縮(即進一步去除非極性脂質)會導致黏度過高，有礙製程，即使過度濃縮幅度不大時亦然。可將經蒸發之油徹底混合以維持均相，視需要於該油移入中間產物生成槽後徹底混合之。可視需要將該油以文火加熱(如於約60℃或更低之溫度下，於約55℃之下，於約50℃之下，於約45℃之下，於約40℃之下，於約35℃之下，於約30℃之下，於約25℃之下進行)，以使待分析之材料維持液態均相。於第一步驟使用二氧化碳/乙醇所萃取之低黏度且未經濃縮之油，其黏度比藉由前述先前技術製程所取得之固態生物質低，且於某些具體實施例中，較佳可使成分分析結果更精確，因可較易達成整體均相性。在某些具體實施例中，此做法可於後續選擇性萃取非極性脂質時避免或盡可能降低過度濃縮磷脂質，否則可能會形成非預期之黏稠或無法移動之固態產物。
前述製程第二步驟為自第一步驟所獲得之油中，較佳或選擇性萃取出非極性脂質(三酸甘油酯)。若自第一萃取步驟取得之未濃縮油已被移入中間產物槽，則須將該未濃縮油重新置入萃取裝置。使用二氧化碳進一步萃取該油，以選擇性萃取出非極性脂質(三酸甘油酯)，而在某些較佳具體實施例中，該萃取步驟於超臨界條件下進行，如於等於或大於約300bar及約60℃下進行。在某些具體實施例中，該萃取步驟可於低壓條件下開始進行，且可逐漸將壓力提高至預期程度(如約300bar)。可逐次將該等非極性脂質(三酸甘油酯)萃取而出，以濃縮殘留之萃餘物，直到獲得所需之成分比例，如至少約50% w/w之磷脂質，或至少約55% w/w之磷脂質，或至少約60% w/w之磷脂質，
或至少約65% w/w之磷脂質，或至少約70% w/w之磷脂質，或至少約75% w/w之磷脂質，或至少約80% w/w之磷脂質，或至少約85% w/w之磷脂質，或至少約90% w/w之磷脂質，或至少約95% w/w之磷脂質，或至少約97% w/w之磷脂質，或至少約98% w/w之磷脂質，或至少約99% w/w之磷脂質。
在某些具體實施例中，當非極性脂質之所需量已被萃取出並達預期之磷脂質濃縮度，可將該萃取器部分降壓，以使剩餘壓力促使按需求濃縮(且更黏稠)之萃餘物排出。抽取已濃縮之高黏度油時，最寬鬆之條件為使用部分加壓之萃取機。此時可移動極黏稠之材料，以進行後續混合及製劑步驟。
在一或多個具體實施例中，該製程可為半連續製程，其中個別萃取器可逐次輪流被取出，未被取出之萃取器則持續運作，如此便無須成批更換萃取器，導致製程中止。
在其他具體實施例中，本文所述之第二步驟可針對任何包含低於約50% w/w磷脂質成分之磷蝦油，濃縮其中的磷脂質成分，以取得包含至少約50% w/w之磷脂質成分之磷蝦油。
在某些具體實施例中，初始磷蝦油具有一磷脂質成分，該磷脂質成分之含量約45% w/w或更低，或約40% w/w或更低，或約35% w/w或更低，或約30% w/w或更低，或約25% w/w或更低，或約20% w/w或更低，或約10% w/w或更低。在某些具體實施例中，最終之濃縮油可具有一磷脂質成分，該磷脂質成分之含量至少約55% w/w，或至少約60% w/w，或至少約65% w/w，或至少約70% w/w，或至少約75% w/w，或至少約80% w/w，或至少約85% w/w或更低，或至少約90% w/w，或至少約95% w/w，或至少約97% w/w，或至少約98% w/w，或至少約99% w/w。
在某些具體實施例中，該經濃縮之磷蝦油具有一最終之水成分，其含量約5% w/w或更低，或約4% w/w，或約3% w/w，或約2% w/w，或約1% w/w，或約0.5% w/w或更低。在某些具體實施例中，該磷蝦油具有一殘餘萃取溶劑成分，其含量約5% w/w或更低，或約4% w/w，或約3% w/w，或約2% w/w，或約1% w/w，或約0.5% w/w或更低。在進一步具體實施例中，該磷蝦油具有一水成分，其含量約5% w/w或更低，或約4% w/w，或約3% w/w，或約2% w/w，或約1% w/w，或約0.5% w/w或更低，以及具有一殘餘萃取溶劑成分，其含量約5% w/w或更低，或約4% w/w，或約3% w/w，或約2% w/w，或約1% w/w，或約0.5% w/w或更低。在又進一步之具體實施例中，該經濃縮之磷蝦油具有一殘餘溶劑成分(水及乙醇)，其含量為5% w/w或更低，或4% w/w，或3% w/w，或2% w/w，或1.5% w/w，或1% w/w，或0.5% w/w，或0.3% w/w，或0.1% w/w或更低。
在更多其他具體實施例中，最終之濃縮磷蝦油具有至少約60% w/w之一磷脂質成分，以及約3% w/w或更低之一殘餘溶劑成分。
本文所述之與磷蝦油相關之其他具體實施例，亦可適用於依本發明程序製作之磷蝦油。
以下提供之實例，係為描述本文揭露之某些具體實施例之用，且不具限制前述普遍性之意圖。
使用二氧化碳/乙醇(乙醇對磷蝦粉之通量比率約3.0-3.5：1 w/w)萃取磷蝦粉，乙醇之質量分量位於約17-22% w/w之間，萃取溫度為60℃，萃取壓力為300bar。乙醇/二氧化碳萃取時間共10至15小時。於45bar壓力及25℃溫度下，將經萃取之油/二氧化碳/乙醇混合物予以分離。
將以此方法所獲得之數批的油相混，以取得一磷蝦油，其中包含極性和非極性成分，以及含量約42%之一磷脂質成分(見下表1-1)。
將5.9kg之原磷蝦油(組成成分如上表1-1所示)直接倒入10.7L之一萃取器(直徑155mm)中。於60℃、300bar壓力下，使用二氧化碳萃取出該原料。
回收含有大量三酸甘油酯之萃取物，且相較倒入該萃取器之原磷蝦油，該萃取物之黏度明顯更低。
當萃取物總質量達理論上可萃取量之97%時，即對萃取器進行降壓程序。以15分鐘內將壓力自300bar降至100bar之穩定降低速率對萃取裝置進行降壓，同時使二氧化碳繼續流動，但流量為萃取流量之50%。此時，於連接至萃取器的流出口處所測得的溫度，已由起始溫度60℃降至50℃。進一步對萃取機降壓，使壓力於15分鐘內自100bar降至75bar，但不使用幫浦。接著清除分離器中的內容物。
於萃取器內部溫度維持操作溫度、壓力為75bar時，自萃取器底部取出濃縮磷蝦油；需於遠低於萃餘物表面高度之處取出磷蝦油，以避免高壓二氧化碳與萃餘油一同流失。回收濃縮油約花費一小時，在這段時間內，萃取器內部的壓力由75bar降至54bar，使萃取器內剩餘的二氧化碳膨脹，佔據原先由萃餘油佔據的空間。
取出濃縮油之程序結束後，可觀察到萃取器進出口和底部表面仍殘留有濃縮油，其量應小於濃縮油總量2%。商業上會回收所有殘留油，並將其併入用於萃取器的成批磷蝦油。
分析蝦青素及磷脂質前，將該濃縮油置於55℃爐中加熱1小時，使樣品呈方便攪拌為均相的液態，以利分析。
表1-2係原料、萃取油、濃縮油之總質量、磷脂質(PL)成分含量和蝦青素(Asta)成分含量一覽表。僅少量磷脂質(<1g/100g萃取物)及蝦青素(<2g/100g萃取物)被同時萃取而出。整體而言，於濃縮程序取得之萃取物總質量，係為使磷脂質濃縮為62%之所需理論萃取量的98%。
按WO97/09992所述方法製備貽貝脂質萃取物，並以PCSO-524®(香港商法瑪林克國際有限公司)之形式使用。按實例1之程序製備磷蝦油，其組成成分如上表1-3及1-4所示。
每日製備新鮮樣品，使用前先倒置混合。將樣品置於1.5mL離心管中秤重，再加入乙醇至100mg/mL以製備貯液。製備貯液時，需先秤出正確比率之油，再加入乙醇調製為貯液混合物。使用乙醇對該貯液連續稀釋，再將連續稀釋液置於培養液中稀釋(1：100)，最後再將稀釋液以細胞：稀釋液=1：10之比例加入細胞中(三重複)。最終，所有劑量及控制組中的乙醇濃度皆為0.1%。磷蝦油約含62% w/w磷脂質。貽貝脂質萃取物以PCSO-524®形式使用。
下表2-1列出實驗結果所使用的縮寫：
試驗測定
於經脂多醣(LPS)及干擾素γ(IFNγ)活化之小鼠巨噬細胞(RAW264.7細胞)中測定抗發炎活性，RAW264.7細胞係於標準細胞培養液中培養，並與LPS及IFNγ共同靜置，不同待測化合物/萃取物或正控制組可同時存在或不存在。使用市售試驗套組，並以既有方法測定促炎介質之生成，包括一氧化氮、PGE2及LTB4、細胞激素TNFα及IL-6。各樣品至少配成三種濃度分別測定(三重複，最大濃度為100μg/ml)(n=9)，且含內部定量控制(表2-2)。亦使用MTT試驗測定各樣品之細胞毒性。最後於任何濃度下，皆未測出細胞毒性。
各試驗之試驗參數列於表2-2中。簡言之，實施抗發炎試驗時，計算經培養之RAW246.7細胞總數(每孔0.8X105個細胞)，並於一指定時間內靜置於96孔培養盤中。接著吸乾原培養液，並置入新鮮培養液，再加入待測化合物。加入活化物前，先將該等化合物靜置1小時。將培養盤靜置4-18小時，並針對上清液所含之待測介質進行分析，再使用MTT試驗對剩餘細胞之存活率進行測定。
挑選類似試驗常用之正控制組，包括N-(3-(氨甲基)苄基)乙脒(1400W)，即一種可與誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)緩慢、緊密鍵結之抑制劑(見Garvey,E.P.,et al,J Biol Chem,1997,21：272(8)：4959-63)；及地塞米松，即一常用之細胞激素抑制劑。待克菲那係一常見之非類固醇抗發炎製劑，亦為能生成PGE2之習知環氧合酶(COX)抑制劑。
一氧化氮為一種自由基代謝產物，研究顯示，一氧化氮具備多種生理功能，如可作為發炎反應中之訊息傳遞分子及毒性製劑(Coleman,2001)。一氧化氮係利用三種一氧化氮合成酶(NOS)氧化L-精胺酸(L-arginine)而得，包括結構型(constitutive)NOS(神經NOS、上皮細胞NOS)，以及誘導型NOS(iNOS)，即原先在小鼠巨噬細胞中發現之NOS(Nathan & Xie,1994；Stuehr & Marletta,1985)。誘導型NOS經表現後會持續活化，且隨後於轉錄階段由NF-κB調節，NF-κB係由促發炎分子(如LPS及IFN-
γ)活化。在一氧化氮以更高且穩定之濃度(nM)生成前，由iNOS氧化而得之一氧化氮會延遲數小時(Nathan & Xie,1994)。誘導型NOS較容易伴隨發炎反應產生，且因生成之一氧化氮濃度偏高，此型NOS更容易於試管中(in vitro)測定。
一氧化氮係一特殊訊息傳遞分子。細胞表面並無專屬一氧化氮之受體，因此一氧化氮會隨意穿透細胞，穿透效果視細胞種類及一氧化氮濃度而定，因而導致各式各樣之生理反應。一氧化氮會提高血管通透性、血管擴張度、自由基生成度，而自由基生成會破壞組織、清除病原體(Guzik,Korbut,& Adamek-Guzik,2003)。前述生理變化與血流量增加之發炎相關，會使更多免疫細胞進入遭波及之組織，以摧毀病原體。
一氧化氮抑制試驗結果，如圖1A和1B及表2-3所示。
TNFα係一種細胞訊息傳遞蛋白質(細胞激素)，主要於急性發炎期產生。TNFα主要源於巨噬細胞，不過許多其他種類的細胞亦可釋放TNFα，如CD4+淋巴球、自然殺手細胞、嗜中性球(neutrophils)、肥大細胞(mast cells)、嗜酸性球(eosinophils)及神經元。TNFα係藉由活化MAPK及NF-κB生成，可使自身及其他促發炎細胞激素(如介白素-1β(IL-1β))之生成率提高。TNFα會導致發燒、細胞凋亡、惡病體質(cachexia)、發炎及抑制腫
瘤生成及病毒複製。TNFα會伴隨許多疾病狀態出現，包括敗血症、創傷、缺血症(ischemia)、氣喘、燒燙傷、腸躁症、阿茲海默症、癌症、重鬱症、關節炎及多發性硬化症(見Cairns,Panacek,Harken,& Banerjee,2000；Dowlati et al.,2010；Swardfager et al.,2010)。
TNFα抑制試驗之結果，如第2A和2B圖及表2-4所示。
如TNFα，IL-6亦被視為促發炎細胞激素。IL-6係由T細胞及巨噬細胞分泌，可誘發免疫反應。IL-6會增加骨髓中嗜中性球之生成量、能促進B細胞生成，且能拮抗T細胞分化為調節T細胞。IL-6可穿越血腦障壁，使PGE2於下視丘內合成，藉此改變體溫設定點(Banks,Kastin,& Gutierrez,1994)。
IL-6抑制試驗之結果，如第3A和3B圖及表2-5所示。
前列腺素E2(PGE2)係一種脂質介質，由環氧合酶催化花生四烯酸(AA)轉變而成，會導致身體發熱、痛感及發炎。阿斯匹靈及非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)能抑制類前列腺素(prostanoids)(包括PGE2)之生物合成，形成退燒、鎮痛及抗發炎效果(見Kawahara,K.,et al,2015,and Kawabata,A.,2011)。
試驗結果如第4A和4B圖及表2-6所示。
此試驗系統之試驗結果顯示，貽貝脂質萃取物及磷蝦油於各測試濃度下可分別抑制一氧化氮、TNFα及IL-6，但無法抑制PGE2。
就抑制一氧化氮、TNFα及IL-6之效果而言，貽貝脂質萃取物與磷蝦油之組合較貽貝脂質萃取物或磷蝦油單獨一者為佳。於PGE2試驗中，貽貝脂質萃取物或磷蝦油單獨一者皆不具抑制活性，但兩者之組合即具備活性。
按WO97/09992所述方法製備貽貝脂質萃取物，並以PCSO-524®之形式使用。按實例1之程序製備磷蝦油，其組成成分如上表1-3及1-4所示。
試驗開始前，先將PCSO-524®及富含磷脂質磷蝦油之貯液樣品倒置混合。將樣品置於15mL離心管中秤重，再加入乙醇至100mg/mL以製備貯液。製備貯液時，須混合正確比率之稀釋油。使用乙醇對該貯液連續稀釋，再將連續稀釋液置於培養液中稀釋(1：100)，最後再將稀釋液以細胞：稀釋液=1：10之比例加入細胞中(三重複)。最終，所有劑量及控制組中的乙醇濃度皆為0.1%。以上製劑皆為每日調製之新鮮製劑。表3-1列出各實例所使用之縮寫。
於經脂多醣(LPS)及干擾素γ(IFNγ)活化之小鼠巨噬細胞(RAW264.7細胞)中測定抗發炎活性，RAW264.7細胞係於標準細胞培養液(DMEM，5%胎牛血清)中培養並靜置，不同待測化合物/萃取物或控制組可同時存在或不存在。使用市售之ELISA套組(供應商列於表3-2中)，並以既有方法測定促炎介質之生成，包括一氧化氮、細胞激素TNFα及IL-6。各樣品至少配成六種濃度分別測定(三重複，最大濃度為100μg/ml)(n=9)，且含內部定量控制(表3-2)。亦使用MTT試驗測定各樣品之細胞毒性。最後於任何濃度下，皆未測出細胞毒性。
各試驗之試驗參數列於表3-2中。簡言之，實施一氧化氮、TNFα及IL-6試驗時，計算經培養之RAW246.7細胞總數(每孔0.8X105個細胞)，並將其靜置於96孔培養盤中48小時。接著吸乾原培養液，並置入新鮮培養液，再加入待測化合物。加入活化物前，先將該等化合物靜置1小時。將培養盤靜置18小時，並針對上清液所含之待測介質進行分析，再使用MTT試驗對剩餘細胞之存活率進行測定。
挑選類似試驗常用之正控制組，包括N-(3-(氨甲基)苄基)乙脒(1400W)，即一種可與誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)緩慢、緊密鍵結之抑制劑(見Garvey et al.,1997)；及地塞米松，即一常用之細胞激素抑制劑。
相乘作用係以組合指數(Combination Index)表示。使用Compsyn軟體計算相乘作用組合指數(CI)及等效線圖IC50權重。將Graphpad Prism繪製之劑量反應曲線轉換為10個具曲線代表性之數據點，再將前述10個數據點輸入Compsyn軟體，繪製出能涵蓋所有數據點之擬合曲線。此方法能較佳且仔細地將相乘作用下之完整劑量反應曲線複製出來。接著使用Compsyn擬合出的曲線計算相乘作用。於測試範圍內之相乘作用變化如等效線圖所示，該線
圖描繪各成分於IC50時分別對活性之影響。兩種相混藥物之間會有一條直線(Biavatti,2009)，數值若低於直線即代表具相乘效果，落於線上時代表具相加效果，高於直線時則代表具相拮抗效果。
針對該等組合進行試驗測定，以判斷各組合是否能藉相乘作用抑制發炎訊息傳遞一氧化氮分子。將各實驗組濃度每次提高10%進行測定，最後顯示，活性最強之組合為LY60。進一步針對LY60進行測定，此時各實驗組之濃度每次提高5%。
待測組合LY90-LY10之劑量反應曲線如第5A、5B、6A及6B所示。抑制一氧化氮之IC50值及組合指數如表3-3及3-4所示。組合指數低於1時表示有相乘作用。第7圖為濃度每次增加10%之等效線圖。
針對該等組合進行試驗測定，以判斷各組合是否能藉相乘作用抑制發炎細胞激素TNFα。將各實驗組濃度每次提高10%進行測定，最後顯示，活性最強之組合為LY50。進一步針對LY50進行測定，此時各實驗組濃度每次提高5%。
待測組合LY90-LY10之劑量反應曲線如第8A、8B、8C、9A及9B所示。抑制TNFα之IC50值及組合指數如表3-5及3-6所示。組合指數低於1時表示有相乘作用。第10圖為濃度每次增加10%之等效線圖。
針對該等組合進行試驗測定，以判斷各組合是否能藉相乘作用抑制發炎細胞激素IL-6。將各實驗組濃度每次提高10%進行測定，最後顯示，
活性最強之組合為LY60。進一步針對LY60進行測定，此時各實驗組濃度每次提高5%。
待測組合LY90-LY10之劑量反應曲線如第11A、11B、12A及12B所示。抑制IL-6之IC50值及組合指數如表3-7及3-8所示。組合指數低於1時表示有相乘作用。第13圖為濃度每次增加10%之等效線圖。
此試驗系統之測定結果顯示，組合使用之貽貝脂質萃取物及磷蝦油已符合數學模型標準，具相乘性抑制一氧化氮、TNFα及IL-6之效果。
對罹患各種疼痛/發炎狀況的病患施用一貽貝脂質萃取物(具PCSO-542形式)及磷蝦油(61% PL)膠囊形式組合，其中PCSO-542對磷蝦油之比例為75：25。前述膠囊之成分如表4-1所示。
日服劑量通常為2-8顆，共一劑、兩劑或三劑。病患在服用此製劑止痛前，通常已服用NSAIDS一段時間，包括乙醯氨酚(paracetamol)或布洛芬。結果如表4-2所示。
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Claims (38)
- 一種包含貽貝脂質萃取物及磷蝦油的組合，其中該貽貝脂質萃取物與該磷蝦油的重量比位於5：95至99：1之間；其中該組合可分別或同時施用。
- 如請求項1所述之組合，其中該磷蝦油具有至少40% w/w之一磷脂質成分。
- 如請求項1所述之組合，其中該磷蝦油具有5% w/w或更少之一水成分，及/或5% w/w或更少之萃取溶劑。
- 如請求項1至3中任一項所述之組合，其中該貽貝脂質萃取物包含維生素E。
- 如請求項1至3中任一項所述之組合，其中該貽貝脂質萃取物對該磷蝦油之重量比位於5：95至95：5之間。
- 如請求項5所述之組合，其中該貽貝脂質萃取物對該磷蝦油之重量比為10：90至90：10之間。
- 如請求項1所述之組合，其形式為口服劑型。
- 如請求項7所述之組合，其中該口服劑型係一軟殼凝膠膠囊。
- 如請求項7或8所述之組合，其中該口服劑型包含10mg至1.0g之該貽貝脂質萃取物。
- 如請求項9所述之組合，其中該口服劑型包含10mg至500mg之該貽貝脂質萃取物。
- 如請求項7或8所述之組合，其中該口服劑型包含10mg至1.0g之該磷蝦油。
- 如請求項11所述之組合，其中該口服劑型包含10mg至500mg之該磷蝦油。
- 如請求項7或8所述之組合，其中該口服劑型包含總量為10mg至500mg之該貽貝脂質萃取物及該磷蝦油。
- 如請求項1所述之組合，其進一步包含一或多個醫藥上可接受載體及/或添加物。
- 如請求項14所述之組合，其包含一載體油，該載體油的量位於該組合總量的10% w/w至90% w/w之間。
- 如請求項14所述之組合，其包含一載體油，其中該載體油與該貽貝脂質萃取物及該磷蝦油之重量比位於3：1至1：3之間。
- 如請求項1所述之組合，其由或主要由該貽貝脂質萃取物及該磷蝦油組成。
- 一種組合物，其包含貽貝脂質萃取物及磷蝦油，其中該貽貝脂質萃取物與該磷蝦油的重量比為5：95至99：1之間。
- 如請求項18所述之組合物，其中該磷蝦油具有至少40% w/w之一磷脂質成分。
- 如請求項18所述之組合物，其中該磷蝦油具有5% w/w或更少之一水成分，及/或5% w/w或更少之萃取溶劑。
- 如請求項18至20中任一項所述之組合物，其中該貽貝脂質萃取物包含維生素E。
- 如請求項18至20中任一項所述之組合物，其中該貽貝脂質萃取物對該磷蝦油之重量比位於5：95至95：5之間。
- 如請求項22所述之組合物，其中該貽貝脂質萃取物對該磷蝦油之重量比為10：90至90：10之間。
- 如請求項18所述之組合物，其進一步包含一或多種藥學上可接受之載體及/或添加物。
- 如請求項24所述之組合物，其進一步包含一載體油，其中該載體油的量包含該組合物總量的10% w/w至90% w/w之間。
- 如請求項24所述之組合物，其中該載體油對於貽貝脂質萃取物及磷蝦油之組合的重量比為3：1至1：3。
- 如請求項18所述之組合物，其中該一或多種添加物選自抗氧化劑及維生素A、D、K。
- 如請求項18所述之組合物，其形式為口服單位劑型。
- 如請求項28所述之組合物，其包覆於一軟殼凝膠膠囊中。
- 如請求項28至29中任一項所述之組合物，其中該口服單位劑型包含10mg至1.0g的該貽貝脂質萃取物。
- 如請求項30所述之組合物，其中該口服單位劑型包含10mg至500mg的該貽貝脂質萃取物。
- 如請求項28至29中任一項所述之組合物，其中該口服單位劑型包含10mg至1.0g的該磷蝦油。
- 如請求項32所述之組合物，其中該口服單位劑型包含10mg至500mg的該磷蝦油。
- 如請求項28或29所述之組合物，其包含10mg至500mg之貽貝脂質萃取物及磷蝦油組合。
- 如請求項18所述之組合物，其中該組合物總量為10mg至500mg之該貽貝脂質萃取物及該磷蝦油；其中該組合物包含佔該組合物總量的10% w/w至90% w/w之間的量的橄欖油；其中該組合物包覆於一軟殼凝膠膠囊中。
- 一種製造如請求項1之組合或請求項18之組合物用於治療發炎之藥物之用途。
- 一種製造如請求項1之組合或請求項18之組合物用於治療疼痛之藥物之用途。
- 一種製造如請求項1之組合或請求項18之組合物用於治療關節痛或改善受試者與骨關節炎或類風濕性關節炎相關的關節活動度之藥物之用途。
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