TWI809338B - 抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物 - Google Patents

抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明關於抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。

Description

抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物
本發明關於抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張基於2019年12月23日提交之韓國專利申請案10-2019-0173213號之優先權，該篇之全部揭示內容併入作為本專利說明書的一部分。
透明質酸(HA)為未經硫酸化之糖胺聚醣(glycosaminoglycan)，其為一種天然多醣，其中D-葡萄醣醛酸(GlcUA)和N-乙醯基-D-葡萄糖胺(GlcNAc)之重複序列相連接。透明質酸存在於動物之各種不同區域，諸如玻璃體(vitreous body)、軟骨、滑液、胎盤和皮膚且為黏多醣形式。
透明質酸涉及細胞外基質吸收水分或賦予細胞之間彈性，且參與細胞信號傳導、傷口癒合和形態發生。尤其是，透明質酸抑制巨噬細胞之吞噬作用並顯示出抗發炎活性。
由於此種活性，透明質酸已被用來作為用於關節炎之治療劑和作為用於傷口癒合以及眼和中耳手術之佐劑。另外，透明質酸具有優異之生物相容性，且其在組織工程和再生醫學中的用途正在逐漸增加。
同時，硫酸化透明質酸以其抗發炎和抗VEGF功效而聞名。然而，該抗發炎和抗VEGF功效根據硫酸化透明質酸之硫酸鹽取代率可能有很大的差異。由於硫酸化透明質酸並非天然物質，根據該取代率可能有毒性產生。此外，已知硫酸化透明質酸具有像肝素一樣之抗凝劑活性，根據預期之用途，該抗凝劑活性可能以意料外之副作用形式出現。為了作為具有實際功效之藥物，硫酸化透明質酸具有優異之抗發炎和抗血管生成功效，不表現出細胞毒性且不具有血液抗凝劑活性以排除意料外之副作用是很重要的。因此，需要研發表現出抗發炎和抗VEGF功效，且不顯示出細胞毒性和血液抗凝劑活性的硫酸化透明質酸。
[先前技術文件] [專利文件]
韓國專利公開案第10-2017-0120991號
本發明提供包含高效力、低毒性之硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類的抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物，該硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類具有優異之抗發炎和抗血管生成效力，未顯示細胞毒性和血液抗凝劑活性。
本發明提供抗發炎之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。
本發明亦提供抗血管生成之醫藥組成物，其包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。
本發明亦提供用於治療或預防發炎性或血管生成性眼睛疾病之醫藥組成物，該組成物包含選自由下列 所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。
本發明提供用於治療或預防關節炎之醫藥組成物，該組成物包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。
本發明亦提供抗癌劑，其包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。
本發明可提供抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物，該醫藥組成物包含高效力、低毒性之硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類具有優異之抗發炎和抗血管生成效力，未顯示細胞毒性和血液抗凝劑活性。
根據本發明之抗發炎或抗血管生成之醫藥組成物可有效地作為用於預防或治療關節炎、眼睛疾病等之劑及抗癌藥。
[圖1]為鑑定該硫酸化透明質酸(SHA)之硫酸化取代的1H NMR結果。
[圖2]顯示之圖形說明實施例3和4，以及比較例1至4之硫酸化透明質酸的抗發炎效力評估。
[圖3]顯示之圖形說明根據本發明之硫酸化透明質酸的分子量之抗發炎效力評估。
[圖4]顯示之圖形顯示使用實施例1及比較例1和3至4之硫酸化透明質酸治療時的MMP13分泌。
[圖5]為光學顯微照片，其係用於觀察硫酸化透明質酸治療在經VEGF處理之HUVEC細胞樣品中對血管生成(管形成)的抑制效力。
[圖6]顯示之圖形說明當使用實施例2至4，以及比較例1、3和5之硫酸化透明質酸處理HUVEC細胞時該細胞增殖抑制效力的評估。
[圖7]顯示之圖形說明實施例3和4，以及比較例1至4之硫酸化透明質酸的細胞毒性評估。
下文中將更詳細地描述本發明以協助理解本發明。基於發明者可適當地定義術語之概念，以最好的方式解釋他自己的發明，說明書和申請專利範圍中所使用之術語或字不應被解釋為侷限於一般或詞典含義，且該術語或字應被解釋為與本發明之技術思想相一致的含義和概念。
本發明提供抗發炎之醫藥組成物，其包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。本發明亦提供抗血管生成之醫藥組成物，該組成物包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率。
已知常規硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類具有抗發炎和抗VEGF功效。然而，對根據該硫酸鹽取代率和分子量之抗發炎和抗VEGF功效和毒性的研究還不夠。亦已知它們具有像肝素一樣的血液抗凝劑活性。因此，有一個問題是在實際使用期間可能發生意料外之副作用。因此，本發明中令硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類中每透明質酸之重複單元具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率，以表現出高效力和低毒性之抗發炎性和抗血管生成功效，且不會顯示血液抗凝劑活性。該等高效力且低毒性之抗發炎和抗血管生成之醫藥組成物可有效地作為用於預防或治療關節炎之藥劑、用於預防或治療眼病之藥劑及抗癌劑。
該硫酸化透明質酸意指透明質酸之醇羥基中至少一者被硫酸鹽取代，而硫酸化透明質酸衍生物意指其他經化學改質之硫酸化透明質酸或經取代之硫酸化透明質酸。例如，硫酸化透明質酸衍生物可由選自下列之一或多 者所組成：硫酸化透明質酸-泊洛沙姆(poloxamer)衍生物、硫酸化透明質酸-聚乙二醇衍生物、硫酸化透明質酸-(CH2)x-CH3衍生物(其中x為1至20之整數)、硫酸化透明質酸-(CH2)y-NH2衍生物(其中y為1至20之整數)、硫酸化透明質酸-苄基酯衍生物、硫酸化透明質酸-殼聚醣衍生物、硫酸化透明質酸-PLGA衍生物和硫酸化透明質酸-明膠或硫酸化透明質酸-膠原蛋白衍生物。該硫酸化透明質酸鹽可由選自下列之一或多者所組成：硫酸化透明質酸鈉、硫酸化透明質酸鉀、硫酸化透明質酸鈣、硫酸化透明質酸鎂、硫酸化透明質酸鋅、硫酸化透明質酸鈷或硫酸化透明質酸四丁基銨。或者，該硫酸化透明質酸可由，例如下式表示：
Figure 109145492-A0305-02-0009-1
其中，R1和R2可各自獨立為SO3H或H且n為1或大於1之整數。
為方便起見，除非另外指出，下文中術語 “硫酸化透明質酸”係指全部硫酸化透明質酸、其衍生物和鹽類。
透明質酸之每重複單元共具有四個-OH基，除了一個一級-OH基之外，還包括三個二級-OH基。在硫酸鹽取代反應期間，該反應性較高之一級-OH基首先被硫酸鹽取代，且隨著反應進一步進行，該二級-OH基可被硫酸鹽取代。當透明質酸之全部-OH基均被硫酸鹽取代時，該總硫酸鹽取代率可為400%。本文中，具有100%或100%以上之硫酸鹽取代率的硫酸化透明質酸為其中該反應性一級-OH基首先被硫酸鹽取代且隨後該二級-OH基亦被硫酸鹽取代者。本發明關於每重複單元具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率的硫酸化透明質酸，即，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元的四個醇羥基中平均有二或三個被硫酸鹽取代。當該硫酸化透明質酸之平均硫酸鹽取代率小於200%時，該抗發炎和抗血管生成功效明顯不足。當該硫酸化透明質酸之平均硫酸鹽取代率大於300%時，發生細胞毒性。具體而言，該硫酸鹽取代率可為210至300%、210至280%、210至260%、220至300%、220至280%、220至260%、240至300%、240至280%、或240至260%。
該硫酸化透明質酸、其衍生物或鹽類之重量平均分子量(Mw)可為500至3,000kDa。更佳地，其可為1,000至2,500kDa，且甚至更佳為1,400至2,200kDa。在上述重量平均分子量範圍內之硫酸化透明質酸、其衍生物或 鹽類具有優異之抗血管生成功效、幾乎不引起血液抗凝作用、具有長體內停留時間，因此適合用於實際藥品，且不會太黏稠，因此適合生產及使用。
如上述，根據本發明之每重複單元具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率的硫酸化透明質酸具有優異之抗發炎或抗血管生成功效。其亦不會表現出細胞毒性和血液抗凝劑活性。因此，包含根據本發明之硫酸化透明質酸的醫藥組成物可有效地作為用於預防或治療關節炎之劑、作為用於預防或治療眼睛疾病之劑以及抗癌劑等。
該「醫藥組成物」可包括本發明之硫酸化透明質酸和其他化學組分，諸如稀釋劑、載體，等。因此，該醫藥組成物可依需要包括醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或彼等之組合。該醫藥組成物促進化合物投予入生物體內。現有多種不同之用於投予該化合物的方法，包括，但不限於口服、注射、氣霧劑、腸胃道外和局部投予。
本發明亦可提供藉由投予包含該硫酸化透明質酸之醫藥組成物來預防或治療哺乳動物之關節炎的方法。作為代表性實例，包含本發明之硫酸化透明質酸的醫藥組成物可用於治療骨關節炎或類風濕性關節炎，或其他發炎性關節炎，諸如痛風或焦磷酸鈣二水合物沉積性疾病，或者其可用於減少或預防外科手術後可能形成之黏連。
本發明亦可提供用於預防或治療發炎性眼睛 疾病和血管生成性眼睛疾病之方法，其係藉由投予該包含本發明之硫酸化透明質酸的醫藥組成物來進行。作為代表性實例，該包含本發明之硫酸化透明質酸的醫藥組成物可用於發炎性或血管生成性眼睛疾病，諸如乾眼症、眼色素層炎(uveitis)、黃斑點變性(macular degeneration)和糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy)。
該包含本發明之硫酸化透明質酸的醫藥組成物可能對治療慢性或急性發炎特別有用。
本文中，術語「治療」意指停止、延遲或改善表現出疾病症狀之個體之疾病的進展。術語「預防」意指停止、延遲或改善處於表現出疾病症狀之風險中的個體之病徵，即使他或她未表現出該症狀。
呈現下列實施例以對發明所屬技術領域中具有通常知識者提供關於如何製造和評估本文提供之化合物、組成物和方法的完整揭示內容和描述，且這些實施例僅為示例性的。因此，該等實施例絕無意圖限制本發明者所看待之其發明的範圍。反應條件，例如組分濃度、所需溶劑、溶劑混合物、溫度、壓力和其他可用於優化產品特性(諸如純度、產率，等)的反應參數和條件有許多變化和組合。這些亦被認為在本申請案之範圍內。除非本文另外指明或與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述元素之所有可能變化的任何組合。
[實施例1]
將透明質酸(HA)-四丁基銨鹽(TBA)衍生物(其中TBA被引入HA中)溶解在為有機溶劑之二甲基甲醯胺(DMF)中，使濃度為3mg/mL。在其中加入25莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體之三氧化硫吡啶複合物。在5℃，氮氣下反應1小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為200%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[實施例2]
以與實施例1中相同之方式進行實施例2，除了：加入30莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體之三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應0.5小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為210%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[實施例3]
以與實施例1中相同之方式進行實施例3，除了：加入20莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體之三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應2小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為240%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[實施例4]
以與實施例1中相同之方式進行實施例4，除了：加入30莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體之三氧化硫吡 啶複合物；且在5℃，氮氣下反應3小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為280%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[比較例1]
以與實施例1中相同之方式進行比較例1，除了：加入10.6莫耳倍於HA-TBA衍生物單體的三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應2小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生經110%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[比較例2]
以與實施例1中相同之方式進行比較例2，除了：加入18莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體的三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應2小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為180%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[比較例3]
以與實施例1中相同之方式進行比較例3，除了：加入50莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體的三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應3小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為320%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[比較例4]
以與實施例1中相同之方式進行比較例4，除了：加入100莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體的三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應3小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為370%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[比較例5]
以與實施例1中相同之方式進行比較例5，除了：加入16莫耳倍於該HA-TBA衍生物單體的三氧化硫吡啶複合物；且在5℃，氮氣下反應2小時後，進行用於純化之乙醇沉澱作用以產生為150%硫酸鹽取代之硫酸化透明質酸。
[實驗例1：測定硫酸鹽取代率]
透過1H NMR分析確認合成在實施例1至4和比較例1至5中製備之硫酸化透明質酸(SHA)。透過元素分析(EA)測定硫酸鹽取代率。透過MALLS/RI分析測定分子量。結果顯示於圖1(NMR分析結果)和表1(EA和MALLS/RI分析之結果)中。
圖1顯示實施例1之NMR分析結果。參照圖1，隨著硫酸化進行，在3.4ppm處之波峰消失，而在4.1至4.3ppm之間出現波峰，表示引入硫酸鹽基團。
Figure 109145492-A0305-02-0016-2
參照表1，實施例1至4之硫酸化透明質酸的硫酸鹽取代率係落在200%至300%之範圍內。發現比較例1至5之硫酸化透明質酸的硫酸鹽取代率落在上述範圍外。
[實驗例2：抗發炎效力評估]
在二種類型之細胞(軟骨細胞和纖維母細胞樣滑膜細胞(synoviocyte)(FLS)中使用實施例3和4以及比較例1至4中製備之硫酸化透明質酸(SHA)進行抗發炎效力評估。
將二種類型之細胞(軟骨細胞和FLS)分別以5×104和2×104細胞/孔接種入24個孔中，並使用5ng/ml和2ng/ml之TNF-α處理以活化該細胞過夜。更換該培養基，然後以1mg/ml之各樣品處理細胞。在處理樣品後培育24小 時之後，使用ELISA測量培養基中細胞之細胞激素分泌。結果顯示於圖2中。
參照圖2，發現在軟骨細胞和FLS二種細胞類型中，該硫酸鹽取代率越高，對IL-6和IL-8細胞激素之分泌的抑制效力越好。比較例1和2(其取代率落在100%帶內)呈現不足之抗發炎效力，水準類似於HA所具者之。然而，實施例3和4以及比較例3和4(其取代率為200%或更高)在二種細胞類型中均抑制IL-6和IL-8分泌。
除了硫酸鹽取代率之外，為了根據分子量測定功效，使用實施例3和4之樣品(其中僅經由熱解將分子量調節至小)進行如上述之細胞實驗。結果顯示於圖3中。
參照圖3，實施例3和4(其硫酸鹽取代率為240至280%)在300至2000kDa之分子量下同樣呈現優異之抗發炎效力。
除了IL-6和IL-8之分泌外，藉由使用上述細胞培養基樣品，透過ELISA測定MMP13之分泌，該MMP13為發炎相關因子。結果顯示於圖4中。
參照圖4，實施例1(其硫酸鹽取代率為200%)呈現優異之對MMP13分泌的抑制效力。然而，在比較例3和比較例4(其硫酸鹽取代率為300%或更高)中，該分泌趨向增加。
[實驗例3：抗血管生成效力評估]
測定抑制HUVEC細胞之管形成和增殖的效 力。
為了測定抑制HUVEC細胞之血管生成的效力，使用Matrigel進行經VEGF處理之HUVEC細胞的3D培養，並透過顯微鏡影像測定當使用該硫酸化透明質酸樣品(實施例2和3以及比較例1和4)處理該經VEGF處理之HUVEC細胞時，血管生成(管形成)是否受抑制。還有，將經VEGF處理之HUVEC細胞接種在經Matrigel塗層的96個孔中，再使用癌思停(Avastin)處理HUVEC細胞，癌思停為抗VEGF劑，用來作為該硫酸化透明質酸之比較劑。培育6小時後，透過光學顯微鏡測定血管(管)形成。結果顯示於圖5中。
參照圖5，在癌思停處理組和透明質酸(HA)處理組中，形成之血管結構的水準與對照組相似。但是，在實施例2和3，以及比較例4(其酸鹽取代率為200%或更高)中，發現幾乎不形成管。但是，在比較例1(其中該硫酸鹽取代率低於200%)中，形成血管結構。
為了測定抑制HUVEC細胞增殖之效力，使用分別經或未經VEGF、FGF和FBS處理之樣品組作為對照組，並以不同濃度之硫酸化透明質酸(實施例2至4以及比較例1、3和5)和癌思停(其為抗VEGF劑)處理HUVEC細胞，且測定細胞增殖是否受抑制。
以7,500細胞/孔將HUVEC細胞接種入96個孔中，然後以100ng/ml之VEGF處理之，隨後為各個不同濃度之硫酸化透明質酸和癌思停樣品。將細胞培育72小時， 同時在Incucyte設備中檢查細胞(細胞群)數量。結果顯示於圖6中。
參照圖6，在使用實施例2至4之樣品處理的群組中，細胞增殖根據該濃度而有受抑制之趨勢。在高濃度下，HUVEC細胞之增殖被抑制在未使用VEGF、FGF和FBS處理之陰性對照組的水準。抗VEGF劑癌思停即使在相當低之濃度下仍將細胞增殖抑制在無VEGF之陰性對照組的水準。儘管需要高濃度，實施例2至4之硫酸化透明質酸阻斷各種生長因子且因此表現出較癌思停更優異之細胞增殖抑制效力。未硫酸化之透明質酸在高濃度下未顯示出抑制細胞增殖之效力，而是顯示出細胞增殖效果。在比較例1方面，即使在高濃度下，該細胞匯合與經VEGF處理之群組的匯合情況相似，且抑制HUVEC細胞增殖之效果不足。在比較例5方面，需要較實施例2至4中更高之濃度來抑制HUVEC細胞增殖，因此該細胞增殖抑制效果較低。在比較例3方面，即使在低濃度下細胞並未增殖。
[實驗例4：細胞毒性評估]
使用在實施例3和4以及比較例1至4中製備之硫酸化透明質酸(SHA)分別評估二種類型之細胞，HUVEC和軟骨細胞的細胞毒性。
以7,500細胞/孔將二種類型之細胞，HUVEC和軟骨細胞分別接種在96個孔中，並使用1mg/ml之各樣品處理之。將細胞培育72小時，同時使用Incucyte設備檢 查該細胞群。結果顯示於圖7中。
參照圖7，在使用實施例3或4或比較例1或2處理之樣品組中，細胞增殖之速率可能受到影響，但未觀察到毒性。然而，在使用比較例3或4處理之樣品組中觀察到細胞毒性。因此，為了研發硫酸化透明質酸作為治療劑，該取代率需要為300%或更低。
[實驗例5：血液抗凝評估]
使用實施例2和3以及比較例1、3和4中之硫酸化透明質酸進行血液抗凝試驗。特別地，將實施例2樣品進行熱處理以製備具有1,700kDa、1,000kDa、400kDa和200kDa之分子量的硫酸化透明質酸(SHA)且亦評估分子量之影響。使用各硫酸化透明質酸，藉由發色分析測量第IIa因子和第Xa因子之活性抑制。結果顯示於表2中。
Figure 109145492-A0305-02-0020-3
參照上文中之表2，該硫酸化透明質酸之抑制第IIa因子和第Xa因子之活性較肝素之活性低500倍或更多。實施例3之抑制第IIa因子和第Xa因子之活性顯著低於比較例3或4(其硫酸鹽取代率高)之活性，且發現實施例3幾乎沒有抗凝作用。還有，在實施例2方面，發現當分子量為1,000kDa或更高時，抑制第IIa因子和第Xa因子之活性進一步降低。

Claims (4)

  1. 一種抗血管生成之醫藥組成物，其包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、及其鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率，其中選自由該硫酸化透明質酸、及其鹽類所組成之群組的至少一種之重量平均分子量(Mw)為1,000至2,500kDa。
  2. 一種用於治療或預防血管生成性眼睛疾病之醫藥組成物，該組成物包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸及其鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率，其中選自由該硫酸化透明質酸、及其鹽類所組成之群組的至少一種之重量平均分子量(Mw)為1,000至2,500kDa。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其係用於治療或預防黃斑點變性(macular degeneration)或糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy)。
  4. 一種抗癌劑，其包含選自由下列所組成之群組的至少一種：硫酸化透明質酸、及其鹽類，該硫酸化透明質酸中每透明質酸之重複單元對於醇羥基具有200%至300%之平均硫酸鹽取代率，其中選自由該硫酸化透明質酸、及其鹽類所組成之群 組的至少一種之重量平均分子量(Mw)為1,000至2,500kDa。
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