TWI793943B - 粉末組成物、用於內視鏡治療術的可注射性水膠 - Google Patents
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Abstract
本發明粉末組成物，包含10至20wt%的聚乙二醇、30至40wt%的羥丙基甲基纖維素、1至10wt%的乳酸鈣及40至50wt%的磺丁基-β-環糊精。本發明還提供由該粉末組成物溶解於注射用水中所形成的用於內視鏡治療術的可注射性水膠。該粉末組成物能使所形成的該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有適當的黏度，因而該用於內視鏡治療術的可注射性水膠可經由內視鏡被注射輸送至患部且在抵達患部後使病灶隆起而利於內視鏡切除該病灶，此外，該用於內視鏡治療術的可注射性水膠還兼具有載藥及藥物釋控的功能。
Description
本發明是有關於一種醫療器材，特別是指一種用來製備內視鏡治療術用水膠的粉末組成物，以及由該粉末組成物所形成的一種用於內視鏡治療術的水膠。
中華民國公告專利TW I640328B公開一種應用在內視鏡治療術中用來抬升病灶組織的水膠，該水膠是由配方A粉末溶解在注射用水所形成的A溶液與配方B粉末溶解在注射用水所形成的B溶液於病灶組織處混和並進行交聯反應所形成。其中，該配方A粉末包含海藻酸鈉、抗凍劑及助溶劑，該抗凍劑為海藻糖，該助溶劑是選自於己六醇、蔗糖及磺丁基-β-環糊精中的一種或多種，該配方B粉末包含作為交聯劑的乳酸鈣。
上述專利的水膠應用在內視鏡治療術時具有良好的組織抬升功能，不過因水膠較難被內視鏡的注射管推動且可能會堵塞在內視鏡的注射管內而難以被輸送至患部，所以需要將形成水膠的原料分成配方A粉末及配方B粉末，且為避免A溶液與B溶液在內視鏡的注射管內形成水膠而堵塞內視鏡注射管，因此需先利用內視鏡的注射管施打A溶液或B溶液至患部，再使用生理食鹽水徹底沖洗掉內視鏡注射管內殘留的溶液，然後利用內視鏡注射管施打另一種溶液至患部，讓A溶液及B溶液在患部才進行交聯反應形成水膠，或者，將A溶液及B溶液各自經由不同的內視鏡注射管被施打至患部並於患部才進行交聯反應形成水膠。
由此可知，上述專利的水膠「可注射性(injectability)」實行不便，且為避免上述專利的水膠堵塞在內視鏡的注射管內，不僅不能利用內視鏡的注射管直接將上述專利的水膠直接注射至患部，尤其要避免上述專利的水膠在內視鏡的注射管內形成，致使在將上述專利的水膠用於內視鏡治療術時的操作較不便利。
因此為進一步改良內視鏡治療術用的水膠，本發明之第一目的，即在提供一種用來製備一用於內視鏡治療術的可注射性水膠的粉末組成物。
於是，本發明粉末組成物，包含：以該粉末組成物的總量為100wt%計，10wt%至20wt%的聚乙二醇、30wt%至40wt%的羥丙基甲基纖維素、1wt%至10wt%的乳酸鈣及40 wt%至50wt%的磺丁基-β-環糊精。
因此，本發明之第二目的，即在提供一種用於內視鏡治療術的可注射性水膠。
於是，本發明用於內視鏡治療術的可注射性水膠，是由如上所述的粉末組成物溶解於注射用水中所形成。
本發明之功效在於：本發明粉末組成物透過各成分的相互配合作用並搭配各成分的用量範圍，使得所形成的該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有適當的黏度而具有可注射性，因而該用於內視鏡治療術的可注射性水膠可直接經由內視鏡被輸送至患部並在抵達患部後使病灶隆起而利於內視鏡移除該病灶，此外，該用於內視鏡治療術的可注射性水膠還兼具有載藥及釋控藥物的功能。
於本文中，用語「內視鏡治療術(Endoscopic therapy)」所指的治療術例如內視鏡黏膜切除術(Endoscopic Mucosal Resection，EMR)及內視鏡黏膜下剝離術(Endoscopic Submucosal Dissection，ESD)。
於本文中，用語「可注射性(injectability)」或「可注射的(syringible或injectable)」是指水膠保持流動性從而可以被例如注射器、內視鏡等注射用醫療器材輸送。
本發明粉末組成物是用來製備一用於內視鏡治療術的可注射性水膠。本發明用於內視鏡治療術的可注射性水膠是由該粉末組成物溶解於注射用水(water for injection)中所形成。
以該粉末組成物的總量為100wt%計，該粉末組成物包含10wt%至20wt%的聚乙二醇、30wt%至40wt%的羥丙基甲基纖維素、1wt%至10wt%的乳酸鈣及40 wt%至50wt%的磺丁基-β-環糊精。在上述各成分及其用量範圍的相互作用及配合下，除了使該用於內視鏡治療術的可注射性水膠可經由內視鏡被注射輸送至患部且在抵達患部後使病灶隆起，各成分在該用於內視鏡治療術的可注射性水膠中還起到的作用詳細說明如下。
該聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)的作用包括防止該用於內視鏡治療術的可注射性水膠沾黏在患部組織，且能使該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有攜載藥物及釋控(controlled release)藥物的功能。且以使該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有更佳的可注射性並兼具有更好的組織抬升效果，較佳地，該聚乙二醇的平均分子量範圍為3000g/mol至10000g/mol；更佳為5000g/mol至7000g/mol；在本發明的一具體實施例中，該聚乙二醇的平均分子量為5400g/mol至6600g/mol。
該羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)的作用包括使該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有適當的黏稠度。
該乳酸鈣(calcium lactate)的作用包括作為制菌劑。
該磺丁基-β-環糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)的作用包括作為助溶劑，且能使該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有攜載藥物及釋控藥物的功能。
該粉末組成物與該注射用水的用量比例只要能使該粉末組成物溶解在該注射用水並形成具有可注射性的水膠且不損及水膠的組織抬升功能即可，例如但不限於，以該粉末組成物的用量為1公克計，該注射用水的用量範圍為1.5 c.c.至2.0 c.c.。當需要使該用於內視鏡治療術的可注射性水膠攜帶藥物時，該注射用水可為包含欲攜載之藥物的溶液。
該用於內視鏡治療術的可注射性水膠是作為在內視鏡治療術中所使用的醫療器材，用來抬升患部的病灶，且抬升時間足夠讓操作內視鏡的醫生完成移除該病灶所需的所有必要的操作。此外，該用於內視鏡治療術的可注射性水膠還兼具有載藥及釋控藥物的功能，該用於內視鏡治療術的可注射性水膠可攜帶各種不同的藥物，藥物的種類例如但不限於：藥物用腎上腺素(epinephrine)或傳明酸(transamin)等止血藥物、美沙拉嗪(Mesalazine)或潑尼松龍(Prednisolone)等抗發炎藥物，及阿黴素(doxorubicin)或順鉑(cisplatin)等抗癌藥物。
值得一提的是，該粉末組成物透過該聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、乳酸鈣及磺丁基-β-環糊精的相互作用並配合特定的用量範圍，使得所形成的該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有適當的黏度，因而該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有可注射性而能直接透過內視鏡的注射管中順暢地被輸送至患部，且在抵達患部後足以使病灶隆起。
本發明將就以下動物實驗來作進一步說明，但應瞭解的是，所述動物實驗僅為例示說明本發明粉末組成物及本發明用於內視鏡治療術的可注射性水膠的應用及功效，而不應被解釋為本發明實施之限制。
〈動物實驗一〉
[
實施例
1]
將15wt%的聚乙二醇(廠商Alfa Aestar，型號A17541，由羥基數計算的平均分子量為5400g/mol至6600g/mol)、35wt%的羥丙基甲基纖維素、5wt%的乳酸鈣及45wt%的磺丁基-β-環糊精均勻混合配製成粉末組成物。準備經碘131(Iodine-131)標記的藥物用腎上腺素(epinephrine)溶液，然後將0.02公克的該粉末組成物溶解在1 c.c.的經碘131標記的藥物用腎上腺素溶液中，形成用於內視鏡治療術的可注射性水膠(以下簡稱水膠)並攜載碘-131標記的藥物用腎上腺素，然後利用內視鏡將攜載碘-131標記的藥物用腎上腺素的該水膠分別從兩隻大鼠(各別以大鼠1及大鼠2表示)的肛門注射至該兩隻大鼠的腸道內。使用單光子電腦斷層掃描儀(SPECT/CT scanner，廠商型號為Mediso公司的 nanoScan
®SPECT/CT)在注射後的第1小時、第24小時及第48小時偵測該兩隻大鼠體內的碘-131放射訊號，以觀察藥物用腎上腺素於該兩隻大鼠體內的分布情形，偵測結果如圖1所示。
[
比較例
1]
與實施例1的差別在於，比較例1是利用磺丁基-β-環糊精攜載碘-131標記的藥物用腎上腺素，比較例1的大鼠體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形如圖2所示。
[
比較例
2]
與實施例1的差別在於，比較例2沒有使用任何載體攜載碘-131標記的藥物用腎上腺素，而是直接將碘-131標記的藥物用腎上腺素注射至大鼠的腸道內，比較例2的大鼠體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形如圖3所示。
[
實驗結果與討論
]
參閱圖1，從實施例1的大鼠1體內的碘-131放射訊號隨時間之變化可知，注射後的第1小時於注射位置(腸道位置)有強的碘-131放射訊號，且至第24小時及第48小時於注射位置皆還存在微弱的碘-131放射訊號，顯示注射後第1小時至第48小時的期間該水膠能將藥物用腎上腺素維持於注射位置，且由碘-131放射訊號隨時間的強度變化可知該水膠藥物是緩慢穩定地將藥用腎上腺素釋放至大鼠1體內。從實施例1的大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化可知，注射後的第1小時於注射位置有強的碘-131放射訊號，至第24小時於注射位置還存在碘-131放射訊號，至第48小時於大鼠2的頸部位置偵測到的碘-131放射訊號則是碘-131被甲狀腺吸收所造成，顯示注射後第1小時至第24小時的期間該水膠能將藥物用腎上腺素維持於注射位置，且該水膠藥物是緩慢穩定地將藥用腎上腺素釋放至大鼠2體內所以直到第48小時才於頸部位置偵測到碘-131放射訊號。
參閱圖2，從比較例1的大鼠1體內的碘-131放射訊號隨時間之變化可知，注射後的第1小時於注射位置有微弱的碘-131放射訊號，但至第24小時及第48小時於注射位置則有較強的碘-131放射訊號。從比較例1的大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化可知，注射後的第1小時及第24小時於注射位置皆有碘-131放射訊號，但至第48小時於注射位置已無碘-131放射訊號。從比較例1的大鼠1及大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形綜合來看，磺丁基-β-環糊精雖然可以將藥用腎上腺素攜帶至注射位置，但無法將藥用腎上腺素穩定地維持於注射位置，也無法緩慢且穩定地將藥用腎上腺素釋放至大鼠體內。
參閱圖3，從比較例2的大鼠1體內的碘-131放射訊號隨時間之變化可知，注射後的第1小時於注射位置有強烈的碘-131放射訊號，至第24小時於注射位置的碘-131放射訊號減弱並可在頸部位置偵測碘-131累積在甲狀腺所造成的碘-131放射訊號，且生理觀察到大鼠1的心跳增加、呼吸較喘且麻醉後甦醒時間較長，至第48小時於注射位置已無碘-131放射訊號。從比較例2的大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化可知，注射後的第1小時於注射位置的碘-131放射訊號不明顯，但於膀胱位置的碘-131放射訊號較強，至第24小時大鼠2已死亡。從比較例2的大鼠1及大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形顯示，直接將藥物用腎上腺素注射至大鼠體內，會造成藥物用腎上腺素太快被大鼠體內吸收而危害到大鼠的生理機能甚至是造成大鼠死亡。
[
小結
]
綜合上述動物實驗一的實驗結果可證明，不使用載體攜載藥物會造成藥物被注射至大鼠體內後即快速被吸收而無法長時間維持於注射位置，並影響甚至危害到大鼠的生理機能；磺丁基-β-環糊精雖然可以攜載藥物，但無法將藥物穩定地維持於注射位置，也無法緩慢且穩定地釋放藥物；反觀，本發明的水膠可以攜載藥物，也可以將藥物長時間且穩定地維持在注射位置，並還可以緩慢且穩定地釋放藥物。
綜上所述，本發明粉末組成物透過特定用量範圍的該聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、乳酸鈣及磺丁基-β-環糊精的相互配合，使得該粉末組成物溶解於注射用水所形成的該用於內視鏡治療術的可注射性水膠具有可注射性，因此在將該粉末組成物應用至內視鏡治療術時，可以將該粉末組成物溶解在注射用水中直接形成該用於內視鏡治療術的可注射性水膠後，再將該用於內視鏡治療術的可注射性水膠直接經由內視鏡輸送至患部，且在抵達患部後使病灶隆起而利於內視鏡移除該病灶，此外，該用於內視鏡治療術的可注射性水膠還具有載藥及藥物釋控的功能，因此，確實能達成本發明之目的。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：
圖1是本發明的實施例1的大鼠1及大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形；
圖2是比較例1的大鼠1及大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形；及
圖3是比較例2的大鼠1及大鼠2體內的碘-131放射訊號隨時間之變化情形。
Claims (5)
- 一種粉末組成物，包含：以該粉末組成物的總量為100wt%計，10wt%至20wt%的聚乙二醇、30wt%至40wt%的羥丙基甲基纖維素、1wt%至10wt%的乳酸鈣及40wt%至50wt%的磺丁基-β-環糊精，其中，該聚乙二醇的平均分子量範圍為3000g/mol至10000g/mol。
- 如請求項1所述的粉末組成物，其中，該聚乙二醇的平均分子量範圍為5000g/mol至7000g/mol。
- 如請求項2所述的粉末組成物，其中，該聚乙二醇的平均分子量範圍為5400g/mol至6600g/mol。
- 如請求項1所述的粉末組成物，其中，以該粉末組成物的總量為100wt%計，該聚乙二醇的含量為15wt%、該羥丙基甲基纖維素的含量為35wt%、該乳酸鈣的含量為5wt%，及該磺丁基-β-環糊精的含量為45wt%。
- 一種用於內視鏡治療術的可注射性水膠，是由如請求項1至4中任一項所述的粉末組成物溶解於注射用水中所形成。
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