TWI781021B - 對抗pd-1及pd-l1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法 - Google Patents

對抗pd-1及pd-l1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法 Download PDF

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Abstract

本申請案提供治療患者之癌症的方法，其包含投與至少一個劑量之輻射療法及至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑，其中至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括) 4天之後投與。

Description

對抗PD-1及PD-L1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法
本發明係關於癌症之治療方法。
輻射療法(RT)仍然係實體惡性腫瘤之管控中之最重要之非手術治療，其中所有癌症患者之大約50%至60%接受此治療。在治療方案中納入RT使得在大多數常見癌症中減少疾病復發且改良總體存活( 1-3)。儘管有效，但許多患者經受局部復發及轉移性疾病。 除RT之直接細胞減少性(cytoreductive)效應外，新出現之證據表明抗腫瘤免疫反應之生成在此治療之有效性中可起到重要作用( 4, 5)。RT可導致細胞外鈣網蛋白(ecto-calreticulin)在腫瘤細胞上之表現以及若干種損害相關分子樣式(damage-associated molecular pattern, DAMP)之釋放，包括高遷移率族蛋白1 (High Mobility Group Box, HMGB1)及ATP，其可導致抗原呈現細胞(APC)之募集及活化及腫瘤抗原特異性T細胞反應之引發( 6-10)。儘管如此，但此免疫逃逸仍經常發生，其中腫瘤復發在接受RT之患者中仍係死亡之主要原因( 11)。免疫阻抑之關鍵驅動因子之鑑別及抑制可加強抗腫瘤免疫反應，其中可能改良患者結果。 因此，迫切需要對治療失敗之新的理解及更有效之RT組合途徑。 程式性死亡1 (PD-1)/程式性死亡配體1 (PD-L1)軸涉及藉助T細胞功能之抑制及藉助經活化T細胞之細胞凋亡周邊耐受性(peripheral tolerance)之維持及急性發炎性反應之調節( 12, 13)。除結合PD-1以外，PD-L1亦可藉助與CD80相互作用阻抑T細胞功能( 14)。PD-L1之表現係可誘導的且視為對局部發炎性環境、具體而言I及II型干擾素(IFN)之反應( 12, 15, 16)。儘管在大多數正常組織中極少檢測到，但已闡述PD-L1在許多惡性腫瘤中之表現(( 17)中之評論)。重要的是，利用靶向PD-1或PD-L1之單株抗體(mAb)之最近臨床研究已展示支持在患有晚期疾病之患者中之反應( 18-21)。 期望針對輻射療法與PD-1及/或PD-L1拮抗劑組合之給藥策略以對遭受癌症之患者產生最大益處。
根據說明，治療患者之癌症之方法包含 a. 投與至少一個劑量之輻射療法；及 b. 投與至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑， 其中至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括) 4天之後投與。 在另一模式中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係至少一種PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分。 在一個態樣中，該輻射療法係分次輻射療法。在一種模式中，該分次輻射療法包含2至7個分次。在另一模式中，該分次輻射療法包含5個分次。 在一個實施例中，該等輻射療法分次係連續幾天投與。在另一實施例中，該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。在一個實施例中，該輻射療法包含約10 Gy分為5個分次。 在一個態樣中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在至少第1天及/或第5天投與。在一種模式中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係投與多次。例如，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑可一週投與3次。 在一個實施例中，抗PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分係MEDI4736。 在另一實施例中，抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分係派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。 在一個態樣中，該癌症係黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。在另一態樣中，實施一個以上治療週期。在其他態樣中，實施2-8個治療週期。在一種模式中，治療週期係每週或每隔一週。 額外目標及優點將在下文說明中部分地加以闡述，且根據本說明將部分地顯而易見，或可藉由實踐本發明而知曉。將借助隨附申請專利範圍中具體指出之要素及組合實現及達成本發明之目標及優點。 應理解，前述一般說明及以下詳細說明兩者皆僅為例示性及解釋性且並不限制申請專利範圍。 併入本說明書中並構成其一部分之附圖圖解說明本發明之一個(數個)實施例，並與說明一起用於解釋本發明之原理。
I. 治療方法本發明方法涵蓋採用至少一個劑量之輻射療法及至少一個劑量之至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑之癌症治療。舉例而言，治療患者之癌症的方法可包括投與至少一個劑量之輻射療法及投與至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括) 4天之後投與。 治療癌症之方法可投與一次(作為單一治療週期)或其可投與一次以上(即，具有多個治療週期)，例如每週、每隔一週、每三週或每個月週期。若該方法投與一次以上，則其可投與2、3、4、5、6、7或8次或更多次。 儘管不希望受理論約束，在一系列已建立同基因型腫瘤模型中，發現低劑量之分次RT在活體內導致PD-L1之腫瘤細胞表現上調。吾人顯示與αPD-1或αPD-L1 mAb組合遞送之分次RT產生有效抗腫瘤CD8 +反應，其改良局部腫瘤控制及長期存活，且藉由誘導腫瘤抗原特異性記憶性免疫反應經保護免於腫瘤再次攻擊。IFNγ之CD8 +T細胞產生為在分次RT後腫瘤細胞上之PD-L1之上調負責。此外，抗PD-L1 mAb相對於分次RT之遞送的療程似乎影響治療結果；其中在RT之同一天或在第一劑量之分次RT之後直至(且包括) 4天投與拮抗劑顯示優於在輻射療法結束後多於7天投與拮抗劑之益處。而且，儘管不希望受理論約束，腫瘤細胞PD-L1表現因應低劑量之分次RT而上調(如在臨床中按慣例所用)似乎係腫瘤細胞之適應性免疫抗性之機制；其中PD-L1/PD-1信號傳導軸因此潛在地促使RT治療失敗。RT與PD-1/PD-L1信號傳導軸之阻斷之組合療法具有克服此抗性之潛力，但基於臨床前研究，劑量計時影響治療結果，此提供轉化至臨床之重要新見解。 A. 用於治療方法中之 PD-1 及 / 或 PD-L1 拮抗劑在一個實施例中，用於本發明中之該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分。 在一個態樣中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括) 4天之後投與。例如，在一個態樣中，若在治療週期之第1天提供輻射療法，則該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑亦可在治療週期之第1天(即，在一個劑量之輻射療法之同一天)投與。在另一態樣中，若在治療週期之第1天提供輻射療法，則該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在第5天(即，4天之後)投與。在其他態樣中，PD-1及/或PD-L1拮抗劑可在治療週期之第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天及/或第7天投與(包括單一及多個治療療程)。 在一個實施例中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑在一個治療週期中投與多次。在另一實施例中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑在一個治療週期中投與2、3、4、5次或更多次。例如，拮抗劑對於一週治療週期一週可投與三次、或對於兩週或更多週之治療週期投與三次，如上所述。 在一個態樣中，抗體或其功能部分選自揭示於US公開案2010/ 0028330中者，其關於該等抗體及其功能部分之教示以引用的方式併入。在一個實施例中，該抗體係MEDI4736。 在另一實施例中，該抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係派姆單抗、納武單抗、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。 該等抗體或其功能部分係以治療有效量投與。一般而言，治療有效量可隨個體之年齡、狀況及性別、以及該個體之醫學病況之嚴重程度而變。抗體或其功能部分之治療有效量係在約0.001 mg/kg體重至約30 mg/kg體重、約0.01 mg/kg體重至約25 mg/kg體重、約0.1 mg/kg體重至約20 mg/kg體重或約1 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。該劑量可視需要經調整以適於所觀察到之治療效應。適當劑量係由治療醫師基於臨床適應症來選擇。 抗體可作為單次劑量(bolus dose)給予以在給藥之後最大化抗體之循環含量達最長時間。在單次劑量之後亦可使用連續輸注。 如本文所用，術語抗體或其功能部分係以最廣泛含義使用。其可係人造的，例如藉由習用雜交瘤技術、重組技術產生之單株抗體(mAb)及/或其功能片段。其可包括以下二者：完整免疫球蛋白分子，例如多株抗體、單株抗體(mAb)、單特異性抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體、動物抗體(例如，駱駝抗體)、嵌合抗體；以及其部分、片段、區域、肽及衍生物(藉由任何已知技術產生，例如(但不限於)酶裂解、肽合成或重組技術)，例如，免疫球蛋白缺乏之輕鏈、Fab、Fab'、F(ab') 2、Fv、scFv、抗體片段、雙特異性抗體、Fd、CDR區、或能夠結合抗原或表位之抗體之任一部分或肽序列。在一個實施例中，功能部分係單鏈抗體、單鏈可變片段(scFv)、Fab片段或F(ab') 2片段。 若抗體或功能部分能夠特異性與分子反應以由此使該分子結合至抗體，則說其「能夠結合」分子。抗體片段或部分可缺少完整抗體之Fc片段，比完整抗體更快速地自循環清除，且可具有更少的非特異性組織結合。抗體之實例可使用此項技術中熟知之方法自完整抗體產生，例如藉由用諸如木瓜蛋白酶(產生Fab片段)或胃蛋白酶(產生F(ab’) 2片段)等酶進行蛋白分解裂解。抗體之部分可藉由上述方法中之任一者製得，或可藉由表現重組分子之一部分來製得。例如，重組抗體之CDR區可經分離並亞選殖於適當表現載體中。 在一個實施例中，抗體或功能部分係人類抗體。人類抗體用於人類療法之使用可減小由於人類個體中對抗非人類序列之免疫反應所致之副作用之機會。在另一實施例中，抗體或功能部分經人類化。在另一實施例中，抗體或功能部分係嵌合抗體。以此方式，所關注序列(例如所關注結合位點)可包括於抗體或功能部分中。 在一個實施例中，抗體可具有IgG、IgA、IgM或IgE同種型。在一個實施例中，抗體係IgG。 B. 用於治療方法中之輻射療法輻射療法(亦稱為高劑量離子輻照)係本發明治療途徑之組份。 在一種模式中，輻射療法係分次輻射療法。在一個實施例中，分次輻射療法包含2至7個分次。在另一實施例中，分次輻射療法包含3至6個分次。在另一實施例中，分次輻射療法包含4至5個分次。在一種模式中，分次輻射療法包含2、3、4、5、6或7個分次。在一個實施例中，分次輻射療法包含5個分次。 在一種模式中，該等輻射療法分次係連續幾天投與。在一種模式中，輻射療法可包括一天一個以上劑量及/或連續幾天多個劑量。在一種模式中，該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。在另一模式中，輻射療法包含約10 Gy分為5個分次(即，5天中之每一天2 Gy)。 可採用其他分次療程，包括加速分次治療(以較大每日或每週劑量給予治療以減少治療之週數)、高分次治療(一天給予一次以上之較小劑量輻射)或低分次治療(一天給予一次或更少之較大劑量以減少治療次數)。 輻射療法可為x-射線、γ射線或帶電粒子。輻射療法可為體外輻射療法或體內輻射療法(亦稱為近程輻射療法)。亦可採用使用放射性物質(放射性碘)之全身性輻射療法。 體外輻射療法包括3D構形輻射療法、強度調控輻射療法、影像導引輻射療法、斷層放射療法(tomotherapy)、立體定位放射手術、質子療法或其他帶電粒子束。 C. 癌症治療本發明方法可用於治療各種類型之癌症。在一個態樣中，該方法可用於治療黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。在一個實施例中，乳癌係三陰性乳癌。 在一個實施例中，該癌症係腎上腺皮質腫瘤、腎上腺癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、表皮樣癌、食道癌、眼癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤、妊娠滋養層疾病、頭頸癌、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉癌及下咽癌、白血病、肝癌(例如，肝細胞癌)、肺癌(包括非小細胞、小細胞及肺類癌腫瘤)、淋巴結癌、淋巴瘤、皮膚之淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、口腔癌(mouth cancer)、多發性骨髓瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、垂體癌、前列腺癌、小兒科惡性病、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺肉瘤、皮膚癌、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌或陰門癌。 現在將詳細地參考本發明之實例性實施例，該等實例在附圖中加以圖解說明。在可能之情況下，將貫穿圖式使用相同參考編號來指代相同或相似部件。自考量本說明書及本文中所揭示之實踐，熟悉此項技術者將易知本發明之其他實施例。該等實施例進一步解釋於以下實例中。該等實例並不限制申請專利範圍之範圍，而是僅用於闡明某些實施例。本說明書及各實例意欲僅視為例示性，且真實範圍及精神係由隨附申請專利範圍來指示。 實例 實例 1. 方法 A) 小鼠及細胞系BALB/c劑C57Bl/6小鼠係自Harlan, U.K.獲得。所有動物實驗均由當地倫理委員會批准且係在英國內政部(United Kingdom Home Office)許可證下實施。自BRafV600E p16 -/-小鼠分離之CT26鼠科動物結腸癌細胞(ATCC)及4434細胞(Richard Marias, Cancer Research UK, Manchester Institute)維持在DMEM中，且4T1三陰性乳癌(ATCC)維持在補充有10 % FCS、1 % L-麩醯胺酸(Invitrogen, U.K.)之RPMI-1640中。所有細胞系均按慣例篩選以證實不存在枝原體( Mycoplasma)感染。 B) 腫瘤療法將小鼠利用5×10 5CT26、1×10 54T1或5×10 64434個細胞皮下(s.c.)接種。在接種之後(當腫瘤至少100 mm 3時)使用Pantak HF-320 320 kV x射線單元(Gulmay Medical, U.K.)實施輻照7-10天。機器係在300 kV、9.2 mA下操作，其中x射線束中配備有過濾以獲得2.3 mm Cu半值層之輻射品質。將小鼠置於距x-射線焦點350 mm之距離處，其中劑量率係0.80 Gy/min。在分次RT週期之第1天(除非另有說明)開始αPD-1 (純系RMPI-14)、αPD-L1 (純系10F.9G2) (二者皆係Biolegend)或同種型對照mAb (分別IgG2a及IgG2b)之投與且係以10 mg/kg之劑量以存於PBS中之100 μ l/10 g之劑量體積經腹腔內(i.p.)每週三次(3qw)投與長達3週。對於細胞及細胞介素消除實驗，小鼠接受αCD8 mAb; 純系YTS169 (來自M. Glennie, Southampton University之禮物)、αCD4 mAb; 純系GK1.5 (Biolegend)、αAsialo-GM1 (Wako Chemicals)或αIFNγ; 純系XMG1.2 (BioXcell)。治療期間對周邊血液取樣以證實細胞消除。對於腫瘤再次攻擊實驗，在前一次腫瘤植入之後將長期存活(LTS)小鼠對側植入腫瘤細胞最短100天。額外對照小鼠亦經植入以證實腫瘤生長。實驗組含有至少5隻小鼠/組且代表至少2個獨立實驗。 C) 由自長期存活小鼠分離之 CD8 +T 細胞產生之細胞介素的量測對於活體外刺激，將來自LTS或對照小鼠之3.5×10 6個脾細胞在1×10 6個經50 Gy輻照之腫瘤細胞或1 μmol/ml H2-Ld限制肽SPSYVYHQF (SEQ ID NO: 91) (AH1) / TPHPARIGL (SEQ ID NO: 92) (β-半乳糖苷酶) (Anaspec, U.K.)之存在下在補充有10 % FCS、100 U/ml青黴素(penicillin)、100 μg/ml鏈黴素(streptomycin)、1 % L-麩醯胺酸、50 μM 2-ME及10 IU/ml人類重組IL-2之RPMI-1640中培養5天。實驗組含有3-5隻小鼠且代表2個獨立實驗。培養5天後，將細胞在3 ug/ml 佈雷非德菌素A (Brefeldin A) (BD Pharmingen, U.K.)及100 IU/ml人類重組IL-2 (Chiron, NL)之存在下利用50 Gy輻照腫瘤細胞以1:1比率重新刺激達16小時。對於FACS分析，將細胞洗滌並與大鼠抗CD16/32 (eBioscience, U.K.)一起培育以阻斷非特異性結合且然後利用FITC偶聯抗CD8α mAb (eBioscience, U.K.)染色。然後將細胞固定/透化並使用APC偶聯mAb (eBioscience, U.K.)染色用於IFNγ之表現。 D) 藉由流式細胞儀對腫瘤及免疫細胞進行表現型分析為獲得單細胞懸浮液，使用gentleMacs解離器及鼠科動物腫瘤解離套組(Miltenyi Biotec, U.K.)對腫瘤進行處理。為了分析，如上所述阻斷非特異性結合並藉由多參數流式細胞儀(除非另有說明，否則所有皆來自eBioscience)檢查CD4、CD8 (BD Biosciences, UK)、CD45、NKP46、PD-1及PD-L1之表現。 E) 活體外 共培養在20 ng/ml IFNγ及/或TNFα之存在下將腫瘤細胞培養24小時，然後如上所述藉由流式細胞儀評估PD-L1表現。對於共培養分析，將靜止或經活化脾細胞(分別利用PBS或佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯及離子黴素細胞刺激混合物(eBioscience, UK)處理)以1:1比率與腫瘤細胞共培養並如上所述測定PD-L1之腫瘤細胞表現。藉由利用ShRNA對細胞進行慢病毒轉導(細胞亦利用非靶向ShRNA轉導作為對照) (Thermo Scientific, UK)達成IFNγR1表現之靜默。如上所述藉由細胞內流式細胞儀量測脾細胞細胞介素產生(IFNγ及TNFα)之量測。 實例 2.   PD-1 或 PD-L1 之阻斷增強 RT 之治療功效輻射療法已顯示調節腫瘤細胞之免疫原性，但極少能夠產生僅導致全身性抗腫瘤免疫力之持久治療反應。吾人顯示約10 Gy以5個分次遞送之低劑量之局部分次劑量RT導致增加之PD-L1之腫瘤細胞表現，其中與隨時間變化、未經治療(NT)小鼠相比時，RT之最後一個劑量之後1、3及5天出現升高之表現事件(圖1 A及1 B)。腫瘤細胞PD-L1表現之此RT介導之增加在RT之最後一個劑量之後72小時達到峰值，且儘管其在RT後7天顯著下降(與第1天及第3天之表現相比時；分別 P＜ 0.05及 P＜ 0.01，曼-懷特尼檢定)，但當與NT小鼠相比時仍升高( P＜ 0.05，曼-懷特尼檢定)。 鑒於該等觀察結果，吾人假設RT後所產生之免疫反應可藉助PD-1/PD-L1軸限制。當與NT對照相比時，發現約10 Gy分為5日分次遞送之局部RT顯著改良具有已建立CT26腫瘤之小鼠之存活(圖1 C及1 D； P＜ 0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)。數據展示，藉助與αPD-L1 mAb或αPD-1 mAb組合可顯著改良此RT介導之局部腫瘤控制(圖1 C及1 D； P＜ 0.001對數秩；Mantel-Cox檢定)。組合療法產生協同抗腫瘤反應，其在接受RT與αPD-L1 mAb或αPD-1 mAb組合之小鼠中之有效率分別係66%及80%。利用αPD-L1 mAb或αPD-1 mAb之單一療法與利用RT之組合相比未顯著改良存活(圖1C及1D； P＞ 0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)。進一步地，當小鼠接受RT與αPD-1及αPD-L1 mAb二者之組合相對於與僅任一種mAb之組合時，未觀察到顯著益處(圖7)。 PD-L1之阻斷亦改良具有已建立4T1腫瘤之小鼠對RT之反應，其中組合療法與僅RT相比使腫瘤負荷顯著減少38% (圖1 E；療法開始後10天；分別為184.3 ± 13.5 mm 2相對於292.8 ± 14.3 mm 2， P＜ 0.01曼-懷特尼檢定)且顯著改良存活( P＜ 0.001對數秩；Mantel-Cox檢定；數據未顯示)。在具有已建立4434黑色素瘤之小鼠中亦觀察到類似結果(圖1 F)。局部RT與靶向PD-1或PD-L1之mAb之組合療法在BALB/c及C57Bl/6小鼠二者中均良好耐受(圖8 A及8 B)。該等臨床前數據清晰地展示有潛力在已建立實體腫瘤之低劑量分次RT後藉助阻斷PD-1/PD-L1軸改良結果。 實例 3. 在組合療法後 NK 細胞促進局部腫瘤控制，但長期存活依賴於 CD8 +T 細胞接下來研究在組合RT及αPD-L1 mAb療法後所觀察到之長期腫瘤控制之機制。最初，使用群落形成分析以證實αPD-1及αPD-L1 mAb未經由與腫瘤細胞之直接相互作用作為輻射敏化劑(圖9 A- C)。使用消除抗體，接下來探究在RT/αPD-L1 mAb組合療法後效應T細胞及NK細胞在調介抗腫瘤活性中之作用。數據展示，早在5天分次RT週期開始之後7天(其中在RT週期之第1天開始αPD-L1 mAb療法)，組合療法後之小鼠與NT小鼠相比腫瘤負荷減小明顯(分別為207.5 ± 29.2 mm 2相對於409.4 ± 86.88 mm 2； P= 0.067，曼-懷特尼U檢定) (圖2 A)。然而，此減小體積之統計趨勢在CD8 +T細胞或NK細胞消除後消失，其中腫瘤體積與NT小組中者無顯著差異(分別為 P= 0.52及 P= 0.70，曼-懷特尼U檢定)，但顯著大於接受組合療法但免疫細胞未消除之小鼠( P＜ 0.01；組合療法相對於CD8消除， P＜ 0.05；組合療法相對於NK細胞消除，曼-懷特尼U檢定)。治療後第11天，與NT對照相比時，組合療法顯著減小腫瘤負荷( P＜ 0.001，曼-懷特尼U檢定)。此時CD8 +T細胞或NK細胞之消除減小組合療法之功效(分別為 P＜ 0.001及 P＜ 0.05，曼-懷特尼U檢定)，CD8 +T細胞及NK細胞之相對貢獻變得更為明顯，其中CD8消除之小鼠相對於NK細胞消除之小鼠腫瘤控制顯著減小( P＜ 0.05，曼-懷特尼U檢定)。數據亦揭露，在組合療法後，CD4 +T細胞之消除改良局部腫瘤控制(分別為153.2 ± 27.0 mm 2相對於72.7 ± 17.3mm 2； P＜ 0.05，曼-懷特尼U檢定)。 與組合RT/αPD-L1 mAb療法後之早期腫瘤控制相比，長期存活(LTS)並不受NK細胞消除之影響(利用RT/αPD-L1治療後之70% LTS小鼠相對於組合療法後具有NK細胞消除之77.8%) (圖2 B)。CD4 +T淋巴球之消除使LTS小鼠之頻率自70%增加至87.5% (組合相對於組合 + CD4消除)，但此並未達成顯著性( P＞0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)。然而，CD8 +T細胞之消除完全廢止組合RT/αPD-L1 mAb療法之治療功效( P＜ 0.001對數秩；Mantel-Cox檢定)。免疫細胞群體之消除係藉由流式細胞儀針對周邊血液試樣證實(圖2C)。該等數據表明，儘管NK細胞可產生一定局部腫瘤控制，但此並不影響總體存活，且雖然CD4 +T細胞係非必需的或甚至能夠阻抑反應，但CD8 +T細胞看起來在利用RT及αPD-L1 mAb治療之後介導有效的長期腫瘤控制。 實例 4. 利用 αPD-L1 mAb 及 RT 治療產生保護性腫瘤抗原特異性記憶性 T 細胞反應接下來研究利用RT及αPD-L1 mAb治療後是否產生免疫記憶。顯示初始利用RT及αPD-L1 mAb治療之LTS小鼠在對側再次攻擊後能夠完全抗拒腫瘤(圖3 A)。為量化此記憶反應，自已無疾病存活大於100天之LTS小鼠收穫脾細胞並在與源自CT26腫瘤相關抗原(AH1: SPSYVYHQF (SEQ ID NO: 91))之肽、對照肽(β-半乳糖苷酶：TPHARIGL (SEQ ID NO: 93))或經輻照CT26細胞共培養後評價CD8 +T細胞產生IFNγ之能力(圖3 B及3 C)。數據揭露，LTS小鼠在與AH1肽共培養後被賦予比未處理小鼠顯著更高之產生IFNγ之CD8 +T淋巴球之頻率(分別為6.6 % ± 0.8相對於2.3 % ± 0.2； P＜ 0.05，曼-懷特尼檢定)。在脾細胞與CT26細胞共培養之後觀察到類似反應。肽及腫瘤細胞共培養之比較揭露，在LTS小鼠中，記憶性CD8 +T細胞之頻率在與腫瘤細胞共培養後比與AH1肽共培養後低約3倍且可反映T細胞活化之腫瘤細胞介導之阻抑。總之，該等數據展示在小鼠模型中，RT當與PD-1 / PD-L1軸之阻斷組合時可在長期存活者中產生保護性免疫記憶。 實例 5. 分次 RT 導致腫瘤細胞 PD-L1 表現之 CD8 +T 細胞依賴性適應性上調最初，吾人證實，利用一系列RT劑量在活體外處理腫瘤細胞對PD-L1之表現並無任何直接影響(圖4 A)。為識別腫瘤微環境內之哪些細胞群體負責調節PD-L1之腫瘤細胞表現，小鼠接受分次RT週期與CD8、CD4或NK細胞消除抗體之組合。數據揭露，CD8 +T細胞而非NK細胞之消除完全廢止RT介導之腫瘤細胞上之PD-L1上調(圖4 B及4 C)。感興趣地，發現CD4 +T細胞之消除進一步加強RT介導之腫瘤細胞上之PD-L1上調(與僅利用RT治療相比，約2倍)。 實例 6. 分次 RT 後 PD-L1 藉由腫瘤細胞之適應性上調係 IFNγ 依賴的鑒於腫瘤微環境中之IFNγ與PD-L1表現之間之臨床相關性( 16)及TNFα對此反應之影響( 22)，吾人評價該等細胞介素對吾人之細胞系中之PD-L1之影響。腫瘤細胞與重組IFNγ共培養導致活體外PD-L1之細胞表面表現之顯著的20倍增加(圖5 A)。此外，儘管僅添加重組TNFα對PD-L1之腫瘤細胞表現無影響，但IFNγ及TNFα二者之混合物在與僅利用IFNγ之表現相比時可進一步加強腫瘤細胞PD-L1表現(約2倍) (圖5 A)。吾人顯示，使用ShRNA使CT26腫瘤細胞上之IFN-γ-受體1 (IFNγR1)靜默在與重組IFNγ或IFNγ及TNFα二者共培養後完全廢止PD-L1之上調(圖5A)。 為確立經活化免疫細胞是否可藉助IFNγ及TNFα之產生導致PD-L1之腫瘤細胞表現之適應性改變，將WT CT26細胞及彼等利用與非靶向ShRNA (NTC ShRNA)及IFNγR1 ShRNA轉導之細胞與經分離靜止(經PBS處理)及活化(經佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)及離子黴素處理)脾細胞共培養(圖5 B及5 C)。重要的是，該等實驗展示經活化免疫細胞可以IFNγR1依賴方式在生理相關濃度之IFNγ及TNFα下使腫瘤細胞 PD-L1表現升高。 為證實在活體內IFNγ因應RT對PD-L1之腫瘤細胞表現之影響，使小鼠接受RT與αIFNγ阻斷抗體(或同種型對照)之組合。IFNγ阻斷作用使NT小鼠中之PD-L1之腫瘤細胞表現降低2.6倍，達到活體外培養之CT26細胞所觀察到之程度；此表示在腫瘤移植後發生PD-L1之適應性上調(圖5 D及5 E)。然而，在RT後所觀察到之PD-L1顯著上調(相對於NT對照組為2.4倍)因IFNγ阻斷而完全廢止，證實此係RT治療後PD-L1之適應性腫瘤細胞表現之驅動劑。 實例 7.   αPD-L1 mAb 及 RT 之併行療程產生有效抗腫瘤免疫反應吾等評估3種不同組合療程，其中具有已建立CT26腫瘤之小鼠接受約10 Gy以5個分次之分次RT週期，其中αPD-L1 mAb之投與係在分次RT週期之第1天(療程A)、週期之第5天(療程B)或RT完成之後7天(療程C)開始(圖6 A)。療程A與B之間未發現總體存活之顯著差異，其中LTS分別為60%及57%( P＞0.05對數秩；Mantel-Cox檢定) (圖6 B及圖10 A)。與此相反，使用RT、7天後再使用αPD-L1 mAb之相繼治療(療程C)當與RT單獨相比時，在增強總體存活方面完全無效(中值存活分別為30天相對於35天； P＞0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)，儘管在各組中具有類似腫瘤負荷(圖10 B及10 C)。 RT之最後一個劑量之後24小時之腫瘤浸潤CD4 +及CD8 +T細胞之分析顯示當與隨時間變化之NT對照組相比時，PD-1表現增加( P＜ 0.05，曼-懷特尼檢定) (圖6 C)。與此相反，在與隨時間變化之NT對照組相比時，RT之後7天，CD4 +T細胞上之PD-1表現沒有變化，且發現在CD8 +T細胞上之PD-1表現顯著降低( P＜ 0.05，曼-懷特尼檢定) (圖6 D)。發現在腫瘤浸潤CD8 +上PD-1表現始終比CD4 +T細胞上高(圖6 C及6 D)。接下來比較急性相對於延長αPD-L1 mAb給藥方案後之活性，其中小鼠在RT的同時接受3個劑量之mAb或相同方案給藥延長(每週三次(3qw))額外2週。未觀察到延長之αPD-L1 mAb投與之額外益處(圖11)。 總之，該等數據展示利用低劑量分次RT治療導致T細胞上PD-1表現之急性增加，且阻斷PD-1/PD-L1信號傳導軸之相繼療法延遲，直至潛在地由於腫瘤反應性CD8 +T細胞之消除或失能而使RT週期的完成可能無效為止。 實例 8. 前述實例之討論低劑量之分次RT導致繼發於IFNγ之CD8 +T細胞產生腫瘤細胞上PD-L1表現之上調。在黑色素瘤、結腸直腸癌及乳癌之小鼠模型中，展示RT之活性可藉助與αPD-L1 mAb組合增強，導致在長期存活小鼠中產生能夠保護免於腫瘤復發之免疫記憶。此外，數據揭露劑量療程可影響結果，其中同時而非相繼療法在改良局部腫瘤控制及存活方面有效。 此係展示分次RT藉助IFNγ之CD8 +T細胞產生而導致PD-L1之腫瘤細胞表現增加之第一臨床前研究。因此，PD-L1之腫瘤細胞表現可作為局部抗腫瘤反應之生物標記，表明局部RT可足以引發CD8 +T細胞反應。然而，儘管利用單獨的RT治療不能產生持久之抗癌症免疫力，但已發現活性藉助mAb介導之PD-1或PD-L1之阻斷而增強，表明藉助其軸之信號傳導可限制對RT之免疫反應。未發現與αPD-1或αPD-L1組合、或與兩種mAb之組合組合遞送之RT之間之總體存活存在顯著差異。鑒於此觀察結果，看起來可能當與RT組合遞送時，該等mAb之活性係藉助PD-1/PD-L1信號傳導之阻斷，而非藉助PD-L1/CD80或PD-1/PD-L2軸介導，但需要其他實驗來證實此。 臨床前數據揭露，NK細胞之消除在早期時間點(RT完成後長達11天)降低局部腫瘤控制，但並不影響總體存活。此外，NK細胞之消除並不影響RT後之PD-L1之腫瘤細胞表現，表明其對局部IFNγ產生之貢獻有限。與此相比，儘管CD4 +T細胞之消除並不影響組合療法後之存活，但觀察到RT後PD-L1之腫瘤細胞表現之實質增加。CD4 +T細胞之消除影響輔助T細胞及Treg群體二者。儘管需要其他研究來描述CD4 +T細胞之該等亞群體之相對貢獻，但吾人可推測CD4 +輔助T細胞在吾人之模型中對於RT/PD-L1 mAb療法後有效CD8 +T細胞反應之產生可係非必需的，且輔助T細胞、或更可能的Treg可有效地阻抑局部腫瘤環境中之IFNγ產生。因此，藉由Treg消除增強抗腫瘤反應之治療潛力可至少部分地藉助增強之PD-L1之腫瘤細胞表現而減弱。 PD-L1表現可藉由若干細胞介素調節，包括1及2型IFN、TNFα及TGFβ ( 16, 22, 30-32)。顯示PD-L1之腫瘤細胞表現可在與IFNγ共培養之後增強，且TNFα之添加可進一步加強此反應。然而，IFNγR1之阻斷或IFNγ之活體內消除展示依賴於針對PD-L1之上調之IFNγ調介之信號傳導，其中TNFα單獨不能調節腫瘤細胞PD-L1表現。感興趣的是，IFNγ之活體內消除減少同基因型腫瘤細胞上之PD-L1表現，此與活體外腫瘤細胞之表現性質相匹配。此表明，局部腫瘤微環境在缺乏治療性幹預之情形中可促進免疫驅動之腫瘤適應，而此可支持腫瘤發展。同樣地，在人類黑色素細胞病灶中， PD-L1之表現已顯示與CD8 +T細胞浸潤之區域共區域化且假定代表免疫逃逸之適應性機制( 16)。然而，在臨床前小鼠模型中，利用靶向PD-1/PD-L1之mAb之單一療法僅展示適度活性，表明僅靶向此軸在所有環境中均不太可能引起持久抗腫瘤免疫反應且強調了對組合方法之需求。 與單一12 Gy劑量之使用相比( 30)，吾人之結果展示在涉及使用約10 Gy分為5日分次遞送之分次RT之遠較低生物有效劑量下出現PD-L1之上調。已知此單次劑量(dose per fraction)在例行臨床實踐中更常用，故此係重要發現。若干研究已評價RT劑量分次之影響；比較單一燒蝕劑量低分次及分次RT對抗腫瘤免疫反應之產生及對腫瘤微環境之影響( 4, 5, 25, 26, 33, 34)。然而，該等研究之結果難以理解且最佳RT遞送及RT劑量分次對PD-L1之腫瘤細胞表現之影響需要進一步研究。 先前，沒有研究解決順序對RT及αPD-L1 mAb療法之活性的影響。鑒於在臨床中傾向於採用順序組合方案作為最大化耐受性之策略，此尤其適用。吾人顯示在小鼠模型中僅在RT遞送時阻斷PD-L1可增強治療反應，其中在RT完成後7天之療法並不比僅利用RT治療好。此外，數據揭露，PD-L1表現在分次RT週期完成後24小時升高且在完成後至少7天仍較高。而且，與對照小組相比時，吾人發現RT後24小時腫瘤浸潤CD4 +及CD8 +T細胞上之PD-1表現升高。發現在CD8 +上相對於CD4 +T細胞PD-1表現始終較高。總之，該等數據表明，局部分次RT可引發抗腫瘤CD8 +T細胞反應，但該等可因藉助PD-1/PD-L1軸之信號傳導而減弱且此軸之早期抑制可產生持久之有效抗腫瘤反應。而且，在與RT組合時，對PD-1/PD-L1軸之慢性相對於急性阻斷之要求尚不清楚。當在RT遞送的同時以每週三次(3qw)投與αPD-L1 mAb達1週時相對於長達3週之延長療程而言，並未觀察到存活差異。該等數據表明，利用RT之組合途徑可允許減少達成治療性抗腫瘤免疫反應所需之αPD-1/PD-L1 mAb療法之持續時間。總之，該等數據對臨床試驗設計具有重要意義。 概括而言，此研究展示在癌症之多個同系小鼠模型中，利用分次RT治療導致PD-L1之腫瘤細胞表現上調且阻斷PD-1/PD-L1軸可增強針對分次RT之免疫反應。數據表明，αPD-L1 mAb與RT之劑量療程可產生治療性免疫反應，其具有減小腫瘤負荷及改良存活之能力。此治療性組合可係治療許多實體惡性腫瘤之有前景方法，其中RT係常用的且至早期臨床實驗之轉化明顯係有意義的。 實例 9. 治療方案患者A患有結腸直腸癌。在第1週，患者A分為五個分次接受有效量之輻射療法。在第1週，患者A亦在第1天、第3天及第5天接受治療劑量之MEDI4736。患者A在第2週、第3週、第4週及第5週重複此療程。 患者B患有乳癌。在第1週，患者B接受有效量之輻射療法。在第1週，患者B亦在第5天接受治療劑量之MEDI4736。患者在第3週、第5週及第7週重複此療程。 實例 10. 某些實例以下項目提供本文所揭示之某些實施例。 項目1.   一種治療患者之癌症的方法，其包含 a. 投與至少一個劑量之輻射療法；及 b. 投與至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑， 其中至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括) 4天之後投與。 項目2.   如項目1之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係至少一種PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分。 項目3.   如項目1至2中任一項之方法，其中輻射療法之劑量係約11 Gy或更低。 項目4.   如項目3之方法，其中輻射療法之劑量約10 Gy或更低。 項目5.   如項目1至4中任一項之方法，其中該輻射療法係分次輻射療法。 項目6.   如項目5之方法，其中該分次輻射療法包含2至7個分次。 項目7.   如項目6之方法，其中該分次輻射療法包含5個分次。 項目8.   如項目5至7中任一項之方法，其中該等輻射療法分次係連續幾天投與。 項目9.   如項目5至8中任一項之方法，其中該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。 項目10.  如項目7至9中任一項之方法，其中該輻射療法包含約10 Gy分為5個分次。 項目11.  如項目1至10中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在第1天投與。 項目12.  如項目1至11中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在第5天投與。 項目13.  如項目1至12中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係投與多次。 項目14.  如項目1至13中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係一週投與3次。 項目15.  如項目1至14中任一項之方法，其中該抗PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分係MEDI4736。 項目16.  如項目1至15中任一項之方法，其中該抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分係派姆單抗、納武單抗、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。 項目17.  如項目1至16中任一項之方法，其中該癌症係黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。 項目18.  如項目1至17中任一項之方法，其中實施一個以上治療週期。 項目19.  如項目18之方法，其中實施2至8個治療週期。 項目20.  如項目18至19中任一項之方法，其中該等治療週期係每週。 項目21.  如項目18至19中任一項之方法，其中該等治療週期係每隔一週。 參考文獻1. 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圖1A-F圖解說明PD-1/PD-L1軸之阻斷加強分次輻射療法之活性。 A及 B，在自腫瘤分離且用約10 Gy以2 Gy之5日分次(daily fraction)處理1、3或7天後CT26細胞上之PD-L1表現之中值螢光強度( A)及代表性直方圖( B)。 C及 D，具有CT26腫瘤之小鼠接受單獨約10 Gy RT以2 Gy之5日分次遞送或與αPD-1 mAb ( C)或αPD-L1 mAb ( D)以10 mg/kg每週三次(3qw)給藥組合長達3週。 E，在接受單獨20 Gy RT以4 Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb組合之具有4T1腫瘤之小鼠中療法開始10天後之腫瘤體積。 F，具有4434腫瘤之小鼠接受單獨約10 Gy RT以2 Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb組合。實驗組含有至少7隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。 A 、 E及 F顯示平均值± SEM。*, P＜0.05 **, P＜0.01，曼-懷特尼檢定(Mann-Whitney test)。 C及 D之 *表示在與對照小鼠相比時顯著。 +表示在與單一療法相比時顯著。 ***/+++, P＜ 0.001, 對數秩(Mantel-Cox)檢定。 圖2A-C展示分次RT之治療活性且αPD-L1 mAb組合依賴於CD8+ T-淋巴球之活性。 A，在療法當天、利用2 Gy之5個分次及αPD-L1 mAb之組合療法後7及11天之腫瘤體積。免疫細胞子組(CD8、CD4或NK細胞)在療法之前1天消除，其中消除維持達2週。 ***, P＞ 0.001， *, P＞ 0.01， *, P＞ 0.05，曼-懷特尼檢定。 B,存活曲線。 ***/+++, P＜ 0.001, 對數秩(Mantel-Cox)檢定。數據代表10隻小鼠/小組。 C，證實免疫細胞子組消除之周邊血液之代表性密度圖。 圖3A-C顯示分次RT與αPD-L1 mAb組合產生保護性免疫記憶。 A，LTS小鼠在利用5×10 5個CT26細胞進行對側再次攻擊後之存活曲線。* P＜0.05，與對照小鼠相比(對數秩；Mantel-Cox檢定)。 B，自未經處理之腫瘤或初始利用RT及αPD-L1 mAb治療之LTS小鼠分離之CD8 +T細胞之IFNγ產生之代表性圓漬點墨圖。 C，自未經處理之腫瘤或初始利用RT及αPD-L1 mAb治療之LTS小鼠分離之IFNγ +CD8 +T細胞之頻率，該等IFNγ +CD8 +T細胞在與H2-Ld限制肽(AH1 (SPSYVYHQF) (SEQ ID NO: 91)；經定義CT26腫瘤相關抗原或β-半乳糖苷酶(TPHPARIGL) (SEQ ID NO: 92)；原核生物起源之對照肽)或50 Gy輻照之CT26細胞共培養5天後，隨後利用50 Gy輻照之CT26細胞引發。* P＜0.05 (曼-懷特尼檢定)。數據代表2個獨立實驗。 圖4A-C圖解說明分次RT使腫瘤細胞PD-L1活體內表現增加且依賴於CD8 +T細胞。 A，在活體外用RT (2.5-10Gy)處理後之CT26細胞上之PD-L1表現。 B及 C，自腫瘤分離且接受約10 Gy以2 Gy之5日分次與CD8、CD4或NK細胞消除抗體組合3天後在CT26細胞(作為CD45 -細胞門控)上之PD-L1表現的代表性等高線圖( B)及中值螢光強度( C)。* P＜0.05 (曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。 圖5A-E顯示IFNγ之CD8 +T細胞產生為在分次RT後腫瘤細胞上之PD-L1表現之上調負責。 A，在與20 ng/ml IFNγ、TNFα或兩種細胞介素之組合共培養24小時之後在野生型CT26腫瘤細胞(WT)或經非靶向對照(NTC)或IFNγR1 ShRNA轉導之細胞上之PD-L1表現。 B，顯示在利用PBS或佛波醇(phorbol) 12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)及離子黴素(ionomycin)處理之後CD8 +T細胞之IFNγ及TNFα之表現之代表性密度圖， C，與PBS或PMA/離子黴素活化之脾細胞共培養24小時之後PD-L1陽性CT26腫瘤細胞(WT、NTC ShRNA或IFNγR1 ShRNA)之頻率。n/s = P＞0.05, *** P＜0.001  ** P＜0.01 (2尾學生t檢定(Student t test))。 D及 E，在活體內在αIFNγ阻斷mAb (或同種型對照)之存在下利用RT (約10 Gy，分5個分次)處理後在CT26腫瘤細胞上之PD-L1表現的代表性等高線圖( D)及中值螢光強度( E)。** P＜0.01, (曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠。 圖6A-D展示給藥療程影響結果，其中僅在利用同時而非相繼αPD-L1 mAb療法時觀察到RT增強作用。 A，給藥療程研究之方案。小鼠在RT週期之第1天(療程A)、RT週期之第5天(療程B)或RT之最後一個劑量之後7天(療程C)開始接受單獨或與αPD-L1 mAb組合之分次劑量RT (約10 Gy，分為2 Gy之5日分次)。 B,療法之存活曲線。 ++, P＜0.01，與單一療法相比(對數秩；Mantel-Cox檢定)。 C 及 D，在RT之最後一個劑量後24小時及7天時CD4 +( C)及CD8 +( D) T細胞上之PD-1表現。* P＜0.05 (曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。 圖7顯示在具有CT26-腫瘤之小鼠中PD-1及PD-L1二者之阻斷與分次RT組合不會進一步增強功效。 A) 在分次劑量RT (10 Gy，分為2 Gy之5日分次)單獨或與以每週三次(3qw)給藥3週之αPD-1、αPD-L1或兩種mAb之組合組合後之存活曲線。n/s, P＞0.05, 對數秩；Mantel-Cox檢定。實驗組含有至少5隻小鼠且代表2個獨立實驗。 圖8A-B顯示分次RT與αPD-1或αPD-L1 mAb之組合療法在小鼠中耐受性良好。具有CT26腫瘤之小鼠接受單獨10 Gy RT以2 Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb以10 mg/kg每週三次(3qw)給藥3週或1週組合。實驗組含有至少7隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。n/s, P＞0.05，曼-懷特尼檢定。 圖9A-C圖解說明利用αPD-1或αPD-L1 mAb處理腫瘤細胞對活體外輻射誘導之細胞死亡不敏感。在2 μg/ml αPD1或αPD-L1之存在不存在下利用RT (2.5-10Gy)處理之CT26細胞(A)、4T1細胞(B)及4434細胞(C)之殖株(clonogenic)存活曲線。 圖10A-C顯示給藥療程影響結果。 A) 在RT週期之第1天(療程A)、RT週期之第5天(療程B)或RT之最後一個劑量之後7天(療程C)開始分次劑量RT (10 Gy，分為2 Gy之5日分次)單獨或與αPD-L1 mAb組合後之腫瘤體積。 B 及 C) 經RT治療之小鼠之腫瘤體積展示不同給藥療程中之相等腫瘤體積。n/s, P＞0.05 (曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠且代表2個獨立實驗。 圖11顯示αPD-L1 mAb之急性對慢性投與不影響組合療法之功效。 A, 具有CT26腫瘤之小鼠接受單獨10 Gy RT以2 Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb以10 mg/kg每週三次(3qw)給藥3週或1週組合。實驗組含有至少7隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。n/s, P＞0.05, 對數秩；Mantel-Cox檢定。 序列表之說明表1提供本發明實施例中所參考之某些序列之列表。CDR已以粗體及下劃線指示。
表 1
說明 序列 SEQ ID NO
2.7A4 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS TYSMN WVRQAPGKGLEWVS SISSSGDYIYYADSVKG RFTISRDNAKNSLFLQMNSLKAEDTAVYYCAR DLVTSMVAFDY WGQGTLVTVSS 1
2.7A4 VL TC SGDALPQKYVF WYQQKSGQAPVLVIY EDSKRPS GIPERFSGSSSGTMATLTISGAQVEDEADYYC YSTDRSGNHRV FGGGTRLTVL 2
2.9D10 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYWMS WVRQAPGKGLEWVA NIKQDGGEQYYVDSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DWNYGYYDMDV WGQGTTVTVSS 3
2.9D10 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSNYLA WFQQKPGQAPRLLIF GTSSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSIFT FGPGTKVDIK 4
2.14H9 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS RYWMS WVRQAPGKGLEWVA NIKQDGSEKYYVDSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR EGGWFGELAFDY WGQGTLVTVSS 5
2.14H9 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQRVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSLPWT FGQGTEVEIK 6
2.20A8 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS NYAMS WVRQAPGKGLEWVS AIRGSGGSTYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK DLHYDSSGYLDY WGQGTLVTVSS    7
2.20A8 VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGIRSWLA WYQQKPGKAPKLLIY AISRLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPLT FGGGTKVEIK 8
3.15G8 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYWMS WVRQAPGKGLEWVA NIKQDGGEKYYVDSVKG RFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCAR VQLYSDY FDYWGQGTLVTVSS 9
3.15G8 VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA WYQQKSGKAPKLLIY AASGLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYC QQSHSLPPT FGQGTKVEIK 10
3.18G1 VH EVQLLESGGDLVQPGGSLRLSCAASGFTFN SYAMS WVRQAPGKGLEWVS TISGSGGFTFSADSVKG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDSAVYSCAK VLVGFNNGCWDY WGQGTLVTVSS 11
3.18G1 VL SYVLTQPPSVSVAPGQTARITC GGNNIGSKSVH WYQQKPGQAPVLVVY DDSDRPS GIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYC QVWDSSNDHVV FGGGTKLTVL 12
2.7A4 OPT VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS TYSMN WVRQAPGKGLEWVS SISSSGDYIYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DLVTSMVAFDY WGQGTLVTVSS 13
2.7A4 OPT VL SYELTQPPSVSVSPGQTARITC SGDALPQKYVF WYQQKSGQAPVLVIY EDSKRPS GIPERFSGSSSGTMATLTISGAQVEDEADYYC YSTDRSGNHRV FGGGTKLTVL 14
2.14H9 OPT VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS RYWMS WVRQAPGKGLEWVA NIKQDGSEKYYVDSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR EGGWFGELAFDY WGQGTLVTVSS 15
2.14H9 OPT VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQRVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSLPWT FGQGTKVEIK 16
1E12 VH (抗PD-L1) EVKLQESGPS LVKPSQTLSL TCSVT GYSIT SDYWN WIRKF PGNKLEYVG Y ISYTGSTYYN PSLKS RISIT RDTSKNQYYL QLNSVTSEDT ATYYCAR YGG WLSPF DYWGQ GTTLTVSS 17
1E12 VL (抗PD-L1) DIVMTQSHKL MSTSVGDRVS ITC KASQDVG TAVA WYQQKP GQSPKLLIY W ASTRHT GVPD RFTGSGSGTD FTLTISNVQS EDLADYFC QQ DSSYPLT FGA GTKVELK 18
1F4 VH (抗PD-L1) EVQLQESGPG LVAPSQSLSI TCTVS GFSLT TYSIN WIRQP PGKGLEWLG V MWAGGGTNSN SVLKS RLIIS KDNSKSQVFL KMNSLQTDDT ARYYCAR YYG NSPYYAI DYW GQGTSVTVSS 19
1F4 VL (抗PD-L1) DIVTTQSHKL MSTSVGDRVS ITC KASQDVG TAVA WYQQKP GQSPKLLIY W ASTRHT GVPD RFTGSGSGTD FTLTISNVQS EDLADYFC QQ DSSYPLT FGA GTKVELK 20
2G11 VH (抗PD-L1) EVKLQESGPS LVKPSQTLSL TCSVT GYSII SDYWN WIRKF PGNKLEYLG Y ISYTGSTYYN PSLKS RISIT RDTSKNQYYL QLNSVTTEDT ATYYCA RRGG WLLPF DYWGQ GTTLTVSS 21
2G11 VL (抗PD-L1) DIVMTQSPSS LAVSVGEKVS MGC KSSQSLL YSSNQKNSLA WYQQKPGQSP KLLID WASTR ES GVPDRFTG SGSGTDFTLT ISSVKAEDLA VYYC QQYYGY PLT FGAGTKL ELK    22
3B6 VH (抗PD-L1) EVKLQESGPS LVKPGASVKL SCKAS GYTFT SYDIN WVKQR PGQGLEWIG W IFPRDNNTKY NENFKG KATL TVDTSSTTAY MELHSLTSED SAVYFCTK EN WVGDF DYWGQ GTTLTLSS 23
3B6 VL (抗PD-L1) DIVMTQSPAI MSASPGEKVT MTC SASSSIR YMHWYQQKPG TSPKRWIS DT SKLTS GVPAR FSGSGSGTSY ALTISSMEAE DAATYYC HQR SSYPWTF GGG TKLEIK 24
3D10 VH (抗PD-L1) EVQLQQSGPD LVTPGASVRI SCQAS GYTFP DYYMN WVKQS HGKSLEWIG D IDPNYGGTTY NQKFKG KAIL TVDRSSSTAY MELRSLTSED SAVYYCAR GA L TDWGQGTSL TVSS 25
3D10 VL (抗PD-L1) QIVLSQSPAI LSASPGEKVT MTC RASSSVS YIY WFQQKPG SSPKPWIY AT FNLAS GVPAR FSGSGSGTSY SLTISRVETE DAATYYC QQW SNNPLT FGAG TKLELK 26
IE3 VH (抗PD-1) EVQLQQSGPV LVKPGASVKM SCKAS GYTFT DYYMN WVKQS HGKSLEWIG N INPYNGGTTY NQKFKG KATL TVDKSSRTAY MEINSLTSED SAVYYCAR GR IYDGSLDY WG QGTALTVSS 27
IE3 VL (抗PD-1) DIQMTQFPSS LCASQGGKVT VTC KASQDIN NYMA WYQHKP GKGPRLLIH Y TSTLLS GIPS RFSGSGSGRD YSFSISNLEP EDIATYYC LQ YDNLWT FGGG TKLEIK 28
1E8 VH (抗PD-1) QVQLQQSGAE LAKPGASVRL SCKAS GYTFT NYWMH WVKQR PGQGLEWIG H INPSSGFTTY NQNFKD KATL TADKSSNTAY MQLSSLTYED SAVYFCAR ED YDVDY WGQGT TLTVSS 29
1E8 VL (抗PD-1) DIVMTQSQKF MSTSVGDRVS VTC KASQSVD TNVA WYQQKP GQSPKALIF S ASYRYS GVPD RFTGSGSGTD FTLTINSVQS EDLAEYFC QQ YNSYPY TFGS GTKLEIK 30
1H3VH (抗PD-1) EVQLVESGGG LVKPGGSLKL SCAAS GFTFS DYGMH WVRQA PEKGLEWVA Y ISSGSYTIYY TDTVKG RFTI SRDNAKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCAR RG YGSFYEYYFD Y WGQGTTLTV SS 31
1H3 VL (抗PD-1) QIVLTQSPAL MSASPGEKVT MTC SASSSVS YMY WYQQKPR SSPKPWIY LT SNLAS GVPAR FSGSGSGTSY SLTISSMEAE DAATYYC QQW SSNPFT FGSG TKLEIK 32
人類化抗人類B7-H1重鏈HC1_1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQGLEWMGDIDPNYGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS 33
人類化抗人類B7-H1重鏈HC1_2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQSLEWMGDIDPNYGGTNYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS 34
人類化抗人類B7-H1重鏈HC1_3 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQSLEWMGDIDPNYGGTNYNQKFQGRVTMTVDRSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS 35
人類化抗人類B7-H1重鏈HC2_1 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYAASVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCTRGALTDWGQGTMVTVSS 36
人類化抗人類B7-H1重鏈HC2_2 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYNASVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS 37
人類化抗人類B7-H1重鏈HC2_3 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYNQSVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS 38
人類化抗人類B7-H1輕鏈LC1_1 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYIYWFQQKPGQAPRLLIYAAFNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK 39
人類化抗人類B7-H1輕鏈LC1_2 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYIYWFQQKPGQSPRPLIYAAFNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK 40
人類化抗人類B7-H1輕鏈LC1_3 QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYIYWFQQKPGQSPRPLIYATFNLASGIPARFSGSGSGTSYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK 41
人類化抗人類B7-H1輕鏈LC2_1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSGVSYIYWFQQKPGKAPKLLIYAAFNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK 42
人類化抗人類B7-H1輕鏈LC2_2 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSGVSYIYWFQQKPGKAPKPLIYAAFNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK 43
人類化抗人類B7-H1輕鏈LC2_3 DIQLTQSPSILSASVGDRVTITCRASSSVSYIYWFQQKPGKAPKPLIYATFNLASGVPSRFSGSGSGTSYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK 44
人類化抗人類PD-1重鏈HC1_1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTVTVSS 45
人類化抗人類PD-1重鏈HC1_2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSYTIYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTVTVSS 46
人類化抗人類PD-1重鏈HC1_3 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSYTIYSADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTVTVSS* 47
人類化抗人類PD-1重鏈HC2_1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSDYGMHWVRQAPGQRLEWMGYISSGSSTIYYSQKFQGRVTITRDNSASTLYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS 48
人類化抗人類PD-1重鏈HC2_2 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGQRLEWMGYISSGSYTIYYSQKFQGRVTITRDNSASTLYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS 49
人類化抗人類PD-1重鏈HC2_3 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGQRLEWVAYISSGSYTIYYSQKFQGRVTITRDNSASTLYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS 50
人類化抗人類PD-1輕鏈LC1_1 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYLASNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK 51
人類化抗人類PD-1輕鏈LC1_2 QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYLTSNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK 52
人類化抗人類PD-1輕鏈LC2_1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMYWYQQKPGKAPKLLIYLASNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLEPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK 53
人類化抗人類PD-1輕鏈LC2_2 QIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMYWYQQKPGKAPKLLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLEPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK 54
某些特異性組合
Figure 02_image001
   
17D8 VH (#1) QVQLVESGGDVVQPGGSLRLSCAASGVAFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAMYYCARNDDYWGQGTLVTVSS 55
17D8 VL (#8) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLIIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK 56
2D3 VH (#2) QVQLVESGGDVVQPGRSLRLSCAASGLTFTNYGFHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCATGDDYWGQGTLVTVSS 57
2D3 VL (#9) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDTSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK 58
4H1 VH 3 QVYLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVALIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRVEDTAVYYCASNVDHWGQGTLVTVSS 59
4H1 VL 10 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK 60
5C4 VH 4 BMS-936558 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS 61
5C4 VL 11 BMS-936558 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK 62
4A11 VH 5 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSLSRSSFFWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVRDYDILTGDEDYWGQGTLVTVSS 63
4A11 VL 12 DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASNLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPRTFGQGTKVEIK 64
7D3 VH 6 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTTSGITFSSYGFHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKYYADSVKGRFTLSRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVTGDDYWGQGTLVTVSS 65
7D3 VL 13 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK 66
5F4 VH 7 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGGSLSRSSYFWGWIRQPPGKGLEWIASIFYSGETYFNPSLKSRVTISVDTSRNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDYDILTGDEDYWGQGTLVTVSS 67
5F4 VL 14 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPRTFGQGTKVEIK 68
3G10 VH 15 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYGFSWVRQAPGQGLEWMGWITAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTVYMELRSLRSDDTAVYYCARDYFYGMDVWGQGTTVTVSS 69
3G10 VL 25 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLVWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPRTFGQGTKVEIK 70
12A4 VH 16 BMS-936559 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS 71
12A4 VL 26 BMS-93655 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYY 72
10A5 VH 17 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDVHWVRQAPGQRLEWMGWLHADTGITKFSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARERIQLWFDYWGQGTLVTVSS 73
10A5 VL 27 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK 74
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5F8 28 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK 76
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13G4 34 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK 88
28-8 VH 35 METGLRWLLLVAVLKGVQCLSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFTITNYHMFWVRQAPGKGLEWIGVITSSGIGSSSTTYYATWAKGRFTISKTSTTVNLRITSPTTEDTATYFCARDYFTNTYYALDIWGPGTLVTVSS 89
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          <![CDATA[<151> 2014-06-17]]>
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                多肽
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          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Ala Arg Asp Leu Val Thr Ser Met Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
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          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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                多肽
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          Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Gln Lys Tyr Val Phe Trp Tyr Gln 
          1               5                   10                  15      
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          Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Arg Ser Gly Asn His Arg Val Phe Gly 
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          Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 
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                多肽
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          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Gly Glu Gln Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
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                多肽
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              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
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                      100                 105             
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                多肽
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          Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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                多肽
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Leu His Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ile Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Gly Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gln Leu Tyr Ser Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Leu Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Phe Thr Phe Ser Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Leu Val Gly Phe Asn Asn Gly Cys Trp Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Asn Asp His 
                          85                  90                  95      
          Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Leu Val Thr Ser Met Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Gln Lys Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Arg Ser Gly Asn His 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Asn Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Tyr Gly Gly Trp Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Leu Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ser Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Met Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Ser Asn Ser Val Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ile Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Pro Tyr Tyr Ala Ile Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Val Thr Thr Gln Ser His Lys Leu Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ser Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Gly Gly Trp Leu Leu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Ser Met Gly Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Asp Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Arg Asp Asn Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Glu Asn Trp Val Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Leu Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Arg Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Ser 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ala Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Thr Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Ile Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Ser Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Ile Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Ile Tyr Asp Gly Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Cys Ala Ser Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Val Thr Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly His Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Tyr Thr Ile Tyr Tyr Thr Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Ala Ala Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Ser Ile Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 38]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 40]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Phe Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<211> 106]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ile Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
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          Ala Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105     
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
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                          85                  90                  95      
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                多肽
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                多肽
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 50]]>
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
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          Leu Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Leu Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
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          Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
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          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<211> 106]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Gln Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
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          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Ala Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Ile Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Gln Val Tyr Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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          Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 63]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Phe Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Val Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Glu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Ala Ser Ile Phe Tyr Ser Gly Glu Thr Tyr Phe Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Thr Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 72]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 
                          85          
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 74]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 75]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Ile Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn His Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Ala Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 141]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Cys Leu Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr His Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
              50                  55                  60                  
          Trp Ile Gly Val Ile Thr Ser Ser Gly Ile Gly Ser Ser Ser Thr Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Val Asn Leu Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Phe Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135                 140     
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Thr Ser Thr Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
              50                  55                  60                  
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Gly Val Gln Arg Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Gly Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Ser Pro Ser Tyr Val Tyr His Gln Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Thr Pro His Pro Ala Arg Ile Gly Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Thr Pro His Ala Arg Ile Gly Leu 
          1               5

Claims (17)

  1. 一種組合物的用途，其係用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，該組合物包含至少一種PD-1及/或PD-L1抗體或其能夠結合相同抗原或或表位(epitope)之功能部分，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1抗體係與分次體外(external-beam)輻射療法之分次的同一天或直至(且包括)4天之後投與，其中分次輻射療法之總劑量為約11 Gy或更低。
  2. 如請求項1之用途，其中該分次體外輻射療法之劑量為約10 Gy或更低。
  3. 如請求項1之用途，其中該分次體外輻射療法包含2至7個分次。
  4. 如請求項3之用途，其中該分次體外輻射療法包含5個分次。
  5. 如請求項4之用途，其中該體外輻射療法分次係連續幾天投與。
  6. 如請求項5之用途，其中該體外輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。
  7. 如請求項6之用途，其中該體外輻射療法包含約10 Gy分為5個分次。
  8. 如請求項1之用途，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1抗體係在該分次體外輻射療法的第1天投與。
  9. 如請求項1之用途，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1抗體係在該分次體外輻射療法的第5天投與。
  10. 如請求項1之用途，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1抗體係投與多次。
  11. 如請求項10之用途，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1抗體係一週投與3次。
  12. 如請求項11之用途，其中該抗PD-1抗體為durvalumab(MEDI4736)或其能夠結合抗原或或表位之功能部分。
  13. 如請求項11或12之用途，其中該抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分係派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。
  14. 如請求項11或12之用途，其中該癌症係黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。
  15. 如請求項1之用途，其中實施一個以上治療週期。
  16. 如請求項15之用途，其中實施2至8個治療週期。
  17. 如請求項16之用途，其中該等治療週期係每週或每隔一週。
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