TWI769507B - 具有階差之級聯設計微流體結構 - Google Patents

具有階差之級聯設計微流體結構 Download PDF

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Abstract

本發明提出一種用於分選標的物之微流體結構。該微流體結構包含：入口部，具有至少一流體輸入口；出口部，具有複數個流體輸出口；第一環形流道，於上游端連通入口部而迴轉地延伸；以及第二環形流道，於上游端連通第一環形流道之下游端，於下游端連通出口部而迴轉地延伸。第一環形流道與第二環形流道係依據S型軌跡串聯連接，使得第一環形流道之外側壁接續第二環形流道之內側壁。第一環形流道與第二環形流道之截面具有高度差。

Description

具有階差之級聯設計微流體結構
本發明係關於一種微流體結構。具體而言，本發明係關於一種具有階差之微流體結構。
許多檢測、分選或物化處理等程序，往往需要進行繁複的手續來實施，且操作成功與否係高度取決於操作人員的經驗及能力。舉例而言，在醫學上，若需要檢測病人的癌細胞，往往需要先進行侵入性手術，以將病人的癌細胞檢體切割取出，再進行檢測或研究。然而，此類方式耗時耗力，對於病人的身體負擔較重，且無法即時地反映病人的狀態，從而侷限了醫療的實施及醫學的發展。然而，若不進行侵入性手術而自血液中採集血液循環腫瘤細胞(CTC)等，則因為CTC相對於其他血球或細胞等的數量較少，而難以收集到足夠處理或檢測的數量。
有鑑於此，近來各實驗室係積極利用光阻進行光學顯影等來開發各種微流體結構。承上所述，微流體結構具有可供流體通過的通道，且基於通道之設計及特性、與流體之性質及內容可產生預期的程序效果。因此，預期可發展並應用微流體結構來實現及普及化許多原本繁複困難的檢測、分選、或物化處理等程序。特別是，需要高度技術性且需要普及化的醫療領域，更是需要開發研究針對各種程序的微流體結構。另外，開發之微流體結構亦可能製作或量產成微流體晶片等之形式而供一般人士使用，進而使得操作這些程序的技術性及經驗依賴性降低。
解決問題之技術手段
為解決上述問題，根據本發明提出一種用於分選標的物之微流體結構，其包含：入口部，具有至少一流體輸入口；出口部，具有複數個流體輸出口；第一環形流道，於上游端連通該入口部而迴轉地延伸；以及第二環形流道，於上游端連通該第一環形流道之下游端，於下游端連通該出口部而迴轉地延伸。其中，該第一環形流道與該第二環形流道係依據S型軌跡串聯連接，使得該第一環形流道之外側壁接續該第二環形流道之內側壁。另外，該第一環形流道與該第二環形流道之截面具有高度差。
對照先前技術之功效
依據本發明之各實施例所提供之微流體結構，可針對流體中不同尺寸之標的物進行分選。因此，可應用於篩選、收集或濃縮流體中的特定標的物。承上，根據本發明之微流體結構例如但不限於可應用於篩選、收集或濃縮血液中相較於其他細胞或物質較為稀少且尺寸較大的癌細胞，從而可另外進行病人之狀態如癌症轉移狀態之檢測及判斷；或者是，可應用於篩選、收集或濃縮淋巴液中的特定病原體，從而可進行目標對象之感染狀態之檢測及判斷等。
下文中將描述各種實施例，且所屬技術領域中具有通常知識者在參照說明搭配圖式下，應可輕易理解本發明之精神與原則。然而，雖然在文中會具體說明一些特定實施例，這些實施例僅作為例示性，且於各方面而言皆非視為限制性或窮盡性意義。因此，對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，在不脫離本發明之精神與原則下，對於本發明之各種變化及修改應為顯而易見且可輕易達成的。
參照圖1，根據本發明之第一實施例，可用於分選標的物之微流體結構10包含入口部100、出口部200、以及介於入口部100及出口部200之間的第一環形流道300及第二環形流道400。具體而言，入口部100可具有配置以輸入待檢測或待處理物至微流體結構10的至少一流體輸入口105，且出口部200可具有配置以分選包含不同標的物或淘汰物之流體的複數個流體輸出口210、205。其中，第一環形流道300於上游端301連通入口部100而迴轉地延伸，且第二環形流道400於上游端401連通第一環形流道300之下游端302，於下游端402連通出口部200而迴轉地延伸。承上，根據本實施例，第一環形流道300與第二環形流道400係依據S型軌跡串聯連接。基於此結構，可使得第一環形流道300之外側壁S1接續第二環形流道400之內側壁S4，且第二環形流道300之內側壁S2接續第二環形流道400之外側壁S3。亦即，第一環形流道300之外側壁S1可持續地延伸而轉為第二環形流道400之內側壁S4，且第一環形流道300之內側壁S2可持續地延伸而轉為第二環形流道400之外側壁S3。
在一些實施例中，上述第一環形流道300及第二環形流道400迴轉地延伸之最大曲率半徑可介於0.5-2 cm之間，但本發明不限於此。例如，第一環形流道300及第二環形流道400可各別形成未閉鎖之圓環狀結構，且其整體迴轉過程中曲率可固定或變化，以使得其最大曲率半徑可介於0.5-2 cm之間。承上，根據一些實施例，第一環形流道300及第二環形流道400可實質上具有相同或類似的大小、曲率半徑和曲率變化過程。例如，第一環形流道300及第二環形流道400可實質上為基於其交界處具有點對稱或旋轉對稱的結構。然而，本發明不限於此，且根據其他實施例，第一環形流道300及第二環形流道400亦可能大小不同、曲率半徑不同或曲率變化過程不同。
根據本實施例，在所述微流體結構10中，第一環形流道300及/或第二環形流道400之環形結構特徵可具有可使狄恩渦流生成於第一環形流道300及/或第二環形流道400中的曲率。
承上，在一些實施例中，第一環形流道300及/或第二環形流道400之個別及相對彼此之曲率半徑差異不超過50%。在一些實施例中，第一環形流道300及/或第二環形流道400之個別及相對彼此之曲率半徑差異不超過25%。在一些實施例中，第一環形流道300及/或第二環形流道400之個別及相對彼此之曲率半徑差異不超過15%。在一些實施例中，第一環形流道300及/或第二環形流道400之個別及相對彼此之曲率半徑差異不超過5%。藉此，可以基於狄恩力與慣性力之平衡，保持相對內外側壁之較均勻且一致的分選特性和分選效果。另外，根據一些實施例，第一環形流道300及第二環形流道400交接處之曲率半徑變化不超過50%、25%、15%、或5%。藉此，可以提升流道切換時流體流通的順暢度及穩定度。然而，上述皆僅為示例，且本發明不限於此。
接著，請連同圖1及圖2參照圖3，在微流體結構10中，第一環形流道300與第二環形流道400之截面C1及C2實質上可具有高度差。舉例而言，如圖3所示，第一環形流道300之截面C1之高度H1可小於第二環形流道400之截面C2之高度H2。承上，第一環形流道300與第二環形流道400可具有高度差h12。在一些實施例中，第一環形流道300與第二環形流道400之截面C1、C2之高度差h12可為2-200 um。特別是，在一些實施例中，該第一環形流道300與該第二環形流道400之截面C1、C2之高度差h12可為5-50 um。然而，上述皆僅為示例，且本發明不限於此。
承上，根據一些實施例，第一環形流道300及第二環形流道400之截面C1及C2之寬度W1及W2可介於100-1000 um之間。其中，第一環形流道300之截面C1之高度H1可介於20-300 um之間，且第二環形流道400之截面C2之高度H2可介於30-500 um之間。
上述圖1至圖3所示之微流體結構10可例如形成於基底1000中。根據一些實施例，基底1000可為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚異戊二烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、玻璃、石英等材料所製成，且本發明不限於此。另外，可藉由例如但不限於Solid work設計、雷射切割(CNC)製作流道再用PDMS來翻模，進一步鑽孔以及貼合氧電漿等製程來製作上述或後文中闡述的微流體結構。然而，此僅為示例，且在可製作本發明之各實施例之微流體結構下，可採用的製程不限於此。
承上所述，根據本實施例之微流體結構10，當流體自入口部100輸入微流體結構10之後，可經過微流體結構10之相互連通之第一環形流道300及第二環形流道400而使其中的各物質逐漸產生位置差異，進而於出口部200之不同流體輸出口210、205分選出包含不同物質之流體。
詳細而言，根據一實施例，請參照圖4，可自流體輸入口(如圖1至圖2所示之流體輸入口105)輸入包含有標的物T之檢體15於本實施例之微流體結構10中。然後，隨著檢體15沿著流通方向D1流通後，基於微流體中微觀特性所形成之狄恩渦流Dn，可在第一環形流道300及第二環形流道400中產生狄恩力FD、以及慣性力FL。由於狄恩力FD及慣性力FL在不同位置針對不同尺寸之物體可具有不同大小或方向性，基於此兩種力的平衡，不同的物體將會停留在不同的位置。具體言之，尺寸較大的顆粒可受到慣性力影響較大而偏向流道之內側壁，而尺寸較小的顆粒可受到狄恩力影響較大而偏向流道之外側壁。舉例而言，該檢體15可為血液，且血液中可包含大量的紅血球91、白血球92及微量的癌細胞93。承上所述，根據本實施例的微流體結構10，基於狄恩力FD、以及慣性力FL的平衡，會使得癌細胞93傾向於靠向內側壁S2或S4，而紅血球91及白血球92會傾向於靠向外側壁S1或S3。藉此，可藉由通過第一環形流道300及第二環形流道400而使得血液中的紅血球91、白血球92及微量的癌細胞93逐漸區隔分選。最後，可在較為接近內側壁S2及S4的出口部之輸出口取得經過集中/濃縮且分選的癌細胞93之標的物T。
在上述例示性實施例中，在保持第一環形流道300與第二環形流道400具有階差下，可依據上述狄恩力FD和慣性力FL之原則調整流道之高寬比等比例，藉此調整分別於第一環形流道300及第二環形流道400的篩檢效果。例如，可調整使得紅血球91大量於第一環形流道300被篩出或淘汰，接著再使白血球92大量於第二環形流道400被篩出或淘汰，進而於出口部200集中及濃縮癌細胞93。然而，上述僅為示例，且本發明不限於此。
承上所述，基於第一環形流道300及第二環形流道400具有階差，以上述作用機制設計粒子聚焦參數，根據狄恩力FD以及慣性力FL的平衡和調整，可取得較佳的分選效率及分選結果。另外，根據一些實施例，第一環形流道300及第二環形流道400之階差以及S型串聯雙環的架構，使其可重復加強地進行上述的平衡過程。藉此，可將原先難以根據狄恩力FD以及慣性力FL平衡而分選的物質確實地分開。因此，根據本實施例之微流體結構10，可以簡單結構及相較較少的預處理進行流體之物質分選，進而提升分選程序的效率及效果。承上，根據本實施例之微流體結構10，可提供較簡易、快速且低成本的篩檢分選平台。
接下來，下文中將進一步參照圖5來說明根據本發明之第二實施例之微流體結構20之結構，且其大部分細節可與上述參照圖1至圖4所述之第一實施例的細節相同或類似，或至少基於相同原則而實施或形成。因此，在此將僅概略性說明或省去與上述實施例相同或類似的細節。
承上所述，參照圖5之第二實施例之微流體結構20與上述第一實施例之微流體結構10之最大差異在於，其進一步包含第三環形流道500。具體而言，第二環形流道400並不直接連通出口部200，而是再串聯連接第三環形流道500才連通至出口部200。所述第三環形流道500於上游端501連通第二環形流道400之下游端402，於下游端502連通該出口部200而迴轉地延伸。承上，類似於上述第一環形流道300及第二環形流道400之串聯，第二環形流道400與第三環形流道500可依據S型軌跡串聯連接。因此，可使得第二環形流道400之外側壁S3接續第三環形流道500之內側壁S6，且第二環形流道400之內側壁S4接續第三環形流道500之外側壁S5。亦即，第二環形流道400之外側壁S3可持續地延伸而轉為第三環形流道500之內側壁S6，且第二環形流道400之內側壁S4可持續地延伸而轉為第三環形流道500之外側壁S5。
承上所述，藉由設置第三環形流道500，可進一步地重復加強上述參照圖1至圖4所述之平衡及分選的過程。另外，第三環形流道500之尺寸及設置條件可類似或相同於上述第一環形流道300及第二環形流道400，且第三環形流道500與第二環形流道400之間亦具有高度差。例如，第二環形流道400與第三環形流道500之截面之高度差可為2-200 um。在一些實施例中，第二環形流道400與第三環形流道500之截面之高度差可為5-50 um。藉此，可利用階差使得狄恩力FD以及慣性力FL的平衡可重復加強地進行，且此些過程及細節與上述第一實施例相同或類似，故在此將不再贅述。
接下來，下文中將進一步參照圖6來說明根據本發明之第三實施例之微流體結構30之結構，且其大部分細節可與上述參照圖1至圖4所述之第一實施例的細節相同或類似，或至少基於相同原則而實施或形成。因此，在此將僅概略性說明或省去與上述實施例相同或類似的細節。
承上述，參照圖6之第三實施例之微流體結構30與上述第一實施例之微流體結構10之最大差異在於，其中，入口部100之至少一流體輸入口包含用於輸入檢體15之檢體輸入口110、以及用於輸入緩衝液15’之緩衝液輸入口120。另外，出口部200之複數個流體輸出口可包含更多個輸出口例如四個輸出口。
例如，如圖6所示，檢體輸入口110可相對偏向第一環形流道300之內側壁S2側，且緩衝液輸入口120可相對偏向第一環形流道300之外側壁S1側。然而，上述僅為示例，且本發明不限於此。根據其他實施例，檢體輸入口110亦可相對偏向第一環形流道300之外側壁S1側，且緩衝液輸入口120可相對偏向第一環形流道300之內側壁S2側。另外，四個輸出口可包含可於分選結果中預期取得標的物之標的物輸出口205，以及可使廢液被收集而可另外移除的至少一末端廢液輸出口210、220、230。
在本實施例中，若預期取得之標的物約為10 um至30 um之間且大於其他預期要被淘汰的物質，則所述標的物輸出口205如圖6所示可相對偏向第二環形流道400之內側壁S4側，且其他末端廢液輸出口210、220、230則可相對偏向第二環形流道400之外側壁S3側。然而，上述僅為示例，且本發明不限於此。例如，根據其他實施例，在所需篩選的標的物之條件改變下，所述標的物輸出口205亦可相對偏向第二環形流道400之外側壁S3側，且其他廢液輸出口210、220、230則可相對偏向第二環形流道400之內側壁S4側。抑或是，所述標的物輸出口205可為數個輸出口中特定自第二環形流道400之內側壁S4側至第二環形流道400之外側壁S3側之間的任一輸出口。承上，根據本發明之實施可具有各種態樣。
接下來，下文中將進一步參照圖7來說明根據本發明之第四實施例之微流體結構40之結構，且其大部分細節可與上述參照圖6所述之第三實施例的細節相同或類似，或至少基於相同原則而實施或形成。因此，在此將僅概略性說明或省去與上述實施例相同或類似的細節。
承上所述，參照圖7之第四實施例之微流體結構40與上述第三實施例之微流體結構30之最大差異在於，其進一步包含第一廢液輸出流道350。具體而言，所述第一廢液輸出流道350於上游端351偏向第一環形流道300之外側壁S1側連通該第一環形流道300。例如，所述第一廢液輸出流道350可於第一環形流道300之後半段或末端偏向第一環形流道300之外側壁S1側連通該第一環形流道300。藉此，可將流通經過第一環形流道300而初步篩選集中/濃縮於外側壁S1側的預淘汰廢液給導出。例如，可將廢液導出至第一廢液輸出流道350之下游端352之第一廢液輸出口353再取出丟棄。因此，可使得進入第二環形流道400之流體中的標的物所占比率更高，且減少或避免廢液與標的物混合的機率和比率。然而，上述僅為示例，且根據不同實施例所需淘汰丟棄的物質特性，所述第一廢液輸出流道350亦可實質上偏向第一環形流道300之內側壁S2側連通該第一環形流道300，且概念可基於上述說明而推導，在此將不再予於贅述。
進一步，根據一些實施例，為了使流體於微流體結構40中流通順暢，參照圖7，若將第一環形流道300連接(連通)第一廢液輸出流道350處定義為分岔位點P1，則第一廢液輸出流道350之長度L1與自分岔位點P1延伸至出口部200之長度L1’之比例可介於0.7~1.3之間。或者是，第一廢液輸出流道350之長度L1與自分岔位點P1延伸至出口部200之長度L1’之比例可介於0.8~1.2之間，或者是，第一廢液輸出流道350之長度L1與自分岔位點P1延伸至出口部200之長度L1’之比例可介於0.9~1.1之間。或者是，第一廢液輸出流道350之長度L1與自分岔位點P1延伸至出口部200之長度L1’可相同。藉此，可使得流體流至分岔位點P1時通往第一廢液輸出流道350及第二環形流道400之阻力相同或接近，從而使得流體可更均勻順暢地依據其偏向外側壁S1或內側壁S2之位置，來決定其流往第一廢液輸出流道350或第二環形流道400。
承上所述，進一步，亦可設計使得第一廢液輸出流道350之至少一部分迴轉地延伸。例如但不限於沿著第一環形流道300之外側壁S1側，與第一環形流道300之流通方向大略逆向地迴轉延伸。藉此迴轉設計，可進一步使得流體流至分岔位點P1時通往第一廢液輸出流道350及第二環形流道400之阻力相同或接近，以使得依據偏向外側壁S1或內側壁S2之位置來分選的效果更為顯著及順暢。
接下來，下文中將進一步參照圖8來說明根據本發明之第五實施例之微流體結構50之結構，且其大部分細節可與上述參照圖7所述之第四實施例的細節相同或類似，或至少基於相同原則而實施或形成。因此，在此將僅概略性說明或省去與上述實施例相同或類似的細節。
承上所述，參照圖8之第五實施例之微流體結構50與上述第四實施例之微流體結構40之最大差異在於，其進一步包含中介緩衝液輸入口430。具體而言，中介緩衝液輸入口430可於第二環形流道400之外側壁S3側連通第二環形流道400。藉此結構，可進一步補充在篩選中損耗之緩衝液，以進行微流體的繼續流通作動。或者是，可依據已自第一廢液輸出流道350排除廢液後剩餘的流體特性、以及預分選的標的物與剩餘雜質物體的特性，進一步維持、改變或調整緩衝液之內容以增進流通第二環形流道400時的分選效率及效果。另外，藉由自中介緩衝液輸入口430輸入緩衝液，亦可以提供流體流通第二環形流道400之動能，或是可使物體重新沖至內側壁S4以再度進行狄恩力和慣性力的平衡。
承上，根據其他實施例，依據所預期效果例如希望流體被重新沖至預期之外側壁S3以重新進行狄恩力和慣性力的平衡等，所述中介緩衝液輸入口430亦可改於第二環形流道400之內側壁S4側連通第二環形流道400。或者，依據所需效果及條件，例如緩衝液的凝固特性或蒸發特性，所述中介緩衝液輸入口430亦可設置於任何其他適合的位置以補充微流體結構50之緩衝液或提供流體流通之動能，且在此將不再贅述。
接下來，將參照圖9及圖10例示性說明根據本發明之第五實施例之微流體結構50進行分選及收集的過程。
承上，根據一實施例，待分選或待處理之檢體15可為全血，且該全血的稀釋程度可低於或等於五倍、或甚至可低於或等於三倍。詳細而言，所述檢體15可為經過標準取血流程後所取得的全血，且裡面的血球、細胞、蛋白質等並沒有被事先人工破壞。例如，並沒有加入裂解液等試劑之程序來破壞檢體15。藉此，可最大可能的保持檢體15的活性、可靠性及完整性。承上，所述檢體15藉由盡可能降低稀釋程度(例如稀釋五倍或三倍以下)，可加快整個通過微流體結構50之分選、收集和集中/濃縮等程序的時間，從而改善分選、收集和集中/濃縮等程序的效率和應用性。
參照圖9，如上所述，所述檢體15可例如但不限於在靠近第一環形流道300之內側壁S2側的檢體輸入口110輸入，且協助檢體15流通而不具檢體15之破壞性之緩衝液15’在靠近第一環形流道300之外側壁S1側的緩衝液輸入口120輸入。藉此，混合之檢體15及緩衝液15’可被導入至微流體結構50中而流通。
承上所述，根據其他實施例，檢體輸入口110及緩衝液輸入口120之位置可與圖9剛好相反。另外，檢體15亦可能單獨置入，而無須添加緩衝液15’。或者是，檢體15與緩衝液15’亦可能自同一輸入口輸入。所屬技術領域中具有通常知識者應明瞭此些態樣變化，故在此將不再贅述。
根據一些實施例，在檢體15中之標的物可為直徑大於10 um的物體、生物或甚至預期回收的人工醫療置入物。例如，當檢體15為全血時，標的物可為直徑大於10 um例如為20 um的癌細胞。特別是，容易藉由血液轉移的較大的癌細胞。或者是，當檢體15為全血時，標的物可為直徑大於10 um例如為20 um的膠囊藥物。然而，根據本發明之其他實施例之標的物並不限於此。
承上所述，如圖9及圖10所示，所述檢體15連同可選擇性加入的緩衝液15’可流通第一環形通道300及第二環形通道400，從而藉由狄恩力及慣性力及第一環形通道300及第二環形通道400之階差來進一步分選。因此，尺寸約為直徑大於10 um例如為20 um的癌細胞可被逐漸集中/濃縮在內側壁S2及/或內側壁S4側，且其餘物體例如直徑約為6 um的紅血球及直徑約為10 um的白血球可被逐漸集中/濃縮在外側壁S1及/或外側壁S3側。承上，如圖9所示，可於中介緩衝液輸入口430另外添加或補充與緩衝液15’相同或不同的緩衝液15”。另外，如圖10所示，可於第一廢液輸出口353取出丟棄廢液，以排除初步經由第一環形通道300篩選而靠向外側壁S1側的廢液。最後，參照圖10，可從預期的流體輸出口205取得所需的標的物T之癌細胞93 (或任何其他類似標的物)。
根據一實施例，可依據上述類似過程進一步進行階差有無的分選效果實驗。詳細而言，參照圖11，其中縱向列示之(a)部分為微流體結構不具有階差(第一環形通道300及第二環形通道400之截面C1及C2之高度H1’及H2’相同)之實驗結果，而縱向列示之(b)部分則為微流體結構具有階差(第一環形通道300之截面C1之高度H1小於第二環形通道400之截面C2之高度H2)之實驗結果。除此差異之外，圖11所述之(a)部分及(b)部分之微流體結構之結構則相同或類似於上述圖8所示之微流體結構50。
承上，於一實施例中，可利用螢光球粒子來測試基於微流體結構50之架構於有無階差下之差異，且其結果示於圖11橫向列示之(1)部分圖表中。其中，設計具有6 um直徑之螢光球粒子以模擬紅血球，具有 10 um直徑之螢光球粒子以模擬白血球，且具有 20 um直徑之螢光球粒子以模擬癌細胞。承上所述，於圖11之(1)部分圖表中，6 um 表示為模擬紅血球之尺寸的粒子，10 um 表示為模擬白血球之尺寸的粒子，且20 um表示為模擬癌細胞之尺寸的粒子各別的分布率。基於上述條件及操作，根據有無階差之差異，可得到如(a)部分(無階差)所示之較為分散且混雜的癌細胞分選及集中/濃縮效果；以及如(b)部分(有階差)所示之較為單純一致的癌細胞分選及集中/濃縮效果。
基於上述結果，可見基於微流體結構50之架構，在有階差下可有效地在輸出口210、220、230去除模擬紅血球的粒子及模擬白血球的粒子，並在輸出口205收集到分選且濃縮集中的大量模擬癌細胞的粒子。而在無階差下，則較難以分離不同尺寸的粒子。
接著，基於上述結果，進一步以上述有無階差之微流體結構來例示性測試篩選實際生物檢體的效果。其中，使用人類肺腺癌細胞(A549)細胞株培養癌細胞作為臨床檢體來模擬確認。上述人類肺腺癌細胞(A549)之實際大小經測量平均約為17 um。
承上所述，如圖11橫向列示之(2)部分圖表所示，經由有無階差之微流體結構進行人類肺腺癌細胞(A549)分選，並於各輸出口205、210、220、230採集分選後結果。具體而言，可輸入預定數目的癌細胞於微流體結構中，再自不同輸出口205、210、220、230收取癌細胞，且計算代表分離效率之標的採集率。計算公式為：分離效率(標的採集率)=目標輸出口收集到的癌細胞數 / 所有輸出口收集到的癌細胞數 *100%。結果，如(a)部分(無階差)所示，經過無階差的微流體結構篩選，在輸出口205僅有約為36%之分離效率(標的採集率)，而如(b)部分(有階差)所示，經過有階差的微流體結構篩選，在輸出口205則有約為99%之極高分離效率(標的採集率)。上述結果進一步驗證了，根據本發明的微流體結構，在第一環形流道300及第二環形流道400具有階差下，可有效地聚焦癌細胞於預期的目標輸出口205。
進一步，於同一實驗中，亦可計算癌細胞的回收率。詳細而言，回收率=目標輸出口收取到的癌細胞顆數 / 經微流體結構處理的癌細胞顆數 *100%。亦即，可進一步計算一開始輸入至整個微流體結構的癌細胞最終可於目標輸出口205回收的比率。承上，所述回收率與上述分離效率一同示於圖11橫向列示之(3)部分圖表。結果可見，(a)部分無階差的微流體結構之分離效率是36%，回收率是16%；而(b)部分有階差的微流體結構之分離效率是99%，而回收率是82%。由上述結果可見，根據本實施例之有階差的微流體結構，相較於無階差的微流體結構，針對標的物癌細胞，無論是於不同輸出口分離之分離效率或者是樣本輸入後回收的回收率皆可大幅地提升。
最後，再進一步藉由混有上述癌細胞的血液樣本來進行臨床樣本模擬。具體而言，可利用微量吸取器取出特定數目的上述人類肺腺癌細胞(A549)，再與取自健康人體之血液樣品進行混合，並經由相同於圖8所示之微流體結構50之有階差的微流體結構進行分選。藉此，可進行接近於實際臨床血液樣本的模擬。承上，經分選後的細胞可以抗體免疫螢光染色，基於不同細胞的不同螢光表現，藉由例如影像式流式細胞儀進行檢測來確定分選的效果。
承上，如圖12之流式細胞儀分析之結果及細胞影像圖所示，可觀察確認經過階差式微流道處理後，可顯著地收集而集中/濃縮原先在血液中數量較少的癌細胞(右上角的綠色區塊)，且可降低原先在血液中數量較多的紅血球的干擾(左下角的紅色區塊)。因此，根據本發明之各實施例的具有階差之微流體結構，可顯著地改善收集標的物如癌細胞的效率及效果。
承上所述，根據本發明之一些實施例，微流體結構可用於分選血液中數量級相較極小而難以收集的癌細胞，且藉此收集的癌細胞可再另外進行鏡檢等程序來診斷患者狀態。因此，可以早日察覺患者的癌症轉移狀態，且減少對患者進行侵入式手術的負擔。另外，由於根據本發明之各實施例之微流體結構具有較佳的收集及集中/濃縮效率，因此並不需要為了取得癌細胞之效果而另外加入裂解液去破壞其他血球等成分。藉此，若根據本發明之各實施例的微流體結構應用於分選血液中的癌細胞，可進一步減少或避免裂解液等試劑對標的癌細胞的破壞或改性。承上，可以維持採集的癌細胞的活性及特性，而更有利於後端的檢測及研究。因此，根據本發明之各實施例的微流體結構在應用於醫學程序上時，可保持及提升分選之標的物的品質，或可減少或避免對檢體或待分選流體的預處理程序，並可能更完整的保持待分選物內容(如使用全血)。然而，上述皆僅為示例，且本發明之微流體結構可適用的技術領域及技術範圍皆不限於此。
另外，實質上利用本發明之各實施例之微流體結構進行血液中的癌細胞分選可不使用抗體(並可在特定需求條件下使用抗體，且本發明不限於此)。亦即，根據本發明之實施例之微流體結構，使用抗體並非分選的必要條件，且上述使用抗體所進行的檢測僅為選擇性確認分選效果所另外進行的程序。
根據本發明之一些實施例之微流體結構，分選血液的通量可為0.25 mL/min。根據本發明之一些實施例，標的物之濃縮集中倍率可至少大於1000倍。例如，根據本發明之不同實施例，標的物之濃縮集中倍率可為1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、甚至10000倍。舉例來說，根據如圖8所示之有階差之微流體結構50之態樣，基於培育之A549癌細胞與健康人體抽取的血液混合並稀釋5倍的血液樣品，當樣品輸入流道中之進樣速度分別為：血液樣品0.4 m/s、第一階段緩衝液0.9 m/s (自入口部輸入之緩衝液，在此為一倍磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS))、第二階段緩衝液0.7 m/s (自中介緩衝液輸入口輸入之緩衝液，在此亦為一倍磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS))時，可以在2.5小時處理完7.5 ml的樣品，且最後收集液(於輸出口205取得)相較於最初血液樣品之濃度可達到最高10000倍的A549癌細胞濃縮集中效果。
上述實施例中所使用的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)，其滲透壓與離子濃度習知皆與人體相匹配，因此可使用於作為本實施例之緩衝液。承上述，所述PBS並不會對血液樣品中的血球或細胞等物質造成實質破壞，亦不會實質改變血球或細胞等物質的特性，並可維持血球或細胞等物質之一定活性。然而，此僅為示例，且本發明可使用的緩衝液不限於此。例如，在滿足上述條件下，可使用習知或未來開發的任何緩衝液。
承上，根據本發明之各實施例的微流體結構，可達到1000至10000倍之標的物濃縮集中效果。因此，可例如適用於進行許多檢測程序前的預濃縮程序，且可適用的程序不限於此。
綜上所述，根據本發明之各實施例之微流體結構，可以基於單純且可重複或持續流通使用的流道結構來分選流體中不同尺寸的物體，且可取得經過分選及集中/濃縮的不同尺寸物體。因此，根據本發明之各實施例之微流體結構可應用於簡化及改善許多繁複程序或困難程序，且可改善及提高分選的效率及集中/濃縮度。
上文中所述僅為本發明之一些較佳實施例。應注意的是，在不脫離本發明之精神與原則下，本發明可進行各種變化及修改。所屬技術領域中具有通常知識者應明瞭的是，本發明由所附申請專利範圍所界定，且在符合本發明之意旨下，各種可能置換、組合、修飾及轉用等變化皆不超出本發明由所附申請專利範圍所界定之範疇。
10、20、30、40、50:微流體結構 15:檢體 15’、15”:緩衝液 91:紅血球 92:白血球 93:癌細胞 100:入口部 105、110、120:輸入口 200:出口部 205、210、220、230:輸出口 300:第一環形流道 301:上游端 302:下游端 350:第一廢液輸出流道 351:上游端 352:下游端 353:第一廢液輸出口 400:第二環形流道 401:上游端 402:下游端 430:中介緩衝液輸入口 500:第三環形流道 501:上游端 502:下游端 1000:基底 T:標的物 C1、C2:截面 H1、H2、H1’、H2’:高度 h12:高度差 W1、W2:寬度 L1:長度 L1’:長度 P1:分岔位點 S1、S3、S5:外側壁 S2、S4、S6:內側壁 D1:流通方向 Dn:狄恩渦流 FD:狄恩力 FL:慣性力
圖1係為根據本發明之第一實施例之具有階差之微流體結構之示意圖。
圖2係為根據本發明之第一實施例之具有階差之微流體結構之俯視示意圖。
圖3係為根據本發明之第一實施例之微流體結構之階差變化之示意圖。
圖4係為依據本發明之第一實施例之微流體結構進行標的物分選之示意圖。
圖5係為根據本發明之第二實施例之具有階差之微流體結構之俯視示意圖。
圖6係為根據本發明之第三實施例之具有階差之微流體結構之俯視示意圖。
圖7係為根據本發明之第四實施例之具有階差之微流體結構之俯視示意圖。
圖8係為根據本發明之第五實施例之具有階差之微流體結構之俯視示意圖。
圖9及圖10係為根據本發明之第五實施例進行標的物分選之程序的操作示意圖。
圖11係為根據本發明之第五實施例之具有階差之微流體結構與沒有階差之態樣相對應進行分選及收集之實驗結果圖。
圖12係為根據本發明之第五實施例之具有階差之微流體結構進行癌細胞的篩選及收集之實驗結果圖。
無
10:微流體結構
100:入口部
105:輸入口
200:出口部
205、210:輸出口
300:第一環形流道
301:上游端
302:下游端
400:第二環形流道
401:上游端
402:下游端
1000:基底
S1、S3:外側壁
S2、S4:內側壁

Claims (17)

  1. 一種用於分選標的物之微流體結構，其包含： 一入口部，具有至少一流體輸入口； 一出口部，具有複數個流體輸出口； 一第一環形流道，於上游端連通該入口部而迴轉地延伸；以及 一第二環形流道，於上游端連通該第一環形流道之下游端，於下游端連通該出口部而迴轉地延伸， 其中，該第一環形流道與該第二環形流道係依據S型軌跡串聯連接，使得該第一環形流道之外側壁接續該第二環形流道之內側壁，且 其中，該第一環形流道與該第二環形流道之截面具有高度差。
  2. 如請求項1所述之微流體結構，其中，該第一環形流道之截面之高度小於該第二環形流道之截面之高度。
  3. 如請求項1所述之微流體結構，其中，該第一環形流道與該第二環形流道之截面之高度差為2-200 um。
  4. 如請求項3所述之微流體結構，其中，該第一環形流道與該第二環形流道之截面之高度差為5-50 um。
  5. 如請求項1所述之微流體結構，其進一步包含一第三環形流道，該第三環形流道於上游端連通該第二環形流道之下游端 ，於下游端連通該出口部而迴轉地延伸， 其中，該第二環形流道與該第三環形流道係依據S型軌跡串聯連接，使得該第二環形流道之外側壁接續該第三環形流道之內側壁。
  6. 如請求項1所述之微流體結構，其中，該至少一流體輸入口係配置以輸入包含有標的物之一檢體。
  7. 如請求項6所述之微流體結構，其中，該檢體係為全血。
  8. 如請求項6所述之微流體結構，其中，該標的物直徑大於10 um。
  9. 如請求項6所述之微流體結構，其中，該標的物係為癌細胞。
  10. 如請求項6所述之微流體結構，其中，該至少一流體輸入口包含用於輸入該檢體之一檢體輸入口、以及用於輸入一緩衝液之一緩衝液輸入口，且其中， 該檢體輸入口相對偏向該第一環形流道之內側壁側，而該緩衝液輸入口相對偏向該第一環形流道之外側壁側。
  11. 如請求項1所述之微流體結構，其中，該複數個流體輸出口包含一標的物輸出口、以及至少一末端廢液輸出口，且其中， 該標的物輸出口相較於該至少一末端廢液輸出口偏向該第二環形流道之內側壁側。
  12. 如請求項1所述之微流體結構，其進一步包含一第一廢液輸出流道，該第一廢液輸出流道於上游端偏向該第一環形流道之後半段之外側壁側連通該第一環形流道。
  13. 如請求項12所述之微流體結構，其中，若將該第一環形流道連接該第一廢液輸出流道處定義為一分岔位點，則該第一廢液輸出流道之長度與自該分岔位點延伸至該出口部之長度之比例介於0.7~1.3之間。
  14. 如請求項12所述之微流體結構，其中，該第一廢液輸出流道之至少一部分係迴轉地延伸。
  15. 如請求項1所述之微流體結構，其進一步包含一中介緩衝液輸入口，其中，該中介緩衝液輸入口係於該第二環形流道之前半段之外側壁側連通該第二環形流道。
  16. 如請求項1所述之微流體結構，其中，該第一環形流道及該第二環形流道迴轉地延伸之最大曲率半徑介於0.5-2 cm之間。
  17. 如請求項1所述之微流體結構，其中，該第一環形流道及該第二環形流道之截面之寬度介於100-1000 um之間，且， 其中，該第一環形流道之截面之高度介於20-300 um之間，且該第二環形流道之截面之高度介於30-500 um之間。
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