TWI766155B - 抗癌及增強免疫的新穎標的 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其包含KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑。此外，本發明提供一種用於增強免疫的醫藥組合物，其包含KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑。此外，本發明提供一種利用KIRREL3、CNTN4、及/或CD351篩選抗癌劑的方法，以及一種提供利用KIRREL3、CNTN4、及/或CD351分析癌症預後所需資訊的方法。

Description

抗癌及增強免疫的新穎標的
本申請案係主張2018年4月5日提申的美國專利申請號62/652,948之優先權，其揭示內容在此併入本案以作為參考資料。
本發明提供一種用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其包含一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑，以及一種治療或預防癌症的方法，其係係向有需求之受試者投予一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。此外，本發明提供一種用於增強免疫的醫藥組合物，其包含一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑，以及一種增強免疫的方法，其係係向有需求之受試者投予一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。此外，本發明提供一種利用KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者篩選抗癌劑的方法，以及一種提供提供利用KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者進行癌症預後分析所需資訊的方法。
儘管過去幾年來，在癌症病因學的了解及治療癌症的方法等方面取得了進展，但其仍然是全世界死亡的主因。雖然許多惡性腫瘤都有抗癌療法，但這些治療通常無法完全控制這類惡性腫瘤，或對所有病患皆無效。目前用於治療癌症的大多數方法相對而言不具選擇性。通過手術可切除受影響的組織，通過放射線療法可減少實體瘤大小，或使用化學療法可快速殺死癌細胞。特別是，化學療法可引起抗藥性，且有時侷限可投予之劑量。這導致嚴重副作用，因此其可排除使用潛在有效的藥物。據此，需要開發更多標的特異性及有效的癌症療法。
人類後天免疫系統為一極精確之系統，能夠特異性地移除癌細胞。特別的是，T細胞決定細胞介導之後天免疫，並辨識與移除細胞所暴露的非自身抗原或異常抗原。T細胞之每一細胞可表現約20,000至40,000個TCR分子，並在APC的100,000個pMHC分子中辨識數個抗原(取決於其胜肽序列)，以開始訊息轉移。此類TCR分子應具備高靈敏度傳感器的功用，其需要辨識抗原的極微小變化，並轉移訊息。此細胞介導之後天免疫以極精確的方式運作，以有效地移除癌細胞。若抗原特異性後天免疫系統無法正常運作，則移除癌細胞的能力會有嚴重問題。舉例而言，若癌細胞表面上的蛋白質PD-L1或PD-L2結合至T細胞表面上的蛋白質PD-1，則T細胞無法攻擊癌細胞。因此，欲有效治療癌症，需要去除阻礙T細胞移除癌細胞之能力的因子。
據此，發明人進行研究，開發利用人類免疫系統的癌症治療方法，並確定抑制KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的活性與表現，將實質上抑制癌症的發育、生長、侵襲、及轉移。
技術問題
本發明之一目的在於提供一種用於治療或預防癌症的醫藥組合物，以及一種治療或預防癌症的方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於增強免疫的醫藥組合物，以及一種增強免疫的方法。
本發明之另一目的在於提供一種篩選抗癌劑的方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於提供分析癌症預後所需資訊的方法。
技術解決方案
欲達成本發明之目的，本發明之一態樣係提供一種用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其包含一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑以作為活性成分，以及一種治療或預防癌症的方法，其係向有需求之受試者投予一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。
「KIRREL3 (類IRRE蛋白3系屬)」乙詞意指由KIRREL3 基因編碼之蛋白質，其隸屬類腎病蛋白(nephrin-like)家族成員，且亦稱作「NEPH2」。其表現在胎兒與成人腦中，以及腎小球之足細胞中，且據報導其參與腎臟的血液過濾功能及突觸形成。
「CNTN4 (接觸蛋白-4)」乙詞意指由CNTN4 基因編碼之蛋白質，其隸屬免疫球蛋白超家族。據報導，其為多醣磷脂肌醇(GPI)錨定之神經元膜蛋白，作用為細胞黏附分子，並參與神經系統發育過程中的軸突連接形成。
「CD351 (分化集群351)」乙詞意指一Fc受體，其以高親和力結合至IgA與IgM，且亦稱作「Fcα/μR」。據報導，在小鼠中，該受體表現在巨噬細胞、濾泡樹突細胞、邊緣區與濾泡B細胞、及腎小管上皮細胞。據報導，在人體中，其表現在腸固有層細胞、潘氏(Paneth)細胞、扁桃體濾泡樹突細胞、活化型巨噬細胞、及一些類型之前胚中心IgD+/CD38+ B細胞。
KIRREL3、CNTN4、及CD351可為人源型KIRREL3、CNTN4、及CD351。更特別的是，KIRREL3的胺基酸序列可為或包含NCBI揭示之NCBI參考序列：NP_115920.1。CNTN4之胺基酸序列可包含NCBI揭示之NCBI參考序列：NP_783200.1。CD351之胺基酸序列可為或包含NCBI揭示之NCBI參考序列：AAL51154.1。此外，KIRREL3、CNTN4、及CD351之胺基酸序列之每一者可為或包含但不侷限於，具有至少80%、85%、90%、或95%等同於NCBI參考序列：NP_115920.1、NP_783200.1、及AAL51154.1之各序列的胺基酸序列，以及具有KIRREL3、CNTN4、及CD351之性質或功能的胺基酸序列。
KIRREL3之基因可為或包含編碼人源KIRREL3胺基酸序列的核酸序列，或NCBI揭示之NCBI參考序列：NM_032531.4的核酸序列。CNTN4之基因可為或包含編碼人源CNTN4胺基酸序列的核酸序列，或NCBI揭示之NCBI參考序列：NM_175607.3的核酸序列。CD351之基因可為或包含編碼人源CD351胺基酸序列的核酸序列，或NCBI揭示之NCBI參考序列：AY063125.1的核酸序列。此外，KIRREL3、CNTN4、及CD351之核酸序列之每一者可為或包含，但不侷限於，具有至少80%、85%、90%、或95%等同於NCBI參考序列：NM_032531.4、NM_175607.3、及AY063125.1之各序列的核酸序列，以及可產生具有KIRREL3、CNTN4、及CD351之性質或功能之胺基酸的核酸序列。
「一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑」乙詞意指抑制至少一選自於KIRREL3、CNTN4、及CD351之活性或表現的物質。「一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑」及「KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑」可互換使用。舉例而言，抑制劑可為抑制所有的KIRREL3、CNTN4、及CD351之活性或表現的物質。在另一例中，抑制劑可為抑制KIRREL3與CNTN4，或者KIRREL3與CD351，或者CNTN4與CD351之活性或表現的物質。在另一例中，抑制劑可為抑制KIRREL3，或者CNTN4，或者CD351之活性或表現的物質。在另一例中，抑制劑可為KIRREL3抑制劑、CNTN4抑制劑、及CD351抑制劑的組合。在另一例中，抑制劑可為KIRREL3抑制劑與CNTN4抑制劑的組合，或者KIRREL3抑制劑與CD351抑制劑的組合，或者CNTN4抑制劑與CD351抑制劑的組合。
KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑較佳地可抑制癌細胞逃避T細胞的功能。KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑阻斷存在於癌細胞中的KIRREL3、CNTN4、及/或CD351活性，從而抑制T細胞無法透過KIRREL3、CNTN4、及/或CD351攻擊癌細胞的機制，並維持T細胞對癌細胞的免疫活性。或者，KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑特異地結合至KIRREL3、CNTN4、及/或CD351蛋白質，並干擾KIRREL3、CNTN4、及/或CD351結合至T細胞。或者，KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之特定代謝途徑，以減少蛋白質之表現，或造成KIRREL3、CNTN4、及/或CD351變性，以使蛋白質失去其活性。因此，本發明之KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑在治療或預防癌症上極有效。
KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑可包括但不侷限於，任何化合物、蛋白質、融合蛋白、抗體、胺基酸、胜肽、病毒、碳水化合物、脂質、核酸、萃取物、或分液，只要其能抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351的活性或表現。KIRREL3抑制劑、CNTN4抑制劑、及CD351抑制劑的種類可相同或彼此不同。舉例而言，所有抑制劑可為抗體。在另一例中，二抑制劑可為抗體，且一抑制劑可為化合物。
在一具體實施例中，相較於未以KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑處理的癌細胞，KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑可減少癌細胞中KIRREL3、CNTN4、及/或CD351的表現。KIRREL3、CNTN4、及/或CD351的表現減少，可指由KIRREL3、CNTN4、及/或CD351基因產生之mRNA及/或蛋白質下降或無表現量。KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑可包括但不侷限於，反義核酸、siRNA、shRNA、miRNA、核糖核酸酵素等等，其以互補方式結合至KIRREL3、CNTN4、及/或CD351基因之DNA或mRNA。KIRREL3抑制劑、CNTN4抑制劑、及CD351抑制劑的種類可相同或彼此不同。舉例而言，所有抑制劑可為siRNAs。在另一例中，二抑制劑可為siRNAs，且一抑制劑可為反義核酸。
「反義核酸」乙詞意指DNAs或RNAs含有互補於特定mRNA或其片段或衍生物之序列的核酸序列，其與mRNA互補序列結合或雜交，並抑制mRNA轉譯成蛋白質。
「siRNA (小型干擾性RNA)」乙詞意指短的雙鏈RNA，其能通過切割特定mRNA而誘導RNAi (RNA干擾)。siRNA包含一正義RNA鏈，其具有與標的基因之mRNA同源的序列，以及一反義RNA鏈，其具有與其互補的序列。siRNA可抑制標的基因的表現，因此可用於基因剔除、基因治療等等。
「shRNA (短髮夾型RNA)」乙詞意指單股RNA，包含一莖(stem)部分，其經由氫鍵形成雙股部分，以及一環(loop)部分。其由蛋白質，如切丁酶(Dicer)，加工轉化成siRNA，並進行與siRNA相同的功能。
「miRNA (微RNA)」乙詞意指21至23個非編碼之RNAs，其在轉錄後調控基因表現，係藉由促進標的RNA之降解或抑制其轉譯。
「核糖核酸酵素(ribozyme)」乙詞意指一RNA分子具有類似酵素之功能，其辨識特定鹼基序列並將其切斷。核糖核酸酵素包含一特異性結合至標的訊息RNA股之互補鹼基序列的區域，以及一切割標的RNA的區域。
以互補方式結合至KIRREL3、CNTN4、及/或CD351基因之DNA或mRNA的反義核酸、siRNA、shRNA、miRNA、核糖核酸酵素等，可抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之mRNA轉譯、其轉位至細胞質、其成熟、或任何其他對KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之生物功能重要的活性。
在一具體實施例中，相較於未以KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑處理的癌細胞，KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑可去活化KIRREL3、CNTN4、及/或CD351的功能，或減少其在癌細胞中的活性。KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑可包括但不侷限於，化合物、胜肽、胜肽擬物、融合蛋白、抗體、適配體(aptamers)等，其特異地結合至KIRREL3、CNTN4、及/或CD351蛋白質。KIRREL3抑制劑、CNTN4抑制劑、及CD351抑制劑的種類可相同或彼此不同。
「特異性」或「特異地」等詞意指僅結合至一標的蛋白質而不影響細胞中其他蛋白質的能力。
「抗體」乙詞可包括單株抗體、多株抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、嵌合體抗體、人源化抗體、及人類抗體，且亦可包括新型抗體以及本領域習知或本領域商業化之抗體。抗體不僅可包括具有包含二重鏈與二輕鏈之全長形式，還包括抗體分子之功能性片段，只要其能特異地結合至KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者。抗體分子之功能性片段意指具有至少其抗原結合功能之片段，且可包括但不侷限於，Fab、F(ab')、F(ab')2、Fv等。
「胜肽擬物」乙詞意指一胜肽或非胜肽，其抑制能誘導KIRREL3、CNTN4、及/或CD351活性之KIRREL3、CNTN4、及CD351蛋白質之一或多者的結合結構域。
「適配體」乙詞意指一單股核酸(DNA、RNA、或修飾之核酸)本身具有穩定的三級結構，且能以高親和性與特異性結合至標的分子。
抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之活性或表現的物質，其係含於本發明之醫藥組合物中，可抑制由KIRREL3、CNTN4、及/或CD351阻斷T細胞之功能，因此可增加或維持T細胞攻擊與殺死癌細胞的能力。在此，相較於未以KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑處理的組別，在以KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之抑制劑處理的組別中，T細胞攻擊與殺死癌細胞的能力可增加5%至200%。因此，本發明之醫藥組合物可用於預防或治療癌症。
可由本發明之醫藥組合物治療或預防的癌症包括但不侷限於，胃癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌、結腸癌、小腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳癌、硬化性腺病、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎癌、肉瘤，前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、白血病、淋巴瘤、纖維腺瘤等。
本發明之醫藥組合物可包含單獨的活性成分，或者可額外包含一或多個醫藥上可接受載體、賦形劑、稀釋劑、安定劑、防腐劑等。
醫藥上可接受載體可包括，例如，用於口服投予或非口服投予之載體。口服投予之載體可包括，例如，乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。非口服投予之載體可包括，例如，水、合適之油類、生理鹽液、葡萄糖水溶液、乙二醇類等。醫藥上可接受安定劑可包括，例如，抗氧化劑，如硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、或抗壞血酸。醫藥上可接受防腐劑可包括，例如，氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、對羥苄酸甲酯或對羥苄酸丙酯(methyl- or propyl-paraben)、氯丁醇等。其他醫藥上可接受載體可為彼等揭示於「Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995」文獻者。
本發明之醫藥組合物可以多個方法投予動物，包括人類。舉例而言，其可以口服方式或非經口方式投予。非經口投予可包括但不侷限於，靜脈注射、肌肉注射、動脈注射、骨髓注射、硬膜內注射(intradural)、經皮、皮下、腹腔、鼻內、腸內、局部、舌下、直腸投予等。
本發明之醫藥組合物可製備成口服或非經口投予製劑，取決於上述投予途徑。
利用本領域習知之方法，口服投予製劑可製成粉末、顆粒、片劑、丸劑、糖衣丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等形式。舉例而言，本發明之活性成分可與適用之賦形劑及/或佐劑混合，之後加工成顆粒混合物，以得到口服之片劑或糖衣片劑。適用之賦形劑的實例可包括但不侷限於，糖類，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇(erythritol)、麥芽糖醇等；澱粉類，包括玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉等；纖維素類，包括纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素等；以及填充劑類，如明膠、聚乙烯吡咯烷酮等。任意地，可加入崩散劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸、或海藻酸鈉。此外，本發明之醫藥組合物可進一步包含抗凝劑、潤滑劑、潤濕劑、芳香劑、乳化劑、及防腐劑等。
利用本領域習知之方法，非經口投予製劑可製成注射劑、凝膠劑、氣霧劑、鼻吸入劑的形式。
彼等投予形式可參考揭示於本領域習知之「Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour」文獻者。
本發明醫藥組合物之總有效劑量可通過分次治療方案，以單劑量或多劑量投予受試者。
本發明醫藥組合物或醫藥組合物之活性成分含量的適用劑量，可由本領域之普通技術人員衡量各因素而定，例如投予途徑、投予次數、病患年齡、體重、健康、性別、疾病嚴重程度、飲食、及排泄率等。舉例而言，本發明醫藥組合物之總劑量可為每天每一公斤體重病患約0.01 μg至1,000 mg，或0.1 μg至100 mg。在劑型、投予途徑、及投予方法方面，沒有特別侷限，只要醫藥組合物顯示本發明之功效。
本發明之另一態樣係提供一種增強受試者免疫之醫藥組合物，其包含一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑，以作為活性成分。
當醫藥組合物投予有需求之受試者時，其可全部或部分減少受試者之KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的表現或活性，以增加T細胞介導之免疫反應量。
據此，本發明之醫藥組合物可用於增強免疫。舉例而言，其可用於有預防、治療、或改進與免疫缺陷、免疫功能下降、免疫系統損傷、免疫功能受損等相關疾病需求之受試者。
本發明之另一態樣為提供受試者一種治療或預防癌症的方法，其包含投予受試者一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。同時，本發明之另一態樣為提供受試者一種增強免疫的方法，其包含投予受試者一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。在彼等方法中，除非另有特別說明，否則相關術語與上述醫藥組合物所解釋之術語具有相同含義。
本發明之另一態樣為提供一種篩選抗癌劑的方法，其包含： (a) 以一候選抗癌劑處理癌細胞；以及 (b) 測定癌細胞中KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的表現或活性。
相較於未以候選抗癌劑處理之組別，若以候選抗癌劑處理之組別顯示較低(或明顯較低)量之KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的mRNA或蛋白質表現，或較低(或明顯較低)量之KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的T細胞活性抑制，則篩選抗癌劑的方法可任意地進一步包含判斷候選抗癌劑為抗癌劑的步驟。在此，較低(或明顯較低)量可代表其量減少5%至95% (如，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、及90%)。減少之量亦可指KIRREL3、CNTN4、及CD351之各減少量或KIRREL3、CNTN4、及CD351之單獨減少量的總和。未以候選抗癌劑處理之組別可為癌細胞，其中不添加物質，或處理除了一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑以外的任何物質如抗癌劑。
「篩選」乙詞意指，在蛋白質、融合蛋白、抗體、胜肽、抗生素、酵素、化合物、或任何其他物質之中，發現標的材料具有特定性質，如靈敏度或活性。
「候選抗癌劑」乙詞可指核酸、蛋白質、抗體、化合物、萃取物、或天然物質，依據常規選擇方法，可隨機選定或認定能抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351的表現或活性。候選抗癌劑較佳為可抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之表現及/或活性的物質。
藉由測定KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之mRNA或蛋白質表現量，或藉由測定KIRREL3、CNTN4、及/或CD351抑制T細胞活性之程度，可測量KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之表現或活性。
測定KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之mRNA表現量的方法可包括但不侷限於，本領域常規習知之任何方法，如反轉錄酶PCR、競爭性反轉錄酶PCR、即時反轉錄酶PCR、RNase保護試驗、北方墨點法、DNA晶片、或RNA晶片。
測定KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之蛋白質表現量的方法可包括但不侷限於，本領域常規習知之任何方法，如西方墨點法、ELISA、放射線免疫試驗分析、放射線免疫擴散法、歐式(Ouchterlony)免疫擴散法、火箭免疫電泳法、組織免疫組織化學法、免疫沉澱試驗、補體固定試驗、FACS、或蛋白質晶片。
測定KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之T細胞活性抑制程度的方法可包括但不侷限於，本領域常規習知之任何方法，如RT-PCR、西方墨點法、ELISA、放射線免疫試驗、放射線免疫擴散法、歐式免疫擴散法、火箭免疫電泳法、免疫組織化學法、免疫沉澱法、完全固定試驗、或FACS。
此外，在本發明的篩選方法中，可利用常規方法進行KIRREL3、CNTN4、及/或CD351活性抑制的確認，如將KIRREL3、CNTN4、及/或CD351蛋白質與候選物質反應以測定活性、酵母雙雜合蛋白系統(yeast two-hybrid)、尋找結合KIRREL3、CNTN4、及/或CD351蛋白質之噬菌體展示胜肽殖株、利用天然材料與化學庫的HTS (高通量篩選)、藥物命中HTS、細胞為主之篩選、或DNA陣列為主之篩選。
篩選抗癌劑的方法可體外或體內進行。在體內方法中，以候選抗癌劑處理癌細胞之步驟，可以投予具有癌細胞或患有癌症之受試者一候選抗癌劑之步驟代替。此一受試者可為動物，如人、鼠等。
篩選抗癌劑的方法係基於本發明之新穎揭示，其中抑制KIRREL3、CNTN4、及/或CD351之活性或表現可抑制癌細胞逃避T細胞的功能。本發明之篩選方法極其有利，係因其容許通過簡單且廉價的方法，輕鬆地開發新穎之抗癌劑。
本發明之另一態樣為一判斷提供用於分析癌症預後所需資訊的方法，其包含測定由受試者分離之細胞或組織中KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的表現或活性。
在本方法中，除非另外特別提及，否則與KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的表現或活性相關之術語及其測量，具有與組合物與篩選方法所解釋之術語相同的意義。
「預後」乙詞意指關於疾病進展、疾病改進、疾病復發、轉移、及死亡可能性的預測。舉例而言，在本發明中，預後意指治癒癌症病患或改進癌症病患病情之可能性。
由受試者分離之細胞或組織可為癌細胞，或者發生癌症或存在癌細胞的組織。
提供用於分析癌症預後所需資訊之方法係基於一事實，亦即癌細胞中KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者之活性或表現較低，可增加T細胞活性與增生，從而增加癌症治療效果。
本文中使用的冠詞「一」與「一者」意指一個或一個以上(亦即，至少一個)的文章語法對象。舉例而言，「成分」意指一成分或一成分以上。本文中使用的「A、B、及/或C」等詞意指A或B或C，或A與B，或A與C，或B與C，或A、B、及C。
實施例
在下文中，將參考實施例，進一步詳細解釋本發明概念之示例性具體實施例。然而，以下實施例旨在舉例說明本發明，且本發明之範疇未受限於彼等實施例。
實施例 1. 抑制 T 細胞之增生與活性
本實施例旨在確認，KIRREL3、CNTN4、及CD351是否抑制T細胞之增生與活性，並確保癌細胞逃避T細胞介導之免疫系統。
1.1. CD4+細胞與CD8+ T細胞之製備
將人類血液置於以EDTA (或肝素)塗佈的10 mL試管中，並以1:1之比率混合PBS。將Ficoll-Paque PLUS置於50 mL試管中，之後加入血液樣本。在離心後，收集人類PBMCs (週邊血液單核細胞)。將所得物離心，並移除上清液。接著，加入RBC裂解液(1x)、移液、及保存在冰上3分鐘。之後，加入50 mL之10% FBS RPMI1640，並將混合物離心以移除上清液。加入FACS緩衝液，並離心移除上清液。隨後，加入50 mL之MACS緩衝液(含有0.5%牛血清白蛋白與2mM EDTA之PBS)，計數細胞數目，並在離心後完全移除上清液。
CD4+ T細胞與CD8+ T細胞以40 μL之MACS緩衝液再懸浮，其中50 mL試管中之細胞數目為1x107 個細胞。將10 μL之抗CD4與抗CD8生物素抗體分別加入試管中，之後保存在冰箱中5分鐘。隨後，將30 μL之MACS緩衝液，其中細胞數目為1x107 個細胞，加入所得物中，且將20 μL之抗生物素微珠加入及混合。接著，利用LS管柱分開CD4+ T細胞與CD8+ T細胞，並計數。
將製備之CD4+ T細胞和CD8+ T細胞與1 μL之CFSE (羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯)混合，其中細胞數目為2x106 個細胞，並在37°C下保存3分鐘。接著，將FBS加入分別含有CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之試管中，並在冰上保存10分鐘。之後，利用離心移除上清液。以30 mL之FACS緩衝液加入所得物、移液、及離心以移除上清液。接著，以10 mL之10% FBS RPMI1640混合所得物，並計數細胞數目。
1.2. 測定T細胞活性
1.2.1. 利用KIRREL3抑制T細胞活性
重組型人類IgG1 Fc蛋白質(Cat. No. 110-HG)與重組型人類PD-L1/B7-H1 Fc嵌合體蛋白質(Cat. No. 156-B7)係購自R&D系統。重組型人類KIRREL3 His Tag蛋白質(Cat. No. 4910-K3)係購自R&D系統。
將各蛋白質(7.5 μg/mL或10 μg/mL)分別與含有2.5 μg/mL抗CD3抗體(BioLegend，Cat. No. 317325)之PBS混合。在4°C下，將所得混合物塗佈在96孔培養盤上，且各孔以PBS清洗三次。
將數目2x106 個細胞的實施例1.1製備的CD4+ T細胞與CD8+ T細胞加入之96孔培養盤各孔中，其體積為200 μL，之後培養。
利用抗CD3抗體活化CD4+ T細胞與CD8+ T細胞72小時。利用CFSE螢光素細胞染色程度，可確認CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生，並以流式細胞術分析，其使用FACSDiVa軟體(BD Biosciences)。
1.2.2. 利用CNTN4抑制T細胞活性
重組型人類IgG1 Fc蛋白質(Cat. No. 110-HG)與重組型人類PD-L1/B7-H1 Fc嵌合體蛋白質(Cat. No. 156-B7)係購自R&D系統。重組型人類CNTN4 His Tag蛋白質(Cat. No. 2205-CN)係購自R&D系統。
將各蛋白質(7.5 μg/mL或10 μg/mL)分別與含有2.5 μg/mL抗CD3抗體(BioLegend，Cat. No. 317325)之PBS混合。在4°C下，將所得混合物塗佈在96孔培養盤上，且各孔以PBS清洗三次。
將數目2x106 個細胞的實施例1.1製備的CD4+ T細胞與CD8+ T細胞加入96孔培養盤各孔中，其體積為200 μL，之後培養。
利用抗CD3抗體活化CD4+ T細胞與CD8+ T細胞72小時。利用CFSE螢光素細胞染色程度，可確認CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生，並以流式細胞術分析，其使用FACSDiVa軟體(BD Biosciences)。
1.2.3. 利用CD351抑制T細胞活性
重組型人類IgG1 Fc蛋白質(Cat. No. 110-HG)與重組型人類PD-L1/B7-H1 Fc嵌合體蛋白質(Cat. No. 156-B7)係購自R&D系統。重組型人類CD351 His Tag蛋白質(Cat. No. 9278-FC)係購自R&D系統。
將各蛋白質(10 μg/mL)分別與含有1.0 μg/mL、2.0 μg/mL、4.0 μg/mL、或6.0 μg/mL抗CD3抗體(BioLegend，Cat. No. 317325)之PBS混合。在4°C下，將所得混合物塗佈在96孔培養盤上，且各孔以PBS清洗三次。
將數目2x106 個細胞的實施例1.1製備之CD4+ T細胞與CD8+ T細胞加入96孔培養盤各孔中，其體積為200 μL，之後培養。
利用抗CD3抗體活化CD4+ T細胞與CD8+ T細胞72小時。利用CFSE螢光素細胞染色程度，可確認CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生，並以流式細胞術分析，其使用FACSDiVa軟體(BD Biosciences)。
1.3. 結果
1.3.1. 利用KIRREL3抑制T細胞活性
第一圖與第二圖分別顯示CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生百分比(%)。
相較於以IgG1處理之對照組，以PD-L1處理之對照組抑制CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生。PD-L1結合至PD-1，其為T細胞表面上之蛋白質，且抑制T細胞增生。據此，其抑制T細胞攻擊與殺死癌細胞之功能。
相較於以IgG1處理之對照組，以KIRREL3處理之組別明顯抑制CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生。同時，KIRREL3處理組之CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生抑制，類似於以PD-L1處理之對照組。
這意指，若以阻斷或減量方式中和KIRREL3，則可阻止KIRREL3的T細胞增生抑制作用。據此，可有效達成癌症治療。
1.3.2. 利用CNTN4抑制T細胞活性
第三圖與第四圖分別顯示CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生百分比(%)。
相較於以IgG1處理之對照組，以PD-L1處理之對照組抑制CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生。
相較於以IgG1處理之對照組，以CNTN4處理之組別明顯抑制CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生。同時，CNTN4處理組之CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生抑制，類似於以PD-L1處理之對照組。
這意指，若以阻斷或減量方式中和CNTN4，則可阻止CNTN4的T細胞增生抑制作用。據此，可有效達成癌症治療。
1.3.3. 利用CD351抑制T細胞活性
第五圖與第六圖分別顯示CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生百分比(%)。
相較於以IgG1處理之對照組，以PD-L1處理之對照組明顯抑制CD4+ T細胞之增生，而相較於以IgG1處理之對照組，其未顯示明顯抑制CD8+ T細胞之增生。
相較於以IgG1處理之對照組及以PD-L1處理之對照組，以CD351處理之組別明顯抑制CD4+ T細胞與CD8+ T細胞之增生。
這意指，若以阻斷或減量方式中和CD351，則可阻止CD351的T細胞增生抑制作用。據此，可有效達成癌症治療。
實施例 2. PBMC 細胞毒性功能試驗
本實施例旨在確認，當以KIRREL3、CNTN4、或CD351抑制劑中和KIRREL3、CNTN4、或CD351時，是否增加PBMC對癌細胞的細胞毒性能力。
2.1. PBMC之製備
將人類血液置於以EDTA (或肝素)塗佈的10 mL試管中，並以1:1之比率混合PBS。將Ficoll-Paque PLUS置於50 mL試管中，之後加入血液樣本。在離心後，收集人類PBMCs。將所得物離心，並移除上清液。接著，加入RBC裂解液(1x)、移液、及保存在冰上3分鐘。之後，加入50 mL之10% FBS RPMI1640，並將混合物離心以移除上清液。接著，加入FACS緩衝液，並離心移除上清液。隨後，加入50 mL之MACS緩衝液(含有0.5%牛血清白蛋白與2mM EDTA之PBS)，計數細胞數目，並在離心後完全移除上清液。
在4°C下，以含有1.0 μg/mL之抗CD3抗體(BioLegend，Cat. No. 317325)的PBS塗佈96孔培養盤，且各孔以PBS清洗三次。將上面製備的PBMC與10% FBS RPMI1640混合，並以體積100 μL加入96孔培養盤之各孔中，內含6x105 個細胞。PBMC以抗CD3抗體活化72小時。
2.2. 癌細胞之製備
將肺癌細胞株A549、結腸癌細胞株HCT-116、乳癌細胞株MDA-MB-231、胃癌細胞株MKN-74、及白血病細胞株U937分別與1 μL之CFSE (羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯)混合，之後保存在37° C下3分鐘。隨後，將FBS加入含有癌細胞之試管，並在冰上保存10分鐘。之後，利用離心移除上清液。以30 mL之FACS緩衝液加入所得物、移液、及離心以移除上清液。接著，加入10% FBS RPMI1640、移液、及離心以移除上清液。之後，以10 mL之10% FBS RPMI1640混合所得物，並計數細胞數目。
將數目3x104 個細胞的癌細胞加入實施例2.1製備之含有PBMC之96孔培養盤各孔中，其體積為100 μL。
2.3. 測定PBMC對癌細胞之細胞毒性
PBMCs與癌細胞之混合物係於實施例2.2中製備。將彼等混合物與10 μg/mL之抗人類KIRREL3抗體、抗人類CNTN4抗體、或抗人類CD351抗體，或50 nM之KIRREL3 siRNA、CNTN4 siRNA、或CD351 siRNA培養24小時。
下表1為未處理對照組與用四個阻斷KIRREL3之中和抗體之第一組至第四組，且下表2為未處理對照組與用三個減量KIRREL3之siRNAs之第五組至第七組。
表1
Figure 108111793-A0304-0001
表2
Figure 108111793-A0304-0002
下表3為未處理對照組與用五個阻斷CNTN4之中和抗體之第一組至第五組，且下表4為未處理對照組與三個減量CNTN4之siRNAs之第六組至第八組。
表3
Figure 108111793-A0304-0003
表4
Figure 108111793-A0304-0004
下表5為未處理對照組與三個阻斷CD351之中和抗體之第一組至第三組，且下表6為未處理對照組與三個減量CD351之siRNAs之第四組至第六組。
表5
Figure 108111793-A0304-0005
表6
Figure 108111793-A0304-0006
在以抗體或siRNA培養PBMCs與癌細胞之混合物24小時後，細胞以7-胺基放線菌素D (7-AAD；BD Pharmingen，San Diego，CA，USA)染色，以檢測溶解的細胞。測定FL-1 (CFSE)與FL-3 (7-AAD)染色，以分析PBMC對癌細胞之細胞毒性，其使用FACSDiVa軟體(BD Biosciences)。
2.4. 結果
針對肺癌細胞株A549，第七圖A、第七圖B、第七圖C、及第七圖D顯示以KIRREL3中和抗體或siRNA處理之結果，第十二圖A、第十二圖B、第十二圖C、及第十二圖D顯示以CNTN4中和抗體或siRNA處理之結果，且第十七圖A、第十七圖B、第十七圖C、及第十七圖D顯示以CD351中和抗體或siRNA處理之結果。
當以KIRREL3中和抗體、CNTN4中和抗體、或CD351中和抗體處理肺癌細胞株A549與PBMC時，相較於未處理對照組，對肺癌細胞之細胞毒性明顯增加，其取決於抗體類型，存在或多或少程度上之差異。 此外，當以KIRREL3 siRNA、CNTN4 siRNA、或CD351 siRNA處理時，對肺癌細胞之細胞毒性亦明顯增加。
利用KIRREL3中和抗體或siRNA，結腸癌細胞株HCT-116之結果顯示於第八圖A、第八圖B、第八圖C、及第八圖D，乳癌細胞株MDA-MB-231之結果顯示於第九圖A、第九圖B、第九圖C、及第九圖D，胃癌細胞株MKN-74之結果顯示於第十圖A、第十圖B、第十圖C、及第十圖D，且白血病細胞株U937之結果顯示於第十一圖A、第十一圖B、第十一圖C、及第十一圖D。
此外，利用CNTN4中和抗體或siRNA，結腸癌細胞株HCT-116之結果顯示於第十三圖A、第十三圖B、第十三圖C、及第十三圖D，乳癌細胞株MDA-MB-231之結果顯示於第十四圖A、第十四圖B、第十四圖C、及第十四圖D，胃癌細胞株MKN-74之結果顯示於第十五圖A、第十五圖B、第十五圖C、及第十五圖D，且白血病細胞株U937之結果顯示於第十六圖A、第十六圖B、第十六圖C、及第十六圖D。
此外，利用CD351中和抗體或siRNA，結腸癌細胞株HCT-116之結果顯示於第十八圖A、第十八圖B、第十八圖C、及第十八圖D，乳癌細胞株MDA-MB-231之結果顯示於第十九圖A、第十九圖B、第十九圖C、及第十九圖D，胃癌細胞株MKN-74之結果顯示於第二十圖A、第二十圖B、第二十圖C、及第二十圖D，且白血病細胞株U937之結果顯示於第二十一圖A、第二十一圖B、第二十一圖C、及第二十一圖D。
如第八圖A至第十一圖D、第十三圖A至第十六圖D、及第十八圖A至第二十一圖D所示，當以抗體或siRNAs中和KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者時，在結腸癌、乳癌、胃癌、及白血病亦觀察到增加PBMC細胞毒性的結果。
實施例 3. 腫瘤小鼠模式實驗
本實施例旨在確認，當以KIRREL3、CNTN4、或CD351抑制劑中和KIRREL3、CNTN4、或CD351時，是否抑制小鼠腫瘤生長。
3.1. 建立腫瘤小鼠模式
將源自C57bL6結腸腺癌細胞之MC-38細胞株再懸浮於50 μL PBS (細胞數目為2x105 個細胞)，並皮下注射至6週大之雌性C57bL6小鼠側腹。
下表7為未處理對照組與利用siRNA減量KIRREL3之第八組。
表7
Figure 108111793-A0304-0007
下表8為未處理對照組與利用siRNA減量CNTN4之第九組。
表8
Figure 108111793-A0304-0008
下表9為未處理對照組與利用三個siRNAs減量CD351之第7七組、第八組、及第九組。
表9
Figure 108111793-A0304-0009
在所有組別中，在注射MC-38細胞後第11天，每隔5天，將靶向小鼠KIRREL3、小鼠CNTN4、或小鼠CD351的siRNA注射至小鼠腫瘤，共三次。特別的是，依據製造商之說明，將10 μg siRNA與含有7.5 μL oligofectamine (Invitrogen)的PBS混合，之後注射至以0.5 mg/kg劑量誘導之小鼠腫瘤組織。
3.2. 結果
第二十二圖提供未處理對照組與KIRREL3減量之第八組小鼠的腫瘤大小結果。第二十三圖提供未處理對照組與CNTN4減量之第九組小鼠的腫瘤大小結果。第二十四圖A、第二十四圖B、及第二十四圖C提供未處理對照組與CD351減量之第七組至第九組小鼠的腫瘤大小結果。
在未處理對照組中，腫瘤在出現後持續生長。相較於未處理對照組，在KIRREL3、CNTN4、或CD351減量的組別中，明顯抑制小鼠腫瘤生長率。此意指，當阻斷或減量KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者以抑制其活性或表現時，延遲或停止癌症的發展，且抑制癌症發生。據此，一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑可有效用於預防癌症。
本領域技術人員將理解到，或者能使用不超過常規之實驗，確定本文所述之本發明特定具體實施例的許多等同物。此類等同物旨在由下列申請專利範圍涵蓋。
無
第一圖顯示利用KIRREL3抑制CD4+ T細胞的增生(%)。
第二圖顯示利用KIRREL3抑制CD8+ T細胞的增生(%)。
第三圖顯示利用CNTN4抑制CD4+ T細胞的增生(%)。
第四圖顯示利用CNTN4抑制CD8+ T細胞的增生(%)。
第五圖顯示利用CD351抑制CD4+ T細胞的增生(%)。
第六圖顯示利用CD351抑制CD8+ T細胞的增生(%)。
第七圖A、第七圖B、第七圖C、及第七圖D顯示以KIRREL3抑制劑處理肺癌細胞株A549與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第八圖A、第八圖B、第八圖C、及第八圖D顯示以KIRREL3抑制劑處理結腸癌細胞株HCT-116與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第九圖A、第九圖B、第九圖C、及第九圖D顯示以KIRREL3抑制劑處理乳癌細胞株MDA-MB-231與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十圖A、第十圖B、第十圖C、及第十圖D顯示以KIRREL3抑制劑處理胃癌細胞株MKN-74與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十一圖A、第十一圖B、第十一圖C、及第十一圖D顯示以KIRREL3抑制劑處理白血病細胞株U937與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十二圖A、第十二圖B、第十二圖C、及第十二圖D顯示以CNTN4抑制劑處理肺癌細胞株A549與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十三圖A、第十三圖B、第十三圖C、及第十三圖D顯示以CNTN4抑制劑處理結腸癌細胞株HCT-116與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十四圖A、第十四圖B、第十四圖C、及第十四圖D顯示以CNTN4抑制劑處理乳癌細胞株MDA-MB-231與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十五圖A、第十五圖B、第十五圖C、及第十五圖D顯示以CNTN4抑制劑處理胃癌細胞株MKN-74與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十六圖A、第十六圖B、第十六圖C、及第十六圖D顯示以CNTN4抑制劑處理白血病細胞株U937與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十七圖A、第十七圖B、第十七圖C、及第十七圖D顯示以CD351抑制劑處理肺癌細胞株A549與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十八圖A、第十八圖B、第十八圖C、及第十八圖D顯示以CD351抑制劑處理結腸癌細胞株HCT-116與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第十九圖A、第十九圖B、第十九圖C、及第十九圖D顯示以CD351抑制劑處理乳癌細胞株MDA-MB-231與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第二十圖A、第二十圖B、第二十圖C、及第二十圖D顯示以CD351抑制劑處理胃癌細胞株MKN-74與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第二十一圖A、第二十一圖B、第二十一圖C、及第二十一圖D顯示以CD351抑制劑處理白血病細胞株U937與PBMC時，PBMC的細胞毒性(%)。
第二十二圖顯示以KIRREL3抑制劑處理之小鼠腫瘤大小。
第二十三圖顯示以CNTN4抑制劑處理之小鼠腫瘤大小。
第二十四圖A、第二十四圖B、第二十四圖C顯示以CD351抑制劑處理之小鼠腫瘤大小。
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Claims (8)

  1. 一種用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其包含一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。
  2. 如請求項1所述之用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其中該抑制劑為反義核酸、siRNA、shRNA、miRNA、或核糖核酸酵素，其以互補方式結合至KIRREL3、CNTN4、及CD351基因之一或多者的DNA或mRNA。
  3. 如請求項1所述之用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其中該抑制劑為化合物、胜肽、胜肽擬物、融合蛋白、抗體、或適配體，其特異地結合至KIRREL3、CNTN4、及CD351蛋白質之一或多者。
  4. 如請求項1所述之用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其中該癌症為胃癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌、結腸癌、小腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳癌、硬化性腺病、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎癌、肉瘤，前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、白血病、淋巴瘤、或纖維腺瘤。
  5. 如請求項1所述之用於治療或預防癌症的醫藥組合物，其中該抑制劑抑制癌細胞逃避T細胞的功能。
  6. 一種在一受試者中用於增強免疫的醫藥組合物，其包含一或多個KIRREL3、CNTN4、及CD351之抑制劑。
  7. 如請求項6所述之用於增強免疫的醫藥組合物，其中該抑制劑抑制受試者之KIRREL3、CNTN4、及CD351之一或多者的表現或活性，以增加T細胞介導之免疫反應量。
  8. 如請求項6所述之用於增強免疫的醫藥組合物，其中該受試者有預防、治療、或改進與免疫缺陷、免疫功能下降、免疫系統損傷、或免疫功能受損相關之疾病的需求。
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