KR101781257B1 - Rip3 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 항암보조용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 항암 보조용 약학조성물에 관한 것으로서, 상기 RIP3 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제는 RIP3에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또한 본 발명은 RIP3 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제; 및 항암제를 암세포에 병용투여하는 것을 특징으로 하는 암세포 사멸 증진 방법을 제공한다. 따라서, RIP3의 발현이 결여된 환자의 경우 탈메틸화제를 전처치하여 RIP3의 발현을 유도한 후, 컨벤션한 화학요법제를 쓰는 것이 효과적 치료전략이 될 수 있을 것으로 예상된다.

Description

RIP3 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 항암보조용 조성물{Anticancer supplement composition comprising RIP3 activator}

본 발명은 RIP3 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 항암보조용 조성물 및 항암제와의 병용투여 방법에 관한 것이다.

수용체-작용 단백질 인산화효소-3(Receptor-interacting protein kinase-3; RIP3 또는 RIPK3)는 세포사멸에 중요한 단백질로서, 죽음수용체에 의한 세포사멸이나 다른 세포적 스트레스에 의한 세포사멸에서 그 역할을 수행한다. 이들 세포사멸 신호는 인산화나 탈아세틸화에 의존적인 RIP1과의 복합체 및 혼합 혈통 인산화효소 도메인-유사 단백질(Mixed lineage kinase domain-like protein; MLKL)과의 결합을 통해 이루어지며 미토콘드리아에 존재하는 단백질이 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 신호 전달계의 조절된 기전이 사멸조절 단백질들에 의해 이루어져서 발생뿐만 아니라 혈액세포 (lymphocytes), 피부세포 (keratinocyte), 그리고 장내 상피세포의 세포사멸, 면역반응들을 조절하게 된다. 조절된 괴사(Regulated necrosis)는 퇴행성, 면역성, 그리고 감염질환과 허혈성 손상과 같은 많은 병인론적 과정에서 그 역할을 더하고 있다.

이에, 본 발명자들은 RIP3-의존적 세포사멸이 화학요법제에서의 세포독성에 효과를 줄 수 있다는 것을 확인하였다. 많은 암세포주에서 RIP3의 발현이 억제되어 있으며, 이러한 RIP3 발현 저해가 죽음수용체에 의한 세포사멸에 대한 저항성 뿐만 아니라 화학요법제, 특히 DNA 손상 약물이나 탁산(taxanes)과 같은 다양한 스텐다드 항암요법제에 대한 저항성을 주는 것을 확인할 수 있었다. 본 발명에서 사용한 탈메틸화제인 5-아자-2'-데옥시사이티딘(5-aza-2'-deoxycytidine; 5-AD)에 의한 RIP3의 발현이 복귀되었으며 화학요법제에 대한 감수성이 증가된 것을 확인할 수 있었는데, 이러한 결과는 RIP3의 발현이 결여된 환자의 경우 탈메틸화제를 전처치하여 RIP3의 발현을 유도한 후, 컨벤션한 화학요법제를 쓰는 것이 효과적 치료전략이 될 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

미국공개특허 US2004/0224919A1(2004.11.11 공개)

본 발명의 목적은 RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 항암 보조용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 다른 목적은 RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제; 및 항암제를 암세포에 병용투여하는 것을 특징으로 하는 암세포 사멸 증진 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 항암 보조용 약학조성물을 제공한다.

상세하게는, 상기 RIP3 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제는 RIP3의 유전자 발현조절 부위에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물일 수 있다. 상세하게는, 상기 조성물은 RIP3 단백질의 탈메틸화를 유도할 수 있다.

바람직하게는, 상기 암은 유방암, 자궁경부암, 간암 또는 대장암일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 상기 RIP3 단백질은 사람, 소, 염소, 양, 돼지, 마우스, 토끼 등의 포유류를 포함하는 RIP3을 가지는 모든 진핵 생물 유래의 단백질일 수 있으며, 예를 들어 인간 RIP3(NCBI accession no. NP_006862.2)일 수 있다.

본 발명에서 용어 "펩티드 미메틱스(Peptide Mimetics)"는 RIP3 활성을 이끄는 RIP3 단백질의 결합 도메인을 억제하는 펩티드 또는 비펩티드이다.

본 발명에서 용어 "앱타머(Aptamer)"는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)이다. 앱타머는 고유의 높은 친화성(보통 pM 수준)과 특이성으로 표적분자에 결합할 수 있다는 특성 때문에 단일 항체와 비교가 되고, 특히 "화학 항체"라고 할 만큼 대체 항체로서의 높은 가능성이 있다.

본 발명의 "항체"는 RIP3 주입을 통해 제조된 것 또는 시판되어 구입한 것이 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 에피토프와 결합할 수 있는 단편 등을 포함한다.

다클론 항체는 상기 RIP3을 동물에 주사하고, 해당 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 종래의 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 다클론 항체는 당업계에 알려진 어떠한 방법에 의해서든 정제될 수 있고, 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 만들어질 수 있다.단클론 항체는 연속 세포주의 배양을 통한 항체 분자의 생성을 제공하는 어떠한 기술을 사용하여도 제조할 수 있다. 이러한 기술로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 하이브리도마 기술, 사람 B-세포주 하이브리도마 기술 및 EBV-하이브리도마 기술이 포함된다.

본 발명의 약학 조성물은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스, siRNA 올리고뉴클레오타이드 및 천연물 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 복합 제제는 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 의약 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 저해제는 1일 1회 내지 수회 투여시, 화합물일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNAi, miRNA일 경우 0.01ng/kg~10g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제; 및 항암제를 암세포에 병용투여하는 것을 특징으로 하는 암세포 사멸 증진 방법을 제공한다.

상세하게는, RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제를 암세포에 처리하는 단계; 및 상기 처리된 암세포에 항암제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 암세포는 유방암세포, 자궁경부암세포, 간암세포 또는 대장암세포일 수 있고, 상기 항암제는 독소루비신(doxorubicin) 또는 에토포사이드(etoposide)일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 RIP3 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 항암보조용 조성물 및 항암제와의 병용투여 방법에 관한 것으로서, 현재 암치료에 있어 문제가 제기되는 Triple negative (ER, PR, Her2 음성) 환자의 경우 90%에서 낮은 RIP3 발현을 확인할 수 있는데, 같은 환자의 정상조직에 비해 암조직에서의 현저한 RIP3 발현저하는 RIP3가 종양의 발생과 성장 동안 선택적으로 결여되는 것을 암시하고 있다 할 수 있으므로, RIP3의 발현이 결여된 환자의 경우 탈메틸화제를 전처치하여 RIP3의 발현을 유도한 후, 컨벤션한 화학요법제를 쓰는 것이 효과적 치료전략이 될 수 있을 것으로 예상된다.

도 1은 정상 유방 및 유방암 세포주에서의 RIP3 발현 분석 결과이다.
도 2는 탈메틸화제인 5-아자-2'-데옥시사이티딘(5-aza-2'-deoxycytidine; 5-AD)에 의한 RIP3 발현 결과이다.
도 3은 탈메틸화제인 5-아자사이티딘(5-azacytidine; 5-AZA)에 의한 RIP3 발현 결과이다.
도 4는 탈메틸화제(5-AD)와 항암제의 병합처리에 의한 암세포주 사멸 감작 결과이다.
도 5는 탈메틸화제(5-AD 및 5-AZA)와 항암제의 병합처리에 의한 암세포주 사멸 감작 결과이다.
도 6은 RIP3 발현 억제에 의한 탈메틸화제(5-AD)의 암세포주 사멸 감작 효과의 억제 결과이다.
도 7은 BALB/c 누드 마우스에 MDA-MB231 유방암 세포주를 주사하여 암을 형성시킨 다음, 1주일간 5-AD를 주사하고 이후 독소루비신(Doxorubicin)을 33 일간 주사하여 암조직의 크기 변화를 측정한 결과이다.
도 8은 5-AD와의 병합처리 마지막에 암조직을 분리하여 mass를 측정한 결과이다.
도 9는 5-AD와 독소루비신(Doxorubicin)을 병합처리한 암조직을 파라핀 블록으로 제조하여 H&E 염색, p-H2AX 항체로 염색, 그리고 TUNEL 염색으로 확인한 결과이다.
도 10A는 5-AD와 독소루비신(Doxorubicin)을 병합처리한 후 분리한 암조직으로부터 RNA를 추출하여 RT-PCR을 수행한 결과이다. 도 10B는 분리한 암조직을 파라핀 블록으로 제조하여 RIP3의 발현 증가를 면역조직화학(immunohistochemistry; IHC) 측정한 결과이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

< 실험예 >

하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.

1. 시약

RIP3 항체는 Abcam으로부터 구입하였다. Actin 항체, 독소루비신(Doxorubicin), 에토포사이드(etoposide), 5-AD, 5-AZA는 Sigma-Aldrich로부터 구했다.

2. 세포 배양

다양한 암세포주는 ATCC에서 제시하는 배지에서 배양하였다. DLD1, HeLa, MCF7은 10 % 우태아혈청(fetal bovine serum), 2 mM 글루타민(glutamine), 100 U/mL 페니실린(penicillin) 및 100ug/mL 스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 DMEM에서 배양되었다. HCC1937, BT-549, MDA- MB231, MDA-MB468, SK-BR3, ZR75-1, T47D는 10 % 우태아혈청(fetal bovine serum), 2 mM 글루타민(glutamine), 100 U/mL 페니실린(penicillin) 및 100/mL 스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 RPMI에서 배양되었다.

3. 정상 인간 세포

유방 상피세포(mammary epithelial cells; HME)는 Clonetics Corp. (San Diego, CA)로부터 얻었다. HMLE는 정상 유방 상피세포인데, hTERT로 불사화(immortalized)되었으며, 또한 SV40 large 및 small T 항원으로 레트로바이러스에 의해 감염되었다.

4. 렌티바이러스(Lentiviral) shRNA 실험

hRIP3 mRNA (NM_006871)의 코딩 부위 또는 3' UTR을 표적으로 하는 MISSION short-hairpin RNA (shRNA) 플라스미드 및 비-표적 대조군 서열 (NM-027088)은 Sigma-Aldrich로부터 구했다. 렌티바이러스 플라스미드는 리포펙타민 2000 (Invitrogen, 11668019)을 이용하여 293T cells (System Biosciences, LV900A-1)로 형질감염시켰다. 위바이러스성 입자(Pseudoviral particles)는 렌티바이러스 플라스미드 형질감염 2일 후 수집되었고, 폴리브린(polybrene) (10 μg/mL) 존재하에서 여러 암세포로 감염시켰다. 감염 2일 후, 퓨로마이신(puromycin)으로 감염 세포는 선별하였고, RIP3 녹다운(knockdown)은 면역블랏팅으로 확인하였다. 기존에 내재성 RIP3를 발현하지 않는 세포는 추후 4일 동안 5-AD를 처리하였고, 그 후 면역블랏팅으로 분석하였다.

5. 웨스턴 블랏 분석(면역블랏팅)

세포들은 M2 완충액에서 용해되었다. 동량의 세포 추출물을 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 통해 분석하여, 증가된 화학발광(enhanced chemiluminescence; ECL, Amersham)으로 가시화하였다.

6. 세포독성 분석

세포사멸은 tetrazolium dye colorimetric test [MTT Assay]을 사용하여 측정하였고, 570nm에서 측정하였다.

< 실시예 1 > 유방암 세포주에서의 RIP3 발현 분석

암세포주를 용해(lysis)하여 단백질을 분리한 후, SDS-PAGE를 이용하여 웨스턴 블랏팅(Western blotting)을 실시하였다. 유방암 세포주의 RIP3 발현 패턴을 분석한 결과, 60% 이상의 세포주에서 RIP3가 발현하지 않음을 확인하였다. RIP3가 암세포주에서는 특정 메커니즘에 의해서 억제되어 있음을 확인하였다(도 1).

< 실시예 2 > 탈메틸화제에 의한 RIP 발현 분석

암세포주를 10~20% 밀도로 배양한 후, 4일 동안 2회에 걸쳐서 5-AD를 처리한 후, 웨스턴 블랏팅(Western blotting) 기법을 이용하여 RIP3 발현 패턴 분석하였다. RIP3가 발현하지 않는 3가지 암세포주(HeLa, MDA-MB231, BT549)에 탈메틸화제(5-AD, 2uM)를 처리하였을 경우, RIP3의 발현이 유도됨을 확인하였으며, 이러한 결과는 암세포주에서는 메틸화에 의해서 RIP3의 발현이 억제되고 있음을 의미한다(도 2).

또한, 암세포주를 10~20% 밀도로 배양한 후, 4일 동안 2회에 걸쳐서 5-AZA를 처리한 후, 웨스턴 블랏팅(Western blotting) 기법을 이용하여 RIP3 발현 패턴 분석하였다. RIP3가 발현하지 않는 DLD-1 대장암 세포주에 5AD와 유사한 계열의 5-AZA를 농도별로 처리하였을 경우, RIP3의 발현이 유도됨을 확인하였으며, 이러한 결과는 RIP3가 메틸화에 의해서 암세포주에서 발현이 억제되고 있음을 반증하는 것이다(도 3).

< 실시예 3 > 탈메틸화제와 항암제의 병합 처리에 의한 암세포주 사멸 감작

암세포주를 10~20% 밀도로 초기 배양한 후, 4일 동안 2회에 걸쳐서 5-AD 또는 5-AZA를 처리하여 RIP3의 발현을 유도하였다. 약물을 처리하지 않은 동일한 HeLa 암세포주와 동일한 개수를 배양한 후, 동일한 농도의 항암제를 처리하여 탈메틸화제에 의한 감작효과를 분석하였다.

5-AD에 의한 RIP3의 발현을 유도한 후, 항암제와 병합처리할 경우 암세포주의 사멸이 감작되는 효과를 확인함으로써, RIP3가 항암제에 의한 암세포주 사멸이 관련 있음을 확인하였다(도 4).

또한, 5-AD 외에 RIP3의 발현을 유도하는 5-AZA의 경우도 RIP3의 발현을 유도한 후, 항암제와 병합처리하였을 경우 암세포주의 감작 효과를 확인하였다(도 5).

< 실시예 4 > RIP3 발현 억제에 의한 탈메틸화제의 암세포주 사멸 감작 효과의 억제

렌티 바이러스 시스템(Lenti-virus system)을 사용하여 자궁경부암 세포주(HeLa 세포주)에서 지속적으로 RIP3의 발현을 억제하는 안정적인 세포(stable cell)을 만들었다. 비-표적(Non-target)과 반대로 shRIP3 세포주의 경우, 5-AD를 처리함에도 불구하고 shRNA에 의해서 RIP3의 발현이 억제된다. 그러므로 항암제와 탈메틸화제의 병합처리에 의한 감작효과에서 RIP3의 기능을 확인할 수 있었다. 비-표적(Non-target) 세포주와 shRIP3 세포주를 10~20% 밀도로 초기배양한 후, 4일 동안 2회에 걸쳐서 5-AD를 처리하여 RIP3의 발현 유무를 판별하였다. 그리고 동일한 개수를 배양한 항암제와의 병합처리에 의한 감작효과에 대해 세포사멸 실험(MTT assay)을 이용하여 분석하였다(도 6).

탈메틸화제(5-AD, 5-AZA)는 특정 단백질에 특이적인 약물이 아니기 때문에, RIP3 외에 다양한 단백질의 발현을 야기할 수 있다. 그러므로 항암제와 탈메틸화제의 병합처리에 의한 세포사멸 감작 효과가 RIP3가 아닌 다른 단백질에 의한 효과 유무인지를 판별하기 위해서 특이적으로 RIP3의 발현을 억제하는 shRIP3 세포주를 사용하여 실험을 진행하였다. 비-표적(non-target) 세포주에서는 5-AD를 처리할 경우, RIP3의 발현에 의해서 항암제와의 병합처리에서 감작효과가 발생하지만, 특이적으로 RIP3의 발현을 억제한 shRIP3 세포주에서는 5-AD를 처리하더라도 shRNA system에 의해서 RIP3가 발현되지 않는다. 이러한 결과를 토대로 세포사멸 실험을 진행하였을 때 RIP3가 발현하지 않는 shRIP3 세포주의 경우, 감작효과가 억제되는 결과를 통해서 탈메틸화제와 항암제와의 병합처리에서의 감작 효과는 RIP3가 중요한 분자임을 확인할 수 있으며, RIP3의 발현을 촉진시킴으로써 암세포주의 사멸을 증가시킬 수 있는 새로운 항암전략을 제시한다.

< 실시예 5 > 마우스 Xenograft 모델에서 RIP3 발현에 의한 항암제 감수성 검증

도 7은 BALB/c 누드 마우스에 MDA-MB231 유방암 세포주를 주사하여 암을 형성시킨 다음, 1주일간 5-AD를 주사하고 이후 독소루비신(Doxorubicin)을 33 일간 주사하여 암조직의 크기 변화를 측정한 결과로, 항암제인 독소루비신(Doxorubicin) 단독에 의한 효과보다는 5-AD와의 병합처리에 의해 암조직의 크기가 유의하게 감소함을 확인하였다.

한편, 약물처리의 마지막에 암조직을 분리하여 mass를 측정한 결과, 실제 마우스 내에서 분석한 결과와 동일하게 5-AD와의 병합처리에 의해 암조직의 mass가 유의하게 감소함을 확인하였다(도 8). 분리한 암조직을 파라핀 블록으로 제조하여 H&E 염색, p-H2AX 항체로 염색, 그리고 TUNEL 염색으로 확인한 결과, 5-AD와 독소루비신(Doxorubicin)을 병합처리한 암조직의 mass가 유의하게 감소하여 이러한 처리에 의해 암세포가 사멸한다는 것을 확인하였다(도 9).

또한, 분리한 암조직으로부터 RNA를 추출하여 RT-PCR을 수행한 결과, 5-AD 처리에 의해 암세포의 RIP3 발현이 증가되었음을 확인하였고, 이러한 결과는 RIP3의 발현 증가가 기존의 in vitro 시스템에서 보인 항암제 감수성을 뒷받침하는 in vivo 데이터라는 것을 확인하였다(도 10A). 한편, 분리한 암조직을 파라핀 블록으로 제조하여 RIP3의 발현 증가를 면역조직화학(immunohistochemistry; IHC) 측정을 통해 재확인하였다(도 10B).

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

1. RIP3(Receptor-interacting protein kinase-3) 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 항암 보조용 약학조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 RIP3 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제는 RIP3에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 항암 보조용 약학조성물.
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 상기 RIP3 단백질 발현 촉진제 또는 활성화제는 탈메틸화제인 것을 특징으로 하는, 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 항암 보조용 약학조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 탈메틸화제는 5-아자-2'-데옥시사이티딘(5-aza-2'-deoxycytidine; 5-AD) 또는 5-아자사이티딘(5-azacytidine; 5-AZA)인 것을 특징으로 하는, 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 항암 보조용 약학조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암, 자궁경부암, 간암 또는 대장암인 것을 특징으로 하는, 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 항암 보조용 약학조성물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제

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