TWI745625B - 一種半乳糖口服組合物及其應用 - Google Patents

Abstract

一種半乳糖口服組合物，包含半乳糖、緩衝液及抗氧化劑，其中半乳糖含量重量百分比為1%至80%；其中該抗氧化劑係選自維生素C、亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、維生素A、維生素E、類黃酮、多酚、乙二胺四乙酸((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、N,N-雙[羧甲基]甘胺酸(NTA)所組成的群組；其中該緩衝液係選自於由檸檬酸緩衝液(citrate buffer)、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、醋酸緩衝液(acetate buffer)、碳酸緩衝液(carbonate buffer)及三乙醇胺緩衝液(triethanolamine buffer)所組成的群組；該半乳糖口服組合物可以應用偵測個體半乳糖去除能力以評估肝臟功能。

Description

一種半乳糖口服組合物及其應用

本發明係關於一種口服半乳糖配方，可以應用於半乳糖血中濃度之偵測。

半乳糖為葡萄糖之表異構物，為乳糖之主要組成之一。在體內半乳糖主要由肝臟代謝，並可轉換成葡萄糖或進而合成肝醣儲存於肝臟中。肝臟病變對半乳糖之代謝具有顯著之影響，因此半乳糖之最大移除能力(GEC)及半乳糖單點血中濃度(GSP)等可做為臨床上定量肝功能的指標。

半乳糖清除能力(galactose elimination capacity，GEC)作為人類肝功能定量測試已行之有年，然而，半乳糖清除能力測試需取得多個血液樣本以建立標準曲線，在臨床應用上有其困難度，因此有許多研究使用半乳糖單點法(Galactose Single Point，GSP)以評估人類肝功能。肝功能包含肝血流狀態、肝酵素狀態或半乳糖的代謝能力。

Tang HS和Hu OYP(Tang HS and Hu OYP,Digestion 1992;52：222-231)於1992年在Digestion期刊公開以半乳糖單點法測試慢性肝炎、肝硬化以及肝癌病患，可以精確測出這些肝臟疾病，又，半乳糖單點法可以評估剩餘肝臟功能(residual liver function)，半乳糖單點法(Galactose Single Point Method,GSP)為FDA基準中所推薦，且已在國人常見肝病驗證過的一種用來評估剩餘肝臟功能(residual liver function)的極為簡便可行的方法。此外，半乳糖單點法已在美國食品藥物管理局(FDA)所出版的指南(Guidance for Industry)中成為建議採用測試肝功能的方法之一。

過去半乳糖單點法是於空腹時，三分鐘快速靜脈輸注0.5g/kg的半乳糖，經過60分鐘後，測量受試者血中半乳糖的濃度，即為其GSP值(單位為μg/ml)。但靜脈注射為侵入式，會帶給受試者心理壓力，且會造成組織損傷、疼痛或潛在併發症，尤其對於血管較細且無法合作的小學兒童與學齡前幼童，往往需要多次嘗試才能成功注射。

因此，如何設計出一種非侵入式的半乳糖配方，可以利用口服方式給予受試者，並得以準確偵測半乳糖單點法即成為本發明在此欲解決的一重要課題。

本發明的目的即在於提供一種半乳糖口服組合物，包含半乳糖、緩衝液、抗氧化劑，其中該半乳糖口服組合物調整酸鹼度值為2.0至10.0；其中該半乳糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、安定同位素半乳糖、或半乳糖衍生物；其中該抗氧化劑的體積為該半乳糖口服組合物的0%~99%。

為達前述發明目的，其中該抗氧化劑選自於由維生素C、亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、維生素A、維生素E、類黃酮、多酚、乙二胺四乙酸((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、N,N-雙[羧甲基]甘胺酸(NTA)所組成的群組。

為達前述發明目的，其中該緩衝液係選自於由檸檬酸緩衝液(citrate buffer)、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、醋酸緩衝液(acetate buffer)、碳酸緩衝液(carbonate buffer)、抗壞血酸鹽緩衝液(ascorbic acid buffer)及三乙醇胺緩衝液(triethanolamine buffer)所組成的群組。

為達前述發明目的，其中該半乳糖口服組合物調整酸鹼度值為3.0至6.0。

為達前述發明目的，其中該半乳糖口服組合物為食品組合物或醫藥組合物。

為達前述發明目的，其中該半乳糖口服組合物可進一步包含乳化劑、著色劑、調味料、甜味劑、保存劑、賦形劑、增量劑、安定劑、分散劑。

為達前述發明目的，其中該甜味劑係選自於D-山梨醇(D-Sorbitol)、D-山梨醇液70%(D-Sorbitol Solution 70%)、D-木糖醇(D-Xylitol)、甘草素(Glycyrrhizin)、甘草酸鈉(Trisodium Glycyrrhizinate)、D-甘露醇(D-Mannitol)、糖精(Saccharin)、糖精鈉鹽(Saccharin Sodium)、環己基(代)磺醯胺酸鈉(Sodium Cyclamate)、環己基(代)磺醯胺酸鈣(Calcium Cyclamate)、阿斯巴甜(Aspartame)、甜菊醣苷(Steviol Glycoside)、甘草萃(Licorice Extracts)、醋磺內酯鉀(Acesulfame Potassium)、甘草酸銨(Ammoniated Glycyrrhizin)、甘草酸一銨(Monoammonium Glycyrrhizinate)、麥芽糖醇(Maltitol)、麥芽糖醇糖漿(氫化葡萄糖漿)(Maltitol Syrup(Hydrogenated Glucose Syrup))、異麥芽酮糖醇(巴糖醇)(Isomalt(Hydrogenated Palatinose))、乳糖醇(Lactitol)、單尿甘酸甘草酸 (Monoglucuronyl Glycyrrhetic Acid)、索馬甜(Thaumatin)、赤藻糖醇(Erythritol)、蔗糖素(Sucralose)和紐甜(Neotame)所組成的群組。

為達前述發明目的，其中該香料係選自由櫻桃、檸檬、萊姆、柑、橙、橘、薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什錦水果、葡萄柚、香草、奶油、巧克力和葡萄所組成的群組。

本發明之另一目的為提供一種如前述之半乳糖口服組合物用於製備肝血流狀態、肝酵素狀態或半乳糖的代謝能力檢測藥物的用途。

為達前述發明目的，其中該半乳糖口服組合物每次口服之劑量0.01~5公克半乳糖/公斤體重。

發明之又一目的為提供一種半乳糖組合物，包含半乳糖、緩衝液、抗氧化劑、酸鹼度值為2.0至10.0，高溫加熱不會使該半乳糖組合物變色；其中該半乳糖係指D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、安定同位素半乳糖、或半乳糖衍生物；其中該抗氧化劑的體積為該半乳糖口服組合物的0%~99%。

為達前述發明目的，該半乳糖組合物可以添加至食品、營養品、奶粉中。

為達前述發明目的，該半乳糖組合物可以作為糖尿病人之營養增甜劑。

為達前述發明目的，其中該高溫係指攝氏80度以上。

圖1係為半乳糖口服液成品檢驗成績書結果；圖2係為靜脈注射半乳糖的GSP結果與口服半乳糖的OGSP 結果相對分布圖；圖3係為肝功能正常、中度受損、嚴重受損之受試者的口服半乳糖的OGSP結果分布圖；圖4係為口服半乳糖的OGSP結果與肝硬化的相關性；圖5係為靜脈注射半乳糖的GSP結果與肝硬化的相關性；圖6係為口服半乳糖的OGSP結果與末期肝病評分系統的相關性；圖7係為靜脈注射半乳糖的GSP結果與末期肝病評分系統的相關性；圖8係為非酒精性脂肪肝(NASH)動物口服半乳糖後各時間點的OGSP變化。

本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。

本發明添加不同種類及濃度之緩衝液，及抗氧化劑調整成不同酸鹼度之半乳糖口服液，以安定性試驗評估良好之半乳糖口服液配方。

本發明所指半乳糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖、安定同位素半乳糖。

本發明所指抗氧化劑包含維生素C或/和亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、維生素A、維生素E、類黃酮、多酚、乙二胺四乙酸((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或N,N-雙[羧甲基]甘胺酸(NTA)。

本發明所指緩衝液係包含檸檬酸緩衝液(citrate buffer)、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、醋酸緩衝液(acetate buffer)、碳酸緩衝液(carbonate buffer)、抗壞血酸鹽緩衝液(ascorbic acid buffer)及三乙醇胺緩衝液(triethanolamine buffer)。

配製半乳糖口服液：於調劑桶內，注入50公升45℃的水，加入155公克Sodium Citrate攪拌至完全溶解，調整pH值至4.5±0.5，加入500公克Sodium Bisulfite攪拌至完全溶解，加入40公斤D-Galactose攪拌至完全溶解，加入36公克Sodium Citrate攪拌至完全溶解，調整pH值至4.5±0.5，以45℃的水整體積至100公升，攪拌10分鐘，以0.22μm孔徑濾膜過濾。均勻混合倒入玻璃瓶內，立即取樣並予以封口，每瓶100毫升，放入高壓蒸氣鍋，以I21℃(1.2kg/cm²)滅菌15分鐘後取出，並取樣。測試半乳糖口服液之長期安定性，結果如表1，本配方經過37~148個月放置，仍有良好安定性。

半乳糖含量為總量之1%至80%，先將半乳糖於高溫下配置為1%至80%溶液，再稀釋至較佳含量狀態為總量之4%或40%，不添加或添加緩衝液量之0.001%~5%，不添加或添加抗氧化劑含量為總量之0.001~5%，以上含量係指重量百分比。選用緩衝液與抗氧化劑，添加以下含量可調配成適當之口服液配方；0.01M~1M亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)，或維生素C(Vitamin C)、維生素A、維生素E、類黃酮、多酚、乙二胺四乙酸((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或N,N-雙[羧甲基]甘胺酸(NTA)抗氧化劑，或選用0.01M~1M檸檬酸緩衝液(citrate buffer)、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、醋酸緩衝液(acetate buffer)、碳酸緩衝液(carbonatebuffer)抗壞血酸鹽緩衝液(ascorbic acid buffer)及三乙醇胺緩衝液(triethanolamine buffer)七種之一，調整酸鹼度值為4.0至9.0。而添加0.01%檸檬酸緩衝液(citrate buffer)，0.5%亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)酸鹼度值為4.5獲得安定之口服液配方。

依據上述配方配置半乳糖口服液，其中半乳糖濃度為400mg/ml、體積為100ml，半乳糖口服液成品進行檢驗，成品檢驗結果如圖1， 根據圖1結果本案半乳糖口服液，顏色、主成分、酸鹼度、體積皆合乎標準值。根據USP XXII版對於葡萄糖(Dextrose)口服液主要分解產物羥基甲基呋喃(5-hydroxymethyl-furfural)與其它相關物質含量視定，在葡萄糖濃度1/250g/ml於284nm波長，以水為空白對照液下，吸光度值不超過0.25，本半乳糖口服液經過長期放置後羥基甲基呋喃含量僅有0.02，根據圖1與表1結果，本案半乳糖口服液，可長期放置並維持安定性。

實施例1、抗氧化劑、緩衝液對半乳糖口服液穩定性的影響

配置半乳糖口服液，其中半乳糖濃度為4%、體積為100ml，進行安定性研究，加入維生素C(0.5M)為抗氧化劑時，放置80℃環境一週後，會使口服液於產生顏色改變；而當加入亞硫酸氫鈉(0.1M、0.5M)為抗氧化劑且酸鹼度值調整至4.5時，置於80℃環境一週後，無顏色之改變，結果如表2。

配置半乳糖口服液，其中半乳糖濃度為4%、體積為100ml，進行安定性研究，分別加入五種不同緩衝液及不同抗氧化劑，其中該緩衝液係選自於由檸檬酸緩衝液、磷酸緩衝液、醋酸緩衝液、碳酸緩衝液及三乙醇胺緩衝液所組成的群組，濃度均為0.01M，其中該抗氧化劑為亞硫酸氫鈉及維生素C濃度仍為0.01M。根據表3結果，對於加入維生素C抗氧化 劑的配方，在一週後均產生顏色變化，安定性不好；對於加入亞硫酸氫鈉抗氧化劑之配方，無論在任何一種緩衝液，於酸鹼度值7.35或4.5環境下，顏色均無變化。觀察配方1-30以半乳糖於酸鹼度值4.5之檸檬酸緩衝液且含亞硫酸氫鈉抗氧化劑條件下，以酸鹼度值及顏色變化而言，有較佳之安定性。

配置半乳糖口服液，其中半乳糖濃度為4%、體積為100ml，進行安定性研究，分別加入五種不同緩衝液及不同抗氧化劑形成，其中該緩衝液係選自於由檸檬酸緩衝液、磷酸緩衝液、醋酸緩衝液、碳酸緩衝液及三乙醇胺緩衝液所組成的群組，濃度均為1M，其中該抗氧化劑為亞硫酸氫鈉或維生素C，濃度為0.5M，結果如於表4所示。對於加入0.5M維生素C抗氧化劑的配方，在一週後均產生顏色變化，安定性不好。部分加入0.5M亞硫酸氫鈉抗氧化劑之配方，於80℃一週後有顏色變化。除此，1M碳酸緩衝液於酸鹼度值7.35及1M三乙醇胺緩衝液於酸鹼度值4.5下，儲存一週後均發生顏色變化，因此，可得知當亞硫酸氫鈉與緩衝液濃度一起增加時，配方之安定性會降低。其餘四種高濃度緩衝液檸檬酸緩衝液、磷酸緩衝液、 醋酸緩衝液、碳酸緩衝液加入高濃度亞硫酸氫鈉抗氧化劑於酸鹼度值4.5環境下，均較安定，但以醋酸緩衝液及檸檬酸緩衝液環境下更佳。配方31-50於80℃放置一週後，均沒有沉澱產生。

實施例2、酸鹼度值對半乳糖口服液穩定性的影響

半乳糖口服液其中半乳糖濃度為4%、體積為100ml，不含任何緩衝液及抗氧化劑，於酸鹼度值5.02至8.52進行安定性所得之結果，且根據USP XXII版對於葡萄糖(Dextrose)口服液主要分解產物羥基甲基呋喃(5-hydroxymethyl-furfural)與其它相關物質含量視定，在葡萄糖濃度1/250g/ml於284nm波長，以水為空白對照液下，吸光度值不超過0.25，於本發明，配製半乳糖口服液濃度4%時，相對應吸光度值應不超過2.5。以此為指標得知，pH 4.5之配方滅菌前後酸鹼度值變化最小。因此，可知在低酸鹼度值環境下，安定性較佳。

實施例3、抗氧化劑濃度對半乳糖口服液穩定性的影響

以配置不同濃度抗氧化劑半之乳糖口服液，進行安定性觀察，當抗氧化劑濃度增高時，滅菌前後酸鹼度值及吸光度值變化也最小，且加入抗氧化劑比不加抗氧化劑安定性較好。於0.01M檸檬酸緩衝液下，調整口服液不同酸鹼度值及亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度，在酸性環境及1%亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度下，滅菌前後酸鹼度值及吸光度值變化最小於0.01M磷酸緩衝液下，調整口服液不同酸鹼度值及亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度，在酸性環境及1%亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度下，滅菌前後酸鹼度值及吸光度值變化最小，安定性較佳。於0.01M醋酸緩衝液下，調整口服液同酸鹼度值及亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度，所得結果於1%亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度下，滅菌前後酸鹼度值及吸光度值變化較小，安定性較佳。於0.01M三乙醇胺緩衝液下，調整口服液不同酸鹼度值及亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度，發現於1%亞硫酸氫鈉抗氧化劑濃度下，滅菌前後酸鹼度值及吸光度值變化較小，安定性較好。

根據酸鹼度(pH)變化最小及溶液顏色變化最少，選擇最理想之配方檸檬酸緩衝液為理想模式(model system)。並將半乳糖(Galactose)濃度提升至40%進行研究。於純水環境下，半乳糖濃度提高時，溶液之黃顏色也隨之加深；在酸性檸檬酸緩衝液下，加入不同濃度之亞硫酸氫鈉，滅菌前後對酸鹼度(pH)影響不大，但當亞硫酸氫鈉濃度大於0.5%時，口服液顏色較無變化，也可得到最小之吸光度值變化；而在鹼性檸檬酸緩衝液下，無論加入亞硫酸氫鈉濃度多寡，80℃下儲存一週後，口服液之顏色均明顯改變。

一般醣類如蔗糖或半乳糖在高溫約攝氏80度會變色，半乳糖不論是固態或半乳糖水溶液在高溫都會變色，本案半乳糖口服液配方，在 攝氏80度放置或於攝氏121度高溫滅菌，都不造成顏色改變，本案半乳糖口服液配方，可以作為高溫如烘培時的甜味補充使用；半乳糖具有甜味、熱量但不影響血糖，也可以作為糖尿病人或需要控制血糖的人做為營養增甜劑。

半乳糖口服組合物配方應用於半乳糖血中濃度之偵測之可行性

研究對象之條件

受試者納入條件：

1.年齡介於20歲~85歲之間男女不拘。

2.同意簽署受試者同意書並願意配合所有的研究程序。

受試者排除條件：

1.對半乳糖曾出現有過敏反應之患者，有半乳糖血症者。

2.曾接受全胃或次全胃切除術，乳糜瀉和小腸切除等病史。

3.糖尿病患者。

4.孩童或殘障人士。

5.任何其他醫學相關原因，試驗主持人認定必須排除於本試驗。

研究方法、程序及相關檢驗

(1)研究前篩選

受試者必須先於篩選期間簽署受試者同意書，並記錄過去疾病史(包括用藥記錄)以協助研究醫師判定是否符合參與研究的資格後，方能使用研究藥物並進行分組。

(2)研究開始

每個受試者將接受兩次的肝臟剩餘功能檢查，分別是半乳糖單點法(galactose single point method,GSP)和OGSP，每個檢測將在一個期間內進行研究。兩個檢測時間至少間隔12小時。檢測當天前需空腹至少6小時。

口服半乳糖單點法(OGSP)檢查：受試者每公斤體重口服1.25毫升半乳糖口服液(每毫升含400毫克半乳糖)，即每公斤0.5公克半乳糖。3~5分鐘內喝完半乳糖口服液後至少再給20毫升的白開水。在口服完後60分鐘手指間取抽血取0.5毫升全血慢慢滴於半乳糖檢測試紙上，即完成檢驗。

口服液中半乳糖含量可以為總量之1%至80%，較佳含量為4%至40%，添加緩衝液量為總量之0.001%至5%，添加抗氧化劑量為總量之0.001%至5%，以上濃度係為重量百分比。其中抗氧化劑包含維生素C或/和亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、維生素A、維生素E、類黃酮、多酚、乙二胺四乙酸((Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或N,N-雙[羧甲基]甘胺酸(NTA)所組成的群組。緩衝液選自於由檸檬酸緩衝液(citrate buffer)、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、醋酸緩衝液(acetate buffer)、碳酸緩衝液(carbonate buffer)、抗壞血酸鹽緩衝液(ascorbic acid buffer)及三乙醇胺緩衝液(triethanolamine buffer)所組成的群組。。

半乳糖單點法(GSP)：受試者每公斤體重注射1.25毫升的半乳糖注射液(每毫升含400毫克半乳糖)，即每公斤0.5公克半乳糖。3~5分鐘內注射完半乳糖注射液。在注射完後60分鐘手指間取抽血取0.5毫升全血慢慢滴於半乳糖檢測試紙上，即完成檢驗。

實施例4、口服半乳糖OGSP結果與靜脈注射半乳糖的GSP結果

圖2、3為127位受試者(56位肝功能正常與71位肝功能受損)以靜脈注射半乳糖的GSP結果與口服半乳糖的OGSP相關性，依據Digest 1992；52：222-231建議，將受試者以靜脈注射半乳糖的GSP數值(GSP)將受試者分為3組，以GSP<280μg/ml定義受試者為肝功能正常，GSP介於280~480μg/ml定義受試者為肝功能中度受損，GSP>480μg/ml定義受試者為肝功能嚴重受損，根據圖2、3結果，口服半乳糖的OGSP數值比靜脈注射半乳糖的GSP數值更高，且口服半乳糖的OGSP數值隨著肝功能受損的嚴重度而增加，且，OGSP與GSP呈正相關性，肝功能正常組的受試者口服半乳糖OGSP數值為318±27μg/ml(平均值±標準誤SE)，最低值為18μg/ml，最高值為887μg/ml；肝功能輕度或中度受損的受試者口服半乳糖OGSP數值為590±40μg/ml(平均值±標準誤SE)，最低值為294μg/ml，最高值為1282μg/ml；肝功能嚴重受損的受試者口服半乳糖OGSP數值約為777±48μg/ml(平均值±標準誤SE)，最低值為293μg/ml，最高值為1499μg/ml。表5結果顯示3組受試者以靜脈注射半乳糖的GSP結果與口服半乳糖的OGSP結果，結果顯示口服半乳糖的OGSP數值隨著肝功能受損的嚴重度而增加，特別的是，口服半乳糖的OGSP數值比靜脈注射半乳糖的GSP數值更高，根據圖2、3與表5結果可以判斷，肝功能正常組的受試者口服半乳糖OGSP數值主要範圍(平均值±2倍標準誤SE)約為264~372μg/ml，肝功能輕度或中度受損的受試者口服半乳糖OGSP主要範圍(平均值±2倍標準誤SE)約為510~670μg/ml，肝功能嚴重受損的受試者口服半乳糖OGSP主要範圍(平均值±2倍標準誤SE) 約為介於681μg/ml與873μg/ml之間。即使受試者結果因個體差異有所不同，肝功能正常組的受試者口服半乳糖OGSP數值通常不超過670μg/ml，肝功能受損受試者的OGSP數值會大於370μg/ml，因此受試者的OGSP數值大於370μg/ml應接受進一步的肝臟功能檢測。

實施例5、口服半乳糖OGSP結果、靜脈注射半乳糖的GSP結果與血液生化數值的相關性

127受試者(除糖尿病患外)以靜脈注射半乳糖的GSP數值(GSP)將受試者分為3組，以GSP<280μg/ml定義受試者為肝功能正常，GSP介於280~480μg/ml定義受試者為肝功能中度受損，GSP>480μg/ml定義受試者為肝功能嚴重受損。表6結果顯示3組受試者以靜脈注射GSP數值或口服半乳糖的OGSP數值與血液生化數值的相關性。結果顯示靜脈注射半乳糖的GSP數值與口服半乳糖的OGSP數值都與多項血液生化指數達顯著相關，其中AST(天門冬安酸轉胺)、ALT(丙胺酸轉胺)都是肝臟受損的指標， 口服半乳糖的OGSP數值與AST,ALT的相關性都大於靜脈注射半乳糖的GSP數值。

實施例6、口服半乳糖OGSP、靜脈注射半乳糖的GSP結果與嚴重肝病的相關性

42位肝硬化患者經由口服半乳糖做GSP分析，圖3表示口服半乳糖的OGSP結果與肝硬化的相關性，臨床上Child Pugh指數(Child Pugh score)常用以評估肝硬化的嚴重度，圖4結果表示口服半乳糖的OGSP數值與 Child Pugh指數呈正相關(r=0.817，p<0.005)；與傳統的靜脈注射半乳糖的GSP結果(圖5)比較，口服半乳糖的OGSP數值較高，但口服半乳糖OGSP與靜脈注射半乳糖的GSP數值都和肝硬化呈正相關性，口服半乳糖OGSP數值、靜脈注射半乳糖的GSP結果對於肝硬化具有相同的評估能力。

末期肝病評分系統(Model for End-Stage Liver Disease，MELD)可對終末期肝病短期、中期死亡率進行有效的預測，且其評價指標獲得簡單、客觀、易於計算，在肝病診治中廣為應用。42位肝硬化患者經由口服半乳糖做OGSP分析，圖5表示口服半乳糖的OGSP結果與末期肝病評分系統的相關性，圖6結果表示口服半乳糖的OGSP數值與末期肝病評分系統呈正相關(r=0.660，p<0.005)；與傳統的靜脈注射半乳糖的GSP結果(圖7)比較，口服半乳糖的OGSP數值較高，但口服半乳糖OGSP數值與靜脈注射半乳糖的GSP數值都和末期肝病評分系統呈正相關性，口服半乳糖OGSP結果、靜脈注射半乳糖的GSP結果對於末期肝病評分系統具有相同的評估能力。

實施例7、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)小鼠口服半乳糖的OGSP變化

圖8表示口服半乳糖後各時間點的OGSP結果(OGSP)，小鼠經由餵食高脂肪飼料引起非酒精性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪變性肝炎動物在口服半乳糖後10分鐘~90分鐘都有比正常個體較高的OGSP數值，其中以口服半乳糖後30分鐘~90分鐘的OGSP數值差異較大，結果顯示，口服半乳糖的GSP數值都對非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)具有評估能力，且在口服半乳糖後30分鐘~80分鐘的測試效果最佳。

上列詳細說明係針對本發明之可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。

本發明較先前技術具有下列優點：(1)本案之半乳糖口服組合物為非侵入式的半乳糖配方，可以利用口服方式給予受試者，進行半乳糖單點法；(2)本半乳糖口服組合物配方經過長期儲存及高溫滅菌後不變質，安定性佳；(3)本案之半乳糖口服組合物偵測半乳糖代謝能力不亞於靜脈注射半乳糖

上述多項功效，實屬充分符合新穎性及進步性之法定專利要件，爰依法提出申請，懇請 貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。

Claims (18)

1. 一種半乳糖口服組合物，其係包含一半乳糖、一緩衝液及一抗氧化劑，其中該半乳糖口服組合物調整酸鹼度值為3.0至6.0；其中該半乳糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖或安定同位素半乳糖；其中該抗氧化劑的體積為該半乳糖口服組合物的0%~99%，該抗氧化劑不包含維生素C。
2. 如申請專利範圍第1項之半乳糖口服組合物，其中該抗氧化劑係選自於由亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、維生素A、維生素E、類黃酮、多酚、乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA))、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及N,N-雙[羧甲基]甘胺酸(NTA)所組成的群組。
3. 如申請專利範圍第1項之半乳糖口服組合物，其中該緩衝液係選自於由檸檬酸緩衝液(citrate buffer)、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、醋酸緩衝液(acetate buffer)、碳酸緩衝液(carbonate buffer)、抗壞血酸鹽緩衝液(ascorbic acid buffer)及三乙醇胺緩衝液(triethanolamine buffer)所組成的群組。
4. 如申請專利範圍第1項之半乳糖口服組合物，其中該半乳糖口服組合物調整酸鹼度值為4.5。
5. 如申請專利範圍第1項之半乳糖口服組合物，其中該半乳糖口服組合物為食品組合物或醫藥組合物。
6. 如申請專利範圍第1項之半乳糖口服組合物，其中該半乳糖口服組合物可進一步包含乳化劑、著色劑、香料、調味劑、甜味劑、保存劑、賦形劑、增量劑、安定劑或分散劑。
7. 一種半乳糖口服組合物，其係包含一半乳糖、一緩衝液、一甜味劑及一抗氧化劑，其中該半乳糖口服組合物調整酸鹼度值為3.0至6.0；其中該半乳 糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖或安定同位素半乳糖；其中該抗氧化劑的體積為該半乳糖口服組合物的0%~99%，該抗氧化劑不包含維生素C；其中該甜味劑係選自於由D-山梨醇(D-Sorbitol)、D-山梨醇液70%(D-Sorbitol Solution 70%)、D-木糖醇(D-Xylitol)、甘草素(Glycyrrhizin)、甘草酸鈉(Trisodium Glycyrrhizinate)、D-甘露醇(D-Mannitol)、糖精(Saccharin)、糖精鈉鹽(Saccharin Sodium)、環己基(代)磺醯胺酸鈉(Sodium Cyclamate)、環己基(代)磺醯胺酸鈣(Calcium Cyclamate)、阿斯巴甜(Aspartame)、甜菊醣苷(Steviol Glycoside)、甘草萃(Licorice Extracts)、醋磺內酯鉀(Acesulfame Potassium)、甘草酸銨(Ammoniated Glycyrrhizin)、甘草酸一銨(Monoammonium Glycyrrhizinate)、麥芽糖醇(Maltitol)、麥芽糖醇糖漿(氫化葡萄糖漿)(Maltitol Syrup(Hydrogenated Glucose Syrup))、異麥芽酮糖醇(巴糖醇)(Isomalt(Hydrogenated Palatinose))、乳糖醇(Lactitol)、單尿甘酸甘草酸(Monoglucuronyl Glycyrrhetic Acid)、索馬甜(Thaumatin)、赤藻糖醇(Erythritol)、蔗糖素(Sucralose)和紐甜(Neotame)所組成的群組。
8. 一種半乳糖口服組合物，其係包含一半乳糖、一緩衝液、一香料及一抗氧化劑，其中該半乳糖口服組合物調整酸鹼度值為3.0至6.0；其中該半乳糖包含D-(+)-半乳糖、L-(-)-半乳糖或安定同位素半乳糖；其中該抗氧化劑的體積為該半乳糖口服組合物的0%~99%，該抗氧化劑不包含維生素C；其中該香料係選自於由櫻桃、檸檬、萊姆、柑、橙、橘、薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什錦水果、葡萄柚、香草、奶油、巧克力和葡萄所組成的群組。
9. 一種如申請專利範圍第1、7或8項之半乳糖口服組合物用於製備肝血流狀 態、肝酵素狀態或半乳糖的代謝能力檢測藥物的用途。
10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該半乳糖口服組合物每次口服之劑量為0.01~5公克半乳糖/公斤體重。
11. 如申請專利範圍第1、7或8項之半乳糖口服組合物，其中該半乳糖口服組合物可以添加至高溫加熱食品中。
12. 如申請專利範圍第11項之半乳糖口服組合物，該半乳糖口服組合物可以添加至食品、營養品或奶粉中。
13. 如申請專利範圍第11項之半乳糖口服組合物，該半乳糖口服組合物可以作為營養增甜劑。
14. 如申請專利範圍第11項之半乳糖口服組合物，其中該高溫係指攝氏80度以上。
15. 一種口服半乳糖單點法，其係包含：步驟一、令受試者口服服用一如申請專利範圍第1至8及11至14項中任一項所述的半乳糖口服組合物；步驟二、取受試者之血液樣本，於體外檢測半乳糖在該血液樣本中的濃度數值。
16. 如申請專利範圍第15項所述之口服半乳糖單點法，其中該濃度數值>345±10% μg/ml時，表示肝功能受損。
17. 如申請專利範圍第15項所述之口服半乳糖單點法，其中該濃度數值為345±10%~630±10% μg/ml時，表示肝功能輕度或中度受損；濃度數值>630±10% μg/ml時，表示肝功能嚴重受損。
18. 一種半乳糖組合物用於如申請專利範圍第15-17項中任一項所述之口服 半乳糖單點法的用途，其中該半乳糖組合物係包含如申請專利範圍第1至8及11至14項中任一項所述的半乳糖口服組合物。

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