CN102791148B - 葡萄糖耐量试验以及供应用的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种液体营养组合物，涉及一种供用于诊断方法的液体营养组合物，其用于筛查葡萄糖不耐受病症，涉及用于筛查葡萄糖不耐受病症的试剂盒，以及涉及用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法。另外，本发明涉及用作标准参比营养物的液体营养组合物，如用于分类不同营养组合物的餐后葡萄糖反应。该液体营养组合物包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维，其中，基于总可消化的碳水化合物质量，可消化的碳水化合物包含至少90重量%的葡萄糖单位，并且优选基本上不含果糖。

Description

葡萄糖耐量试验以及供应用的组合物

技术领域

本发明涉及一种液体营养组合物，用于筛查葡萄糖不耐受病症(glucose-intolerantcondition)的诊断方法中的液体营养组合物，用于筛查葡萄糖不耐受病症的试剂盒，以及用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法。另外，本发明涉及用作标准参比营养的液体营养组合物，如用于分类不同营养组合物的餐后葡萄糖反应。

背景技术

糖尿病是严重的终身性疾病，它可以引起长期并发症，其影响身体的几乎每个部分，并导致失明、心脏和血管疾病、卒中、肾衰竭、截肢术和神经损伤。它被广泛认为是，在美国的死亡和残疾的首要原因之一。因而，早期和适当的诊断对于预防和延缓糖尿病的并发症是关键的。为此，已设计了许多测试，如口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，目前，后者测试是用于筛查葡萄糖不耐受病症的最常见和经常建议的测试。在医疗实践中所述口服葡萄糖耐量试验涉及给予纯的合成葡萄糖的大丸剂以确定身体的代谢对血液中的葡萄糖的反应。

OGTT试验通常用来诊断糖尿病、妊娠糖尿病(在妊娠期间的糖尿病)、前驱糖尿病(一种病症，特征在于高于正常血糖水平，其可以导致II型糖尿病)、葡萄糖耐量减低、空腹血糖受损、胰岛素抗性、以及有时反应性低血糖症。最常见口服给予葡萄糖大丸剂，所以常见测试在技术上是口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。该试验可以进行为一组测试(如综合代谢指标)的一部分。按照美国国立卫生研究院(NIH)，在葡萄糖激发(challenge)以后，OGTT比空腹血糖测试(其是整体葡萄糖稳态的常用指示)能够更好地诊断高血糖。如果在受试者的空腹血糖水平为正常的病例中医生怀疑糖尿病病症，则医生可以建议它。

OGTT按如下方式进行。在对受试者进行OGTT试验以前，受试者应已先前被禁食8-14小时(水是允许的)。通常，安排OGTT在上午(7.00至8.00AM)开始，这是因为葡萄糖耐量呈现昼夜节律，并在下午显著减小。获取零时间(基线)血液样品。然后让受试者饮用葡萄糖溶液。此后，标准剂量是1.75克葡萄糖/千克体重，至75g的最大剂量。它应在5分钟内饮用。以一定间隔获取血液，用于测量葡萄糖(血糖)，以及有时胰岛素水平。样品的间隔和数目随着试验的目的而变化。对于葡萄糖不耐受病症的正常筛查，最重要的样品是2小时样品，并且0和2小时样品可以是仅有的收集样品。尤其是，如果怀疑肾性糖尿(排泄在尿中的糖，尽管在血液中的正常水平)，则还可以收集尿样品，用于连同禁食和2小时血液测试一起进行测试。

本发明的发明人已经意识到，OGTT的缺点在于，该试验并不代表在实际生活中身体对食物摄取的身体反应。在正常饮食中，几乎从不消费纯葡萄糖。因而，它并不给出对身体的饮食葡萄糖暴露的代谢反应的良好的生理相关图像。因此，经典OGTT的应用导致假阳性反应，即，在现实生活中几乎没有遇到问题的患者可以在OGTT中得高分，并基于上述结果开始药物治疗或其它干预措施。Meier等人(Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,213–222)也提出该问题，其中比较了OGTT与混合膳食耐量(MMT)试验(使用较大的欧陆式早餐)，并且发现，在两种条件之间糖血的绝对水平大大不同。然而，并没有提供对该问题的解决方案。因而，发现，期望提供用于混合膳食挑战的更好的替代方案，其模拟身体的代谢反应。OGTT的另一缺点在于，它需要接受试验的人消费大量的糖水，其经常是不愉快的经历。这种不愉快的程序可以阻碍人们接受试验。另外，大量的葡萄糖会损害正常的饮食模式，尤其是在怀疑患有葡萄糖不耐受病症的受试者中。

现有技术

WO2005/017532(CEAPROInc)披露了一种固体诊断试验膳食，用于监测餐后葡萄糖以筛查胰岛素水平和/或诊断碳水化合物(包括多糖)代谢的失调。所披露的组合物都不是包含至少90重量％的葡萄糖单位的液体组合物，上述膳食是干燥固体产品，在10分钟内连同450ml水一起来食用其100克。

EP1424074A1涉及用于治疗用途的营养组合物，其中控制血糖水平，例如，在患有糖尿病、葡萄糖不耐受的患者中，或用于预防肥胖的营养组合物。并没有披露用于确定葡萄糖不耐受病症的组合物的诊断用途。

WO97/02050(VEXHOHealthcareInc)披露了一种固体诊断试验膳食，用于与在WO2005/017532中相同的用途，与液体膳食或液体葡萄糖饮料相比，发现会产生餐后葡萄糖和胰岛素反应的更精确测量。这样的液体膳食的使用被阻止。

发明内容

本发明的一个目的是提供液体营养组合物，用于进行标准化测试来筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症，其中测量一种或多种水平，其选自由葡萄糖水平、一种或多种甘油三酯的水平、和一种或多种胃肠的肠促胰岛素激素(如肠抑胃肽(GIP)和高血糖素样多肽-1(GLP-1))水平组成的组。

本发明的另一个目的是提供具体的诊断方法，用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症(如上文所定义的)，其中分别测量葡萄糖、甘油三酯、和胃肠的肠促胰岛素激素，如肠抑胃肽(GIP)和高血糖素样多肽-1(GLP-1)的水平。

本发明的另一个目的是提供具体的试剂盒，其适合于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症，如上文所定义的。

本发明的另一个目的是提供试剂盒，其适合于筛查在哺乳动物中营养组合物对它们的餐后葡萄糖反应的影响；在这种情况下，根据本发明的液体营养组合物将用作来比较测试的营养组合物的标准参比营养。

本发明的另一个目的是提供液体营养组合物，其可以作为膳食替代品。

本发明的另一个目的是提供液体营养组合物，其与现有技术的OGTT试验产品相比是安全的、耐受性良好的并产生较少假阳性的结果，且产生可重复结果。

在第一方面，本发明涉及包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维的液体营养组合物，其中，基于总的可消化的碳水化合物质量，可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位(葡萄糖单元)，用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法。本发明的发明人已经意识到，通过在用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法中使用这样的液体营养组合物，可以获得身体的代谢反应的更加准确的生理相关图像。

本发明的组合物是液体。液体组合物是有利的，因为它容易地且以可重复的方式通过胃，因而确保包含在产品中的葡萄糖的快速和可重复吸收。在另一优选的实施方式中，组合物包含乳状液，优选基本上不含颗粒直径(粒径)为100μm或更大的脂质颗粒。

另外，与固体膳食相比，这样的液体提供许多优点：它可以在较短(<5分钟)和/或固定时间内更容易地给予，这与固体膳食相反，其需要在摄取它以前加以咀嚼，从而需要较长的时间来摄取，并在测试人或在不同时间测试的相同人之间产生较大的可变性。对于具有咀嚼或吞咽问题的人来说，尤其是如此；另外，在一种优选的实施方式中，液体组合物具有延长的保质期(至少6个月)，因为液体可以被巴氏灭菌或消毒，这与现有技术的OGTT试验产品相反，其需要现场准备。

优选地，哺乳动物是人。

在第二方面，本发明提供了包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维的液体营养组合物，其中可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位。在本发明的组合物中的葡萄糖单位容易被吸收进入血液。所述液体营养组合物优选至少基本上不含果糖。

在第三方面，本发明提供了用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法，该方法包括给予本发明的液体营养组合物的步骤。由于在组合物中除葡萄糖之外还存在营养物，所以根据本发明的诊断方法还称作膳食耐量试验(MMT)或混合膳食耐量试验(MMTT)。

在第四方面，本发明涉及用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的试剂盒，该试剂盒包括：液体营养组合物，其包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维，上述可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位；葡萄糖水平测试仪；以及可选的使用说明书。

在又一个方面中，可重复的葡萄糖反应便于在可具有不同的组成或形式的各种膳食之间比较反应。

按照另一种实施方式，根据本发明的组合物还可以用来检测和监测餐后脂质、胰岛素、和/或肠促胰岛素反应。

具体实施方式

在第一方面，本发明涉及包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维的液体营养组合物，其中可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位(基于在营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量)，(适)合用于用来筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法中。

本发明的发明人令人惊讶地发现，通过在用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法中使用上述液体营养组合物，可以获得身体的代谢反应的准确的生理相关图像。本发明的发明人认识到，通过开发一种试验，其尽可能接近地(可比与混合膳食挑战)类似于在日常生活的常规饮食中的葡萄糖的摄取，可以改善身体的代谢反应的生理相关图像的准确性。他们进一步认识到，在正常饮食中很少单独消费碳水化合物，而是在大多数情况下连同在正常饮食中的其它常量营养物(如蛋白质、脂肪和膳食纤维)一起加以消费。

如在本申请中所使用的，术语“葡萄糖不耐受病症”是这样的病症，其中在人中的血糖水平高于‘正常’。该术语用来包括前驱糖尿病和/或糖尿病病症，以及葡萄糖并不良好耐受的时期(由于环境或疾病，暂时或慢性地)。这样的病症的实例包括与经历胰岛素抗性的人有关的病症，如在衰老过程中、在手术后或在末期疾病期间以及患有妊娠糖尿病的妇女。糖尿病在本文中被定义为一种病症，其中人具有最小7.0mmol/l的空腹葡萄糖水平。如在本文中所使用的，术语“葡萄糖空腹水平”是指在已禁食10-14小时的预定时间以后在人血液中的葡萄糖水平。前驱糖尿病在本文中被定义为一种病症，其中人具有高于6.0mmol/l并低于7.0mmol/l的空腹葡萄糖水平。前驱糖尿病还可以称作中间高血糖并且包括空腹血糖受损(IFG)和葡萄糖耐量减低(IGT)。IFG在本文中被定义为一种病症，其中人具有6.1-6.9mmol/l的空腹葡萄糖水平，如通过OGTT确定的。IGT在本文中被定义为一种病症，其中人具有低于7mmol/l的空腹葡萄糖水平和7.8至11.1mmol/l的2小时葡萄糖水平，如通过OGTT确定的。如在本文中所使用的，术语“2小时葡萄糖水平”是指在消耗一定量的葡萄糖以后两小时在人血液中测得的葡萄糖水平，其中在消耗以前人已禁食至少6小时。

如在本文中所使用的，术语“葡萄糖单位”可以在至少一个其羟基处被取代，通常通过酯化作用。因此，葡萄糖单位形成葡萄糖分子(右旋糖)、寡糖和多糖的成分。例如，双糖麦芽糖包含两个葡萄糖单位，而麦芽糖糊精分子包含多个葡萄糖单位。很明显，葡萄糖单位应适合于在受试者血液中的摄取。通常，葡萄糖单位是D-葡萄糖单位。

如在本文中所使用的，术语“果糖单元”可以在至少一个其羟基处被取代，通常通过酯化作用。因此，果糖单元形成果糖分子(果糖)、寡糖和多糖的成分。例如，双糖蔗糖和派拉丁糖包含一个果糖单元(和一个葡萄糖单位)。很明显，果糖单元应适合于在受试者血液中的摄取。

在本申请中，可互换使用术语“碳水化合物”和“可消化的碳水化合物”。如在本文中所使用的，术语“可消化的碳水化合物”和“碳水化合物”是指在小肠的环境通常可消化的碳水化合物。可消化的碳水化合物可以是单糖、寡糖或多糖。另一方面，膳食纤维(其可以包含不消化的寡糖和/或不消化的多糖)不是可消化的碳水化合物。

如在本文中所使用的，可消化的碳水化合物特别是这样的碳水化合物，在使用标准消化酶的分析设置中在120分钟内，其释放大于10％的糖，如通过Enquist方法确定的。可消化的碳水化合物可以分为缓慢可消化的碳水化合物和快速可消化的碳水化合物。快速消化的碳水化合物包括麦芽糖糊精(麦芽葡萄糖，maltodextrose)、麦芽糖或葡萄糖(快速可消化的碳水化合物)，与麦芽糖糊精、麦芽糖或葡萄糖至少一样快速消化的碳水化合物。尤其是，按照Enquist方法，在20分钟内，大于90％的快速碳水化合物被消化。

在组合物中，优选50至100重量％的葡萄糖单位，更优选90至100重量％的葡萄糖单位，尤其是95至100重量％，更尤其是99至100重量％的葡萄糖单位，是单糖葡萄糖，尤其是单糖D-葡萄糖(右旋糖，‘葡萄糖’，(2R,3S,4R,5R)-2,3,5,4,6-五羟基己醛)。相对于在根据本发明的诊断用途中响应给予根据本发明的组合物来测量有关参数(如葡萄糖水平、甘油三酯水平、胃肠肠促胰岛素激素水平、胰岛素水平、乳酸盐水平(乳酸水平)、pH、碳酸氢盐水平、酮体、二氧化碳、或它们的任何组合)的变化，发现这是有利的。

缓慢可消化的碳水化合物是可消化的但慢于麦芽糊精、麦芽糖和葡萄糖。尤其是，如果在使用标准消化酶的分析设置中在20至120分钟内大于10％的糖被释放，则认为碳水化合物是缓慢地可消化的，如可以通过Enquist方法确定的。

优选地，在根据本发明的组合物中，至少部分的可消化的碳水化合物包含一种或多种快速可消化的碳水化合物。例如，耐性淀粉(抗性淀粉)，其还包含葡萄糖单位，可以存在于根据本发明的组合物中，但如果存在，优选仅提供部分的可消化的碳水化合物。

术语“约”在本文中尤其用来指在给定值附近的±10％的范围，更尤其是±5％。

葡萄糖不耐受病症的筛查可以包括测试哺乳动物的一种或多种的葡萄糖不耐受病症，其选自由糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、葡萄糖耐量减低、空腹血糖受损、胰岛素抗性和反应性低血糖症组成的组。

筛查通常包括测量葡萄糖不耐受病症的一种或多种标志。尤其是，可以确定在血液、眼液、尿、呼吸或任何另一种体液或气体中一种或多种化合物的水平。当在本文中相对于测量标志来提及‘血液’时，术语‘血液’用来包括全血、血浆和血清。

筛查可以包括测量葡萄糖反应。

筛查可以包括测量胃肠肠促胰岛素激素反应，如肠抑胃肽(GIP)和高血糖素样多肽-1(GLP-1)。

可以以在本领域中通常已知的方式，例如，如在临床化学手册中所描述的，来测量葡萄糖和肠促胰岛素激素的浓度。

筛查可以进一步包括测量甘油三酯反应。本发明特别适合于测量甘油三酯反应。在根据本发明的液体营养组合物中，脂肪的存在使得能够测量身体对摄取脂肪的甘油三酯反应。预期这种测量代表在消耗膳食以后身体的甘油三酯反应。通过利用以前的耐量试验，如OGTT，上述测量是不可能的。

通过本领域已知的诊断方法，例如，如在ClinicalChemistry,Vol.41,No10,1995,pp.1421-1426中所描述的，可以测量甘油三酯反应。另外，可以通过美国疾病控制和预防中心(CDC)甘油三酯方法来测量甘油三酯反应。

筛查可以进一步包括血液中的乳酸、pH、碳酸氢盐和酮体中的一种或多种的测量。尤其是，在血液中，乳酸或酮体的减少或pH的增加是相关的。在呼吸样品中，可以确定二氧化碳浓度。

可以以在本领域中通常已知的方式来测量体液中的乳酸的浓度、pH、和酮体以及呼吸中的二氧化碳，例如，如在临床化学手册中所描述的。

优选地，基于在根据本发明的液体营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，可消化的碳水化合物包含至少95重量％，更优选99重量％，最优选99.9重量％的葡萄糖单位。葡萄糖单位优于非葡萄糖单位，这是因为身体不能将非葡萄糖单位完全转化成葡萄糖。在本发明的耐量试验中，仅测量血液中的葡萄糖水平。因此，通过上述试验将不能有效地测量非葡萄糖单位，上述试验测量血液中的葡萄糖水平。例如，单糖半乳糖仅被部分地代谢成葡萄糖。因此，在血液中测得的葡萄糖水平并不完全代表摄取糖的量。事实上，摄取的半乳糖将仅显示这样的葡萄糖反应，其是对应于等量的摄取葡萄糖的约23％的葡萄糖反应。

可消化的碳水化合物可以选自葡萄糖；葡萄糖的二聚体，如麦芽糖；葡萄糖的寡聚体；以及多糖如麦芽糖糊精、淀粉和糖原，包括它们的任何组合。

优选地，淀粉部分包含小于30重量％，更优选小于22重量％的“耐性”淀粉。耐性淀粉在肠中显示缓慢释放模式并且可以被定义为那些淀粉，其在如本文献中以后描述的消化模型中，在消化2小时以后，释放大于30％的它们的葡萄糖单位。

优选地，根据本发明的组合物包括至少一种碳水化合物，其选自由葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖糊精和淀粉组成的组。

在一种具体实施方式中，液体营养组合物至少基本上不含果糖。研究发现，在组合物中果糖的存在会影响哺乳动物细胞对葡萄糖的摄入，其可以导致测量葡萄糖水平方面的误差。因而，‘至少基本上不含果糖’尤其是指，在组合物中存在的果糖(如果存在的话)的浓度并不对测得的葡萄糖水平产生显着的不利影响。因此，在该实施方式中，基于在营养组合物中的总碳水化合物质量，碳水化合物通常包含小于3重量％，优选小于1.0重量％，更优选小于0.1重量％的果糖。在组合物中膳食纤维、蛋白质和脂肪的组合的存在是特别有利的，这是因为如此获得的营养组合物紧密地类似于在实际生活中消耗的常规膳食，其通常也包含这样的组合。因此，基于营养组合物的总干重，液体营养组合物优选包含至少10重量％的脂肪。另外，基于营养组合物的总干重，所述液体营养组合物优选包含至少1重量％，更优选至少3重量％的膳食纤维。

通常，基于营养组合物的总干重，液体营养组合物包含40至80重量％，优选50至70重量％的可消化的碳水化合物。通常，基于营养组合物的总干重，液体营养组合物包含10至30重量％，优选15至25重量％的蛋白质。在哺乳动物的身体中，蛋白质可以在葡萄糖消耗中具有重要作用，这是由于可以起因于蛋白质消耗的改善的胰岛素分泌。

作为在组合物中的蛋白质的蛋白质源，一种或多种化合物可以选自源自具有动物起源的产品的蛋白质，如乳制品蛋白质，尤其是乳清、酪蛋白、酪蛋白酸盐，来自种子或豆类的蛋白质，如大豆和豌豆以及谷类蛋白质，如那些源自小麦或玉米的蛋白质的组。所述蛋白质源或其部分可以已被改进，尤其是通过(部分)水解。

乳清是指球状蛋白质的来源，其可以分离自乳制品。尤其是，球状乳清蛋白质可以选自β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白，包括它们的混合物。包含乳清蛋白质的混合物的实例是乳清分离物和乳清浓缩物。

在一种具体实施方式中，优选使用源自植物和动物来源的蛋白质的组合，以便代表实际生活情况。因此，在该实施方式中，优选包括重量比为1:5至5:1的植物蛋白和动物蛋白。

通常，基于营养组合物的总干重，液体营养组合物包含10至30重量％，优选15至25重量％的脂肪。在组合物中存在的脂肪可以引起在胃肠道中葡萄糖的延迟释放。

组合物中的脂肪可以选自由以下组成的组中的一种或多种化合物：脂肪酸，脂肪酸衍生物(包括甘油三酯、甘油二酯、和甘油单酯)，溶血卵磷脂，糖脂和磷脂，含甾醇代谢物如胆固醇，和多不饱和脂肪酸，如ω-3或ω-6多不饱和脂肪酸。然而，为了代表日常生活情况，在一种实施方式中，优选的是，脂质部分包含小于1.5重量％的(添加的)糖脂和/或小于10重量％的甘油单酯和甘油二酯。在另一种实施方式中，脂质部分包含大于1重量％的胆固醇或其衍生物，如酯，以反映实际生活饮食。在另一种实施方式中，脂质部分包含大于13g饱和脂肪酸/100g脂肪酸(在产品中)，以反映实际生活饮食。

通常，基于营养组合物的总干重，液体营养组合物包含1至8重量％，优选2至6重量％的膳食纤维。膳食纤维可以选自非淀粉多糖如纤维素和许多其它植物成分如糊精、菊粉、木质素、蜡、壳多糖、果胶、β-葡聚糖和寡糖。

膳食纤维可以是可溶的(能够溶解于水中)或不可溶的(不能溶解于水中)。可溶性纤维，如全纤维，不能通过人消化酶加以消化。然而，它可以与在空肠或肠上皮上的受体相互作用，或在它通过消化道期间被发酵，因而通过肠细菌被全部或部分地转化成可以由肠吸收的成分。根据本发明的适用于新的葡萄糖耐量试验的组合物优选包括纤维部分，其显示对在空肠和回肠中的受体的影响，尤其是Toll样受体和/或凝集素受体。

经常按照它们是否提供(主要)可溶性或不溶性纤维来划分膳食纤维的食物来源。确切地讲，通常，两种类型的纤维存在于所有植物性食物中，并按照植物的特性各自具有不同程度。

消耗纤维的潜在优势在于，在可溶性纤维的发酵期间产生促进健康的化合物，以及不溶性纤维能够(经由它的被动吸水性能)增加体积，软化粪便，和缩短穿过肠道的通过时间。

优选地，基于营养组合物的总干重，根据本发明的液体营养组合物包含：

40至80重量％，更优选50至70重量％的可消化的碳水化合物；

10至30重量％，更优选15至25重量％的蛋白质；

10至30重量％，更优选15至25重量％的脂肪；以及

1至8重量％，更优选2至6重量％的膳食纤维。

当用于筛查目的时，液体营养组合物优选提供1.0至2.5g葡萄糖单位的剂量，优选1.5至2.0g葡萄糖单位/哺乳动物的千克体重，优选最高可达75g的剂量。上述剂量使得组合物特别适用于筛查葡萄糖不耐受病症。

根据本发明的液体营养组合物的另外优点在于，消耗组合物的哺乳动物已立即获得完全营养膳食。这是所期望的，因为其中可以使用组合物的葡萄糖耐量试验经常要求患者在禁食若干小时以后到达。通过消耗根据本发明的液体营养组合物，患者将至少部分地已满足他的食欲并随后在试验期间感到更舒适。优选地，液体营养组合物是完全营养组合物，这意味着，它包含膳食纤维、蛋白质和脂肪。

根据本发明的营养组合物是液体组合物，例如，饮料。优选地，根据本发明的液体营养组合物被热处理，即，它已经历了巴氏杀菌和/或灭菌处理。通过对根据本发明的液体营养组合物进行热处理，所述组合物具有较长的保质期，通常为6个月至2年。

在本发明的范围内，通常，产品的保质期是从其制造开始在其间产品仍然适用于消耗的时期。尤其是，在它的保质期期间，产品保持可接受的微生物质量并保持流动性。在一种优选的实施方式中，在它的保质期期间，产品保持约200mPa.s或更小的粘度，更优选100mPa.s或更小。在本发明的范围内，粘度是如利用具有CP50-1/PC圆锥体(直径50mm，在中间和外部之间的差异为1°)的AntonPaarPhysicaMCR301流变仪在200℃和100s-1下可测量的粘度。

灭菌或巴氏杀菌液体物理状态优于灭菌或巴氏杀菌固体产品。设想，与可比的固体产品相比，在温和条件下提供具有一定微生物性能(如特定的细菌计数)的消毒/巴氏杀菌液体产品，从而不希望的副作用可以被避免或不太突出。上述副作用的实例可以包括降低的感官特性或保质期，这是由于不同于微生物因素的其它因素。

在本发明的范围内，术语“杀菌处理”和术语“消毒”用来包括利用加热(消毒、巴氏杀菌)、辐射(UV处理)、和过滤(超滤、渗滤、纳米过滤)来减少可能的病原体的数目或除去可能的病原体的任何方法。优选地，杀菌处理包括在高温下短期热处理，如UHT(超高温)处理。因而，在本发明的范围内，消毒包括在巴氏杀菌中。

在本发明的范围内，“灭菌的组合物”是通过对组合物进行杀菌处理获得的或可获得的组合物。通常，灭菌的组合物的潜在致病微生物的数量满足食品安全要求，如例如在美国或欧盟中适用的。尤其是，当在环境温度(20℃)下存储在密封包装中时，根据本发明的灭菌的组合物保持满足上述要求至少6个月，优选至少12个月。

优选地，乳化根据本发明的液体营养组合物以获得液体均匀的组合物。这种组合物显示关于通过胃的通过时间的可预测的行为。这是期望的，以确保经由口服途径，人体按规定暴露于葡萄糖。乳化组合物还显示可预见的消化模式。这期望用于在肠腔中从产品释放可消化的碳水化合物以及脂质衍生的和蛋白质成分，以及激活受体，其诱导激素的释放，如胰岛素、胰高血糖素和肠促胰岛素，并且期望用于激活肠中的神经系统。这些激素和神经系统对餐后葡萄糖分布具有显著影响。

在一种优选的实施方式中，液体乳化液基本上不含较大的脂质颗粒。尤其是，少于5容积％的脂质以颗粒的形式存在，其中上述颗粒具有大于100微米的直径。在一种优选的实施方式中，液体乳化液的特点还在于它的制造方式。优选地，应用至少一种乳化过程，其使用高于500巴的压力。优选地，在至少两个步骤中施加乳化过程，分别在液体乳化液的加热步骤以前和以后，其中上述液体乳化液包含根据本发明的液体营养组合物的至少部分的蛋白质部分和脂质部分。

在第二方面，本发明提供了液体营养组合物，该组合物包含蛋白质、脂肪、碳水化合物和膳食纤维，其中基于营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位，其优选基本上不含果糖。这种液体营养组合物可以具有与第一方面的液体营养组合物相同的组成。

在第三方面，本发明的组合物是液体。液体组合物是有利的，因为它容易并以可重复的方式穿过胃，因而确保包含在产品中的葡萄糖的快速和可重复吸收。在另一优选的实施方式中，组合物包含乳状液，优选基本上不含颗粒直径为100μm或更大的脂质颗粒。

在第四方面，本发明提供了用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的诊断方法，该方法包括将本发明的液体营养组合物给予哺乳动物的步骤，所述诊断方法进一步包括在给予以前获取至少一种体液样品，通常血液、唾液、呼出气、眼液和尿中的至少一种，在给予以后获取体液的至少一种样品，以及确定在所述样品中至少一种分析物的浓度，如选自由葡萄糖、甘油三酯、胃肠肠促胰岛素激素和胰岛素组成的组中的至少一种分析物。研究发现，这样的诊断方法产生哺乳动物身体的代谢反应的良好的生理相关图像。尤其是，它提供关于在现实生活情况中葡萄糖耐量的有用的信息。更尤其是，它专注于不同食物成分的消化模式的个体间差异和肠促胰岛素激素的反应模式的个体间差异以及起因于混合成分膳食的摄入的神经元反应。

如在本文中所使用的，生理相关图像至少包括葡萄糖反应，如借助于根据本发明的诊断方法所确定的。在一种具体实施方式中，根据本发明的葡萄糖反应的特点在于具体的参数，其源自浓度测量结果。另外，图像可以包括以下中的至少一种：甘油三酯反应、胃肠肠促胰岛素激素反应和胰岛素反应。

在第五方面，本发明涉及用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的试剂盒，该试剂盒包括：液体营养组合物，该组合物包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维，上述可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位；葡萄糖水平测试仪；以及可选的使用说明书。

在第六方面，本发明提供了诊断方法，该方法用于筛查营养组合物对它们的餐后葡萄糖反应的影响。在这种情况下，根据本发明的液体营养组合物将用作标准参比营养，借此，将比较所有试验的营养组合物。

相对于OGTT，利用MMT来筛查葡萄糖不耐受病症的优点在于，MMT产生身体的代谢反应的更好的生理相关图像。MMT可以用于测试哺乳动物的一种或多种葡萄糖不耐受病症，其选自由糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、葡萄糖耐量减低、空腹血糖受损、胰岛素抗性和反应性低血糖症组成的组。MMT还可以用作口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的替代方式。相对于OGTT，使用MTT的另一优点在于，MTT更加适用于营养不良个体。慢性疾病患者和老年人可能成为患病的或年龄诱导的脆弱。与OGTT相比，借助于MTT，可以减小禁食期。另一优点是遵守治疗方案。如果患者经历更少饥饿的感觉，则患者将倾向于违反治疗方案事项(除了由治疗方案规定的那些产品以外，并不口服摄入营养产品、或含糖饮料)。相对于常见的MMT，根据本发明的MMT的优点在于以下事实：可以标准化测试产品，因而，测试结果是可比较的。

因此，在本发明的诊断方法中，优选以1.0至2.5g葡萄糖的剂量，更优选1.5至2.0g葡萄糖/哺乳动物的千克体重，将本发明的液体营养组合物给予哺乳动物。在实践中，如果哺乳动物是人，则根据本发明的诊断方法，可以适宜地给予包含约75克可消化的碳水化合物的组合物。然而，精确剂量可以取决于哺乳动物的重量。例如，75g的全成年剂量不应给予重量少于43kg的人，因为在这样的情况下过多的葡萄糖可以产生假阳性结果。

本发明的诊断方法可以进一步包括测量哺乳动物中的葡萄糖水平的步骤。可以对取自患者的血液、或可替换地对患者的眼液，进行上述测量，如在US2007/0154395中所披露的，上述文献以引用方式结合于本文。

并不指示患者在根据本发明的MMT方法以前的数天或数周中限制碳水化合物摄入。他应优选在接受试验以前的一周进食正常的平衡饮食。建议包括至少150至200克碳水化合物/天的饮食。优选对处于良好健康状态的哺乳动物进行根据本发明的MMT方法，因为来自患病期间的哺乳动物的结果不可以反映当健康时哺乳动物的葡萄糖代谢。

优选地，在给予以前，已禁食哺乳动物8至14小时。在禁食期间，哺乳动物可以饮用水，但应放弃固体或液体形式的营养食品，例如包含碳水化合物、脂肪和蛋白质的营养食品。

优选地，在上午，例如，在7到8am之间，进行根据本发明的诊断方法，这是因为葡萄糖耐量呈现昼夜节律，并且在下午显著减小。

优选地，经少于10分钟，优选小于5分钟的时间来给予组合物。可以以任何形式，例如，固体或液体形式来提供组合物。优选地，以饮料的形式来提供组合物。

优选地，诊断方法还包括数据分析的步骤。对于本发明的发明人来说，似乎是，必须同时考虑分析物-时间曲线的许多特性，以得出关于膳食耐受性的适当结论。考虑例如如在膳食挑战以后在血液中测得的葡萄糖-时间曲线，似乎重要的是，确定至少2个和优选3个以及更优选4个以下参数：

1-达到最大值(峰值)的时间；

2-峰值的大小；

3-清除时间，如半时间值t^1/2所反映的，即，使样品中的分析物浓度降低到原始值的一半所需要的时间；

4-基线值，如在给予产品以前(1至30分钟)，通过分析物的值测得的，以及在完全消化和吸收根据本发明的膳食以后的平衡值；

5-分布曲线图的形状和对称性；

6-增量的曲线下面积(IAUC)，如在2个时间点之间测得的，短暂地在开始消化以前并短暂地在完全消化产品以后选择上述时间点。优选地，对于根据本发明的产品，这发生在给予膳食以后的5至180分钟。

7-在2个时间点之间的IAUC，其选择为在峰值时间(在部分产品已经被吸收以后)以前的20分钟以及在样品中的分析物的峰值时间以后的一个半时间值。对于根据本发明的产品，这些时间点通常为在给予膳食以后的15至120分钟。

似乎是，有用的参数是参数2与参数1的比率。上述比率越高，则峰值越高以及达到它所需要的时间越短，并且吸收越好和/或身体适应膳食挑战的能力越慢。对于本发明的发明人来说，似乎是，此比率的值是发展糖尿病、肥胖症和代谢综合征的风险的独立预测因子。

为了可靠地了解膳食对身体的长期影响，似乎有用的是，使用清除时间(参数3)和基线(参数4)的相乘的数值。此数字反映了身体除去吸收的葡萄糖或脂质的能力。数字越高，长期而言，则身体将经历更多问题。因而，此数字反映发展以下问题的风险：视觉问题(例如，白内障)、血管问题、高血压和肾脏问题。可以可选地连同糖化血红蛋白(HbA1C)或高级糖化产品的浓度值一起来使用上述数字。

参数6和7的数值，尤其是它们的比率，以可替换的方式反映了如通过利用参数2与1的比率所获得的信息。

为了解释甘油三酯的测定值，可以应用类似的参数。为了解释乳酸和酮体的测定值，尤其是与基线值相比，浓度降低的程度和速率是有益的。

用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的根据本发明的诊断方法可以包括以下后续步骤：

-从所述哺乳动物获取第一样品；此样品可以取自任何体液或气体(如上文所定义的)；

-将根据本发明的液体营养组合物给予哺乳动物；

-在给予所述液体营养组合物以后，从所述哺乳动物获取第二样品；

-测量所述第一和/或第二样品的参数；

-比较所述参数的测量水平或其组合与标准值或所期望的值。

诊断方法可以进一步包括基于通过测量和比较一种或多种参数的水平所获得的数据来作出诊断的步骤。

尤其是，用于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的根据本发明的诊断方法可以包括以下步骤：

-从已优选被禁食8至14小时的所述哺乳动物获取第一样品；接着

-将根据本发明的液体营养组合物给予哺乳动物，其中优选口服并经小于5分钟的时间来给予组合物；接着

-在给予所述液体营养组合物以后，优选在消耗所述液体营养组合物以后约0.25至4小时，更优选约0.5至2小时，从所述哺乳动物获取第二样品，

-测量所述第一和第二样品的葡萄糖水平；

-比较测得葡萄糖水平与标准值、或所期望的值，优选适合于所研究的哺乳动物，如年龄、性别等。在健康人受试者中，借助于现有技术的OGTT试验测得的2小时葡萄糖水平通常低于7.8mmol/l(140mg/dl)。7.8至11.1mmol/l(200mg/dl)的葡萄糖水平指明"葡萄糖耐量减低"。在2小时时，高于11.1mmol/l(200mg/dl)的葡萄糖水平可以证实糖尿病的诊断。与OGTT试验相比，本发明的液体营养组合物的摄取可以导致身体的较温和反应，即，在摄取组合物以后，用MMT试验测量葡萄糖值，与OGTT试验相比，其高于50至90％，大概约75％。就接受试验的受试者的健康而言，这样的温和反应被认为是有利的。

如果需要的话，可以获取多于两个的样品。可以以一定间隔获取样品，用于测量葡萄糖(血糖)，和有时胰岛素水平，其还可以以本领域通常已知的方式加以确定，其中利用抗体，如在ClinicalHandbooks中所描述的，如双抗体免疫测定、放射免疫测定和免疫化学发光测定。样品的间隔和数目根据试验目的而变化。在研究设置中，可以按照许多不同的时间进度表来获取样品。

在第一样品中测得的葡萄糖水平称作空腹葡萄糖水平。此测量结果可以作为基线，借此可以比较一个或多个其它样品的葡萄糖水平。

在禁食以后，正常血糖率是60至100mg/dL(毫克/分升)，优选低于6.1mmol/l(110mg/dl)。6.1至7.0mmol/l(110至126mg/dl)的空腹葡萄糖水平是边缘("空腹血糖受损")，并且重复在或高于7.0mmol/l(126mg/dl)的空腹葡萄糖水平是糖尿病的特征。在禁食以后和以给予任何营养组合物以前，确定这些空腹水平。例如在实验中，这些水平还可以称作“0小时样品”。

本发明的诊断方法可以进一步包括获取尿样品的步骤。这样的样品可以指示肾性糖尿，即，排泄在尿中的糖，尽管在血液中为正常水平。

本发明的MMT方法尤其可以提示葡萄糖如何快速地被代谢自血流以供用作细胞的能源。葡萄糖清除的正常速率取决于摄取的葡萄糖的量。

标准2小时MMT通常足以诊断或排除所有形式的糖尿病(除了发展的最早阶段)。较长的试验可以用于各种各样的其它目的，如检测反应性低血糖症或限定下丘脑性肥胖症的子集。可以测量胰岛素水平以检测胰岛素抗性或缺乏。

实施例

实施例1：

表1示出根据本发明的液体营养组合物的实例。

表1

实施例2：

比较了包含25g可消化的碳水化合物("MTT1.5")的根据本发明的组合物的葡萄糖反应和包含25g溶解在水中的葡萄糖("葡萄糖")的葡萄糖组合物的葡萄糖反应。

首先，对在已禁食至少8小时以后摄取葡萄糖组合物的人测量在血液中对葡萄糖水平的影响。几天以后，对在已禁食至少8小时以后摄取可消化的碳水化合物组合物的同一人测量在血液中对葡萄糖水平的影响。结果可以示于图1并且符合Meier等人的发现(Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,213–222)。

实施例3：

用于口服摄入的营养产品是液体乳化液。上述乳状液具有低于10微米的小平均颗粒尺寸，并且直径大于100微米的脂质颗粒的量小于3vol％。

如在制造期间使用的组分是(每100ml)：

预混合矿物和维生素以符合特殊医疗用途食品(FSMP)的要求。

Claims (30)

1.一种液体营养组合物在制备用于诊断和筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的产品中的应用，其中所述葡萄糖不耐受病症选自由前驱糖尿病和糖尿病组成的组，其中，基于所述营养组合物的总干重，所述组合物包含10至30重量％蛋白质、10至30重量％脂肪、40至80重量％可消化的碳水化合物和1至8重量％膳食纤维，其中基于总的可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位。

2.根据权利要求1所述的液体营养组合物的应用，其中，所述筛查包括测量葡萄糖水平、甘油三酯水平、胃肠的肠促胰岛素激素水平、胰岛素水平、乳酸盐水平、pH、碳酸氢盐水平、酮体、二氧化碳或它们的任何组合。

3.根据权利要求2所述的液体营养组合物的应用，其中，所述筛查包括测量葡萄糖水平、甘油三酯水平和胃肠的肠促胰岛素激素水平中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体营养组合物的应用，其中，所述可消化的碳水化合物选自由葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖糊精、淀粉、糖原和它们的任何组合组成的组。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的液体营养组合物的应用，其中，所述营养组合物包含1.0至2.5g的葡萄糖单位/千克所述哺乳动物体重的剂量。

6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述剂量包含达到最高75g的葡萄糖单位。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的液体营养组合物的应用，其中，所述营养组合物包含1.5至2.0g的葡萄糖单位/千克所述哺乳动物体重的剂量。

8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述剂量包含达到最高75g的葡萄糖单位。

9.一种液体营养组合物，包含蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含至少90重量％的葡萄糖单位，并且其基本上不含果糖，其中，所述液体营养组合物，基于所述营养组合物的总干重，包含：

40至80重量％的可消化的碳水化合物；

10至30重量％的蛋白质；

10至30重量％的脂肪；以及

1至8重量％的膳食纤维。

10.根据权利要求9所述的液体营养组合物，其中，所述组合物是乳状液。

11.根据权利要求10所述的液体营养组合物，其中，小于5体积％的所述脂肪以颗粒的形式存在，所述颗粒具有大于100微米的直径。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的液体营养组合物，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含至少95重量％的葡萄糖单位。

13.根据权利要求12所述的液体营养组合物，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含至少99重量％的葡萄糖单位。

14.根据权利要求13所述的液体营养组合物，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含至少99.9重量％的葡萄糖单位。

15.根据权利要求9至11中任一项所述的液体营养组合物，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含小于3重量％的果糖。

16.根据权利要求15所述的液体营养组合物，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含小于1重量％的果糖。

17.根据权利要求16所述的液体营养组合物，其中，基于所述营养组合物中的总可消化的碳水化合物质量，所述可消化的碳水化合物包含小于0.1重量％的果糖。

18.根据权利要求9至11中任一项所述的液体营养组合物，基于所述营养组合物的总干重，包含至少20重量％的脂肪，以及至少1重量％的膳食纤维。

19.根据权利要求18所述的液体营养组合物，基于所述营养组合物的总干重，包含至少20重量％的脂肪，以及至少4重量％的膳食纤维。

20.根据权利要求9至11中任一项所述的液体营养组合物，基于所述营养组合物的总干重，包含至少10重量％的脂肪，以及至少4重量％的膳食纤维。

21.根据权利要求9至11中任一项所述的液体营养组合物，基于所述营养组合物的总干重，包含：

50至70重量％的可消化的碳水化合物；

15至25重量％的蛋白质；

15至25重量％的脂肪；以及

2至6重量％的膳食纤维。

22.根据权利要求9至11中任一项所述的液体营养组合物，其中，所述组合物中50至100重量％的所述葡萄糖单位是单糖葡萄糖。

23.根据权利要求22所述的液体营养组合物，其中，所述组合物中90至100重量％的所述葡萄糖单位是单糖葡萄糖。

24.根据权利要求23所述的液体营养组合物，其中，所述组合物中95至100重量％的所述葡萄糖单位是单糖葡萄糖。

25.根据权利要求24所述的液体营养组合物，其中，所述组合物中99至100重量％的所述葡萄糖单位是单糖葡萄糖。

26.权利要求1-3以及权利要求9-11中任一项所述的液体营养组合物在制备用于诊断和筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的产品中的应用，所述诊断和筛查包括以下步骤：

-从所述哺乳动物获取第一样品，所述哺乳动物已被禁食8至14小时；接着

-将根据权利要求1-3以及权利要求9-11中任一项所述的营养组合物给予所述哺乳动物，其中口服并经少于5分钟的时间给予所述组合物；接着

-在给予所述营养组合物以后，在消耗所述营养组合物以后0.25至4小时从所述哺乳动物获取第二样品；

-测量所述第一样品和第二样品的参数；

-将所述参数或其组合的测量水平与标准值或期望值进行比较。

27.根据权利要求26所述的应用，其中，所述参数是葡萄糖水平。

28.根据权利要求26或27所述的应用，其中，所述诊断方法还包括测量所述第一样品和第二样品的甘油三酯水平。

29.一种适合于筛查哺乳动物的葡萄糖不耐受病症的试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1-3以及权利要求9-11中任一项所述的营养组合物和葡萄糖水平测试仪。

30.根据权利要求29所述的试剂盒，其中，所述试剂盒还包括使用说明书。