TWI742793B - 9,11-開環類固醇（9,11-ｓｅｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）類化合物及其用於製備抑制發炎之醫藥組合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物、包含該9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物之一種醫藥組合物及其用於製備抑制發炎之醫藥組合物的用途。

Description

9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物及其用於製備抑制發炎之醫 藥組合物的用途
本發明涉及一種萃取自珊瑚的化合物及其用於製備抗發炎之醫藥組合物的用途，尤指一種9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物及其用於製備抗發炎之醫藥組合物的用途。
發炎係健康宿主對有毒化學物質、死細胞、病原體、刺激物或過敏原引起的損傷或感染的反應，嗜中性白血球在各種傳染性和發炎性疾病中扮演的重要作用使它們成為具有吸引力的治療介入的靶標。
過去已經發現許多草藥和植物來源的化合物可以減輕發炎症狀，但是在海洋環境中幾乎沒有發現任何可以減輕發炎症狀的化合物來源。根據報導，軟珊瑚會產生各種具有不同藥理活性的次級代謝產物，來自軟珊瑚的大多數代謝產物是倍半萜、雙萜和類固醇。
八放葇夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)已被證明可大量產生大量的類固醇。在海洋無脊椎動物如海綿，珊瑚，海鞘和軟體動物中發現的9,11-開環類固醇具有可以在C環的C-9/11氧化裂解的結構特徵，而9,11-開環類固醇對嗜中性白血球性發炎症狀的有效抑制作用激發了目前具 有這種結構特徵的化學成分的研究。
本發明提供一種9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物，其具有一化學結構(I)：
Figure 109126808-A0101-12-0002-2
 其中R1為β-H，R2係選自
Figure 109126808-A0101-12-0002-3
或
Figure 109126808-A0101-12-0002-4
。
本發明另提供一種醫藥組合物，包含一有效量之一具有化學結構(I)的9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物：
Figure 109126808-A0101-12-0002-5
 及一醫藥上可接受的載劑或賦形劑，其中R1為β-H，R2係選自
Figure 109126808-A0101-12-0002-6
本發明還提供一種9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物用於製備抑制發炎之醫藥組合物的用途，其中該9,11-開環類固醇 (9,11-secosteroids)類化合物具有一化學結構(I)：
Figure 109126808-A0101-12-0003-7
 且當R1為α-H時，R2為
Figure 109126808-A0101-12-0003-8
； 當R1為β-H時，R2係選自
Figure 109126808-A0101-12-0003-9
、
Figure 109126808-A0101-12-0003-11
、
Figure 109126808-A0101-12-0003-12
於一較佳實施方式中，本發明之該抑制發炎之醫藥組合物係一種抑制人類嗜中性白血球釋放超氧化陰離子之醫藥組合物。
於一較佳實施方式中，本發明之該抑制發炎之醫藥組合物係一種抑制人類嗜中性白血球釋放彈性蛋白酶之醫藥組合物。
於一更佳實施方式中，本發明之9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物係8α-H-3β,11-dihydroxy-24-methylene-9,11-secocholest-5-en-9-one，其為一化學結構(IV)：
Figure 109126808-A0101-12-0004-13
 或8β-H-3β,11-dihydroxy-24-methylene-9,11-secocholest-5-en-9-one，其為一化學結構(V)：
Figure 109126808-A0101-12-0004-14
於一較佳實施方式中，本發明之9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物係萃取自軟珊瑚。
於一更佳實施方式中，本發明之9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物係萃取自葇夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)。
於一較佳實施方式中，本發明之9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物之有效劑量為1~10μM。
於一更佳實施方式中，本發明之9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物之有效劑量為1.63~8.07μM。
圖1為八放形葇夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)乙酸乙酯(EtOAc)萃取物的部份組的核磁共振氫光譜(1H-NMR)及其相對應的對N-甲酰基甲硫基-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLF)/細胞鬆弛素B(CB)誘導的人類嗜中性白血球中超氧化陰離子生成(SIC50)和彈性蛋白酶釋放(EIC50)的抑製作用。*號標記表示SIC50和EIC50皆超過10μg/mL。
圖2為本發明分離出的7種9,11-開環類固醇的化學結構。
圖3為化合物1的紅外線光譜分析圖。
圖4顯示核歐佛豪瑟效應頻譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy；NOESY)分析下化合物1的核自旋間的相關性。
圖5為化合物1~7與人類嗜中性白血球上FPR1受體的結合測定結果。
本實施方式非為限定用途，僅用以呈現本發明之最佳實施態樣。
1.實驗材料與實驗方法
1.1 海洋生物材料選擇
本發明所使用的海洋生物材料選用軟珊瑚材料，更佳地，該軟珊瑚材料為葇夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)。
該葇夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)係於2018年11月，使用自給式水下呼吸器(SCUBA)於台灣屏東海岸附近手工採集的葇夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)樣本，並將該樣本儲存在-20℃的冰箱中，該樣本憑證已存入台灣長庚科技大學中草藥研究中心，樣本編號： CGUST-C004-2018-NOV。
1.2 樣本萃取及分離
於本發明之實施方式中，首先將軟珊瑚材料(濕重1742克重，乾重488克重)切成小塊，然後在室溫下用乙酸乙酯(EtOAc)進行萃取，而得到一乙酸乙酯層混合物；該乙酸乙酯層混合物(9.6克；超氧化陰離子生成的半數最大抑制濃度(IC50)為3.97μg/mL；彈性蛋白酶釋放的半數最大抑制濃度(IC50)為大於10μg/mL)進一步以矽膠管柱層析法進行分離，並分別以純正己烷-純乙酸乙酯-純甲醇進行逐步洗脫，以得到A-V等22個部分組。
其中，部分組P(超氧化陰離子生成的半數最大抑制濃度(IC50)為3.57μg/mL；彈性蛋白酶釋放的半數最大抑制濃度(IC50)為大於6.80μg/mL)進一步使用甲醇水溶液透過反相中壓液相層析(RP-MPLC)儀器進行分離(VMeOH：VddH2O=90：10；流速為8.0mL/min)，以得到化合物7(82.5mg)和9個子部分組P1-P9。
子部分組P3(超氧化陰離子生成的半數最大抑制濃度(IC50)為2.06μg/mL；彈性蛋白酶釋放的半數最大抑制濃度(IC50)為大於1.45μg/mL)進一步使用乙腈水溶液以反相高效液相層析(RP-HPLC)儀器進行再純化(VAcetonitrile：VddH2O=90：10；流速為2.0mL/min)，以得到化合物1(2.6mg)，化合物2(2.0mg)，化合物3(3.5mg)，化合物4(100.4mg)和化合物5(13.3mg)。
子部分組P4進一步使用甲醇水溶液以反相高效液相層析(RP-HPLC)儀器進行再純化(VAcetonitrile：VddH2O=90：10；流速為2.0 mL/min)，以得到化合物6(6.8mg)。
1.3 體外抗發炎生物檢測
1.3.1 人類嗜中性白血球超氧化陰離子的產生和彈性蛋白酶的釋放
人類血液樣本係根據當地機構審查委員會批准的標準規則，從健康的成人自願提供者(20-32歲)中透過靜脈穿刺進行採集。血液樣本透過葡聚醣沉澱、聚蔗糖-泛影葡胺(Ficoll-Hypaque)密度梯度離心和紅血球低滲透壓性裂解等方法，從週邊血液中分離出人類嗜中性白血球。
根據上述方法，超氧化陰離子產生的測定係基於亞鐵細胞色素C的超氧化物歧化酶抑制性還原以進行檢測；甲氧基-琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-纈氨酸-對硝基苯胺(MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilide)則被用作檢測彈性蛋白酶釋放的酵素基質。
1.3.2 受體結合測定
本發明之受體結合測定係以N-甲酰基-正亮氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸-正亮氨酸-酪氨酸-賴氨酸(fNLFNYK；一種N-甲酰基甲硫基-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLF)的螢光類似物)與人類嗜中性白血球的受體進行結合後，利用FACScan流式細胞儀進行分析；其係將人類嗜中性白血球、分化的THP-1細胞株、或表達FPR1的HEK-293細胞株，與受試化合物在4℃下預孵育5分鐘，然後用fNLFNYK標記30分鐘，接著立即以FACScan流式細胞儀進行細胞分析。
1.4 統計分析
所有實驗至少進行三重複，結果以平均值±SEM表示。統計 分析使用學生t檢定進行分析，p值<0.05被認為具有統計學上的意義。所有統計分析均使用Sigma Plot軟體執行。
2.結果
2.1 抗發炎9,11-開環類固醇類化合物的核磁共振氫光譜(1H-NMR)分離
於本發明中，一級矽膠管柱層析法用於探測蒸夷指形軟珊瑚(Sinularia leptoclados)有機萃取物中的抗發炎9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物，然後通過1H-NMR分析和抗發炎活性的檢查，構建了所有分離的部分組(部分組A-V)的綜合化學和生物學特徵(參照圖1)。
由於部分組P具有特徵性的9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物1H-NMR模板(δH 3.51,1H,m,H-3；3.03,1H,ddd,J=12.4,12.8,6.8,H-8；3.86,1H,m；3.74,1H,m,H2-11)和有效的抗發炎活性(超氧化陰離子生成的半數最大抑制濃度(IC50)為3.57μg/mL；彈性蛋白酶釋放的半數最大抑制濃度(IC50)為大於6.80μg/mL)，因此選擇了部分組P進行後續分析。
連續管柱層析過程(反相MPLC及反相HPLC)的結果共分離出兩種新穎的9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物(化合物1及2；化學結構(II)及(III))及五種已知的的9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物(化合物3~7；化學結構(IV)~(VIII))(參照圖2)。
2.2 9,11-開環類固醇的化學鑑定
本發明透過前述方法獲得無色油脂的化合物1，化合物1的正 模式高分辨率電噴霧電離質譜((+)-HRESIMS))在m/z為451.31811處顯示一個耦合的加成離子峰，該加成離子峰建立了分子式C28H44O3，其指出具有七個不飽和度；化合物1的紅外線光譜分析中，可以在3369、2958及1708cm-1處觀察到的紅外光吸收(參照圖3)，這也表示化合物1存在羥基、烯烴和酮基。
在13碳(13C)核磁共振和無畸變增強極化轉移技術(distortionless enhancement by polarization transfer；DEPT)光譜數據揭示了化合物1中的28個碳訊號，包括5個甲基、8個sp3亞甲基(包括甲醛)、1個sp2亞甲基、6個sp3次甲基(包括1個氧化次甲基)，兩個sp3季碳，三個sp2次甲基和三個sp2四級碳(包括兩個烯烴碳和一個酮羰基)，其結果發現，化合物1的四級碳在δC217.5(C-9)處的訊號以及質子移動在δH1.40(s，H3-19)、3.03(ddd，J=12.4，12.4，6.8Hz，H-8)、3.51(m，H-3)和5.47(d，J=5.6Hz，H-6)處的訊號與3-hydroxy-9,11-seco-9-oxosterols(具有5,6-雙鍵)的四級碳及質子移動訊號相似，在δC134.6(CH-22)和130.2(CH-23)的碳訊號中識別出雙取代的烯烴，並由δH5.65(1H，dd，J=16.0，7.2Hz，H-22)和5.93(1H，d，J=16.0Hz，H-23)的兩個烯烴質子訊號進一步證實(表1)，δH為1.08(3H，J=6.4Hz)、1.06(3H，J=6.8Hz)和1.07(3H，J=6.8Hz)時的三個甲基雙峰可以分別被歸因於Me-21，Me-26和Me-27甲基，H3-18和H3-19的兩個尖銳的甲基單峰則分別出現在δH0.69(3H，s)和1.40(3H，s)處，綜上所述，這些發現確定化合物1為三環化合物。
該化合物1的相關光譜(COSY)數據及質子和四級碳之間的關鍵異核多鍵相關性(HMBC)，例如H-4，H2-7，H3-19/C-5；H-8， H-14，H3-19/C-9；H-6，H3-19/C-10；H2-12，H3-18/C-13和H-22，H-23，H-25，H3-26，H3-27，H2-28/C-24，合理闡明了化合物1的碳骨架(表1)。
表1化合物1的1H(400MHz,CDCl3)及13C(100MHz,CDCl3)核磁共振(NMR)數據、相關光譜(COSY)及異核多鍵相關性(HMBC)
Figure 109126808-A0101-12-0010-15
Figure 109126808-A0101-12-0011-16
Figure 109126808-A0101-12-0012-17
Figure 109126808-A0101-12-0013-18
化合物1的相對立體化學是根據在核歐佛豪瑟效應頻譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy；NOESY)實驗中觀察到的相關性以及透過比較化合物1和已知的開環類固醇5的核磁共振數據進行解釋的，結果表示，這兩種化合物具有相同的9,11-開環類固醇骨架以及相同的核心A環、B環和D環，並且還發現化合物1中C-3，C-8，C-10，C-13，C-14和C-17的構型與開環類固醇5的構型相同；此外，化合物1的關鍵NOESY相關性顯示了H-8/H3-18和H-8/H3-19之間的相互作用，因此，H-8應該位於β面上(參照圖4)。
化合物2的分子式與化合物1的分子式(C28H44O3)相同，具有七個不飽和度，比較了化合物2的一維和二維核磁共振實驗後(表2)，建立了secosterol 2的核心結構體系，其可發現化合物2的1H和13C核磁共振化學位移(包括耦合模式和耦合常數)與化合物1相似，然而，對應於化合物1的C-22/23的雙取代烯烴的信號被化合物2中的脂族亞甲基取代，而化合物1的C-25中的一個甲基(Me-26)被化合物2的環外碳-碳鍵取代。
表2 化合物2的1H(400MHz,CDCl3)及13C(100MHz,CDCl3)核磁共振(NMR)數據、相關光譜(COSY)及異核多鍵相關性(HMBC)
Figure 109126808-A0101-12-0014-20
Figure 109126808-A0101-12-0015-21
Figure 109126808-A0101-12-0016-22
Figure 109126808-A0101-12-0017-23
此外，本發明還觀察到化合物2的異核多鍵相關性(HMBC)相關性完全支持功能組的位置，其烯烴鍵分別位於H-25、H3-27、H3-28至C-25的C-25/26處，而在C-3、C-8、C-10、C-13、C-14和C-17處的相對構型則與化合物1在環A-C中的相對構型相同，值得注意的是，化合物2的立體碳與化合物1的立體碳相同，與觀察到的1H和13C核磁共振化學位移和質子偶聯常數一致。
綜合以上，如圖2所示，化合物1被明確鑑定並命名為Sinleposterol A，其為無色油脂，物化特性如下：[α]22D-16.31(c 0.095,CHCl3)；IR(neat)νmax 3369,2958,1708cm-1；1H(400MHz,CDCl3)and 13C(100MHz,CDCl3)NMR data(see Table 1)；ESIMS：m/z 451[M+Na]+；HRESIMS：m/z 451.31811(calcd.for C28H44O3+Na,451.31827)。
化合物2被明確鑑定並命名為Sinleposterol B，其為無色油脂，物化特性如下：[α]24D-36(c 0.1,CHCl3)；IR(neat)νmax 3406,2954,1708cm-1；1H(400MHz,CDCl3)and 13C(100MHz,CDCl3)NMR data(see Table 2)；ESIMS：m/z 451[M+Na]+；HRESIMS：m/z 451.3239(calcd.for C28H44O3+Na,451.3188)。
五種已知的9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物(化合物3~7)則分別為：化合物3為8αH-3β,11-dihydroxy-24-methylene-9,11-secocholest-5-en-9-one；化合物4為8β-H-3β,11-dihydroxy-24-methylene-9,11-secocholest-5-en-9-one；化合物5為leptosterol A；化合物6為(24S)-3β,11-dihydroxy-24-methyl-9,11-secocholest-5-en-9-one；化合物7為3β,11-dihydroxy-9,11-secogorgost-5-en-9-one。
2.3 分離的9,11-開環類固醇的抗發炎評估
本發明透過評估人類嗜中性白血球對fMLP/CB的超氧化陰離子生成和彈性蛋白酶釋放的抑製作用來鑑測定化合物1-7的抗發炎特性。
結果顯示，化合物1至5在1.63至8.07μM的濃度範圍內對於超氧化陰離子的產生和彈性蛋白酶的釋放可達到半數最大抑制濃度(IC50)，其中化合物3和4的半數最大抑制濃度(IC50)則低於其他化合物，化合物7的活性為10μM，其顯示化合物7的側鏈使抗發炎的活性無效(參照表3)。
表3化合物1-7對fMLF/CB誘導的人中性粒細胞中超氧化陰離子生成和彈性蛋
Figure 109126808-A0305-02-0021-1
 結果表示為平均值±S.E.M.(n=3或4)。與對照(DMSO)相比，**p<0.01，***p<0.001。IC50：半數最大抑制濃度。
N-甲酰基肽受體(FPR)是G蛋白偶聯受體的一個家族，其參與發炎過程中嗜中性白血球反應的開啟。人類的FPR1主要表現在嗜中性白血球、單核細胞和巨噬細胞上，其還會針對來自細菌或線粒體的幾種甲酰基肽配體而引發免疫反應。
先前的研究已經證明，充當FPR1拮抗劑的化合物在體外和體內均具有抗發炎的活性，故本發明也利用流式細胞儀測定化合物1-7是否具有與FPR1的結合親和力。
本發明之受體結合測定係以N-甲酰基-正亮氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸-正亮氨酸-酪氨酸-賴氨酸(fNLFNYK)與人類嗜中性白血球的甲醯 化胜肽受體FPR1進行結合，結果顯示，fMLF(10μM)完全抑制了fNLFNYK(2nM)的結合，而只有化合物1對FPR1受體的親和力低，濃度為10μM(參照圖5)。
Figure 109126808-A0101-11-0002-1

Claims (8)

  1. 一種9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物，其具有一化學結構(I)：
    Figure 109126808-A0101-13-0001-25
    其中R1為β-H，R2係選自
    Figure 109126808-A0101-13-0001-28
    或
    Figure 109126808-A0101-13-0001-29
  2. 一種醫藥組合物，包含一有效量之一具有化學結構(I)的9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物：
    Figure 109126808-A0101-13-0001-30
    及一醫藥上可接受的載劑或賦形劑，其中R1為β-H，R2係選 自
    Figure 109126808-A0101-13-0001-32
    或
    Figure 109126808-A0101-13-0001-33
    。
  3. 一種9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物用於製備抑 制發炎之醫藥組合物的用途，其中該9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物具有一化學結構(I)：
    Figure 109126808-A0101-13-0002-38
    且當R1為α-H時，R2為
    Figure 109126808-A0101-13-0002-37
    ； 當R1為β-H時，R2係選自
    Figure 109126808-A0101-13-0002-35
    、
    Figure 109126808-A0101-13-0002-34
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物係8α-H-3β,11-dihydroxy-24-methylene-9,11-secocholest-5-en-9-one，其為一化學結構(IV)：
    Figure 109126808-A0101-13-0003-39
    8β-H-3β,11-dihydroxy-24-methylene-9,11-secocholest-5-en-9-one，其為一化學結構(V)：
    Figure 109126808-A0101-13-0003-40
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該抑制發炎之醫藥組合物係一種抑制人類嗜中性白血球釋放超氧化陰離子之醫藥組合物。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該抑制發炎之醫藥組合物係一種抑制人類嗜中性白血球釋放彈性蛋白酶之醫藥組合物。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物之有效劑量為1~10μM。
  8. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該9,11-開環類固醇(9,11-secosteroids)類化合物之有效劑量為1.63~8.07μM。
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