TWI740432B - 一種用於識別樣本中的化學組分之方法及裝置 - Google Patents

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Abstract

在抗體中，引起兩個或更多個抗體結合至一樣本中之一化學組分之一或多個單元。該等抗體之各者附接至一或多個珠粒(例如微珠粒)。該樣本位於一影像感測器之一表面上。在該影像感測器處，接收源於一光源而非該等珠粒之光。該接收光包含由該等珠粒反射、由該等珠粒折射或透射穿過該等珠粒之光。該影像感測器捕獲包含該等珠粒之該樣本之一或多個影像。處理該樣本之該等影像之至少一者以單獨列舉個別珠粒及附接至結合至該化學組分之一單元之該兩個或更多個抗體之兩個或更多個該等珠粒之複合體。使用該處理之結果來識別該樣本中之該化學組分之一存在或一含量。

Description

一種用於識別樣本中的化學組分之方法及裝置
本發明係關於基於珠粒之樣本分析。
為獲得一患者之全血之一樣本中之所有有用資訊用於(例如)診斷，不僅需要血液樣本中之各種類型之血細胞之一全血球計數(CBC)及其血紅素含量，且亦需要血液之非細胞部分(例如血漿)中之其他組分之一化學分析。此等其他組分可包含各種分子及離子。
通常，在一實驗室中在大型昂貴機器上使用藉由靜脈切開術所獲得之靜脈血管來執行血液之一CBC及一化學分析兩者。完成化學分析且回傳結果可能需要數小時或數天。
一般而言，在一態樣中，引起兩個或更多個不同抗體結合至一樣本中之一化學組分之一或多個單元之各單元。該等抗體之各者附接至一或多個珠粒(例如微珠粒)。該樣本位於一影像感測器之一表面上。在該樣本處，接收源於一光源而非該等珠粒之光。該接收光包含由該等珠粒反射、由該等珠粒折射或透射穿過該等珠粒之光。該影像感測器捕獲包含該等珠粒之該樣本之一或多個影像。處理該樣本之該等影像之至少一者以單獨列舉個別珠粒及附接至結合至該化學組分之各單元之該兩個或更多個 抗體之兩個或更多個該等珠粒之複合體。使用該處理之結果來識別該樣本中之該化學組分之一存在或一含量。
實施方案可包含以下特徵之一者或兩者或更多者之一組合。該兩個或更多個不同抗體結合於該化學組分之一單元之不同位置處。在一些情況中，附接至該等不同抗體之至少兩者的該等珠粒具有相同反射、折射及透射特性。在一些情況中，附接至該等不同抗體之至少兩者的該等珠粒具有源於該光源之該光之不同反射、折射或透射特性或其等之組合。該等不同反射、折射或透射特性包含該等珠粒之色彩。該等不同反射、折射或透射特性包含該等珠粒之大小。該等不同反射、折射或透射特性包含該等珠粒之形狀。該等不同反射、折射或透射特性包含該等珠粒之雙折射性。使該樣本位於該影像感測器之該表面上包含在該表面上形成該樣本之一單層。該處理包含基於(a)該等個別珠粒之數目與該等珠粒複合體之數目之間的判定關係與(b)具有已知量之該組分之其他樣本中之該等個別珠粒之數目與該等珠粒複合體之數目之間的已知關係之一比較來判定該樣本中之該化學組分之量。該樣本包含一人或動物之全血。處理該等影像之至少一者以判定該樣本中之一或多種類型之血細胞之計數。處理該等影像之至少一者以判定該樣本之一全血球計數。方法在一照護點處完成。
一般而言，在一態樣中，一影像感測器具有暴露於該影像感測器之一表面處的一光敏元件陣列。該表面經組態以接收含有一化學組分之單元的一樣本。該化學組分之該等單元之至少一者具有結合至其之兩個或更多個不同抗體。該等不同抗體之各者附接至具有相同反射、折射及透射特性之一單一類型之珠粒。一光源經組態以照射該樣本。該等光敏元件經組態以自該光源接收包含由該等珠粒反射、由該等珠粒折射或透射穿 過該等珠粒之光之光。一處理器經組態以：(a)接收由包含直接指標珠粒之該樣本之該影像感測器基於該接收光所捕獲之一或多個影像；(b)處理該等影像之至少一者以識別個別珠粒及附接至結合至該化學組分之該單元之該兩個或更多個抗體之兩個或更多個該等珠粒之複合體；及(c)使用表示識別該等個別珠粒及兩個或更多個珠粒之複合體的資訊來判定該樣本中之該化學組分之一存在或一量或兩者。
一般而言，在一態樣中，引起兩個或更多個抗體結合至一樣本中之一化學組分之一或多個單元。該等抗體之一或多者附接至一或多個珠粒。該等抗體之至少另一者附接於一表面上之一位置處。在一影像感測器處，該樣本施加於該影像感測器之一表面上。接收源於一光源且由附接至該抗體之該一或多個珠粒反射、由該一或多個珠粒折射或透射穿過該一或多個珠粒之光。該影像感測器捕獲包含該一或多個珠粒之該樣本之一或多個影像。處理包含該一或多個珠粒之該樣本之該等影像之至少一者以識別該抗體附接於該表面上之位置，且使用該位置來判定該樣本中之該化學組分之一存在或一含量。
實施方案可包含以下特徵之一者或兩者或更多者之一組合。該等抗體附接之該表面包含該影像感測器之一表面。該等抗體附接之該表面包含面向該影像感測器之該表面的一表面。
一般而言，在一態樣中，一光敏元件陣列暴露於一影像感測器之一表面處。該表面經組態以接收含有一化學組分之一或多個單元的一樣本。該化學組分之該一或多個單元之至少一者使兩個或更多個不同抗體結合至其。該等抗體之至少一者耦合至一或多個珠粒。該等抗體之至少另一者附接於一表面上之一位置處。一光源經組態以照射該樣本。該等光 敏元件經組態以接收源於該源且由該一或多個珠粒反射、由該一或多個珠粒折射或透射穿過該一或多個珠粒之光。一處理器經組態以：(a)接收由該影像感測器基於該接收光所捕獲之一或多個影像；(b)處理該一或多個影像之至少一者以識別該珠粒耦合抗體附接至該表面之位置；及(c)使用該位置來判定該樣本中之該化學組分之一存在或一含量。
一般而言，在一態樣中，可見識別標記與一樣本之化學組分之單元相關聯。當該樣本與暴露一光敏元件陣列之一影像感測器之一表面接觸時，捕獲包含該等可見識別標記之該樣本之一或多個影像。基於該等捕獲影像來判定一或多種類型之化學組分之存在或含量。
一般而言，在一態樣中，一樣本包含一樣本之多種化學組分之單元及與該等單元相關聯之可見識別標記。一光敏元件陣列暴露於一影像感測器之一表面處。該影像感測器經組態以在該樣本位於該表面處時捕獲包含該等可見識別標記之該樣本之一或多個影像。一處理器經組態以基於該等捕獲影像來判定該等化學組分之一或多者之存在或含量。
一般而言，在一態樣中，在暴露一光敏元件陣列之一影像感測器之表面上執行全血之一樣本之一全血球計數及一化學分析兩者。該全血球計數及該化學分析係基於源於一光源而非該樣本且自該樣本反射、由該樣本折射或由該樣本透射至該影像感測器之該表面的光。
一般而言，在一態樣中，一光敏元件陣列暴露於該影像感測器之一表面處。該表面經組態以接收全血之一樣本。一光源經組態以照射該樣本。該等光敏元件經組態以接收源自該源且由該樣本反射、由該樣本折射或透射穿過該樣本之光。一處理器經組態以基於源於該光源且由該樣本反射、由該樣本折射或透射穿過該樣本至該影像感測器之該表面的光 來執行該全血樣本之一全血球計數及一化學分析兩者。
此等及其他態樣、特徵、實施方案及優點(1)可表示為方法、裝置、系統、組件、程式產品、商業方法、用於執行功能之方式或步驟及依其他方式，且(2)將自以下[實施方式]及申請專利範圍明白。
10:典型自動化技術
12:化學組分
14:血漿
16:分子
18:夾置
20:類型
22:類型
24:位置
26:位置
28:表面
30:螢光分子
32:高強度激發光
34:發射
36:光偵測器
38:濾波器
100:單層
102:表面
104:影像感測器
106:光敏元件
108:表面
110:蓋
112:厚度
113:影像處理組件
120:光
122:光源
124:部分
126:光敏元件
128:陣列
130:部分
131:組分
132:部分
133:資訊
140:單層
142:化學組分
144:化學組分
148:夾心
150:捕獲抗體
152:捕獲抗體
154:偵測抗體
156:偵測抗體
158:珠粒
160:珠粒
162:珠粒
164:珠粒
166:光敏元件
168:影像感測器
170:處理器
200:捕獲抗體
202:固定表面
204:陣列
206:點
圖1、圖2、圖3及圖5係樣本之化學分析之示意圖。
圖4係一標準曲線之一曲線圖。
在此吾人描述一樣本分析技術，其在一些實施方案中可使用一小型便攜易使用之相對較便宜樣本分析器件在數分鐘內以低成本直接在一照護點處單獨或結合一CBC來執行一全血樣本之一化學分析。在一些使用中，由於其小型及低成本，樣本分析器件可大量複製且分佈於一或多個健康照護、居住、工業或商業場所內之諸多位置。在一些應用中，樣本分析器件之諸多單元可分佈及用於包含其中用於樣本分析(例如血液化學或CBC)之設備原本不可用或極其昂貴之位置的場所中。
吾人廣泛使用術語「照護點」來包含(例如)非常實體接近一患者或需要健康照護之其他人之任何場所。在諸多情況中，照護點係指一患者之實體存在中(例如在相同房間或建築物中或在相同位置處或在一短距離內)所提供之服務。
儘管以下諸多討論涉及將樣本分析技術應用於自一人或其他動物抽取之全血之化學分析，但樣本分析技術亦可應用於其中一樣本(其可(但未必)為一生物樣本)含有所關注之化學組分(諸如分子或離子)且可不涉及計數且可或可不包含待計數之粒子、單元或一或多種其他元素的 各種背景。
吾人廣泛使用術語「樣本」來包含含有一或多個可分析化學組分且亦可或可不含有一或多種類型之一或多個可計數單元的任何流體或其他材料質量或主體。在一些情況中，可計數單元可不透射、半透射或否則不透射入射光。在一些例項中，可分析化學組分可透射、半透射或否則不透射入射光。在一些實例中，樣本係含有不同類型之可計數血細胞且亦含有可分析化學組分(舉兩個例子，諸如分子或離子)之全血。
吾人廣泛使用術語「化學組分」來包含(例如)化學化合物、離子、分子及無法依可辨別(例如可見)可計數單元之一形式出現之一樣本之其他成分。
吾人廣泛使用術語「一化學組分之單元」來包含(例如)一化學組分之一單一單元，諸如一單一分子、離子或其他成分。在典型樣本中，存在一給定類型之化學組分之諸多單元，例如一化學化合物之諸多分子。
吾人廣泛使用術語「可計數單元」來包含(例如)離散、可辨別、可見、可識別及易列舉之存在於一樣本中之元素。可計數單元通常不透明。就全血而言，可計數單元可包含不同類型之血細胞。
吾人廣泛使用術語「化學分析」來包含樣本中之一或多種類型之化學組分之識別及量化(判定含量)。在一些情況中，化學分析可包含識別一或多種類型之一或多個分子之存在及特徵化樣本或一特定體積之樣本中之各類型之分子之量、體積或百分比。
如早先所提及，儘管樣本分析技術具有較廣應用，但為方便起見，吾人有時討論其中樣本包括全血或全血之組分的特定實例。
吾人廣泛使用術語「全血」來包含(例如)自一人或其他動物抽取之呈其原始形式之血液。全血包含諸如血細胞及血漿之可計數單元，其包含化學組分。如名稱為「血漿」之維基百科條目中所描述，血漿係「通常使血細胞懸浮保持於全血中之血液之一淡黃液體組分。換言之，其係攜載細胞及蛋白質之血液之液體部分...其大部分為水(高達95體積%)且含有溶解蛋白質(6%至8%)(例如血清白蛋白、球蛋白及纖維蛋白原)、葡萄糖、凝血因子、電解質(Na+、Ca2+、Mg2+、HCO3 -、Cl-等等)、激素、二氧化碳(血漿係用於排洩物運輸之主介質)及氧氣。」凝血因子包含參與血塊形成之分子，諸如血纖維蛋白溶酶原及凝血酶原。
吾人廣泛使用術語「血細胞」來包含(例如)紅細胞(紅血球)、白細胞(白血球)、罕見血細胞類型、不確定血細胞類型及血小板(凝血細胞)。
如圖1中所展示，用於血液之化學分析的典型自動化技術10使用基於螢光之夾心免疫分析技術來識別及量化非細胞化學組分12，例如血漿14中之一或多個化學組分之分子。基於螢光之夾心免於分析中之「夾心」之「填料」係(例如)血漿中之一給定目標化學組分之分子16。實際上，各分子由於將兩種類型20、22之抗體添加至血液樣本而被夾置18。已知一類型20之抗體具體結合至目標分子上之一位置24且充當「捕獲抗體」，即，其提供保持目標分子之一已知「基體」。另一類型22之抗體充當「偵測抗體」且亦已知其具體結合至目標分子，但結合至目標分子上之一不同位置26。在一些實例中，例如，捕獲抗體固定至一表面28且確實「捕獲」目標分子且使其保持於表面上之一特定位置處。偵測抗體通常由附接至其之螢光分子30標記。
在捕獲目標分子(即，結合至捕獲抗體)之後，高強度激發光32依一波長帶照射樣本以引起自附接螢光分子依一不同、通常較長之螢光波長帶發射34強度低得多之光。發射光由一光偵測器36感測(在穿過一濾波器38以阻擋強度高得多之激發光之後)。光偵測器對相對較低強度之螢光波長帶光之存在及強度位準高度敏感且因此可產生指示螢光強度且繼而指示存在於樣本中之目標化學組分之量的信號。
螢光夾心技術可用於藉由使用捕獲抗體及經適當標記(藉由螢光分子)之偵測抗體之不同適當對來同時識別及量化血液之不同目標化學組分。在此多工之一些實施方案中，不同捕獲抗體在不同位置處附接至一固定表面以藉此基於其在固定表面處之位置來區分不同目標分子。在一些實施方案中，目標分子保持溶解或懸浮於樣本中且不同捕獲抗體使用產生不同波長帶或波長帶之不同組合中之螢光的螢光珠粒(例如Luminex®珠粒)來標記以藉此在不考量其在樣本中之位置的情況下區分不同類型之目標分子。
如稍後將討論，在樣本分析技術之一些實施方案中，化學分析與用於執行一全血球計數(CBC)之一接觸式單層非螢光成像技術組合。由於若干原因，剛剛描述之標準螢光夾心技術不與接觸式單層非螢光CBC技術最佳相容。一原因係在接觸式CBC技術中，血液樣本通常與一影像感測器之一光敏表面直接接觸，其阻止在表面與樣本之間包含一濾波元件來阻擋高強度激發光。一第二原因係接觸式CBC技術不易與螢光夾心免疫分析技術中一般所需之清洗及其他處理步驟(其等之一者涉及自樣本移除不透明血細胞)相容。無法在用於樣本分析技術之相同全血樣本亦用於接觸式CBC技術時容易地施加清洗及處理步驟。[然而，如稍後將討 論，因為接觸式CBC技術係基於使用血液之一單層，所以單層之部分無血細胞且僅含有透光血漿。因此，儘管影像感測器之整個區域可由於存在血細胞而不適合於目標分子之化學分析，但影像感測器之區域之一些部分適合於樣本分析技術，甚至使用全血。]螢光夾心技術不與上述接觸式CBC技術最佳相容之一第三原因係高解析度影像感測器之小型像素無法適當提供與一較大面積光偵測器可提供之光敏度來偵測低強度發射螢光。
本文中所描述之樣本分析技術可獨立用於執行全血之化學分析或可與使用相同樣本及來自相同光源之光的一接觸式CBC技術組合或互補(同時或循序)用於執行全血之化學分析。因此，可在照護點處基本上同時使用一小型便宜器件來對全血之一微小樣本(例如小於50微升或小於15微升或小於5微升之一樣本)快速執行接觸式CBC技術及血液化學分析兩者。儘管吾人通常討論其中對全血執行化學分析之實例，但樣本分析技術可應用於原全血或已經處理以更改或調整或移除或補充化學組分之全血或已自其移除一些或所有血細胞之全血(其包含血漿)。
吾人廣泛使用術語「接觸式CBC技術」來包含(例如)其中在與一影像感測器之一表面接觸(例如在一影像感測器之一表面之一近場距離內)之一樣本中識別及計數一或多種類型之血細胞的任何技術。可在美國公開專利2016/0041200、2014/0152801、2018/0284416、2017/0293133、2016/0187235及美國專利9,041,790、9,720,217、10,114,203、9,075,225、9,518,920、9,989,750、9,910,254、9,952,417、10,107,997之一或多者中找到關於接觸式CBC技術之額外資訊，所有該等專利以引用的方式併入本文中。
參考圖2，在樣本分析技術之一些實施方案中，全血之一 單層100位於其中暴露一光敏元件(例如像素)陣列106之一高解析度影像感測器104之一表面102與一蓋110之一對應表面108之間以形成具有由其長度、寬度及表面102與表面108之間的厚度112界定之一已知體積的一單層。美國公開專利2016/0041200、2014/0152801、2018/0284416、2017/0293133、2016/0187235及美國專利9,041,790、9,720,217、10,114,203、9,075,225、9,518,920、9,989,750、9,910,254、9,952,417、10,107,997之一或多者中描述用於形成此一單層之結構及技術之實例，所有該等專利以引用的方式併入本文中。
吾人廣泛使用術語「高解析度」來包含(例如)在兩個維度之一或兩者上具有小於(例如)5μm或3μm或1μm或亞微米之一像素間距的一影像感測器。
吾人廣泛使用術語「單層」來包含(例如)一樣本之一體積，其具有不大於樣本中之一特定類型之單元(諸如血細胞)之厚度的一厚度，使得兩個單元無法在由厚度界定之維度上跨單層堆疊。就一全血樣本而言，單層之厚度可在1微米至100微米之範圍內。
來自一光源122之光120照射單層100。光之部分124可穿過樣本單層且由影像感測器之陣列128中之光敏元件126接收。光之部分130可由單層之組分131反射或折射且反射或折射光可由陣列中之光敏元件接收。光之部分132可透射穿過單層之組分且透射光可由陣列中之光敏元件接收；光之部分可由單層之組分吸收。如稍後將討論，單層之組分可包含可計數單元、化學組分、珠粒及其他元素。
光源可經組態或控制或兩者以提供一或多個選定波長帶及其等之組合中之照射光。可使用各種類型之光源及其等之組合，例如 LED、LED面板、有機LED、螢光面板、白熾燈、周圍照明、單色LED陣列、窄頻源陣列(諸如紅光、綠光及藍光LED或雷射)、小型化彩色顯示器(諸如一液晶或有機LED(OLED)顯示器或一RGB雷射彩色投影儀)。
使用源於光源且穿過單層、由單層反射或折射或透射穿過單層之光，影像感測器捕獲包含各種類型之可計數單元(例如血細胞)及可偵測之化學組分(呈其原生狀態或由於被標記，如稍後將討論)的單層之一或多個影像。捕獲影像之一或多者由一或多個處理器或其他影像處理組件113處理以產生關於全血樣本之資訊133，其包含(例如)可計數單元及化學組分之一CBC或一化學分析或兩者。此外，所得資訊可包含紅細胞及其血紅素含量之一計數。
可藉由在捕獲影像中識別及計數樣本中之各類型之可計數單元之數目來產生CBC資訊。例如，可在美國公開專利2016/0041200、2014/0152801、2018/0284416、2017/0293133、2016/0187235及美國專利9,041,790、9,720,217、10,114,203、9,075,225、9,518,920、9,989,750、9,910,254、9,952,417、10,107,997中找到關於CBC技術及關於使用接觸式影像感測器來成像之額外資訊，所有該等專利以引用的方式併入本文中。
如圖3中所展示，全血之一單層140(諸如用於接觸式CBC技術之全血之相同單層)可用於全血之各種化學組分142、144之化學分析。為此，可將全血單層樣本之不同類型之化學組分之個別單元視為類似於螢光夾心之夾心148之填料。然而，在本文所描述之樣本分析技術之實施方案中，捕獲抗體150、152及偵測抗體154、156附接至珠粒158、160、162及164，珠粒158、160、162及164無需具有螢光性質且可直接 使用源於光源且穿過單層或單層之組分、由單層或單層之組分反射或折射或透射穿過單層或單層之組分之光來看見或否則偵測。所得光由排列於影像感測器168中之光敏元件(例如像素)166接收。(不同於螢光技術，光源不在單層樣本內而是在其外部。)
使用接收光(在一些情況中，用於接觸式CBC技術之相同接收光)，影像感測器捕獲單層樣本之一或多個影像。一或多個處理器170或其他影像處理器件處理一或多個接收影像且應用各種技術來識別樣本中之各化學組分之存在且判定其含量(例如數量、量、體積、百分比)。
附接抗體150、152及154、156之珠粒158、162、160、164無需具有螢光性質。珠粒可具有可基於自其反射、由其折射或穿過其之來自光源之光偵測、看見或否則辨別之特性。吾人有時將此等珠粒指稱為「直接指標珠粒」。直接指標珠粒可呈有時參考其小型而稱為微珠粒之形式。微珠粒具有通常在0.5微米至500微米之範圍內之大小。
吾人廣泛使用術語「直接指標珠粒」(或有時簡稱為「珠粒」)來包含(例如)可附接至一樣本之一化學組分或與一樣本之一化學組分相關聯且可在一感測器處使用入射於指標器件或特性上且由指標器件或特性反射或折射或透射穿過指標器件或特性之接收光來識別之任何標籤、標記或其他指標器件或指標特性。在一些情況中，直接指標珠粒可呈小晶粒、粒子、珠粒、小球或其他元件及其等之組合的形式且可具有各種形狀、大小、材料及色彩。
為判定樣本中化學組分之單元之存在，處理器分析影像以偵測由源自光源且自珠粒反射、由珠粒折射或透射穿過珠粒至影像感測器之表面的光揭露之珠粒及兩個或更多個珠粒之複合體之直接可辨別特性。
吾人廣泛使用珠粒及珠粒複合體之術語「直接可辨別特性」來包含(例如)可自源於一光源且自珠粒反射、由珠粒折射或透射穿過珠粒之光偵測、判定或推導之任何品質、屬性或其他特徵。直接可辨別特性可包含(例如)色彩、大小、紋理、雙折射性或形狀或其等之組合。
吾人廣泛使用術語「珠粒之複合體」來包含(例如)可因為其附接至一樣本中之一單元(諸如一分子或其他化學組分)而彼此相關聯之兩個或更多個珠粒。通常，可偵測彼此非常恆定接近(例如觸碰)之一複合體之兩個或更多個珠粒。在一些情況中，一複合體之兩個或更多個珠粒因為其具有兩個或更多個預定不同直接可辨別特性而可偵測。例如，一複合體之兩個珠粒可具有可藉由處理來自影像感測器之影像來辨別之兩個特定不同色彩。
可依各種不同模式應用吾人在本文中描述之樣本分析技術。
在一此模式(吾人有時稱為複合珠粒模式)之一些實例中，化學組分保持溶解或懸浮於樣本中。各耦合至一分離直接指標珠粒之一捕獲抗體及一偵測抗體同時結合至一目標化學組分之一給定目標分子或其他單元上之兩個不同位置以形成兩個珠粒之一複合體(即，一雙體)。[因為各直接指標珠粒具有結合至其表面之一個以上其特定(捕獲或偵測)抗體，所以一珠粒可同時參與一個以上此複合體以形成三聯體或更高階珠粒複合體。]
可藉由處理由影像感測器捕獲之一或多個影像來識別存在於雙聯體或更高階複合體中且因此與化學組分相關聯之珠粒。可藉由判定複合珠粒與樣本中所識別之珠粒之總數目(複合及單獨(即，非複合))的比 例來判定樣本中之化學組分之目標單元(例如分子)之含量或量或數量或濃度。
確實，所識別之單獨珠粒未必為未結合至目標分子之珠粒，因為在一些情況中，僅捕獲抗體或偵測抗體但非兩者可結合至目標分子。
然而，在恆定保溫條件下且假設樣本中之珠粒耦合捕獲抗體及珠粒耦合偵測抗體之濃度恆定且其比率已知，可憑經驗建立表示珠粒複合指數(即，複合珠粒與由器件識別之總珠粒之比例)與目標分子之濃度之間的關係的一「標準曲線」。
此已用針對催乳素之實驗完成以產生圖4中所展示之標準曲線。使用標準曲線，可藉由判定相同保溫條件下之珠粒複合指數來判定一樣本中之催乳素之原本未知濃度。
在一些實施方案中，相同珠粒可用於標記將結合至化學組分之給定單元的捕獲抗體及偵測抗體兩者。在一些實施方案中，可藉由使用具有將附接至不同化學組分之單元之捕獲抗體及偵測抗體之不同直接可辨別特性的珠粒複合體來同時多工偵測不同化學組分之存在及含量之程序。可藉由使用具有不同色彩、大小、形狀、紋理或其他直接可辨別特性之珠粒來達成多工。
如圖5中所展示，在一些實施方案中，捕獲抗體200不可逆地結合至一固定表面202，例如，不同類型之捕獲抗體結合為固定表面上之一陣列204中之已知對應位置中之點206。在此等實施方案中，捕獲抗體無需具有附接至其之直接指標珠粒，但偵測抗體將具有附接至其之直接指標抗體。固定表面可為面向影像感測器104之表面102且界定由樣本之 單層100佔用之一間隙的蓋110之表面108。當樣本之單層位於間隙中且與捕獲抗體陣列中之印刷點接觸時，樣本中之各自化學組分將基於化學組分之類型來結合至由陣列中之印刷點之位置界定之位置中之各自捕獲抗體且可同時結合至耦合至直接指標珠粒之偵測抗體。接著，可處理使用穿過單層且由直接指標珠粒反射、折射或透射之入射光所捕獲之影像以基於附接至偵測抗體之珠粒之成像位置來識別及判定不同類型之化學組分之量。此化學分析技術可單獨或與早先所討論之接觸式CBC技術組合使用。
在一些實施方案中，可使用基於位置之化學分析技術及溶解中或懸浮中(即，非基於位置之複合珠粒模式)化學分析技術之一組合。
為在一照護點設定中使用此等化學分析技術與CBC技術之組合，必須採取步驟以在將樣本負載至影像感測器表面上之前將珠粒耦合抗體給予樣本。一方法可為使自患者取得之血液樣本通過其中乾燥珠粒耦合抗體由血液溶解且允許其與目標分子結合之一管。接著，可將製備樣本放置於感測器表面上。另一方法可為將珠粒耦合抗體(在一些情況中，外加不可逆地結合於蓋之特定位置處之無珠粒捕獲抗體)沈積至蓋110之表面108上，使得當蓋在形成單層中遇到血液樣本時，溶解該等抗體。
其他實施方案亦在以下申請專利範圍之範疇內。
140:單層
142:化學組分
144:化學組分
148:夾心
150:捕獲抗體
152:捕獲抗體
154:偵測抗體
156:偵測抗體
158:珠粒
160:珠粒
162:珠粒
164:珠粒
166:光敏元件
168:影像感測器
170:處理器

Claims (23)

  1. 一種用於識別樣本中的化學組分之方法，其包括：引起兩個或更多個不同抗體結合至一樣本中之一化學組分之一或多個單元之各單元，該等抗體之各者附接至一或多個珠粒；使該樣本位於一影像感測器之一表面上；在該影像感測器處，接收源於一光源而非該等珠粒之光，該接收光包含由該等珠粒反射、由該等珠粒折射或透射穿過該等珠粒之光，該影像感測器捕獲包含該等珠粒之該樣本之一或多個影像；處理該樣本之該等影像之至少一者以單獨列舉個別珠粒及附接至結合至該化學組分之各單元之該兩個或更多個抗體之兩個或更多個該等珠粒之複合體；及使用該處理之結果來識別該樣本中之該化學組分之一存在或一含量。
  2. 如請求項1之方法，其中該兩個或更多個不同抗體結合於該化學組分之一單元之不同位置處。
  3. 如請求項1之方法，其中附接至該等不同抗體之至少兩者的該等珠粒具有相同反射、折射及透射特性。
  4. 如請求項1之方法，其中附接至該等不同抗體之至少兩者的該等珠粒具有源於該光源之該光之不同反射、折射或透射特性或其等之組合。
  5. 如請求項4之方法，其中該等不同反射、折射或透射特性包括該等珠粒之色彩。
  6. 如請求項4之方法，其中該等不同反射、折射或透射特性包括該等珠粒之大小。
  7. 如請求項4之方法，其中該等不同反射、折射或透射特性包括該等珠粒之形狀。
  8. 如請求項4之方法，其中該等不同反射、折射或透射特性包括該等珠粒之雙折射性。
  9. 如請求項1之方法，其中使該樣本位於該影像感測器之該表面上包括在該表面上形成該樣本之一單層。
  10. 如請求項1之方法，其中該處理包括基於(a)該等個別珠粒之一數目與該等珠粒複合體之一數目之間的一判定關係與(b)具有已知量之該組分之其他樣本中之該等個別珠粒之數目與該等珠粒複合體之數目之間的已知關係之一比較來判定該樣本中之該化學組分之量。
  11. 如請求項1之方法，其中該樣本包括一人或動物之全血。
  12. 如請求項1之方法，其包括：處理該等影像之至少一者以判定該樣本中之一或多種類型之血細胞之計數。
  13. 如請求項1之方法，其包括：處理該等影像之至少一者以判定該樣本之一全血球計數。
  14. 如請求項1之方法，其在一照護點處完成。
  15. 如請求項1之方法，其包括：引起兩個或更多個額外抗體結合至該樣本中之一第二化學組分之一或多個單元之各單元，該等額外抗體之一或多者附接至一或多個額外珠粒，該等額外抗體之至少另一者附接於一第二表面上之一位置處；處理該樣本之該等影像之至少一者以基於該一或多個額外珠粒，識別其中該等額外抗體之該至少另一者附接於該第二表面上之該位置；及使用該位置來判定該樣本中之該第二化學組分之一存在或一含量。
  16. 如請求項15之方法，其中附接該等額外抗體之該第二表面包括該影像感測器之該表面。
  17. 如請求項15之方法，其中附接該等額外抗體之該第二表面包括面向該影像感測器之該表面的一表面。
  18. 一種用於識別樣本中的化學組分之裝置，其包括：一影像感測器，其具有暴露於該影像感測器之一表面處之一光敏元件陣列，該表面經組態以接收含有一化學組分之單元的一樣本，該化學組分之該等單元之至少一者具有結合至其之兩個或更多個不同抗體，該等不同抗體之各者附接至一或多個珠粒；一光源，其經組態以照射該樣本，該等光敏元件經組態以自該光源接收包含由該等珠粒反射、由該等珠粒折射或透射穿過該等珠粒之光之光；及一處理器，其經組態以：(a)接收由包含該等珠粒之該樣本之該影像感測器基於接收光所捕獲之一或多個影像；(b)處理該等影像之至少一者以識別個別珠粒及附接至結合至該化學組分之該至少一個單元之該兩個或更多個抗體之兩個或更多個該等珠粒之複合體；及(c)使用表示識別該等個別珠粒及兩個或更多個珠粒之複合體的資訊來判定該樣本中之該化學組分之一存在或一量或兩者。
  19. 如請求項18之裝置，其中該樣本包括一第二化學組分之一或多個單元，該第二化學組分之該一或多個單元之至少一者具有結合至其之兩個或更多個不同額外抗體，該等額外抗體之至少一者耦合至一或多個額外珠粒，該等額外抗體之至少另一者附接於一第二表面上之一位置處；且其中該處理器更經組態以：(a)處理該一或多個影像之至少一者以基於該一或多個額外珠粒，識別其中該等額外抗體之該至少另一者附接至該第二表面之該位置；及(b)使用該位置來判定該樣本中之該第二化學組分之一存在或一含量。
  20. 一種用於識別樣本中的化學組分之方法，其包括：引起兩個或更多個不同抗體結合至一樣本中之一化學組分之一或多個單元之各單元，該等抗體之各者附接至一或多個可見識別標記；使該樣本位於一影像感測器之一表面上；在該影像感測器處，接收由該等可見識別標記反射、折射、源於或透射穿過該等可見識別標記之光；該影像感測器捕獲包含該等可見識別標記之該樣本之一或多個影像；處理該樣本之該等影像之至少一者以單獨列舉個別可見識別標記及附接至結合至該化學組分之各單元之該兩個或更多個抗體之兩個或更多個該等可見識別標記之複合體；及使用該處理之結果來識別該樣本中之該化學組分之一存在或一含量。
  21. 一種用於識別樣本中的化學組分之裝置，其包括：一影像感測器，其具有暴露於該影像感測器之一表面處之一光敏元件陣列，該表面經組態以接收含有一化學組分之單元的一樣本，該化學組分之該等單元之至少一者具有結合至其之兩個或更多個不同抗體，該等不同抗體之各者附接至一或多個可見識別標記；一光源，其經組態以照射該樣本，該等光敏元件經組態以接收由該等可見識別標記反射、折射、源於或透射穿過該等可見識別標記之光；及 一處理器，其經組態以：(a)接收由包含該等可見識別標記之該樣本之該影像感測器基於接收光所捕獲之一或多個影像；(b)處理該等影像之至少一者以識別個別可見識別標記及附接至結合至該化學組分之該至少一個單元之該兩個或更多個抗體之兩個或更多個該等可見識別標記之複合體；及(c)使用表示識別該等個別可見識別標記及兩個或更多個可見識別標記之複合體的資訊來判定該樣本中之該化學組分之一存在或一量或兩者。
  22. 一種用於識別樣本中的化學組分之方法，其包括：在其中暴露一光敏元件陣列之一影像感測器之表面上執行一全血樣本之一全血球計數及一化學分析兩者，該全血球計數及該化學分析係基於源於一光源而非該樣本且由該樣本反射、折射或透射至該影像感測器之該表面的光。
  23. 一種用於識別樣本中的化學組分之裝置，其包括：一光敏元件陣列，其暴露於一影像感測器之一表面處，該表面經組態以接收一全血樣本；一光源，其經組態以照射該樣本，該等光敏元件經組態以接收源自該源且由該樣本反射、由該樣本折射或透射穿過該樣本之光；及一處理器，其經組態以基於源於該光源且由該樣本反射、由該樣本折射或透射穿過該樣本至該影像感測器之該表面的光來執行該全血樣本之一全血球計數及一化學分析兩者。
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