TWI738774B - 眼用組成物 - Google Patents

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Abstract

本文所提供的是包含治療性活性劑及抗炎劑的眼用組成物，其中該活性劑為至少約0.01% w/v的氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物，或同素異形體。也對有需要的受試者提供預防或治療眼部疾病或感染的方法。該方法可包含將包含氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物，或同素異形體及抗炎劑的眼用組成物施用於受試者的眼部。氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物，或同素異形體及抗炎劑是以對治療或預防有需要的受試者之眼部疾病或感染有效的量存在。

Description

眼用組成物
本揭示係關於包含作為活性劑的氯己定及抗炎劑的眼用組成物，及治療或預防眼部疾病或感染的方法。
醫生通常很難確定造成眼部疾病或感染(如，結膜炎)的微生物類型。大多數診斷眼部疾病或感染(如，傳染性結膜炎或角膜疾病)的醫生不容易進入醫院的微生物學設施而準確地診斷疾病。此外，微生物實驗室通常不擅長鑒別有關眼部樣品感染之細微差別。因為這些原因，大多數結膜炎不經常規培養而被假定為細菌性，並依細菌感染來治療，諸如使用眼用抗生素溶液。然而，抗生素不具有對抗結膜炎之其他成因的活性，包含例如，可能誤診或未診斷出的病毒及棘狀阿米巴原蟲。
目前需要能治療至少一種眼部組織(如，結膜或角膜)之眼部疾病或感染的眼用組成物，而該眼部疾病或感染可能來自多種不同來源(如，細菌、黴菌或病毒)。也需要適用於術後期之病毒、黴菌、分枝桿菌及阿米巴原蟲(amoeba)感染的抗菌/抗炎組合物。
本文所提供的特別是包含治療性活性劑及抗炎劑的眼用組成物，其中該活性劑為至少約0.01% w/v的氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體。
眼用組成物中的氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體的濃度可以是約0.01%至約1.0%(重量/體積)。
於一具體例中，一種或多種之抗炎劑可包含類固醇或非類固醇抗炎劑或兩者。類固醇可包含，例如，地塞米松(dexamethasone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟甲龍(fluormethalone)、氯替潑諾依碳酸鹽(loteprednol etabonate)、潑尼松龍(prednisolone)乙酸鹽、潑尼松龍磷酸鹽，或其組合。例如，抗炎劑可包含酮替芬(ketotifen)富馬酸鹽、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、氟比洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、舒洛芬(suprofen)、塞來昔布(celecoxib)、萘普生(naproxen)或羅非昔布(rofecoxib)，或其組合。抗炎劑的濃度可以是約0.025%至約2%(重量/體積)。
另一個具體例中，眼用組成物可進一步包含防腐劑。防腐劑可包含羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸或Onamer M，或其組合。
另一個具體例中，眼用組成物可進一步包含藥學上可接受的載體或眼用媒介物(vehicle)。
一具體例中，眼用組成物可進一步包含共溶劑。共溶劑可包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Pluronic F-68、Pluronic F-84、Pluronic P-103、環糊精，或其組合。共溶劑可以約0.01%至約2%(重量/體積)的濃度存在。
另一個具體例中，眼用組成物可進一步包含黏稠劑。黏稠劑可包含聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙基纖維素，或其組合。黏稠劑可以約0.01%至約2%(重量/體積)的濃度存在。
另一方面，可將眼用組成物調配成溶液、懸浮液、半液體、乳狀液、軟膏、乳膏、泡沫凝膠、粉劑或控制釋放/持續釋放溶液。
再另一個具體例中，本揭示提供治療或預防有需要的受試者之眼部疾病或感染的方法。該方法包含將包含治療性活性劑及抗炎劑的眼用組成物施用於受試者的眼部，其中該活性劑為對治療或預防有需要的受試者之眼部疾病有效，為至少約0.01% w/v的氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體。
一方面，可將治療或預防眼部疾病或感染的眼用組成物調配成溶液、懸浮液、半液體、乳狀液、軟 膏、乳膏、泡沫凝膠、粉劑或控制釋放/持續釋放溶液。
可使用眼用組成物來治療眼部疾病，可包含結膜炎、瞼炎或角膜炎。此外，眼用組成物的量可以對外科術後感染的預防或治療是有效的。眼用組成物，其包含氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物，及抗炎劑，通常可以約0.001mg/眼至約5.0mg/眼而給藥，或者，眼用組成物可以每眼約50μL至約80μL的量給藥。
具體例中，眼部疾病或感染的來源為細菌、分枝桿菌、黴菌、病毒或阿米巴原蟲。
本文所提供的特別是使用於治療眼部疾病或感染的組成物及方法。眼用組成物包含治療劑，如，氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物，及抗炎劑(如，類固醇或非類固醇抗炎劑)。具體例中，組成物施用時(如，局部施用)抑制至少一種微生物的活力。氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物可以約0.01%至約1.0% w/v的量與抗炎劑組合。
相較於目前的方法及組成物，包含氯己 定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物，或同素異形體、其衍生物或類似物及抗炎劑一者的方法及組成物提供針對治療眼部疾病及感染的顯著優勢。分別地使用氯己定及抗炎劑來治療眼部疾病及感染往往是有問題的且不利於受試者。例如，輕微及嚴重的敏感性反應均引起對氯己定之安全問題的關注。在1998年，FDA發布公共衛生通告針對含有氯己定之醫療器材的嚴重過敏反應之可能性而警告醫療保健專業人員。
因為人的眼睛比皮膚或口腔黏膜的表面更為纖弱，在眼部使用氯己定更具風險，且因已知氯己定會刺激眼睛而有所限制。有使用氯己定作為隱形眼鏡的消毒劑，在裝戴前未徹底沖洗而導致眼睛損傷的報告。即使在可能包含氯己定的組成物中，也往往使用作為消毒劑(如，用於口腔護理和口腔衛生)。再者，某些組成物中，氯己定最常以低濃度(如，少於0.01%)使用作為防腐劑。
已報導意外施用氯己定所造成的損傷。例如，Van Rij et al.描述將氯己定意外施用於眼科手術患者造成立即角膜水腫，而導致大皰性角膜病變；所有受影響的患者均需要角膜移植。參見van Rij,G.,et al.,Doc.Ophthalmol.1995；90(1)：7-14。而且，Tabor et al.同樣描述4例將被認為是可接受之局部用氯己定意外弄入眼部而造成不可逆角膜損傷。參見Tabor,E.,et al.JAMA.1989 Jan 27；261(4)：557-8。因為氯己定對眼部的習知毒性，沒有已上市的氯己定眼用滴劑製劑。
因為已知類固醇增加某些感染的敏感性，在眼部感染及/或眼部疾病的設置上也小心探討類固醇的單獨使用。局部用皮質類固醇通常用來控制眼部炎症，然而，其作用機制包含抑制免疫反應及後續的組織破壞而可能旺盛發炎。施用於眼部之局部用類固醇經由種種良好說明的基因體及非基因體機制，降低炎症級聯之構成蛋白的產生、減少血管滲透性、減少促進發炎細胞激素的產生、減少可溶性炎症因子的強度、抑制急性期蛋白(phase protein)製造、減少白血球遷移及增加細胞膜的穩定性。透過所有這些機制，局部施用的類固醇可降低對眼部有毒性的活化產物，包含為蛋白質的明膠酶、膠原酶及基質金屬蛋白酶家族。隨著這些可能有毒性物質的減少而帶來長期感染及潛在感染風險的增加。因此在處方潛在感染用的局部眼用類固醇時必須謹慎，因為可能限制身體對抗感染的能力。而且，研究確認相較於對照組，微弱及強力類固醇均會延長病毒的擴散。
類固醇可加重繼發於分枝桿菌、病毒或黴菌感染的感染病程。在棘狀阿米巴原蟲感染的情況，這是很清楚的實例：多個病例報告說明對棘狀阿米巴原蟲眼部感染錯誤的預先處理與視力惡化結果相關。因此，由於這些顯著的風險，建議只在訓練有素眼科醫生的謹慎觀察下對眼部感染使用組合的抗菌-類固醇藥物。事實上，Tobradex®(Alcon)，妥布黴素(tobramycin)及地塞米松的組合，最常處方的複方抗菌-類固醇藥物，具體列出‘角膜及 結膜病毒疾病、分枝桿菌感染及黴菌感染’為其使用上的絕對禁忌症。明顯地，這些複方藥物並無意圖使用於疾病源未確認的傳染性結膜炎。
本文說明的這個組成物包含氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體及抗炎劑的組合物而用於治療、減輕、預防及/或緩解患者或有需要的受試者的眼部病狀。這種眼部病狀包含眼部疾病(如，一種或多種眼部組織、眼結膜或眼角膜的感染)包含，例如，細菌、分枝桿菌、病毒、黴菌及阿米巴原蟲引起的眼結膜或眼角膜感染。此外，也可在眼科手術或眼科過程後將眼用組成物使用於患者的傳染性預防及炎症控制，例如，可包含眼內注射。
定義
除非另有說明，本文所使用之全部技術或科學術語具有本揭示所屬領域熟練技術人員通常所瞭解的意義。下列參考文獻提供熟練技術人員本發明中所使用的許多術語的一般定義：The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988)；The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et.al.(eds.),Springer Verlag(1991)；及Hale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另有說明，本文所使用之下列術語具有以下的定義。
除非具體說明或從上下文中清楚得悉，本文所使用術語"或"應瞭解為包括性的。除非具體說明或從 上下文中清楚得悉，本文所使用術語"一(a)"、"一個(an)"及"該(the)"應瞭解為單數或複數。
除非具體說明或從上下文中清楚得悉，本文所使用術語"約"應瞭解為在本領域的正常容許之範圍內，例如在平均值的2個標準偏差內。"約"可理解為在所述值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非另外從上下文中清楚得悉，本文提供的所有數值都由術語"約"修飾。
術語"給藥(administration)"或"施用(administering)"意指提供目前具體例的藥劑或包含具體例藥劑的醫藥組成物給有治療需要的個體的動作。
"共施用"意指在另外療法給藥的同時、正好之前或正好之後施用本文所說明的組成物。可將本揭示的化合物或組成物單獨施用或共施用予患者。共給藥是指包含同時或依序單獨或組合地(超過一種化合物或藥劑)給藥化合物。需要時，也可將製劑與其他活性物質組合。
本文所使用"依序給藥"包含在同一天分別發生或不在同一天發生(如，發生在連續日)給藥2種藥劑(如，本文所述化合物或組成物)。
本文所使用"同時給藥"包含至少部分期間重疊。例如，同時施用2種藥劑(如，本文中說明具有生物活性的任何藥劑或藥劑類)時，其給藥發生在一定的所需時間內。藥劑之給藥可在同一天開始及結束。只要兩藥劑在同一天都至少服用1次，一種藥劑的給藥也可以在第二種 藥劑給藥之前。同樣地，只要兩藥劑在同一天都至少服用1次，一種藥劑的給藥可超出第二種藥劑之給藥。生物活性劑/藥劑不必採取同時給藥而每天在同一時間服用。
本文所使用"間歇性給藥"包含施用藥劑一段時間(可認為是"第一期給藥")，隨後一段時間不服用藥劑或服用較低維持劑量(可認為是"停藥期")隨後經一段時間再次施用該藥劑(可認為是"第二期給藥")。一般，在第二階段給藥期間，藥劑的劑量水平要符合第一期給藥期間施用的劑量水平，但是可依照醫療上的需要而增加或減少。
本文所使用"有效量"或"治療上有效量"為足夠影響所需生理反應的量，諸如有益的結果包含臨床結果。因此，"有效量"取決於它被應用的上下文。有效量可根據所屬領域習知的因素而變化，諸如被治療個體的疾病狀況、年齡、性別及重量。可每天施用若干分份劑量或可依治療形勢的緊急狀況指示而按比例降低劑量。此外，本揭示的組成物/製劑可依需要頻繁給藥而達到治療量。
本文所使用術語"抗炎劑"意指能夠降低受試者之發炎的藥劑。如所屬領域習知，抗炎劑可以是類固醇或非類固醇。
本文所使用術語"消毒"意指減弱活組織或皮膚已建立的感染、敗血症或腐敗的性質。具體例中，消毒意指能殺死多種微生物的性質，例如一種或多種細菌、黴菌、病毒或原蟲。
術語"抗菌劑"意指殺死、抑制或防止微生物 類(microbes)/微生物(microorganisms)諸如細菌、黴菌及病毒之生長的物質。
本揭示中"包括(comprises)"、"包括(comprising)"、"含有(containing)"及"具有(having)"等具有美國專利法賦予的定義及可意為"包含(includes)"、"包含(including)"等；"主要由…組成(consisting essentially of)"或"主要由…組成(consists essentially)"同樣地具有美國專利法賦予的定義及術語是開放的，允許所列舉之外的存在，只要所列舉之外的存在不改變所列舉的基本的或新穎的特徵即可，但不包括現有技術實施方案。
本文所使用術語"眼部發炎或炎性病狀"意指發炎性眼部疾病或任何眼睛及眼睛周圍外部組織的炎性病狀，如，眼睛或眼睛周圍組織的感染、受傷、輻射、手術或損傷，而導致發炎。炎性眼部疾病是由眼部的血管滲漏或眼部的發炎所造成。與眼部發炎有關的病狀之實例包含但不限於下列者：手術創傷；乾眼症；過敏性結膜炎；病毒性結膜炎；細菌性結膜炎；瞼炎；前眼色素層炎；化學品傷害；輻射或熱灼傷；或異物侵入，眼睛問題的徵兆及症狀(如，眼睛或周圍的疼痛，特別是伴隨疼痛(有轉動或沒轉動)的眼睛發紅，極端光敏感，光暈(燈周圍的顏色圈或光暈)，眼睛凸出(bulging)(突出(protrusion))或眼部組織腫脹，流出，結痂或多淚；眼皮黏在一起特別是在覺醒時，眼睛前部裡面(有色部份上)或眼白的出血)；白內障；與配戴隱形眼鏡有關的疼痛或發炎；白內障手術後的角膜 病狀角膜水腫，角膜混濁，角膜移植，角膜潰瘍，乾眼症候群，營養不良，與準分子雷射光治療角膜切除術有關的病狀，單純皰疹性角膜炎，圓錐角膜，翼狀胬肉，復發性靡爛症候群；眼球轉動障礙；青光眼；眼腫瘤，眼整形外科(如，美容手術、眼球摘除術、眼瞼及眼眶受傷、瞼外翻、瞼內翻、葛瑞夫茲氏病、不自主眼皮眨動)；與屈光手術有關的病狀；及視網膜病狀。
本文所使用術語"抑制"意指預防、減少、減緩或阻止。具體例中，組成物存在下發生的過程或反應的數量或速率相較於沒有組成物時的數量或速率減少至少約10%時，認為組成物抑制一種或多種微生物的活力。另一個具體例中，組成物存在下發生的過程或反應的數量或速率相較於沒有組成物時的數量或速率減少至少約20%時，認為組成物抑制過程或反應。其他具體例中，組成物存在下發生的活力的數量或速率相較於沒有組成物時的數量或速率減少至少約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%或約80%時，認為組成物抑制一種或多種微生物的活力。其他具體例中，認為組成物抑制一種或多種微生物的活力，即，阻止其發展。
本文所使用"微生物(microorganism)"或"微生物類(microbe)"意指可以是單細胞或多細胞的顯微微生物。微生物可包含所有細菌、古細菌(archaean)及原蟲物種。這個群組還包含一些物種的黴菌、藻類及某些動物。具體例中，也將病毒分類為微生物。
本文所使用術語"眼用組成物"意指欲施用於眼睛或其相關或周圍組織的組成物諸如，例如，眼瞼或角膜。該術語也包含用於治療性處理眼睛本身或眼睛周圍組織之病狀的組成物。可由局部或所屬領域熟練技術人員習知的其他技術諸如注射到眼睛而施用眼用組成物。適當的局部眼睛給藥的實例包含眼用滴劑及噴霧製劑給藥。更適當的局部眼睛給藥途徑為結膜下注射。還可將組成物提供到眼周或眼眶後。
本文所使用"藥學上可接受的載體"包含與生理相容的任何及所有溶劑、分散介質、塗劑、抗菌劑及抗黴菌劑、等張劑及吸收延遲劑等。可基於想要的給藥途徑而選擇載體類型。藥學上可接受的載體包含無菌水溶液或分散液及即時調配無菌局部溶液或分散液用的無菌粉末。將這種介質及藥劑使用在藥學活性物質為所屬領域所熟知。除非任何傳統介質或藥劑與組成物(如，氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體)不相容，否則將涵蓋其在本揭示眼用組成物中的用途。
本文所使用術語"防止(prevent)"、"預防(preventing)"、"預防(prevention)"、"預防性治療(prophylactic treatment)"等意指降低雖不具有，但有風險或容易發展障礙或病狀之受試者的障礙或病狀發展可能性。
本文中提供的範圍應瞭解為該範圍內所有數值的簡寫。例如，應瞭解1至50的範圍包含由1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50所構成之群組之任何數目、數目的組合或子範圍以及上述整數之間的所有中間十進制值諸如，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8及1.9。關於子範圍，具體考量從範圍的任一端點開始延伸的"嵌套子範圍"。例如，示例性範圍1至50的嵌套子範圍可包括一個方向的1至10、1至20、1至30及1至40，或另一個方向的50至40、50至30、50至20及50至10。
"受試者"或"患者"意指人或非人動物，諸如哺乳動物。"受試者"意指任何動物，包含馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、天竺鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚及鳥。人受試者可稱為患者。
本文所使用"治療(treat)"、"治療(treating)"或"處理(treatment)"及其他語法等同詞包含減輕、緩和、改善或預防疾病、病狀(如，結膜炎或其他眼部疾病或感染)或症狀、防止額外的症狀、改善或預防症狀的潛在代謝病因、抑制疾病或病狀，如，阻止疾病或病狀的發展、緩解疾病或病狀、造成疾病或病狀的消退、緩解疾病或病狀造成的病狀或停止疾病或病狀的症狀，及意指包含預防。該術語進一步包含達到治療效益或預防效益。治療效益意指所治療潛在障礙的根除或改善。而且，達到與潛在障礙有關的一種或多種生理症狀的根除或改善的治療效益而使得 在患者身上看到改善，儘管患者可能仍受到潛在障礙折磨。
本文所使用術語"防止(prevent)"、"預防(preventing)"或"預防(prevention)"及其他語法等同詞包含防止發展、發生、阻礙或避免疾病或病狀症狀以及減少症狀發生。預防可以是完整的(即，無可檢症狀)或部分的，以致觀察到比未治療可能發生的較少症狀。術語進一步包含預防效益。對於要預防的疾病或病狀，可將組合物施用予有發展特別疾病風險的患者，或報告有一種或多種疾病之生理症狀的患者，儘管尚未做出該疾病的診斷。
本文所使用"黏稠度"意指流體的流動阻力。
術語"重量百分比"或"%(w/w)"意指以組分與溶劑的重量為基礎而計算的溶液中的組分百分比。例如，組分的1%(w/w)溶液應在100g溶劑中溶有1g組分。術語"體積百分比"或"%(v/v)"意指以組分與溶劑的體積為基礎而計算的溶液中的組分百分比。例如，組分的1%(v/v)溶液應在100ml溶劑中溶有1ml組分。術語"重量/體積百分比"或"%(w/v)"意指以組分的重量為基礎及以溶劑的體積為基礎而計算的溶液中的組分百分比。例如，組分的1.0%(w/v)溶液應在100ml溶劑中溶有1g組分。
組成
在眼睛施用眼用組成物時，眼用組成物包含有效量的氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體，及至少一種抗炎劑，而抑制一種或多種微生物的活力。一具體例中， 使用眼用組成物來治療眼部疾病。
氯己定
一具體例中，以氯己定(N,N''''-1,6-己烷二基雙[N'-(4-氯苯基)(亞胺基二碳亞胺酸二醯胺(imidodicarbonimidic diamide))])，其衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽(諸如，非限制性實例，二鹽酸鹽、二乙酸鹽及二葡萄糖酸鹽)、溶劑、水合物，及/或同素異形體、其衍生物或類似物，作為治療性活性劑。本揭示的具體例中，眼用組成物包含活性劑，如，氯己定或其衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽(諸如，非限制性實例，二鹽酸鹽、二乙酸鹽及二葡萄糖酸鹽)、溶劑、水合物，及/或同素異形體、其衍生物或類似物。
氯己定，例如，對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性生物、兼性厭氣菌、好氣菌、酵母菌、棘狀阿米巴原蟲、病毒及分枝桿菌是有效的。
氯己定衍生物的非限制性實例可以是二雙胍、雙胍、胍、芳基衍生物、烷基衍生物、脂環衍生物。例如，氯己定衍生物可以是對氯苯基雙胍、對氯苯基雙胍及對氯苯基胍的N'衍生物。
可用任何適當量或濃度使用氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物。一方面，在眼用組成物中氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、 其衍生物或類似物的濃度為約0.01%至約1.0%(重量/體積(w/v))。一具體例中，組成物中氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物的濃度可以是約0.01%(w/v)至約0.02%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.03%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.04%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.05%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.06%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.07%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.08%(w/v)；約0.01%(w/v)至約0.09%(w/v)；或約0.01%(w/v)至約1.0%(w/v)。一具體例中，組成物中氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物的濃度可以是約0.01%(w/v)、約0.02%(w/v)、約0.03%(w/v)、約0.04%(w/v)、約0.05%(w/v)、約0.06%(w/v)、約0.07%(w/v)、約0.08%(w/v)、約0.09%(w/v)或約1.0%(w/v)。
抗炎劑
某些方面，本揭示眼用組成物包含一種或多種抗炎劑。抗炎劑可以是，例如，類固醇抗炎劑或非類固醇抗炎劑。組成物中可包含任何適當的類固醇抗炎劑或非類固醇抗炎劑。
類固醇抗炎劑的非限制性實例包含21-乙醯氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍他米松二丙酸鹽(betamethosone diproprionate)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、皮質固酮(corticosterone)、可體松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉、二氟拉松(diflorasone)、度他雄胺(dutasteride)、特戊酸氟地塞米松(flumethasone pivalate)、氟輕松乙酸鹽(fluocinonide)、氟甲松龍乙酸鹽(fluorometholone acetate)、氟甲松龍醇(fluorometholone alcohol)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)、氯氟松(halcinonide)、鹵倍他索丙酸鹽(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、鹵潑尼松乙酸鹽(halopredone acetate)、氫可他酯(hydrocortamate)、氫化可體松(hydrocortisone)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、氯替潑諾依碳酸鹽(lotoprendol etabonate)、甲羥松(medrysone)、潑尼松龍乙酸鹽、潑尼松龍磷酸鈉、利美索龍(rimexolone)、氫化可體松、氫化可體松乙酸鹽、洛草胺酸胺丁三醇(lodoxamide tromethamine)、二氟潑尼酯，或其組合。一方面，類固醇抗炎劑可以是皮質類固醇藥物諸如潑尼松龍乙酸鹽。
非類固醇藥劑的非限制性實例包含阿司匹靈(aspirin)(Anacin,Ascriptin,Bayer,Bufferin,Ecotrin,Excedrin)、水楊酸膽鹼及鎂(CMT,Tricosal,Trilisate)、水楊酸膽鹼(Arthropan)、塞來昔布(Celebrex)、雙氯芬酸鉀(Cataflam)、雙氯芬酸鈉(Voltaren,Voltaren XR)、雙氯芬酸 鈉與米索前列醇(misoprostol)(Arthrotec)、二氟苯水楊酸(diflunisal)(Dolobid)、依托度酸(etodolac)(Lodine,Lodine XL)，菲諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)(Nalfon)、氟比洛芬(Ansaid)、布洛芬(Advil,Motrin,Motrin IB,Nuprin)、吲哚美辛(Indocin,Indocin SR)、酮洛芬(ketoprofen)(Actron,Orudis,Orudis KT,Oruvail)、酮替芬富馬酸鹽(ketotifen fumarate)、酮咯酸胺丁三醇、水楊酸鎂(Arthritab,Bayer Select,Doan's Pills,Magan,Mobidin,Mobogesic)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)(Meclomen)、甲芬那酸(mefenamic acid)(Ponstel)、美洛昔康(Mobic)、萘丁美酮(nabumetone)(Relafen)、萘普生(Naprosyn,Naprelan)、萘普生鈉(Aleve,Anaprox)、奧沙普秦(oxaprozin)(Daypro)、吡羅昔康(piroxicam)(Feldene)、羅非昔布(Vioxx)、雙水楊酸酯(salsalate)(Amigesic,Anaflex 750,Disalcid,Marthritic,Mono-Gesic,Salflex,Salsitab)、水楊酸鈉、舒林酸(sulindac)(Clinoril)、托美汀鈉(tolmetin sodium)(Tolectin)、舒洛芬、伐地考昔(valdecoxib)(Bextra)，或其組合。
可用任何適當的量使用抗炎劑。例如，一些具體例中，這種抗炎劑的濃度可以是約0.025至約2.0重量百分比。抗炎劑可以約0.025、約0.05、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約1.0及約2.0重量百分比或這些量之間的任何量存在。具體例中，抗炎劑的濃度可以是約0.05%(w/v)至約1.0%(w/v)。
微生物
一方面，本揭示眼用組成物有效地抑制一種或多種微生物的活力。這些微生物包含，例如，細菌、黴菌、病毒及原蟲。此外，眼用組成物可抑制2種或更多種微生物的活力(如，治療源自細菌及病毒感染的眼部疾病及感染)。
一具體例中，眼用組成物有效地抑制一種或多種微生物的活力，其中這種微生物包含細菌。例示的細菌微生物可包含革蘭氏陽性及革蘭氏陰性好氣菌及厭氣菌。這種細菌的非限制性實例包含巨大芽孢桿菌(Bacillus megaterium)、格高腸桿菌(Enterobacter gergoviae)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、纖細水螺菌(Aquaspirillum gracile)、纖細亞硝酸弧菌(Nitrosovibrio tenuis)、格高腸桿菌(Enterobacter gergoviae)、吉氏庫特氏菌(Kurthia gibsonii)、噬瓊膠噬細胞菌(Cytophaga agarovorans)、雙歧藻(Scytonema)、格高腸桿菌(Enterobacter gergoviae)、嗜酸熱芽孢桿菌(Bacillus acidocaldarius)、產琥珀酸噬細胞菌(Cytophaga succinicans)、伊氏水螺菌(Aquaspirillum itersonii)、標記固氮單胞菌(Azomonas insignis)、水水螺菌(Aquaspirillum aquaticum)、陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、螢光假單胞菌(Pseudomona fluorsecens)、敏捷假單胞菌(Pseudomonas facilis)、繡色假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acne)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、大腸桿菌(Escherichia coli)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥型分枝桿菌(Mycobacterium avium)、戈氏分枝桿菌進化枝(Mycobacterium gordonae clade)、堪薩斯分枝桿菌進化枝(Mycobacterium kansasii clade)、不產色/土地分枝桿菌進化枝(Mycobacterium nonchromogenicum/terrae clade)、產細菌內酯分枝桿菌(Mycolactone-producing mycobacteria)、猿分枝桿菌進化枝(Mycobacterium simiae clade)、龜分枝桿菌進化枝(Mycobacterium chelonae clade)、偶發分枝桿菌進化枝(Mycobacterium fortuitum clade)、副偶發分枝桿菌進化枝(Mycobacterium parafortuitum clade)及牝牛分枝桿菌進化枝(Mycobacterium vaccae clade)。該組成物可抑制一種或多種細菌的活力。
另一個具體例中，本揭示眼用組成物有效地抑制一種或多種微生物的活力，其中一種微生物包含黴菌。黴菌的非限制性實例包含白色念珠菌(Candida albicans)、髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、黑麴菌(Aspergillus niger)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、加蒂隱球菌(Cryptococcus gatti)、奧杜盎小芽孢菌(Microsporum audouinii)、犬小芽孢菌(Microsporum canis)、犬小芽孢菌扭曲變種(Microsporum canisvar.distortum)、庫克小芽孢菌(Microsporum cookei)、馬小芽孢菌(Microsporum equinum)、鏽色小芽孢菌(Microsporum ferrugineum)、粉小芽孢菌(Microsporum fulvum)、雞小芽孢菌(Microsporum gallinae)、石膏狀小芽孢菌(Microsporum gypseum)、豬小芽孢菌(Microsporum nanurn)、桃色小芽孢菌(Microsporum persicolor)、吉特利節皮菌(Arthroderma gertleri)、光渾節皮菌(Arthroderma gloriae)、Arthroderma gruby、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)及薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)。該組成物可抑制一種或多種黴菌的活力。
另一個具體例中，眼用組成物能抑制一種或多種微生物的活力，其中一種微生物包含病毒。病毒的非限制性實例包含腺病毒、人類乳突病毒(HPV)、人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)、皰診(諸如皰疹單純型病毒-1或帶狀皰診)、Epstein-Bar病毒、脊髓灰質炎病毒(諸如脊髓灰質炎病毒-1)、人類巨細胞病毒及水痘帶狀皰疹病毒。該組成物可抑制一種或多種病毒的活力。
再另一個具體例中，眼用組成物能抑制一種或多種微生物的活力，其中一種微生物包含原蟲(阿米巴原蟲屬)。這種原生動物的非限制性實例包含角膜炎棘狀阿米巴原蟲(Acanthamoeba keratitis)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、衣索比亞利什曼原蟲 (Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania Mexicana)及viannia亞屬巴西利什曼原蟲(Leishmania(Viannia)braziliensis)。該組成物可抑制一種或多種原蟲的活力。
Figure 106114962-A0202-12-0022-1
Figure 106114962-A0202-12-0023-2
藥學上可接受的載體
本文組成物也可包含藥學上可接受的載體或眼用媒介物。短語"藥學上可接受的載體"或"媒介物"或"藥學上可接受的媒介物"意指組成物(如，眼用組成物)的給藥載體。例示的載體包含食鹽水、緩衝食鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其組合。
共溶劑
眼用組成物可包含共溶劑。可在組成物中用表面活性劑或其他適當的共溶劑而加強本組成物組分之溶解性。這種共溶劑包含，但不限於，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Pluronic F-68、Pluronic F-84、Pluronic P-103、環糊精及其他適當的藥劑，或其組合。可以任何適當的量使用共溶劑。一方面，這種共溶劑的使用濃度為0.01重量%至2重量%。
防腐劑
組成物可包含防腐劑諸如抗菌防腐劑。適當的防腐劑可包含，例如，羥基氯苯胺、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、Onamer M Polyquat、十六烷基溴、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化苯甲基、EDTA、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硫柳汞(thimerosal)、硫汞柳酸鹽(merthiolate)、硼酸苯汞、多粘菌素B硫酸鹽、對羥苯甲酸甲酯及丙酯、氯化季銨、苯甲酸鈉、丙酸鈉及過硼酸鈉，及其他所屬領域熟練技術人員習知的試劑，或其組合。
可以任何適當的量使用防腐劑。一些具體例中，這種防腐劑以約0.001重量%至約1.0重量%的濃度存在。該防腐劑可以約0.001、約0.002、約0.003、約0.004、約0.005、約0.01、約0.1、約1.0%及這些量之間的任何量存在。一方面，可包含防腐劑，例如，防止多劑量包裝汙染。
黏稠劑
本文說明的組成物可包含黏稠劑。可使用任何可增加黏稠度的適當試劑。使黏稠度增高到單純水溶液可合宜地增加活性化合物的眼部吸收、減少分配製劑的變異、減少製劑懸浮液或乳狀液之組分物理性分離及/或在其他方面改善眼用製劑。這種黏稠劑包含，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素，及其他所屬領域熟練技術人員習知的試劑，或其組合。可用任何適當的量使用這種試劑。可用任何適當的量使用黏稠劑。一方面，可用約0.01重量%至約2重量%濃度水平來施用黏稠劑。
pH及緩衝容量(如，貯存條件)
本揭示用於局部給藥諸如眼睛的局部給藥的任何組成物中，可將組成物調配在水中或其他pH約4.5至約8的水性溶劑中。可在溶液中添加緩衝液而達到該pH範圍。
適用作為pH調節劑的化合物包含，但不限於，甘油緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液、葡萄糖酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液，或也可包含檸檬酸-磷酸鹽緩衝液。
麻醉劑
一方面，本文組成物也可包含麻醉劑(如，止痛劑)。適當的止痛劑為局部麻醉劑，包含，但不限於，醋胺丁香酚(acetamidoeugenol)、阿法多隆乙酸鹽(alfadolone acetate)、阿法沙龍(alfaxalone)、阿莫卡因(amucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、丁氧普鲁卡因(benoxinate)、貝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、burethamine、布他卡因(butacaine)、胺苯丁酯(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、布他比妥(buthalital)、丁氧基卡因(butoxycaine)、卡鐵卡因(carticaine)、2-氯普魯卡因(2-chloroprocaine)、辛可卡因(cinchocaine)、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環美卡因(cyclomethycaine)、地布卡因(dibucaine)、二甲異喹(dimethisoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地哌冬(diperadon)、達克羅寧(dyclonine)、芽子定(ecgonidine)、芽子鹼(ecgonine)、胺基苯甲酸乙酯、氯乙烷、依替卡因(etidocaine)、乙苯噁啶(etoxadrol)、β-優卡因(beta-eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(fomocaine)、環己烯巴比妥(hexobarbital)、海克卡(hexylcaine)、羥孕二酮(hydroxydione)、羥基普鲁卡因(hydroxyprocaine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對-胺基苯甲酸異丁酯、氯胺酮(kentamine)、甲磺酸亮氨卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、美索比妥(methohexital)、氯甲烷、咪達唑崙(midazolam)、麥替卡因(myrtecaine)、納依卡因 (naepaine)、奧他卡因(octacaine)、俄妥卡因(orthocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、苯環己哌啶(phencyclidine)、酚、皮珀羅卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙泮尼地(propanidid)、丙泮卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、異丙酚(propofol)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(pseudococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、利索卡因(risocaine)、水楊醇(salicyl alcohol)、丁卡因(tetracaine)、硫烯比妥(thialbarbital)、硫戊比妥(thimylal)、仲丁硫巴比妥(thiobutabarbital)、硫噴妥(thiopental)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、左拉敏(zolamine)，及其組合。本文中丁卡因、利多卡因及丙胺卡因稱為止痛劑。
製劑
眼用組成物可以是溶液、懸浮液、乳狀液、軟膏、乳膏、凝膠或控制釋放/持續釋放媒介物的形式。例如，組成物可以是隱形眼鏡藥水、洗眼劑、眼用滴劑、眼用凝膠、眼用軟膏等的形式。本揭示組成物的容器可以是透明、半透明及不透明且可含有其他性質或組合之性質諸如玻璃襯裡、防破壞、以單一或數個劑量等分包裝，及其組合。
本揭示中任何地方提及的組成物之任何組 分(如，氯己定、抗炎劑、防腐劑、共溶劑或黏稠劑)可以是化學性質等同的形式諸如基本化學品的鹽、氫化物、酯類及其他修飾。例如，在本揭示的任何組成物或方法中可用任何潑尼松龍乙酸鹽的衍生物或鹽置換潑尼松龍乙酸鹽。
方法
本揭示提供，如上述，經由本文所述施用眼用組成物而治療及/或預防眼部疾病或感染的方法。這種眼用組成物也可適用於眼科手術恢復中患者的傳染性預防及發炎控制。一方面，本揭示提供受試者治療及/或預防上述疾病或感染(包含，如，眼部疾病或感染)的方法，係對有需要的受試者投予有效量包含氯己定及抗炎劑有效量施用予受試者包含氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或其藥學上活性的鹽、溶劑、水合物或同素異形體作為活性劑及抗炎劑的組成物，以治療或預防眼部疾病或感染。
可使用眼用組成物來治療之眼部疾病，可包含，例如，結膜炎、瞼炎或角膜炎。此外，眼用組成物的量可為對外科術後感染的預防或治療有效的量。
可將治療或預防眼部疾病或感染的眼用組成物調配成溶液、懸浮液、半液體、乳狀液、軟膏、乳膏、泡沫凝膠、粉劑或控制釋放/持續釋放製劑。
形成用於局部給藥之組成物時，可將組成物調配成0.01至2.0重量%，pH 4.5至8.0的水溶液。
本揭示組成物可在眼部局部施用。劑量範 圍可為約0.001mg至約5.0mg/每眼。一方面，每眼劑量可為約1滴溶液其相當於約50μl至約80μl溶液。
可在每個眼睛放置1至2滴或更多，每天1至24次，而局部施用組成物。例如，每天可施用組成物1、2、3、4或8、12、18或24次或更多。於一具體例中，在每個眼睛放置1至2滴每天1至2次而局部施用本揭示組成物。
可在選擇的動物模型中試驗眼用組成物。例如，可在動物模型中使用本文說明的包括氯己定、氯己定的衍生物或類似物，或氯己定之藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物或同素異形體、其衍生物或類似物及抗炎劑的組成物而測定使用所述組成物來治療的效能、毒性或副作用。或者，可在動物模型中使用組成物而測定該藥劑的作用機制。
本文中已引用某些具體例說明本揭示。然而，因為對所屬領域熟練技術人員其他變化將成為顯而易見，不應認為本揭示是限制於此。本文提供的任何組成物或方法可與一種或多種本文提供的任何其他組成物及方法組合。從實施方式及申請專利範圍中，所屬領域熟練技術人員將明白本文說明的組成物及方法的其他特性及效益。任何地方所引用的所有專利、專利申請及參考文獻均特此通過引用全部併入本文中。
所屬領域熟練技術人員將理解或能使用不超過常規實驗以確定本文說明之具體實施例的許多等同 物。這些等同物擬包含於下列申請專利範圍。
[實施例] 實施例1：製造氯己定及抗炎劑組成物
使用標準方案製備氯己定及抗炎劑溶液。簡單說，在適當尺寸的容器諸如燒杯中，將賦形劑分別加入純溫水(約50℃)中。賦形劑包含防腐劑(如，羥基氯苯胺)、共溶劑(如，聚山梨醇酯80)、消毒劑(如，硼酸)及抗氧化劑(如，抗壞血酸)。攪拌溶液使所有賦形劑混合。接著添加抗炎劑。如果抗炎劑不溶或難溶於水(如，潑尼松龍乙酸鹽)則用溶液將該試劑潤濕然後分散於適當的流變改性劑中，諸如纖維素醚，如，METHOCELTM E4M。將溶液混合直至均勻且沒有結塊。然後添加氯己定葡萄糖酸鹽並持續攪拌。檢測溶液的pH，如需要，調整至約中性pH(pH 7.0至7.5)。
將所製備的溶液轉移到適當大小的瓶子/小瓶中(轉移過程中邊攪拌)。將小瓶捲邊並密封然後使用標準滅菌技術高壓蒸氣滅菌。如需要，滅菌後音波處理小瓶來打破任何結塊材料。
於一具體實例中，溶液含有潑尼松龍乙酸鹽(1%)及氯己定(0.2%)及下列添加物：聚山梨醇酯80(0.2%)、硼酸(1.7%)、抗壞血酸(0.1%)、Methocel® E4M Premium CR(0.4%)、羥基氯苯胺(1.1%)。
穩定性試驗
使用標準HPLC技術在6個月避光貯存期 間，評估各種不同溫度(如，5℃、25℃、40℃)及相對溼度("RH")(如，25%、40%)下之上述製備的氯己定及潑尼松龍的化學穩定性。結果顯示該測試溶液具有可接受的氯己定及潑尼松龍穩定性。
潑尼松龍及氯己定-6個月的穩定性檢測
Figure 106114962-A0202-12-0031-3
在3個月貯存期間也使用標準HPLC技術評估各種不同溫度(如，25℃、40℃)及相對溼度(如，25%、40%)下之含有添加氯己定(0.2%)的二氟潑尼酯(DurezolTM)市售製劑的化學穩定性。結果顯示在40℃損失一些二氟潑尼酯及氯己定。在市售製劑氯替潑諾依碳酸鹽(LotemaxTM)中看到同樣結果。可能是在市售製劑中帶正電荷的氯己定與帶負電荷的流變改性劑錯合，而此點可經由使用適當的非離子性流變改性劑諸如羥乙基纖維素來解決(如以上所示的潑尼松龍溶液)。
Durezol(二氟潑尼酯)及氯己定-3個月的穩定性檢測
Figure 106114962-A0202-12-0032-4
實施例2：抗菌測試
使用標準化抗菌效果試驗(AET)檢測氯己定與各種抗炎劑之溶液，而證明作為自我保存溶液的有效性。該研究在中和劑及回收對照測試中評估製劑其中用10-100cfu之USP指定生物，金黃色葡萄球菌、繡色假單胞菌、大腸桿菌、白色念珠菌及巴西曲黴(Aspergillus brasiliensis)接種製劑。這個檢測是試驗USP抗菌效果的有效方法。
對1%潑尼松龍乙酸鹽眼用懸浮液與0.2%氯己定葡萄糖酸鹽的兩製劑進行USP抗菌效果試驗的確認(中和功效)。將1mL的Saline-TS添加到9mL的DEB中作為負對照(NC)。將1mL的產品樣品添加到9mL的DEB中作為樣品負對照(SNC)。將各挑戰生物(金黃色葡萄球菌ATCC 6538、繡色假單胞菌ATCC 9027、大腸桿菌ATCC 8739、白色念珠菌ATCC 10231及巴西曲黴ATCC 16404)製備成含有1.0 X 103及1.0 X 104cfu/mL之間的濃度而於接 種管中為
Figure 106114962-A0202-12-0033-7
100cfu/mL。將100μL等分的各挑戰生物添加到1mL的Saline-TS及9mL的DEB中以兩重複作為正對照(PC)。將100μL分量的各挑戰生物添加到1mL的產品樣品及9mL的DEB中以兩重複作為測試樣品(S1及S2)。從各PC及TS管重複取1mL分量鋪平。將SCDA倒入鋪有繡色假單胞菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌的PC及TS平板並於32.5℃±2.5℃培養3至5天同時將SDA倒入白色念珠菌及巴西曲黴平板並於22.5℃±2.5℃培養3至5天(白色念珠菌)及3至7天(巴西曲黴)。
結果
Figure 106114962-A0202-12-0033-5
Figure 106114962-A0202-12-0034-6
 說明：PC及測試樣品的平均計數均為10至100cfu及測試樣品的回收率在PC計數的50%內。NC平板上沒有生長。SNC平板則僅供參考。
參考：LB599-007,LB599-009
從PC及TS平板回收的分離菌落的平均值全部落在SOP-00181，"USP抗菌效果試驗類別1、2、3及4標準條款"規定的10至100cfu範圍之間(參照表2及表3)。從PC管的平均回收至少是從TS管回收的50%。NC平板沒有生長。SNC平板僅供參考但也沒有生長。基於這些結果，含有1%潑尼松龍乙酸鹽眼用懸浮液與0.2%氯己定葡萄糖酸鹽的製劑通過中和功效試驗並在USP 39/NF 34定義的抗菌效果試驗中經確認。本報告也涵蓋含有較少氯己定葡萄糖酸鹽的同樣製劑。

Claims (19)

  1. 一種眼用組成物，其包括：0.05至0.5% w/v之氯己定二葡萄糖酸鹽作為治療性活性劑、潑尼松龍乙酸鹽以及眼用可接受的載體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之眼用組成物，其中該活性劑的濃度為0.05至0.2% w/v。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之眼用組成物，其中該潑尼松龍乙酸鹽的濃度為0.025% w/v至2.0% w/v。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之眼用組成物，其進一步包括防腐劑。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之眼用組成物，其中該防腐劑包括羥基氯苯胺、硫柳汞、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉或山梨酸，或其組合。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之眼用組成物，其進一步包括共溶劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之眼用組成物，其中該共溶劑包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Pluronic F-68、Pluronic F-84、Pluronic P-103或環糊精，或其組合。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之眼用組成物，其中該共溶劑以0.01% w/v至2.0% w/v的量存在。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之眼用組成物，其進一步包括黏稠劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之眼用組成物，其中該黏稠劑包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙基纖維素，或其組合。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之眼用組成物，其中該黏稠劑以0.01% w/v至2.0% w/v的量存在。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之眼用組成物，其係調配成溶液、懸浮液、半液體、乳狀液、軟膏、乳膏、泡沫凝膠、粉劑或控制釋放/持續釋放製劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之眼用組成物於製備治療或預防有需要之受試者之眼部疾病或感染之藥劑之用途。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該眼部疾病包括結膜炎、瞼炎或角膜炎。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中眼用組成物的量係對預防或治療眼科手術或眼科過程後的感染有效。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該眼用組成物是局部施用。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中以每眼0.001mg至5.0mg活性劑的濃度將該眼用組成物施用予眼睛。
  18. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中以每眼50μL至80μL的量將該眼用組成物施用予眼睛。
  19. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該眼部疾病或感染的來源為細菌、分枝桿菌、黴菌、病毒或阿米巴原蟲。
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