TWI731944B - 移植病患之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於為需要造血幹細胞移植之病患加速幹細胞植入之方法。

Description

移植病患之治療
本發明係關於治療病患之方法，該等病患經歷末梢血動員幹細胞之造血幹細胞移植(HSCT)或血液骨髓移植用於血液惡性病且用於受益於更快植入者。
造血幹細胞移植(HSCT)係通常源自骨髓、末梢血或臍帶血之多能性造血幹細胞之移植。其可為自體的(使用病患自身之幹細胞)或同種異體的(幹細胞來自供體)。其係血液學領域之醫學程序，亦係各種惡性及非惡性造血疾病(例如血液或骨髓之癌症，例如淋巴瘤或白血病)之潛在治癒方法。所移植之細胞可未經修飾或經基因改造(例如慢病毒，CRISPR)。當在患有惡性病症之病患中實施HSCT時，在移植之前投與預備性或預處理(conditioning)方案以破壞或限制接受者之免疫系統(例如非清髓性部分或完全骨髓清除)以防止移植物排斥並降低腫瘤負荷。此等預處理治療可由實施放射及/或化學療法組成。 以最小毒性遞送(自體或同種異體)幹細胞係未滿足之醫療需求，此乃因很大一部分移植後死亡率及發病率與預處理毒性有關。然而，在非清髓性預處理之後遞送幹細胞具有移植失敗之風險，此完全阻止移植程序結果之成功。 在非惡性疾病中，不需要預處理之抗腫瘤效應。因此，需要使用較少清髓性或較少免疫阻抑性預處理治療及/或限制可能與此等預處理方案相關聯之其可能結果(例如副作用)。理想地，放射及化學療法可由新穎、無毒方法完全替代。 在一些情況下，有利地使用較獲得植入通常所需降低更多之劑量的造血細胞用於移植。但使用較少之HSC將需要更強烈之預處理，此具有較高之毒性且使得重構較慢。 一旦已移植造血幹細胞，則植入速度對於已經歷血液骨髓移植清髓性預處理之病患起重要且直接作用，此乃因血球減少(即血球數量之減少)，特定言之嗜中性球減少(嗜中性球之含量降低)及血小板減少(血小板之含量降低)每增加一天，即通常與額外發病率及死亡率相關。此發病率及死亡率係由感染、出血及需要輸血支持紅血球及血小板二者造成。 改良植入(例如使其加速)亦可容許病患更早離開醫院及/或更快地自手術恢復。 因此，業內對於可使得HSCT對於供體及接受者二者更安全且可允許擴大可受益於HSCT之病患群體之醫藥上有效之藥物具有高度未滿足之醫療需求。亦需要在不耐受典型預處理之病患(例如由於預處理治療對於此等病患將具有嚴重或甚至危及生命之結果)中實施HSCT，例如患有代謝性疾病之病患、老年、青少年病患或患有共存病狀之病患。其亦可係鑒於影響病患之疾病之性質沒有理由承擔可能與典型預處理方案之化學療法或放射療法相關之風險之該等病患(例如患有非惡性適應症之病患)。 意外地發現，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽且尤其KRP203顯著增加HSC植入之速度。因此，該化合物之使用容許將血球減少之天數最小化至最短可能時期及/或使用較低之細胞劑量或減少之預處理。其亦容許使得HSCT對於供體而言更容易且更安全，且因此更易於鑑別供體，實施更多移植且需要其之病患組更大。
在第一實施例中，本發明係關於改良(例如促進，例如加速)正經歷HSCT (造血幹細胞移植)之病患中造血幹細胞植入(例如嗜中性球)之方法，該方法包含向該病患投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
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(I) 其中R係H或P(O)3 H2 。 在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於加速自供體接受造血幹細胞移植(HSCT)之病患中造血幹細胞之植入。 如本文中所使用，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，特定言之鹽酸鹽係選自
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、
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及
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。 如本文中所使用，KRP203係指
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或其醫藥上可接受之鹽。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物學有效性及性質且通常不為生物學上或其他方面不期望之鹽。在多種情形中，本發明化合物能藉助所存在之胺基及/或羧基或相似基團形成酸鹽及/或鹼鹽。 如本文中所使用，日劑量係指純活性成分即式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如2-胺基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫基)-2-氯-苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽)之日量。 如本文中所使用，術語「預處理」或「經預處理」在需要HSCT之病患預治療之情形下通常意指藉由諸如化學療法及/或放射療法之適宜程序實質上破壞骨髓及免疫系統。 在國際血液及骨髓移植研究中心(Center for International Blood and Marrow Transplant Research，CIBMTR)於2006年骨髓移植聯席會議(Bone Marrow Transplantation Tandem Meeting)期間所召開之降低強度之預處理方案研討會(Reduced-Intensity Conditioning Regimen Workshop)之後，預處理方案已分類為高劑量(清髓性)、降低強度及非清髓性的。 根據本發明之方法(例如改良或加速植入)亦容許使用較少清髓性或較少免疫阻抑性預處理治療及/或限制可能與此等預處理方案相關聯之可能結果(例如副作用)。在有些情況下，本發明之方法甚至可容許在無任何預處理之情形下實施HSCT。 本發明之方法亦可容許使用比獲得植入物時原本所需之較低劑量之造血細胞用於移植。 根據本發明，該實施造血幹細胞移植之方法可容許使用少於原本所需之HSC，例如不需要較強烈之預處理。 因此，本發明將使得HSCT對於供體及接受者二者均更安全，並可允許擴大可受益於HSCT之病患群體。本發明容許在不耐受典型預處理之病患(例如由於預處理治療對於其等可能具有嚴重或甚至危及生命之結果)中實施HSCT，例如患有代謝性疾病之病患、老年、青少年病患或患有共存病狀之病患。本發明亦容許在其中鑒於病患疾病之性質而認為其等無法承擔與典型預處理方案之化學療法或放射療法相關之風險之病患(例如患有非惡性適應症之病患)中實施HSCT。由於本發明，HSCT治療可用於更大之病患群體中，尤指由於其整體身體狀況、年齡及/或其所遭受之特定疾病而不能獲得此技術之病患。 作為說明，可使用以下技術： 非清髓性預處理(NMA，例如Mini-Seattle預處理)，例如通常以30 mg/m2/天使用氟達拉濱(fludarabin)或另一化學治療劑達3天，之後通常以1× 200 cGy/天進行全身照射(TBI)達1天； 降低強度之預處理(RIC；通常FluBu)； 清髓性預處理(MAC；通常CyTBI或BuCy)； 或 例如高劑量化學療法及全身照射(TBI)通常係根據適用於制度性實踐之國家準則來實施，且包括投與氟達拉濱、白消安(busulphan)。 以下投用方案作為實例給出： 1) 氟達拉濱，25 mg/m2/天，i.v. × 3天(持續大約2-3天)，總劑量為75 mg/m2， 2) 白消安，0.8 mg/kg/6 h (持續大約2至4天)， 3) 環磷醯胺，60 mg/kg/天，i.v. × 2天(持續大約2天)，總劑量為120 mg/kg。為降低CYC誘發之出血性膀胱炎之風險，病患亦接受高體積沖洗液及美司那(mesna)。 4) TBI將發生在大約第8天至第10天(相對於HSCT為第-8天及第-1天)。推薦之TBI劑量係以200 cGy每天兩次給予持續三天，總劑量為1200 cGy。
實施例1闡述加速接受供體造血幹細胞移植之病患中之造血幹細胞植入之方法，該方法包含向病患投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203鹽酸鹽)。 如本文中所使用，加速植入係指較不投與有效量之如本文中所定義之式(I)化合物之情形在細胞輸注後之更短時期中獲得(例如檢測到)植入(例如在植入第一天檢測到)。 植入之第一天通常定義為其中如(例如)藉由常規血液學所測定血液中所存在之嗜中性球之量≥ 500/µl之連續3天時期後之第1天。 植入之持續時間亦取決於移植之前發生或不發生預處理治療。在無KRP203療法之情形下，彼時期在充分預處理(清髓性)之情形中通常為細胞輸注後之約15至16天。 實施例2闡述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)，其用於加速經由移植程序自供體接受造血幹細胞之病患中之該等造血幹細胞之植入。 實施例3闡述如前述實施例中任一者之方法或化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)，其中該病患首先經受諸如清髓性、降低強度或非清髓性之預處理，例如清髓性預處理，例如實質上破壞病患之所有骨髓。 實施例4闡述如實施例3之方法或化合物，其中該預處理係包含一或多種選自以下各項之藥劑之高劑量化學療法：氟達拉濱、白消安、甲胺蝶呤、環孢素A及環磷醯胺。 實施例5闡述如實施例3或4之方法或化合物，其中該預處理係根據國家準則之全身照射(TBI)。 實施例6闡述如實施例3至5中任一者之方法或化合物，其中造血幹細胞移植(HSCT)係在預處理後實施，例如在預處理後立即實施，或在預處理後0-1天或預處理後1-8天或1-10天實施。 實施例7闡述如實施例3至6中任一者之方法或化合物，其中利用式(I)化合物治療病患係在預處理前5天，特定言之預處理前3天(例如預處理前1天)開始。 實施例8闡述前述實施例中任一者之方法或化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)，其中該病患在細胞輸注之前經受非清髓性預處理或未經受預處理方案，例如該病患遭受非惡性病狀、非血液病狀，係青少年、老年病患(例如55歲以上)，或患有共存病狀。 實施例9闡述在有需要之病患中實施造血幹細胞移植(HSCT)之方法，其中將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)投與該病患且其中該病患在該移植之前未經歷預處理方案或經歷非清髓性預處理，且其中視情況該病患遭受非血液病狀。 實施例10闡述在有需要之病患中實施造血幹細胞移植之方法，其中該病患自供體接受該等細胞，該方法包含向該病患投與較不投與式(I)化合物之情形下原本所需低高達50%之數量的供體細胞，例如較不投與式(I)化合物之情形下原本所需低高達40%、例如較不投與式(I)化合物之情形下原本所需低高達30%、例如較不投與式(I)化合物之情形下原本所需低高達20%、例如較不投與式(I)化合物之情形下原本所需低高達10%。視情況，病患在移植之前經受預處理方案，例如非清髓性方案。 實施例11闡述在有需要之病患中實施造血幹細胞移植之方法，其中該病患自供體接受該等細胞，該方法包含向該病患投與包含介於約1×10E6個細胞/kg接受者至約9×10E6個細胞/kg接受者間之數量的CD34細胞，例如約1×10E6個細胞/kg接受者至約8×10E6個細胞/kg接受者、例如約1×10E6個細胞/kg接受者至約7×10E6個細胞/kg接受者、例如約1×10E6個細胞/kg接受者至約6×10E6個細胞/kg接受者、例如約1×10E6個細胞/kg接受者至約5×10E6個細胞/kg接受者、例如約1×10E6個細胞/kg接受者至約4×10E6個細胞/kg接受者。視情況，病患在移植之前經受預處理方案，例如非清髓性方案。 實施例12闡述在有需要之病患中實施造血幹細胞移植之方法，其中該病患自供體接受之細胞劑量為約1×10E6個細胞/kg接受者、或約2×10E6個細胞/kg接受者、或約2×10E6個細胞/kg接受者、或約2×10E6個細胞/kg接受者或約5×10E6個細胞/kg接受者。視情況，病患在移植之前經受預處理方案，例如非清髓性方案。 實施例13闡述如前述實施例中任一者之方法，其中植入第一天之前之時期係在至少1天直至1週內(例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少6天)獲得。 實施例14闡述如實施例1至13中任一者之方法，其中在有需要之病患中造血幹細胞之植入係在幹細胞輸注之後約12至14天(例如約12至13天)獲得，尤其其中在細胞輸注之前實施預處理治療，例如清髓性或非清髓性預處理。 實施例15闡述如前述實施例中任一者之方法(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)，其中該病患係選自患有例如如本文中所定義疾病之病患：惡性疾病、非惡性適應症、代謝性疾病及共存病狀及自體免疫疾病，例如再生不良性貧血、血紅素病、地中海型貧血、鐮狀細胞病、胡勒氏病(Hurler’s disease)。 實施例16闡述在患有代謝性疾病(例如血紅素病、再生不良性貧血、地中海型貧血、鐮狀細胞病、胡勒氏病)之病患中及/或諸如55歲以上之老年病患或青少年病患中實施造血幹細胞移植(HPSC)之方法，其中該方法包含向該病患投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203鹽酸鹽)。該方法在細胞移植之前可包含或不包含預處理治療，例如包含非清髓性預處理方案。 實施例17闡述為經歷造血幹細胞移植(HSCT)之病患治療代謝性疾病(例如血紅素病、再生不良性貧血、地中海型貧血、鐮狀細胞病、胡勒氏病)之方法，該方法包含： (i) 向該病患投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203鹽酸鹽)； (ii) 在該移植之前預處理該病患，例如實施非清髓性預處理；及 (iii) 自供體向該病患移植造血幹細胞。 實施例18闡述在有需要之病患(例如青少年、老年(例如55歲以上))中實施造血幹細胞移植(HSCT)之方法，該方法包含： (i) 向該病患投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203鹽酸鹽)； (ii) 在該移植之前預處理該病患，例如實施非清髓性預處理；及 (iii) 自供體向該病患移植造血幹細胞。 實施例19闡述如前述實施例中任一者之化合物，例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203鹽酸鹽)，其用於如實施例9至18中任一者之方法中。 實施例20闡述如前述實施例中任一者之方法或化合物，其中該化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)係以1 mg、2 mg、3 mg、4 mg或5 mg (每一病患)之日劑量(例如1 mg或2 mg或3 mg之日劑量)投與。式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如鹽酸鹽)之日劑量可每天一次或每天數次(例如每天一次)投與。式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如鹽酸鹽)亦可以更長時間間隔投與，例如每週一次或每4-5天一次。根據本發明，供體可係接受其自身幹細胞(自體移植)或另一者之幹細胞(同種異體移植)之病患。幹細胞之來源可係半相合臍帶。 實施例21闡述如前述實施例中任一者之方法或化合物，其中該化合物係以1 mg、2 mg或3 mg (每一病患)之日劑量投與。式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)之日劑量可每天一次或每天數次(例如每天一次)投與。 實施例22係關於式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)，其用於在有需要之病患中實施HSCT，包含投與約1 mg至3 mg之日劑量，例如約1 mg、例如約2 mg、例如約3 mg。 實施例23係關於在有需要之病患中實施HSCT之方法，其包含向需要其之病患以約1 mg至3 mg (例如約1 mg、例如約2 mg、例如約3 mg)之日劑量投與式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)。 實施例24係關於式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)，其用於治療非惡性病狀或非血液病狀，包含投與約1 mg至3 mg (例如約1 mg、例如約2 mg、例如約3 mg)之日劑量，且包含在病患中實施HSCT。視情況，病患係選自青少年、老年病患及患有共存病狀之病患，例如55歲以上之病患。 實施例25係關於治療有需要之病患之非惡性病狀或非血液病狀之方法，其包含以下步驟：i) 在該病患中實施HSCT及ii) 向需要其之病患以約1 mg至3 mg之日劑量(例如約1 mg、例如約2 mg、例如約3 mg)投與式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽)。視情況，病患係選自青少年、老年病患及患有共存病狀之病患，例如55歲以上之病患。 病患(受體)可遭受代謝性疾病、諸如血癌之惡性疾病，例如遭受選自以下之一種疾病：白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤，例如急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、慢性類淋巴球性白血病、骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。在另一實施例中，病患遭受非惡性疾病，例如再生不良性貧血；代謝性疾病或病症，例如血紅素病、地中海型貧血、鐮狀細胞病或胡勒氏病。病患可具有共存病狀，例如心臟病、AIDS或癌症。病患可遭受用於耐受性誘導之骨髓移植合併實體器官移植。病患可患有自體免疫疾病，例如I型糖尿病、多發性硬化、硬皮症。 實施例26闡述治療或預防上文所提及疾病(例如惡性疾病、非惡性疾病、共存病狀或自體免疫疾病)中之一種疾病之方法，其中該方法包含： (i) 向病患投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (ii) 自供體向該病患移植造血幹細胞；及視情況 (iii) 在移植之前對該病患實施預處理，例如實施非清髓性預處理。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)可以約0.5 mg至5 mg之日劑量投與，例如約1 mg至約3mg、例如約0.5 mg、例如約1 mg、例如約3 mg。 實施例27係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)，其用於加速經由自供體移植接受造血幹細胞之病患中之造血幹細胞植入之方法中。 根據本發明，病患可係醫學上虛弱的老年人(例如55歲以上、例如60歲以上)、青少年，例如患有嚴重合併性免疫缺失病之兒童。 式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)可在移植之後投與，例如在移植後長達150天、例如移植後長達120天、例如移植後長達100天期間投與，例如在移植之後3個月期間、例如在移植之後1個月期間、例如在移植之後1週期間投與。舉例而言，式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)可在移植之後約120天期間投與，例如移植之後約110天、例如移植之後約100天、例如移植之後約90天。 根據本發明，式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)之投與可在移植之前開始，例如在移植之前1至3天(例如在移植之前1天或2天)或在移植當天開始。投與式(I)化合物(例如KRP203或其醫藥上可接受之鹽，例如KRP203鹽酸鹽)之持續時間可係移植之後約120天，例如約110天、例如約100天、例如約90天。 根據本發明，供體可係接受其自身幹細胞(自體移植)或另一者之幹細胞(同種異體移植)之病患。病患(受體)可遭受選自以下之一種疾病：白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤，例如急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、慢性類淋巴球性白血病、骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤。治療程序 用於加速造血幹細胞植入之化合物： 提供式(I)化合物，特定言之KRP203、特別包含0.5 mg；1 mg；2 mg；3 mg；4 mg或5mg 2-胺基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其醫藥上可接受之鹽之組合物。尤佳者係包含1 mg或2 mg (2-胺基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫基)-2-氯-苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇(例如作為鹽酸鹽)之膠囊或錠劑。 治療可包含(代表性時間表)： A：篩選時期(第-50天至第-2天)、基線(第-1天)， B：自第1天至第111天之藥物治療時期及長達365天(自移植)之隨訪時期，其中該藥物係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，例如作為鹽酸鹽之2-胺基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫基)-2-氯-苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇， C：清髓性或Mini Seattle預處理將按照如本文中所闡述在第2天與第10天之間實施， D：移植(幹細胞輸注)(即HSCT)將在第11天實施。根據制度性實踐，除研究性治療以外，標準活動可包括標準GVHD預防、移植前及移植後之支持性護理及隨訪評價。 造血幹細胞(HSC) 末梢動員幹細胞將根據制度性實踐來使用。適宜幹細胞來源必須可根據移植物選擇演算法來獲得，該演算法係如藉由適用於制度性標準之JACIE*所定義使用T細胞充滿末梢幹細胞作為移植物來源實施。(*JACIE：歐洲聯合認證委員會(The Joint Accreditation Committee Europe)，其包含國際細胞治療協會(International Society for Cellular Therapy)及歐洲血液與骨髓移植協會(European Group for Blood and Marrow Transplantation))。另外，使用分子HLA匹配技術，供體必須與接受者9/10或10/10匹配。實例 實例 1 ： 遺傳性代謝疾病(IMD)之小鼠模型 利用溫和非清髓性方案預處理接受者C57BL/6或IDUAKI (B6.129S-Iduatm1.1Kmke/J)小鼠。自同源異基因小鼠移植1×10E3個有限數量之HSC。各組未經治療或利用KRP治療15天。與未治療組相比，更多來自KRP203治療組之小鼠在第56天植入且經植入之小鼠具有更多供體細胞。結論係在非清髓性條件中，在有限HSC條件下，在圍移植期中進行KRP治療增強植入。實例 2 ： 實驗之描述： 第1天=開始藥物治療 (例如2 mg KRP203 /每天) 第2天及第10天：如上文所述實施預處理(例如Mini Seattle或RIC) 第11天：實施自同種異體供體之幹細胞移植 第11天：依據上述移植程序，測定嗜中性球計數，且在KRP203組中高於基線33%；且對照組高於基線11% 第15天：KRP203組嗜中性球計數高於基線100%且對照組高於基線48%。 為監測接受者中供體造血幹細胞之植入，通常每天量測嗜中性球計數。普遍接受之「植入日期」 (獲得)之定義係嗜中性球計數高於500個細胞/微升之第一個連續3天。在以下實驗中當植入之機率相對於基線為1.0 (100%)或更高時，達到高於500個細胞/微升之嗜中性球計數。該等細胞之供體起源通常在第30天藉由基因體分析來證實。 結果 表1
Figure 106107529-A0304-0001
 圖1及表1顯示對照組相對於經KRP203治療之病患組嗜中性球植入之機率。可以看出，經KRP203治療之組植入遠快於對照組。
圖1顯示對照組相對於經KRP203治療之病患組嗜中性球植入之機率。
Figure 01_image002

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，
    Figure 106107529-A0305-02-0018-1
     其中R係H或P(O)3H2，其用於製造用於加速接受供體造血幹細胞移植之病患中造血幹細胞之植入之方法中之藥劑，該方法包含向該病患投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之用途，其中該病患首先經受預處理，藉此實質上破壞該病患之所有骨髓。
  3. 如請求項2之用途，其中該預處理係包含一或多種選自以下各項之藥劑之高劑量化學療法：氟達拉濱(fludarabin)、白消安(busulphan)、甲胺蝶呤、環孢素A及環磷醯胺。
  4. 如請求項2之用途，其中該預處理係根據國家準則之全身照射(TBI)。
  5. 如請求項1之用途，其中造血幹細胞移植(HSCT)係在預處理後實 施。
  6. 如請求項1之用途，其中造血幹細胞移植(HSCT)係在預處理後實施立即實施。
  7. 如請求項1之用途，其中造血幹細胞移植(HSCT)係在預處理後0至1天實施。
  8. 如請求項1之用途，其中造血幹細胞移植(HSCT)係在預處理後1至8天實施。
  9. 如請求項1之用途，其中造血幹細胞移植(HSCT)係在預處理後1至10天實施。
  10. 如請求項1之用途，其中該病患利用該化合物之治療係在預處理前5天開始。
  11. 如請求項1之用途，其中該病患利用該化合物之治療係在預處理前3天開始。
  12. 如請求項1之用途，其中該病患利用該化合物之治療係在預處理前1天開始。
  13. 如請求項1之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自
    Figure 106107529-A0305-02-0020-2
  14. 如請求項1之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係KRP203或其鹽酸鹽。
  15. 如請求項1之用途，其中該化合物係以1mg、2mg、3mg、4mg或5mg之每日劑量投與該病患。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (1)

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Hisashi Shimizu,et al."KRP-203, a novel synthetic immunosuppressant, prolongs graft survival and attenuates chronic rejection in rat skin and heart allografts." Circulation. 2005 Jan 18;111(2):222-229. *

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