JP2021130679A - 造血幹細胞移植患者の処置 - Google Patents

Abstract

【課題】造血幹細胞移植を必要とする患者において幹細胞生着を速めるための組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着を向上させる、例えば、促進する、例えば、速めるための組成物である。【選択図】なし

Description

本発明は、血液学的悪性腫瘍のための末梢血動員幹細胞での造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ
）または血液骨髄移植を受け、より速い生着が有益である患者を処置する方法に関する。

造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、通常、骨髄、末梢血、または臍帯血に由来する、多分
化能造血幹細胞の移植である。ＨＳＣＴは、自家移植（患者自身の幹細胞が使用される）
であってもまたは同種移植（幹細胞がドナー由来である）であってもよい。ＨＳＣＴは、
血液学の分野における医学的手法であり、多様な悪性および非悪性の造血器疾患、例えば
、血液または骨髄のがん、例えば、リンパ腫または白血病などのための潜在的な治癒的ア
プローチである。移植される細胞は、未改変であってもまたは遺伝子改変（例えば、レン
チウイルス、ＣＲＩＳＰＲ）されていてもよい。悪性疾患を有する患者においてＨＳＣＴ
が行われる場合、レシピエントの免疫系を破壊または制限（例えば、骨髄非破壊的、部分
的なまたは完全な骨髄破壊）して移植片拒絶を防止し、腫瘍負荷量を減少させるために、
移植前に前治療（preparative）または前処置（conditioning）レジメンが施される。こ
うした前処置治療は、放射線および／または化学療法を行うことからなりうる。

実質的な割合の移植後の死亡率および罹患率が前処置の毒性に関連しているので、（自
家または同種の）幹細胞を最小限の毒性で送達することが、未だ対処されていない医学上
の必要性である。しかし、骨髄非破壊的前処置後に幹細胞を送達することは、移植手順が
成功を収めることを全体的に妨げる移植失敗のリスクを有する。

非悪性疾患では、前処置の抗新生物効果は必要とされない。したがって、より骨髄破壊
的でないもしくはより免疫抑制的でない前処置治療を使用し、かつ／またはこうした前処
置レジメンに関連している可能性がある起こりうる結果、例えば、副作用を制限する必要
性がある。理想的には、放射線および化学療法は、新規な無毒性のアプローチに完全に置
きかえることができる。

一部の状況では、生着を達成するのに通常必要なよりもより低減された用量の造血細胞
を移植に使用することは有利なはずである。しかし、より少ないＨＳＣの使用はより強い
前処置を必要とするはずであり、これは、毒性が高くなり、再構築が遅くなる。

血球減少（すなわち、血球の数の減少）、特に、好中球減少（より低いレベルの好中球
）および血小板減少（より低いレベルの血小板）の日数の増加はすべて、通常、罹患率お
よび死亡率の上昇に関連するので、造血幹細胞が移植されると、生着の速度は、血液骨髄
移植の骨髄破壊的前処置を受けた患者に対して重要かつ直接的な役割を果たす。この罹患
率および死亡率は、感染、出血、ならびに赤血球および血小板の両方の輸血補助の必要性
によって生じる。

生着を向上させること、例えば、それを速めることは、患者がより早く退院することお
よび／または手術からより速く回復することも可能にしうる。

したがって、ＨＳＣＴをドナーおよびレシピエントの双方に対してより安全にすること
になり、ＨＳＣＴが有益でありうる患者数を増やすことを可能にしうる薬学的に有効な薬
物を備えるという未だ対処されていない医学上の高い必要性がある。例えば、前処置治療
が、患者、例えば、代謝疾患を有する患者、高齢、若齢の患者または併存疾患を有する患
者に対して重症のまたはさらに致命的な結果を有するはずであるという理由で、古典的な
前処置に耐容性がないそうした患者においてＨＳＣＴを行う必要性もある。それは、古典
的な前処置レジメンの化学療法または放射線療法に関連している可能性があるリスクを冒
すことがその患者が罹患している疾患の性質を考慮して正当化されないはずである患者、
例えば、非悪性の徴候を有する患者であってもよい。

予想外なことに、式（Ｉ）による化合物、または薬学的に許容されるその塩、特にＫＲ
Ｐ２０３が、ＨＳＣ生着の速度を有意に上昇させることが見出された。したがって、前記
化合物の使用は、血球減少の日数を最短可能な期間まで最少にすることおよび／またはよ
り低い細胞用量もしくは低減された前処置を使用することを可能にする。それは、ＨＳＣ
Ｔをドナーに対してより容易かつより安全にすること、したがって、より容易にドナーを
同定すること、より多く移植を行うことおよびそれを必要とする患者の範囲を広げること
も可能にする。

第１の実施形態では、本発明は、ＨＳＣＴ（造血幹細胞移植）を受けている患者におい
て、造血幹細胞生着、例えば、好中球細胞を向上させる、例えば、促進する、例えば、速
める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩

［式中、Ｒは、ＨまたはＰ（Ｏ）_３Ｈ_２である］
を前記患者に投与することを含む方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、ドナーから造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける患者に
おいて造血幹細胞の生着を速めるのに使用される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩に関する。

本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、特
に塩酸塩は、

から選択される。

本明細書中で使用される場合、ＫＲＰ２０３とは、

または薬学的に許容されるその塩を指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の特性
を保持しており、典型的には、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくなくない塩を指す
。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれ
に類似した基の存在によって酸および／または塩基塩を形成する能力がある。

本明細書中で使用される場合、日用量とは、純粋な活性成分、すなわち、式（Ｉ）の化
合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジル
オキシフェニルチオ）−２−クロロ−フェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオール塩
酸塩の１日量を指す。

本明細書中で使用される場合、ＨＳＣＴを必要とする患者の事前処置の文脈における「
前処置」または「前処置した」という用語は、典型的には、例えば、化学療法および／ま
たは放射線療法などの好適な手順によって骨髄および免疫系を実質的に破壊することを意
味する。

前処置レジメンは、２００６年のＢｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ Ｔａｎｄｅｍ Ｍｅｅｔｉｎｇ中にＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ（ＣＩＢＭＴＲ）によって開催された、Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｉｎｇ Ｒｅｇｉｍｅｎ Ｗｏｒｋｓｈｏｐに伴い、高用量（骨髄破壊的）
、強度減弱、および骨髄非破壊的として分類されてきた。

本発明による方法、例えば、生着を向上させるまたは速めることは、より骨髄破壊的で
ないもしくはより免疫抑制的でない前処置治療を使用し、かつ／またはこうした前処置レ
ジメンに関連している可能性がある起こりうる結果、例えば、副作用を制限することも可
能にする。一部の状況では、本発明の方法は、いかなる前処置もなくＨＳＣＴを行うこと
さえも可能にしうる。

本発明の方法は、そうでなければ生着を達成するために必要となるはずである用量より
も低減された用量の造血細胞を移植に使用することも可能にしうる。

本発明によれば、造血幹細胞移植を行う方法は、例えば、より強い前処置を必要とする
ことなく、そうでなければ必要とされるＨＳＣよりも少ないＨＳＣを使用することを可能
にしうる。

したがって、本発明は、ＨＳＣＴをドナーおよびレシピエントの双方に対してより安全
にすることになり、ＨＳＣＴが有益でありうる患者数を増やすことを可能にしうる。本発
明は、例えば、前処置治療が、患者、例えば、代謝疾患を有する患者、高齢、若齢の患者
または併存疾患を有する患者に対して重症のまたはさらに致命的な結果を有するはずであ
るという理由で、古典的な前処置に耐容性がない患者においてＨＳＣＴを行うことを可能
にする。本発明は、古典的な前処置レジメンの化学療法または放射線療法に関連しうるリ
スクを冒すことが患者の疾患の性質を考慮して正当化されないはずである場合に、患者、
例えば、非悪性の徴候を有する患者においてＨＳＣＴを行うことも可能にする。本発明の
おかげで、より多数の患者において、特に、患者の総合的な健康状態、年齢および／また
は患者が罹患している特定の疾患によってこうした技術に接することができなかった患者
において、ＨＳＣＴ処置を利用することができる。

例示として、以下の技術を使用することができる：
骨髄非破壊的前処置（ＮＭＡ、例えば、Mini-Seattle Conditioning）、例えば、フル
ダラビンまたは別の化学療法剤、典型的には、３０ｍｇ／ｍ２／日で３日間の後に全身照
射（ＴＢＩ）、典型的には、１×２００ｃＧｙ／日で１日間；
強度減弱前処置（ＲＩＣ；典型的には、ＦｌｕＢｕ）；
骨髄破壊的前処置、ｇ（ＭＡＣ；典型的には、ＢｕＣｙのＣｙＴＢＩ）；
または
例えば、高用量化学療法および全身照射（ＴＢＩ）は、典型的には、組織の慣行に適合し
た国のガイドラインによって行われ、フルダラビン、ブスルファンの投与を含む。
例として以下の投与レジメンが示される：
１）７５ｍｇ／ｍ２の総用量のために２５ｍｇ／ｍ２／日の静注×３日（約２〜３日間）
のフルダラビン、
２）０．８ｍｇ／ｋｇ／６時間（約２から４日間）のブスルファン、
３）１２０ｍｇ／ｋｇの総用量のために６０ｍｇ／ｋｇ／日の静注×２日（約２日間）の
シクロホスファミド。ＣＹＣによって誘発される出血性膀胱炎のリスクを低下させるため
に、患者は、大量の流水洗浄およびメスナも受けることになる。
４）ＴＢＩは、約８から１０日目（ＨＳＣＴから−８および−１日目）から行われること
になる。推奨されるＴＢＩ用量は、１２００ｃＧｙの総用量のために１日２回、３日間投
与される２００ｃＧｙである。

図１は、ＫＲＰ２０３で処置された患者の群に対する対照群の好中球生着の確率を示した図である。

実施形態１には、移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹
細胞の生着を速める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される
その塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３
塩酸塩を患者に投与することを含む方法が記載される。

本明細書中で使用される場合、生着を速めることとは、細胞注入後に生着を達成するこ
と、例えば、検出すること、例えば、本明細書中に定義されているような式（Ｉ）の化合
物の有効量を投与しない場合よりも短期間で生着の初日を検出することを指す。
生着の初日は、通常、例えば、慣例の血液グラフによって、決定されるような、血中に存
在する好中球の量が≧５００／μｌである連続した３日間の期間の後に１日目として定義
される。

生着の期間は、移植前に行われたまたは行われていない前処置治療にも依存する。ＫＲ
Ｐ２０３療法なしでは、その期間は、完全な前処置（骨髄破壊的）の場合には、通常、細
胞注入の約１５から１６日後である。

実施形態２には、移植手順を介してドナーから前記造血幹細胞を受け入れた患者におい
て造血幹細胞の生着を速めるのに使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され
るその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩が記載される。

実施形態３には、前記患者が最初に前処置、例えば、骨髄破壊的、強度減弱、または骨
髄非破壊的、例えば、骨髄破壊的前処置を受け、例えば、患者の実質的にすべての骨髄が
破壊される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物、例えば、ＫＲＰ２０
３または薬学的に許容されるその塩が記載される。

実施形態４には、前記前処置が、フルダラビン、ブスルファン、メトトレキセート、シ
クロスポリンＡおよびシクロホスファミドから選択される１種または複数の剤を含む高用
量化学療法である、実施形態３に記載の方法または化合物が記載される。

実施形態５には、前記前処置が、国のガイドラインによる全身照射（ＴＢＩ）である、
実施形態３または４に記載の方法または化合物が記載される。

実施形態６には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、前処置後、例えば、前処置後すぐに
、または前処置の０〜１日後、または前処置の１〜８日もしくは１〜１０日後に行われる
、実施形態３から５のいずれかに記載の方法または化合物が記載される。

実施形態７には、式（Ｉ）の化合物での患者の処置が、前処置の５日前、特に、前処置
の３日前、例えば、前処置の１日前に開始される、実施形態３から６のいずれかに記載の
方法または化合物が記載される。

実施形態８には、前記患者が、骨髄非破壊的前処置を受けるかまたは細胞注入前に前処
置レジメンを受けず、例えば、前記患者は、非悪性状態、非血液学的状態に罹患している
、若齢者である、例えば、５５歳を超える、高齢の患者である、または併存状態を患って
いる、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物、例えば、ＫＲＰ２０３また
は薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が記載される。

実施形態９には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）をそれを必要とする患者において行うた
めの方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ
２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が、患者に投与さ
れ、前記患者は、移植前に前処置レジメンを受けないかまたは骨髄非破壊的前処置を受け
、任意選択で、患者は、非血液学的状態に罹患している、方法が記載される。

実施形態１０には、造血幹細胞移植をそれを必要とする患者において行うための方法で
あって、患者は、ドナーから細胞を受け入れ、方法は、その他の場合に式（Ｉ）の化合物
を投与せずに必要とされるよりも最高５０％低い、例えば、その他の場合に式（Ｉ）の化
合物を投与せずに必要とされるよりも最高４０％低い、例えば、その他の場合に式（Ｉ）
の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高３０％低い、例えば、その他の場合に式（
Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高２０％低い、例えば、その他の場合に
式（Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高１０％低い、いくつかのドナー細
胞を前記患者に投与することを含む、方法が記載される。任意選択で、患者は、移植前に
前処置レジメン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。

実施形態１１には、造血幹細胞移植をそれを必要とする患者において行うための方法で
あって、患者は、ドナーからの細胞を受け入れ、方法は、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシ
ピエントから約９×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまでの間、例えば、約１×１０Ｅ６
細胞／ｋｇレシピエントから約８×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまで、例えば、約１
×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約７×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまで、例
えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約６×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエン
トまで、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約５×１０Ｅ６細胞／ｋｇ
レシピエントまで、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約４×１０Ｅ６
細胞／ｋｇレシピエントまでの間に含まれる、いくつかのＣＤ３４細胞を前記患者に投与
することを含む、方法が記載される。任意選択で、患者は、移植前に前処置レジメン、例
えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。

実施形態１２には、造血幹細胞移植をそれを必要とする患者において行うための方法で
あって、患者は、ドナーから、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエント、または約２×１
０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエント、または約２×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエント、または
約２×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまたは約５×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントの
用量の細胞を受け入れる、方法が記載される。任意選択で、患者は、移植前に前処置レジ
メン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。任意選択で、患者は、移植前に前処置レ
ジメン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。

実施形態１３には、生着の初日までの期間が、少なくとも１日から最長１週間まで、例
えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも
６日以内で達成される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法が記載される。

実施形態１４には、それを必要とする患者における造血幹細胞の生着が、幹細胞注入後
、約１２から１４日、例えば、約１２から１３日で達成され、特に、前処置治療、例えば
、骨髄破壊的前処置または骨髄非破壊的前処置は、細胞注入前に行われている、実施形態
１から１３のいずれかに記載の方法が記載される。

実施形態１５には、前記患者が、悪性疾患、非悪性の徴候、代謝疾患、および併存疾患
および自己免疫疾患、例えば、本明細書中に定義されているようなもの、例えば、再生不
良性貧血、異常ヘモグロビン症、地中海貧血症、鎌状赤血球症、ハーラー病を患っている
患者から選択される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法、例えば、ＫＲＰ２０３ま
たは薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が記載される。

実施形態１６には、代謝疾患、例えば、異常ヘモグロビン症、再生不良性貧血、地中海
貧血症、鎌状赤血球症、ハーラー病を患っている患者、および／または、例えば、５５歳
を超える、高齢の患者、もしくは若齢の患者において造血幹細胞移植（ＨＰＳＣ）を行う
ための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲ
Ｐ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を前記患者に投
与することを含む方法が記載される。該方法は、細胞移植前の前処置治療を含んでいても
または含んでいなくてもよく、例えば、骨髄非破壊的前処置レジメンを含む。

実施形態１７には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者において、代謝疾患
、例えば、異常ヘモグロビン症、再生不良性貧血、地中海貧血症、鎌状赤血球症、ハーラ
ー病を治療するための方法であって、
（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０
３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を患者に投与すること
；
（ｉｉ）移植前に前記患者を前処置すること、例えば、骨髄非破壊的前処置を行うこと；
および
（ｉｉｉ）ドナーから前記患者に造血幹細胞を移植すること
を含む方法が記載される。

実施形態１８には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）をそれを必要とする患者、例えば、若
齢者、（例えば、５５歳を超える）高齢者において行うための方法であって、
（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０
３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を患者に投与すること
；
（ｉｉ）移植前に前記患者を前処置すること、例えば、骨髄非破壊的前処置を行うこと；
および
（ｉｉｉ）ドナーから前記患者に造血幹細胞を移植すること
を含む方法が記載される。

実施形態１９には、実施形態９から１８のうちのいずれか１つによる方法において使用
される、上記の実施形態のいずれかに記載の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的
に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が記載される。

実施形態２０には、前記化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその
塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が、（患者あたり）１、２、３、４または５ｍｇの日用
量、例えば、１ｍｇまたは２ｍｇまたは３ｍｇの日用量で投与される、上記の実施形態の
いずれかに記載の方法または化合物が記載される。日用量の式（Ｉ）の化合物、例えば、
ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、塩酸塩は、１日１回、または１
日数回、例えば、１日１回投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３
または薬学的に許容されるその塩、例えば、塩酸塩は、より長い間隔で、例えば、週１回
、または４〜５日毎に投与されてもよい。本発明によれば、ドナーは、それ自身の幹細胞
を受け入れる患者（自家移植）、または別のヒト（同種移植）であってもよい。幹細胞の
源は、ハプロタイプ一致の臍帯であってもよい。

実施形態２１には、前記化合物が、（患者あたり）１、２または３ｍｇの日用量で投与
される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物が記載される。日用量の式
（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩は、１日１回、
または１日数回、例えば、１日１回投与されてもよい。

実施形態２２では、約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例え
ば、約３ｍｇの日用量を投与することを含む、ＨＳＣＴをそれを必要とする患者において
行うのに使用される、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容され
るその塩について言及される。

実施形態２３では、ＨＳＣＴをそれを必要とする患者において行うための方法であって
、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩をそれを必
要とする患者に約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例えば、約
３ｍｇの日用量で投与することを含む方法について言及される。

実施形態２４では、約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例え
ば、約３ｍｇの日用量を投与することを含み、患者においてＨＳＣＴを行うことを含む、
非悪性状態または非血液学的状態の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、例えば
、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩について言及される。任意選択で、患者
は、若齢者、高齢の患者、および併存疾患を患う患者、例えば、５５歳を超える患者から
選択される者である。

実施形態２５では、非悪性状態または非血液学的状態の治療を必要とする患者において
それを治療するための方法であって、ｉ）患者においてＨＳＣＴを行うステップおよびｉ
ｉ）式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩をそれを
必要とする患者に約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例えば、
約３ｍｇの日用量で投与するステップを含む方法について言及される。任意選択で、患者
は、若齢者、高齢の患者、および併存疾患を患う患者、例えば、５５歳を超える患者から
選択される者である。

患者（受容者）は、代謝疾患、血液がんなどの悪性疾患、例えば、白血病、多発性骨髄
腫、リンパ腫から選択される１種の疾患、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽
球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫に罹患してい
てもよい。別の実施形態では、患者は、非悪性疾患、例えば、再生不良性貧血；代謝疾患
または代謝障害、例えば、異常ヘモグロビン症、地中海貧血症、鎌状赤血球症またはハー
ラー病に罹患している。患者は、併存疾患、例えば、心疾患、ＡＩＤＳまたはがんを有し
ていてもよい。患者は、寛容誘導のために固形臓器移植と組み合わされた骨髄移植による
影響を受けていてもよい。患者は、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、強皮症などの自
己免疫疾患を患っていてもよい。

実施形態２６には、上述の疾患の中の１種の疾患、例えば、悪性疾患、非悪性疾患、併
存疾患または自己免疫疾患を治療または予防するための方法であって、
（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与すること
；
（ｉｉ）ドナーから前記患者に造血幹細胞を移植すること；および任意選択で
（ｉｉｉ）移植前に前記患者に前処置を行うこと、例えば、骨髄非破壊的前処置を行うこ
と
を含む方法が記載される。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、
ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩は、約０．
５ｍｇから５ｍｇまで、例えば、約１ｍｇから約３ｍｇまで、例えば、約０．５ｍｇ、例
えば、約１ｍｇ、例えば、約３ｍｇの日用量で投与することができる。

実施形態２７では、移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れる患者において造血
幹細胞の生着を速める方法において使用される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され
るその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０
３塩酸塩について言及される。

本発明によれば、患者は、医学的に虚弱、（例えば、５５歳を超える、例えば、６０歳
を超える）高齢、若齢、例えば、重症複合免疫不全症を有する小児であってもよい。

式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、
ＫＲＰ２０３塩酸塩は、移植後、例えば、移植後１５０日までの間、例えば、移植後１２
０日まで、例えば、移植後１００日まで、例えば、３カ月の間、例えば、１カ月の間、例
えば、移植後１週間の間に投与されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲ
Ｐ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩は、移植後約１
２０日、例えば、移植後約１１０日、例えば、移植後約１００日、例えば、移植後約９０
日の間に投与されてもよい。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容される
その塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩の投与は、移植前、例えば、移植の１から３日前（
例えば、移植の１日、または２日前）に、または移植の日に開始することができる。式（
Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ
２０３塩酸塩の投与の期間は、約１２０日、例えば、約１１０日、例えば、移植後約１０
０日、例えば、約９０日であってもよい。

本発明によれば、ドナーは、それ自身の幹細胞を受け入れる患者（自家移植）、または
別のヒト（同種移植）であってもよい。患者（受容者）は、白血病、多発性骨髄腫、リン
パ腫から選択される１種の疾患、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血
病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫に罹患していてもよい
。

処置手順
造血幹細胞の生着を速めるための化合物：
式（Ｉ）の化合物、特に、ＫＲＰ２０３、特に、０．５；１；２；３；４または５ｍｇ
の２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］
エチル−プロパン−１，３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物が提
供される。特に好ましいのは、１または２ｍｇの２−アミノ−２−［４−（３−ベンジル
オキシフェニルチオ）−２−クロロ−フェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオールを
、例えば、塩酸塩として、含むカプセル剤または錠剤である。

処置は、以下を含んでもよい（代表的なスケジュール）：
Ａ：スクリーニング期間（−５０から−２日目）、ベースライン（−１日目）、
Ｂ：１日目から１１１日目までの薬物処置期間および（移植から）最長３６５日までの経
過観察期間、ここで、薬物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例え
ば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−フェニ
ル］エチル−プロパン−１，３−ジオール、例えば、塩酸塩として、である、
Ｃ：骨髄破壊的前処置またはMini Seattle前処置は、２日目および１０日目の間に本明細
書中に記載のように行われることになる、
Ｄ：移植（幹細胞の注入）、すなわち、ＨＳＣＴは、１１日目に行われることになる。標
準的な作業には、調査的な処置に加えて、標準的なＧＶＨＤ予防法、移植の前および後の
支えとなるケアおよび組織の慣行による経過観察評価が含まれていてもよい。

造血幹細胞（ＨＳＣ）
末梢動員された幹細胞は、組織の慣行に従って使用されることになる。好適な幹細胞源
は、Ｔ細胞が豊富な末梢血幹細胞を移植片源として使用する、組織の標準に適合した、Ｊ
ＡＣＩＥ^＊によって定義されているような移植片選択アルゴリズムによって利用可能でな
ければならない。（^＊ＪＡＣＩＥ：International Society for Cellular Therapy&Europ
ean Group for Blood and Marrow Transplantationを含むJoint Accreditation Committe
e Europe）。さらに、ドナーは、分子的なＨＬＡマッチング技術を使用してレシピエント
と９／１０または１０／１０合致していなければならない。

[実施例１]
遺伝性代謝疾患（ＩＭＤ）のマウスモデル
レシピエントＣ５７ＢＬ／６またはＩＤＵＡＫＩ（Ｂ６．１２９Ｓ−Ｉｄｕａｔｍ１．
１Ｋｍｋｅ／Ｊ）マウスを穏やかな骨髄非破壊的レジメンで前処置した。コンジェニック
マウスから１×１０Ｅ３個の限定数のＨＳＣを移植した。群は、未処置であるか、または
ＫＲＰで１５日間処置した。ＫＲＰ２０３処置群からのより多くのマウスで５６日目に生
着があり、生着があったマウスは、未処置群よりもより多くのドナー細胞を有していた。
限定されたＨＳＣ状態下の骨髄非破壊的な条件で、移植付近の期間におけるＫＲＰ処置が
生着を増強させるというのが結論である。

[実施例２]
実験の説明：
１日目＝薬物処置開始（例えば、２ｍｇ ＫＲＰ２０３／１日あたり）
２日目および１０日目：前処置を上記のように行った（例えば、Mini SeattleまたはＲＩ
Ｃ）
１１日目：同種ドナーからの幹細胞の移植を行う
１１日目：前述の移植手順に従い、好中球計数を決定し、ＫＲＰ２０３群ではベースライ
ンを３３％上回り、対照群ではベースラインを１１％上回った
１５日目：好中球計数は、ＫＲＰ２０３群ではベースラインを１００％上回り、対照群で
はベースラインを４８％上回った。

レシピエントにおけるドナー造血幹細胞の生着についてモニターするために、好中球計
数を、通常、毎日測定する。一般的に受け入れられている「生着の日」（ｔａｋｅ）の定
義は、１マイクロリットルにつき５００細胞よりも大きい好中球計数のある連続した３日
の最初である。１マイクロリットルにつき５００細胞よりも大きい好中球計数は、生着の
確率がベースラインに対して１．０（１００％）であるかまたはそれより高いときに、下
記の実験において到達される。これら細胞がドナーに由来するかは、通常、３０日目のゲ
ノム解析によって確認される。

結果

図１および表１は、ＫＲＰ２０３で処置された患者の群に対する対照群の好中球生着の
確率を示している。見られる通り、ＫＲＰ２０３で処置された群では、対照群よりもきわ
めて速く生着した。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着を向上
させる、例えば、促進する、例えば、速める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩

［式中、Ｒは、ＨまたはＰ（Ｏ）_３Ｈ_２である］
を前記患者に投与することを含む方法。
［２］
移植手順を介してドナーから前記造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生
着を速めるために使用される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［３］
前記患者が最初に前処置を受け、それによって前記患者の実質的にすべての骨髄が破壊
される、［１］または［２］に記載の方法または化合物。
［４］
前記前処置が、フルダラビン、ブスルファン、メトトレキセート、シクロスポリンＡお
よびシクロホスファミドから選択される１種または複数の剤を含む高用量化学療法である
、［３］に記載の方法または化合物。
［５］
前記前処置が、国のガイドラインによる全身照射（ＴＢＩ）である、［３］または［４
］に記載の方法または化合物。
［６］
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、前処置後、例えば、前処置後すぐに、または前処置の
０〜１日後、または前処置の１〜８日もしくは１〜１０日後に行われる、［３］〜［５］
のいずれか一項に記載の方法または化合物。
［７］
式（Ｉ）の化合物での前記患者の処置が、前処置の５日前、特に前処置の３日前、とり
わけ前処置の１日前に開始される、［３］〜［６］のいずれか一項に記載の方法または化
合物。
［８］
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、

から選択される、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の方法または化合物。
［９］
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＫＲＰ２０３またはその塩酸塩である
、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法または化合物。
［１０］
前記化合物が、（患者あたり）１、２、３、４または５ｍｇの日用量で投与される、［
１］〜［９］のいずれか一項に記載の方法または化合物。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
   

   

   
   ［式中、Ｒは、ＨまたはＰ（Ｏ）_３Ｈ_２である］
   を含む、移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着
   を向上させる、例えば、促進する、例えば、速めるための組成物。
2. 前記患者が最初に前処置を受け、それによって前記患者の実質的にすべての骨髄が破壊
   される、請求項１に記載の組成物。
3. 前記前処置が、フルダラビン、ブスルファン、メトトレキセート、シクロスポリンＡお
   よびシクロホスファミドから選択される１種または複数の剤を含む高用量化学療法である
   、請求項２に記載の組成物。
4. 前記前処置が、国のガイドラインによる全身照射（ＴＢＩ）である、請求項２または３
   に記載の組成物。
5. 造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、前処置後、例えば、前処置後すぐに、または前処置の
   ０〜１日後、または前処置の１〜８日もしくは１〜１０日後に行われる、請求項２〜４の
   いずれか一項に記載の組成物。
6. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩での前記患者の処置が、前処置の５日前、
   特に前処置の３日前、とりわけ前処置の１日前に開始される、請求項２〜５のいずれか一
   項に記載の組成物。
7. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、
   

   

   
   から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＫＲＰ２０３またはその塩酸塩である
   、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記化合物が、（患者あたり）１、２、３、４または５ｍｇの日用量で投与される、請
   求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。

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